JP5872162B2 - アンドロゲン受容体を標的化するlnaアンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、アンドロゲン受容体の発現を調節するための化合物、組成物および方法を提供する。特に、本発明は、アンドロゲン受容体の発現の低下を誘導する、細胞中のアンドロゲン受容体mRNAを標的化するオリゴマー化合物(オリゴマー)に関する。アンドロゲン受容体発現の低下は、癌、特に、前立腺癌または乳癌などの様々な医学的障害にとって有益である。
本出願は、35 U.S.C.§119(e)の下で、2007年11月26日に出願された米国特許仮出願第60/990,125号(その開示はその全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする)の利益を請求する。
5'-As MeCs MeCsasasgstststscststscsAsGs MeC-3'(配列番号58)および、
5’-MeCs MeCs MeCsasasgsgscsascstsgscsAsGsA-3'(配列番号77)
(式中、大文字はβ-D-オキシ-LNAモノマーを表し、小文字はDNAモノマーを表し、下付文字「s」はホスホロチオエート結合を表し、およびMeCは5-メチルシトシン塩基を含むβ-D-オキシ-LNAモノマーを表す)
からなる群より選択する。
本発明は、配列番号1に示されるアンドロゲン受容体核酸、および哺乳動物アンドロゲン受容体をコードするそのような核酸分子の天然の変異体などの哺乳動物アンドロゲン受容体をコードする核酸分子の機能を調節するのに用いるためのオリゴマー化合物(以後、オリゴマーと呼ぶ)を用いる。本発明の文脈における用語「オリゴマー」とは、2個以上のヌクレオチドの共有結合により形成される分子(すなわち、オリゴヌクレオチド)を指す。本明細書では、本発明のオリゴマー中に存在するヌクレオチドなどのそれぞれの単一のヌクレオチドを、「モノマー」または「単位」と呼ぶこともできる。いくつかの実施形態においては、前記オリゴマーは、長さ10〜30ヌクレオチドの連続するヌクレオチド配列からなるか、またはそれを含む(すなわち、10〜30個の共有結合したモノマーを含むか、またはそれからなる)。
好ましくは、哺乳動物アンドロゲン受容体を、ヒトまたはマウスアンドロゲン受容体からなる群より選択する。好ましくは、哺乳動物アンドロゲン受容体は、配列番号1に示される核酸によりコードされるアンドロゲン受容体などの、ヒトアンドロゲン受容体である。さらなる哺乳動物アンドロゲン受容体遺伝子(標的)およびその対応するタンパク質を、以下の表に示す:
前記オリゴマーは、配列番号1に存在するヌクレオチド配列の逆相補体に一致する連続するヌクレオチド配列を含むか、またはそれからなる。かくして、前記オリゴマーは、配列番号2〜22および86〜106からなる群より選択される配列を含むか、またはそれからなってもよく、該オリゴマー(またはその連続するヌクレオチド部分)は、必要に応じて、前記選択された配列に対する1、2、または3個の不一致を有してもよい。
前記オリゴマーは、長さ合計10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30個の連続するヌクレオチドの連続するヌクレオチド配列を含むか、またはそれからなる。
本明細書で用いられる用語「ヌクレオチド」とは、糖部分、塩基部分および共有結合したリン酸基を含むグリコシドを指し、DNAもしくはRNA、好ましくはDNAなどの天然ヌクレオチドと、本明細書では「ヌクレオチド類似体」とも呼ばれる、修飾された糖および/もしくは塩基部分を含む非天然ヌクレオチドとの両方を含む。
用語「LNA」とは、「固定核酸(Locked Nucleic Acid)」として知られる二環式ヌクレオチド類似体を指す。それはまた、LNAモノマーを指してもよく、または「LNAオリゴヌクレオチド」の文脈で用いる場合、1個以上のそのような二環式ヌクレオチド類似体を含有するオリゴヌクレオチドを指す。
Bは水素、置換されていてもよいC1-4アルコキシ、置換されていてもよいC1-4アルキル、置換されていてもよいC1-4アシルオキシ、核酸塩基、DNA介入剤、光化学活性基、熱化学活性基、キレート化基、リポーター基、およびリガンドから選択され;
Pはそれに続くモノマーとのヌクレオシド間結合、または5'末端基のためのラジカル位置を表し、そのようなヌクレオシド間結合または5'末端基は必要に応じて、置換基R5を含むか、もしくは同等に適用可能な置換基R5*を含み;
P*はその前のモノマー、または3'末端基とのヌクレオシド間結合を表し;
R4*およびR2*は一緒になって、-C(RaRb)-、-C(Ra)=C(Rb)-、-C(Ra)=N-、-O-、-Si(Ra)2-、-S-、-SO2-、-N(Ra)-、および>C=Zから選択される1〜4個の基/原子からなるビラジカルを表し、
式中、Zは-O-、-S-、および-N(Ra)-から選択され、RaおよびRbは各々独立に、水素、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、ヒドロキシ、C1-12アルコキシ、C2-12アルコキシアルキル、C2-12アルケニルオキシ、カルボキシ、C1-12アルコキシカルボニル、C1-12アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ-カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ-カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ-およびジ(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ-およびジ(C1-6アルキル)-アミノ-カルボニル、アミノ-C1-6アルキル-アミノカルボニル、モノ-およびジ(C1-6アルキル)アミノ-C1-6アルキル-アミノカルボニル、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、カルバミド、C1-6アルカノイルオキシ、スルホノ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、C1-6アルキルチオ、ハロゲン、DNA介入剤、光化学活性基、熱化学活性基、キレート化基、リポーター基、およびリガンドから選択され、ここでアリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく、2個の双子置換基RaおよびRbは一緒になって、置換されていてもよいメチレン(=CH2)を表してもよく、ならびに存在するそれぞれの置換基R1*、R2、R3、R5、R5*、R6およびR6*は、水素、置換されていてもよいC1-12アルキル、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC2-12アルキニル、ヒドロキシ、C1-12アルコキシ、置換されていてもよいC2-12アルケニル、置換されていてもよいC1-12アルコキシカルボニル、C1-12アルキルカルボニル、ホルミル、アリール、アリールオキシ-カルボニル、アリールオキシ、アリールカルボニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ-カルボニル、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールカルボニル、アミノ、モノ-およびジ(C1-6アルキル)アミノ、カルバモイル、モノ-およびジ(C1-6アルキル)-アミノ-カルボニル、アミノ-C1-6アルキル-アミノカルボニル、モノ-およびジ(C1-6アルキル)アミノ-C1-6アルキル-アミノカルボニル、C1-6アルキル-カルボニルアミノ、カルバミド、C1-6アルカノイルオキシ、スルホノ、C1-6アルキルスルホニルオキシ、ニトロ、アジド、スルファニル、C1-6アルキルチオ、ハロゲン、DNA介入剤、光化学活性基、熱化学活性基、キレート化基、リポーター基、およびリガンドから独立に選択され、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく、2個の双子置換基は一緒になって、オキソ、チオキソ、イミノ、もしくは置換されていてもよいメチレンを表すか、または一緒になって-O-、-S-、および-(NRN)-(式中、RNは水素およびC1-4アルキルから選択される)から選択される1個以上のヘテロ原子/基により中断および/もしくは終結されてもよい1〜5個の炭素原子のアルキレン鎖からなるスピロビラジカルを形成してもよく、2個の隣接する(非双子)置換基は二重結合をもたらすさらなる結合を表してもよく;ならびにビラジカル中に存在し、含まれない場合、RN*は水素およびC1-4アルキルから選択される)
ならびにその塩基性塩および酸付加塩;
の構造を有する。
のいずれかに従う少なくとも1個のLNA単位を含む。
オリゴマー化合物は、翻訳の立体障害、または他の方法などにより、標的mRNAの非RNaseに媒介される分解を介して機能し得るが、本発明の好ましいオリゴマーは、RNase Hなどのエンドリボヌクレアーゼ(RNase)を動員することができると認識される。
好ましくは、本発明のオリゴマーはギャップマーである。ギャップマーオリゴマーは、RNAseを動員することができるヌクレオチドの連続的伸長に対して5'および3'にある1〜6個のヌクレオチド類似体などの、親和性増強ヌクレオチド類似体の領域により5'および3'の双方にフランキングする(これらの領域を、それぞれA領域およびC領域と呼ぶ)、本明細書ではB領域と呼ばれる、少なくとも6個もしくは7個のDNAヌクレオチドの領域などの、RNAseHなどのRNAseを動員することができるヌクレオチドの連続的伸長を含むオリゴマーである。
用語「結合基」または「ヌクレオチド間結合」は、2個のヌクレオチド、2個のヌクレオチド類似体、およびヌクレオチドとヌクレオチド類似体などを一緒に共有結合させることができる基を意味すると意図される。特定かつ好ましい例としては、リン酸基およびホスホロチオエート基が挙げられる。
本発明のオリゴマーを、例えば、22〜43および44〜80からなる群より選択することができる。
本開示の文脈においては、用語「コンジュゲート」は、1個以上の非ヌクレオチド、または非ポリヌクレオチド部分への本明細書に記載のオリゴマーの共有結合(「コンジュゲーション」)により形成される異種性分子を示す。非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分の例としては、タンパク質、脂肪酸鎖、糖残基、糖タンパク質、ポリマー、またはその組合せなどの大分子剤が挙げられる。典型的には、タンパク質は標的タンパク質に対する抗体であってよい。典型的なポリマーはポリエチレングリコールであってよい。
本明細書で用いられる用語「活性化オリゴマー」とは、1個以上のコンジュゲートされた部分へのオリゴマーの共有結合を許容する少なくとも1個の機能的部分、すなわち、それ自身、核酸でもモノマーでもない部分に共有結合(すなわち、官能化)されて、本明細書に記載のコンジュゲートを形成する、本発明のオリゴマーを指す。典型的には、機能的部分は、好ましくは、コンジュゲートされた部分に結合することができる親水性基および末端基(例えば、アミノ、スルフヒドリルもしくはヒドロキシル基)であるスペーサーである、例えば、アデニン塩基の3'-ヒドロキシル基もしくは環外NH2基を介して、オリゴマーに共有結合することができる化学基を含むであろう。いくつかの実施形態においては、この末端基は保護されず、例えば、NH2基である。他の実施形態においては、末端基を、例えば、Theodora W GreeneおよびPeter G M Wuts、第3版(John Wiley & Sons, 1999)による「Protective Groups in Organic Synthesis」に記載のものなどの任意の好適な保護基により保護する。好適なヒドロキシル保護基の例としては、酢酸エステルなどのエステル、ベンジル、ジフェニルメチル、またはトリフェニルメチルなどのアラルキル基、およびテトラヒドロピラニルが挙げられる。好適なアミノ保護基の例としては、ベンジル、α-メチルベンジル、ジフェニルメチル、トリフェニルメチル、ベンジルオキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、およびトリクロロアセチルもしくはトリフルオロアセチルなどのアシル基が挙げられる。いくつかの実施形態においては、機能的部分は、自己切断的である。他の実施形態においては、機能的部分は生分解性である。例えば、その全体が参照により本明細書に組み入れられるものとする米国特許第7,087,229号を参照されたい。
本発明のオリゴマーを、医薬製剤および組成物中で用いることができる。好適には、そのような組成物は、製薬上許容し得る希釈剤、担体、塩またはアジュバントを含む。PCT/DK2006/000512は、好適かつ好ましい製薬上許容し得る希釈剤、担体およびアジュバントを提供している(参照により本明細書に組み入れられるものとする)。好適な用量、製剤、投与経路、組成物、剤形、他の治療剤との組合せ、プロドラッグ製剤もPCT/DK2006/000512(参照により本明細書に組み入れられるものとする)に提供されている。
本発明のオリゴマーを、例えば、診断、治療および予防のための研究試薬として用いることができる。
本発明に従う医薬組成物はさらに、前立腺癌もしくは乳癌などの癌の治療にとって有用であると示されたもの、特に、従来の抗アンドロゲン療法において用いられる薬剤などの他の活性成分を含んでもよい。
本発明に従うオリゴマーおよび他の組成物を、突然変異型のARの過剰発現または発現と関連する症状の治療のために用いることができる。ARを用いる医学的介入が前立腺癌または乳癌に対する治療オプションをもたらすであろうことが当業界の指導的科学者により提唱されている。
本発明の以下の実施形態を、本明細書に記載の他の実施形態と組合わせて用いることができる。
Aは、1、2、3、4、5もしくは6個のヌクレオチド類似体などの少なくとも1個のヌクレオチド類似体、好ましくは2〜5個のヌクレオチド類似体、好ましくは、2、3もしくは4個のヌクレオチド類似体、最も好ましくは、2、3もしくは4個の連続するヌクレオチド類似体からなるか、またはそれを含み、および;
Bは、RNAseHを動員することができる、5、6、7、8、9、10、11もしくは12個の連続する核酸塩基などの、DNA核酸塩基などの、RNAseHを動員することができる少なくとも5個の連続する核酸塩基(AR mRNA標的などの、相補的RNA分子との二本鎖中で形成される場合)、またはRNAseHを動員することができる6〜10個、もしくは7〜9個、例えば、8個の連続する核酸塩基からなるか、またはそれを含み、および;
Cは、1、2、3、4、5、もしくは6個のヌクレオチド類似体などの少なくとも1個のヌクレオチド類似体、好ましくは、2〜5個のヌクレオチド類似体、例えば、2、3もしくは4個のヌクレオチド類似体、最も好ましくは、2、3もしくは4個の連続するヌクレオチド類似体からなるか、またはそれを含み;および
Dは、存在する場合、1〜3個もしくは1〜2個のDNAヌクレオチドなどの、1個以上のDNAヌクレオチドからなるか、またはそれを含む、好ましくは、それからなる、
前記核酸塩基の配列を含む。
Bが、アンドロゲン受容体mRNA標的などの、相補的RNAとの二本鎖中で形成される場合、RNAseHを動員することができる7、8、9もしくは10個の連続するDNAヌクレオチドまたは等価な核酸塩基からなるか、またはそれを含み;
Cが、3個の連続するヌクレオチド類似体からなるか、またはそれを含み;
Dが、存在する場合、1個または2個のDNAヌクレオチドからなる、
実施形態21〜25のいずれか1つに記載のオリゴマー。
Aが1、2もしくは3個の連続するヌクレオチド配列からなり;
Bが7、8、もしくは9個の連続するDNAヌクレオチドまたはアンドロゲン受容体mRNA標的などの、相補的RNAとの二本鎖中で形成される場合、RNAseHを動員することができる等価な核酸塩基からなり;
Cが1、2もしくは3個の連続するヌクレオチド類似体からなり;
Dが存在する場合、1個のDNAヌクレオチドからなる、
実施形態26に記載のオリゴマー。
LNAモノマー構成要素および誘導体を、以下の公開された手順およびそこに引用された参考文献に従って調製した(WO 07/031081およびそこに引用された参考文献を参照)。
オリゴヌクレオチドを、WO 07/031081に記載の方法に従って合成した。表1は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド配列の例を示す。表2および3は、本発明のアンチセンスオリゴヌクレオチド(オリゴ)の例を示す。
本発明に従って、一連の様々なオリゴヌクレオチドを設計して、ヒトアンドロゲン受容体mRNA(GenBankアクセッション番号NM_000044、配列番号1)の様々な領域を標的化した。
標的核酸発現に対するアンチセンスオリゴヌクレオチドの効果を、標的核酸が測定可能なレベルで存在することを条件として、様々な細胞型のいずれかにおいて試験することができる。標的を、内因的に、または該標的をコードする核酸の一過性もしくは安定なトランスフェクションにより発現させることができる。標的核酸の発現レベルを、例えば、ノーザンブロット分析、リアルタイムPCR、リボヌクレアーゼ保護アッセイを用いて、日常的に決定することができる。例示目的で以下の細胞型を提供するが、標的が選択された細胞型において発現されるという条件で、他の細胞型を日常的に用いてもよい。
実施例4に列挙された細胞系を、トランスフェクションビヒクルとして陽イオンリポソーム製剤LipofectAMINE 2000 (Gibco)を用いてオリゴヌクレオチドで処理した。細胞を6穴細胞培養プレート(NUNC)中に播種し、80〜90%集密まで処理した。用いたオリゴ濃度は、1 nM〜16 nMの最終濃度であった。オリゴ-脂質複合体の製剤化を、無血清OptiMEM (Gibco)および5μg/mLのLipofectAMINE 2000の最終脂質濃度を用いて、本質的には製造業者により記載されたように実行した。細胞を37℃で4時間インキュベートし、オリゴ含有培養培地の除去により処理を停止させた。細胞を洗浄し、血清含有培地を添加した。オリゴ処理の後、細胞を20時間回復させた後、それらをRNA分析のために収穫した。
全RNA単離および第1鎖合成
全RNAを、上記のように、および製造業者の説明書に従って、Qiagen RNeasyキット(Qiagenカタログ番号74104)を用いてトランスフェクトされた細胞から抽出した。第1鎖合成を、製造業者の説明書に従ってAmbion社製の逆転写酵素試薬を用いて実施した。
アンドロゲン受容体発現のアンチセンス調節を、当業界で公知の様々な方法でアッセイすることができる。例えば、アンドロゲン受容体mRNAレベルを、例えば、ノーザンブロット分析、競合ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)、またはリアルタイムPCRにより定量することができる。リアルタイム定量的PCRが現在好ましい。RNA分析を、全細胞RNAまたはmRNA上で実施することができる。
ヒトアンドロゲン受容体mRNAのサンプル含量を、製造業者の説明書に従って、ヒトアンドロゲン受容体ABI Prism Pre-Developed TaqMan Assay Reagents (Applied Biosystemsカタログ番号Hs00171172_m1)を用いて定量する。
表3に提供されるオリゴヌクレオチドを、1、4および16 nMの濃度でアンドロゲン受容体mRNAをノックダウンするその能力について評価した(図1および2を参照)。
ヌードマウスに、100 mg/kgのオリゴヌクレオチドと共にq3dx4を静脈内投与した(群のサイズ:5匹のマウス)。アンチセンスオリゴヌクレオチド(配列番号48、51、58、63、77)を、0.9%のリン酸緩衝生理食塩水に溶解した。最後の投与の24時間後に動物を犠牲にし、肝臓組織をサンプル化し、RNA抽出およびQPCR分析を行うまでRNA中で保存した。全RNAを抽出し、肝臓サンプル中でのAR mRNA発現を、マウスAR QPCRアッセイ(カタログ番号Mm01238475_m1、Applied Biosystems)を用いて、実施例7に記載のようなQPCRにより測定した。結果をマウスGAPDH(カタログ番号4352339E、Applied Biosystems)に対して正規化し、生理食塩水処理された対照と比較したノックダウンを定量した。表4のデータは、生理食塩水処理された動物と比較した下方調節の%として提供されたものである。
増殖する生細胞の測定(MTSアッセイ)
LNCaP前立腺癌細胞およびA549肺癌細胞を、トランスフェクションの前日に6穴プレート中に150000細胞/ウェルの密度で播種した。A549細胞をDMEM (Sigma) + 10%ウシ胎仔血清(FBS) + 2 mM Glutamax I + ゲンタマイシン(25μg/ml)中で培養したが、LNCaP細胞をRPMI 1640培地(Sigma) + 10%ウシ胎仔血清(FBS) + 2 mM Glutamax I + ゲンタマイシン(25μg/ml)中で培養した。次の日、培地を除去した後、5μg/mlのLipofectamine2000 (Invitrogen)を含む1.2 mlのOptiMEMを添加した。細胞を7分間インキュベートした後、OptiMEM中に希釈した0.3 mlのオリゴヌクレオチドを添加した。最終オリゴヌクレオチド濃度は4および16 nMであった。処理の4時間後、培地を除去し、細胞をトリプシン処理し、100μlの培地中の透明な96穴プレート(Scientific Orange番号1472030100)中、5000細胞/ウェルの密度で播種した。10μlのテトラゾリウム化合物[3-(4,5-ジメチル-2-イル)-5-(3-カルボキシメトキシフェニル)-2-(4-スルホフェニル)-2H-テトラゾリウム、内部塩;MTS]および電子カップリング試薬(エト硫酸フェナジン;PES)(CellTiter 96(登録商標)AQueous One Solution Cell Proliferation Assay, Promega)を添加することにより、指示された時間に生細胞を測定した。生細胞を、Powerwave (Biotek Instruments)中、490 nmで測定した。OD490 nmを、時間に対してプロットした(図13および図14を参照)。図13および図14に示されるように、配列番号58および77のオリゴヌクレオチドは、LNCaP前立腺癌細胞およびA549肺癌細胞の両方の増殖を阻害し、従って好ましい。
LNCaP前立腺癌細胞およびA549肺癌細胞を、トランスフェクションの前日に、6穴プレート中、150000細胞/ウェルの密度で播種した。A549細胞をDMEM (Sigma) + 10%ウシ胎仔血清(FBS) + 2 mM Glutamax I + ゲンタマイシン(25μg/ml)中で培養したが、LNCaP細胞をRPMI 1640培地(Sigma) + 10%ウシ胎仔血清(FBS) + 2 mM Glutamax I + ゲンタマイシン(25μg/ml)中で培養した。次の日、培地を除去した後、5μg/mlのLipofectamine2000 (Invitrogen)を含む1.2 mlのOptiMEMを添加した。細胞を7分間インキュベートした後、OptiMEM中に希釈した0.3 mlのオリゴヌクレオチドを添加した。最終オリゴヌクレオチド濃度は4および16 nMであった。処理の4時間後、培地を除去し、細胞をトリプシン処理し、100μlの培地中の白色の96穴プレート(Nunc)中、5000細胞/ウェルの密度で播種した。キャスパーゼ3/7活性を、100μlのキャスパーゼ-Glo 3/7アッセイ(promega)を添加することにより指示された時間に測定した。キャスパーゼ3/7活性をルミノメーターを用いて測定した。キャスパーゼ3/7活性を、3つの異なる時点、14時間、48時間および72時間で測定した(図15および図16を参照)。図15および図16に示されるように、配列番号58および77のオリゴヌクレオチドは、LNCaP前立腺癌細胞およびA549肺癌細胞の両方においてキャスパーゼ3/7活性を誘導し、従って好ましい。
オリゴヌクレオチドを、0.5、1、2、4、8および16 nMの濃度で、アンドロゲン受容体mRNAをノックダウンするその能力について評価した(図11を参照)。LNCaP前立腺癌細胞およびA549肺癌細胞を、トランスフェクションの前日に、6穴プレート中、150000細胞/ウェルの密度で播種した。A549細胞をDMEM (Sigma) + 10%ウシ胎仔血清(FBS) + 2 mM Glutamax I + ゲンタマイシン(25μg/ml)中で培養したが、LNCaP細胞をRPMI 1640培地(Sigma) + 10%ウシ胎仔血清(FBS) + 2 mM Glutamax I + ゲンタマイシン(25μg/ml)中で培養した。次の日、培地を除去した後、5μg/mlのLipofectamine2000 (Invitrogen)を含む1.2 mlのOptiMEMを添加した。細胞を7分間インキュベートした後、OptiMEM中に希釈した0.3 mlのオリゴヌクレオチドを添加した。最終オリゴヌクレオチド濃度は0.5、1、2、4、8および16 nMであった。細胞を洗浄し、血清を含有する培地を添加した。オリゴ処理の後、細胞を20時間回復させた後、それらをRNA分析のために収穫した。RNA単離、cDNA合成およびqPCRのための手順は、実施例5、6および7に記載された通りであった。図11および12に示されるように、配列番号58および77のオリゴヌクレオチドは、肺癌細胞系A549およびアンドロゲン受容体依存的22RV1前立腺癌細胞系の両方におけるAR mRNA発現のノックダウンにおいて強力であった。
平均体重27.3±2.4 gの6〜7週齢の雄の無胸腺nu/nuマウス(Harlan Sprague Dawley)を試験に用いた。1000万個の22RV1細胞(アンドロゲン非依存的前立腺癌細胞系)を、1:1の比のPBS (Gibco#14190)およびMatrigel (BD#356234)中に懸濁し、それぞれのマウスに皮下注射した。腫瘍が150〜200 mm3の平均体積に達した時、マウスを9つの実験群に分割した。平均腫瘍サイズが152.66±27.97 mm3に達した時、200μlのオリゴを静脈内注射した。オリゴを、3日毎に、合計5回与えた。対照ビヒクルを、オリゴと同じ計画で与えた。16日目に、マウスを犠牲にし、血液をEDTA入りチューブに収集し、5分間遠心分離した。次いで、50μlの上清を、セーレムのALPCO Diagnostics社製のELISAキット(PSAHU-L01)を用いて、PSAアッセイにかけた。
平均体重27.3±2.4 gの6〜7週齢の雄の無胸腺nu/nuマウス(Harlan Sprague Dawley)を試験に用いた。1000万個の22RV1細胞(アンドロゲン非依存的前立腺癌細胞系)を、1:1の比のPBS (Gibco#14190)およびMatrigel (BD#356234)中に懸濁し、それぞれのマウスに皮下注射した。腫瘍が150〜200 mm3の平均体積に達した時、マウスを9つの実験群に分割した。平均腫瘍サイズが152.66±27.97 mm3に達した時、200μlのオリゴを静脈内注射した。オリゴを、3日毎に、合計5回与えた。対照ビヒクルを、オリゴと同じ計画で与えた。各マウスの腫瘍体積を、カリパスで2つの寸法を測定することにより決定し、式:腫瘍体積=(長さ x 幅2)/2)を用いて算出した。
配列番号48または配列番号63に示される配列を有するオリゴマーを、Fmocなどのブロッキング基で遮断されたヘキサン-1-アミンなどのアミノアルキル基を、日常的なホスホルアミダイト化学を用いてオリゴマーの5'リン酸基に結合させ、得られた化合物を酸化し、それらを脱保護し、それらを精製して、それぞれ、式(IA)および(IB):
を有する官能化オリゴマーを達成することにより、5'末端上で官能化する。
に示されるものなどの、活性化PEGの溶液、ならびにPBSバッファー中の式(IA)および(IB)の各化合物を、室温で12時間、個別の溶液中で攪拌する。反応溶液を塩化メチレンで3回抽出し、合わせた有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、溶媒を減圧下で蒸発させる。得られる残渣を二重蒸溜水に溶解し、陰イオン交換カラムに充填する。未反応のPEGリンカーを水で溶出させ、生成物をNH4HCO3溶液で溶出させる。純粋な生成物を含有する画分をプールし、凍結乾燥して、それぞれ、式(IIIA)および(IIIB):
に示される、コンジュゲート配列番号48および63を得る。
に示す。
以下に、本発明の実施形態を示す。
(1)合計10〜30個のヌクレオチドの連続するヌクレオチド配列を含む長さ10〜30個のヌクレオチドのオリゴマーであって、前記連続するヌクレオチド配列が、哺乳動物アンドロゲン受容体遺伝子に対応する領域または配列番号1などのmRNAの逆相補体もしくはその天然変異体と少なくとも80%相同であり、少なくとも1個のLNA単位を含む、前記オリゴマー。
(2)前記連続するヌクレオチド配列が、i)配列番号94もしくは配列番号58、ii)配列番号105もしくは配列番号77またはiii)配列番号2〜22および86〜106からなる群より選択される配列に対応する領域と少なくとも80%相同である、(1)に記載のオリゴマー。
(3)前記連続するヌクレオチド配列が、(1)に記載の対応する領域の逆相補体について不一致を含まないか、または1もしくは2個以下の不一致を含む、(1)または(2)に記載のオリゴマー。
(4)前記オリゴマーのヌクレオチド配列が、前記連続するヌクレオチド配列からなる、(1)〜(3)のいずれか1に記載のオリゴマー。
(5)前記連続するヌクレオチド配列が、長さ10〜18個のヌクレオチドである、(1)〜(4)のいずれか1に記載のオリゴマー。
(6)前記連続するヌクレオチド配列が、ヌクレオチド類似体を含む、(1)〜(5)のいずれか1に記載のオリゴマー。
(7)前記ヌクレオチド類似体が、固定核酸(LNA)単位;2'-O-アルキル-RNA単位、2'-OMe-RNA単位、2'-アミノ-DNA単位、および2'-フルオロ-DNA単位からなる群より選択される糖修飾ヌクレオチドなどの糖修飾ヌクレオチドである、(6)に記載のオリゴマー。
(8)前記ヌクレオチド類似体がLNAである、(6)に記載のオリゴマー。
(9)ギャップマーである、(6)〜(8)のいずれか1に記載のオリゴマー。
(10)アンドロゲン受容体遺伝子またはmRNAを発現する細胞中のアンドロゲン受容体遺伝子またはmRNAの発現を阻害する、(1)〜(9)のいずれか1に記載のオリゴマー。
(11)前記オリゴマーが、
5'-A s Me C s Me C s a s a s g s t s t s t s c s t s t s c s A s G s Me C-3'(配列番号58)および、
5’- Me C s Me C s Me C s a s a s g s g s c s a s c s t s g s c s A s G s A-3'(配列番号77)
(式中、大文字はβ-D-オキシ-LNAモノマーを表し、小文字はDNAモノマーを表し、下付文字「s」はホスホロチオエート結合を表し、および Me Cは5-メチルシトシン塩基を含むβ-D-オキシ-LNAモノマーを表す)
から選択される連続するヌクレオチド配列からなるか、またはそれを含む、(1)〜(10)のいずれか1に記載のオリゴマー。
(12)(1)〜(11)のいずれか1に記載のオリゴマーと、該オリゴマーに共有結合した少なくとも1個の非ヌクレオチドまたは非ポリヌクレオチド部分とを含むコンジュゲート。
(13)(1)〜(11)のいずれか1に記載のオリゴマー、または(12)に記載のコンジュゲートと、製薬上許容し得る希釈剤、担体、塩もしくはアジュバントとを含む医薬組成物。
(14)癌などの過増殖性障害などの本明細書に開示される疾患または医学的障害の治療のためなどの、医薬としての使用のための(1)〜(11)のいずれか1に記載のオリゴマー、または(12)に記載のコンジュゲート。
(15)癌などの過増殖性障害などの本明細書に開示される疾患または医学的障害の治療のための医薬の製造における、(1)〜(11)のいずれか1に記載のオリゴマー、または(12)に記載のコンジュゲートの使用。
(16)癌などの過増殖性障害などの本明細書に開示される疾患または医学的障害を治療する方法であって、有効量の(1)〜(11)のいずれか1に記載のオリゴマー、または(12)に記載のコンジュゲート、または(13)に記載の医薬組成物を、癌などの過増殖性障害などの本明細書に開示される疾患または医学的障害に罹患するか、または罹患する可能性がある患者に投与することを含む、前記方法。
(17)アンドロゲン受容体を発現している細胞中のアンドロゲン受容体を阻害する方法であって、(1)〜(11)のいずれか1に記載のオリゴマー、または(12)に記載のコンジュゲートを、該細胞に投与して、該細胞中のアンドロゲン受容体を阻害することを含む、前記方法。
Claims (10)
5'-A s Me C s Me C s a s a s g s t s t s t s c s t s t s c s A s G s Me C-3'(配列番号58)、及び
5'- Me C s Me C s Me C s a s a s g s g s c s a s c s t s g s c s A s G s A-3'(配列番号77)
(式中、大文字はβ-D-オキシ-LNAモノマーを表し、小文字はDNAモノマーを表し、下付文字「s」はホスホロチオエート結合を表し、及び Me Cは5-メチルシトシン塩基を含むβ-D-オキシ-LNAモノマーを表す)
から選択される連続するヌクレオチド配列から成るか、又はそれを含み、且つ前記オリゴマーは、細胞におけるアンドロゲン受容体の発現を阻害する、前記オリゴマー。
5'-As MeCs MeCsasasgstststscststscsAsGs MeC-3'(配列番号58)、及び
5'-MeCs MeCs MeCsasasgsgscsascstsgscsAsGsA-3'(配列番号77)
(式中、大文字はβ-D-オキシ-LNAモノマーを表し、小文字はDNAモノマーを表し、下付文字「s」はホスホロチオエート結合を表し、及びMeCは5-メチルシトシン塩基を含むβ-D-オキシ-LNAモノマーを表す)
から選択される連続するヌクレオチド配列から成る、請求項1に記載のオリゴマー。
5'-As MeCs MeCsasasgstststscststscsAsGs MeC-3'(配列番号58)、又は
5'-MeCs MeCs MeCsasasgsgscsascstsgscsAsGsA-3'(配列番号77)
(式中、大文字はβ-D-オキシ-LNAモノマーを表し、小文字はDNAモノマーを表し、下付文字「s」はホスホロチオエート結合を表し、及びMeCは5-メチルシトシン塩基を含むβ-D-オキシ-LNAモノマーを表す)
から成るオリゴマーを含み、1個以上の官能基が5'末端、3'末端、リボース糖の2'-OH、及び塩基から独立に選択される1個以上の位置で該オリゴマーに共有結合している、活性化オリゴマー。
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