JP5869553B2 - ウイルス粒子、ポリペプチド又は生体材料を安定化させる添加剤 - Google Patents
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-
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-
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-
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- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12N2760/00—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA ssRNA viruses negative-sense
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Description
- 薬学的に許容される水性溶媒;
- ウイルス粒子又は生理学的に活性なポリペプチド;
- ポリエチレンイミン;式(I)の化合物又はその生理学的に許容される塩若しくはエステル
・ R1は、水素若しくはC1〜6アルキルを表し;R4は、水素を表すか;又は
R1及びR4は、これらが結合している原子と一緒になって、ピロリジン環を形成し;
R2は、水素、C1〜6アルキル又は-(CH2)2〜5NHC(O)(CH2)5〜15CH3を表し;
・ R3は、C1〜6アルキルである);又は
式(II)の化合物又はその生理学的に許容される塩若しくはエステル
・ Xは、-S(O)2-又は-S+(Rc)-を表し;
・ Ra及びRbは、独立して、C1〜6アルキルを表し;
・ Rcは、カルボキシレートアニオンで及びアミン(-NH2)部分で置換されたC1〜6アルキルを表す)
から選択される添加剤;及び
- 場合によって1種又は複数種の糖
を含む。
- 薬学的に許容される水性溶媒;
- 請求項1、3又は4のいずれか一項に記載されるとおりのウイルス粒子;
- N-(C1〜6アルキル)グリシン、N,N-ジ(C1〜6アルキル)グリシン若しくはN,N,N-トリ(C1〜6アルキル)グリシン又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステル;及び
- 式(IIC):
のスルホン化合物;及び
- 場合によって1種又は複数種の糖
を含む溶液を提供する。
・ 本発明による薬学的に許容される滅菌溶液を調製する方法であって、
(a)薬学的に許容される水溶液中におけるウイルス粒子、添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の滅菌溶液を提供する工程と;
(b)該溶液を容器中に密封する工程と
を含む方法;
・ 本発明による薬学的に許容される滅菌溶液を調製するさらなる方法であって、
(a)薬学的に許容される水性溶媒中におけるウイルス粒子、添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の溶液を容器中に密封する工程と;
(b)該溶液を該容器中で滅菌する工程と
を含む方法;
・ 密封容器中で提供され、
- 水性溶媒;
- ウイルス粒子又は生理学的に活性なポリペプチド;
- 本発明の添加剤;及び
- 場合によって1種又は複数種の糖
を含むすぐ使える貯蔵安定性の水溶液;
・ 本発明のすぐ使える貯蔵安定性の水溶液を調製する方法であって、
(a)水性溶媒中におけるウイルス粒子又はポリペプチド、添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の溶液を提供する工程と;
(b)該溶液を容器中に密封する工程と
を含む方法;
・ 本発明のすぐ使える貯蔵安定性の水溶液を調製するさらなる方法であって、
(a)水性溶媒中におけるウイルス粒子又はポリペプチド、添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の溶液を容器に密封する工程と;
(b)該溶液を該容器中で滅菌する工程と
を含む方法;
・ すぐ使える貯蔵安定性の水溶液が提供される密封容器であって、
- 水性溶媒;
- ウイルス粒子;
- N-(C1〜6アルキル)グリシン、N,N-ジ(C1〜6アルキル)グリシン若しくはN,N,N-トリ(C1〜6アルキル)グリシン又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステル
- 本発明のスルホン化合物;及び
- 場合によって、1種又は複数種の糖
を含む密封容器;並びに
・ 密封容器を製造する方法であって、薬学的に許容される水性溶媒中におけるウイルス粒子; N-(C1〜6アルキル)グリシン、N,N-ジ(C1〜6アルキル)グリシン若しくはN,N,N-トリ(C1〜6アルキル)グリシン又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステル;本発明の式(IIC)のスルホン化合物;及び場合によって1種又は複数種の糖の溶液を提供する工程と;該溶液を容器中に密封する工程とを含む方法
を提供する。
- ウイルス粒子又はポリペプチドの薬学的に許容される水溶液を調製する方法であって、(a)ウイルス粒子又は生理学的に活性なポリペプチド、本発明の添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の溶液を提供する工程と、(b)該添加剤を除去する工程とを含む方法;
- ウイルス粒子又はポリペプチドを前記ウイルス又はポリペプチドの薬学的に許容される水溶液の製造の間に保存するための、本発明の添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の使用;
- ヒト又は動物から採取した試料を保存する方法であって、(i)前記試料、(ii)本発明の添加剤及び(iii)場合によって1種又は複数種の糖の水溶液を提供する工程を含む方法;
- ヒト又は動物由来の試料を得て、保存する方法であって、(a)該ヒト又は動物由来の試料を得る工程と、(b)前記試料、本発明の添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の水溶液を調製する工程とを含む方法;
- (i)ヒト又は動物から採取した試料、(ii)本発明の添加剤及び(iii)場合によって1種又は複数種の糖を含む水溶液;
- ヒト又は動物から採取した試料を保存するための、本発明の添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の使用;及び
- ウイルス粒子を含む溶液を、前記溶液の凍結乾燥前に保存するための、本発明の添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の使用
を提供する。
ウイルス粒子又はポリペプチドの安定な水溶液が、本発明によって提供される。この溶液は、例えば、使用直前に乾燥粉末から再構成することを必要とせずに患者に投与され得る薬学的に許容される滅菌の液体である。
本発明で用いられるウイルス粒子は、生ウイルス、死滅ウイルス、弱毒化生ウイルス、化学的に不活化されたウイルスなどの不活化ウイルス又はビルレント若しくは非ビルレントウイルスなどの全てのウイルスであり得る。生ウイルスは、宿主細胞内で感染及び複製することができる。死滅ウイルスは不活化しており、宿主細胞内で複製することができない。該粒子は、ウイルス様粒子(VLP)又はヌクレオカプシドであってもよい。ウイルスは、原核細胞又は真核細胞に感染性であってもよい。ウイルスは、ヒト又は動物ウイルスであってもよい。
アデノウイルス科(Adenoviridae)、例えば、ヒトAd5、Ad2、Ad4、Ad6、Ad24、Ad35、Ad36血清型を含むヒトアデノウイルスA、B、C、D、E又はF;
カルシウイルス科(Caliciviridae)、例えば、ノーウォークウイルス;
コロナウイルス科(Coronaviridae)、例えば、ヒトコロナウイルス299E又はOC43、及びS
ARS-コロナウイルス;
フィロウイルス科(Filoviridae)、例えば、エボラウイルス;
フラビウイルス科(Flaviviridae)、例えば、黄熱ウイルス、ウエストナイルウイルス、デング熱ウイルス、C型肝炎ウイルス;
ヘパドナウイルス科(Hepadnaviridae)、例えば、B型肝炎ウイルス;
ヘルペスウイルス科(Herpesviridae)、例えば、単純ヘルペスウイルス、例えば、HSV1又はHSV2、ヒトヘルペスウイルス1、3、4、5又は6;
オルトミクソウイルス科(Orthomyxoviridae)、例えば、限定されるものではないが、インフルエンザAウイルス血清型H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9H2、H7N2、H7N3及びN10N7を含むインフルエンザA、B、C;
パピローマウイルス科(Papillomaviridae)、例えば、ヒトパピローマウイルス;
パラミクソウイルス科(Paramyxoviridae)、例えば、ヒトパラインフルエンザウイルス1、麻疹ウイルス及び耳下腺炎ウイルス;
パルボウイルス科(Parvoviridae)、例えば、アデノ関連ウイルス;
ピコルナウイルス科(Picornaviridae)、例えば、ヒトポリオウイルス、口蹄疫ウイルス(血清型O、A、C、SAT-1、SAT-2、SAT-3及びAsia-1を含む);
ポックスウイルス科(Poxviridae)、例えば、ワクチニアウイルス、痘瘡ウイルス及びトリポックスウイルス(鶏痘ウイルス);
レオウイルス科(Reoviridae)、例えば、ブルータングウイルス群;
レトロウイルス科(Retroviridae)、例えば、ヒト免疫不全ウイルス1及び2を含むレンチウイルス;及び
トガウイルス科(Togaviridae)、例えば、風疹ウイルス。
任意のポリペプチド、例えば、生理学的に活性なポリペプチドが、本発明の使用に適している。例えば、ポリペプチドは、6から14アミノ酸などの15アミノ酸未満の小さいペプチド(例えば、オキシトシン、シクロスポリン)、15から50アミノ酸のより大きいペプチド(例えば、カルシトニン、成長ホルモン放出ホルモン1〜29(GHRH))、50から250アミノ酸長の小タンパク質(例えば、インスリン、ヒト成長ホルモン)、250アミノ酸長を超えるより大きいタンパク質又は2本以上のポリペプチド鎖の複合体を含むマルチサブユニットタンパク質であってもよい。ポリペプチドは、ペプチドホルモン、成長因子又はサイトカインであってもよい。それは、抗原結合ポリペプチド、受容体阻害剤、リガンド模倣体又は受容体遮断薬であってもよい。典型的には、ポリペプチドは、実質的に純粋な形態である。したがって、それは、単離ポリペプチドであってもよい。例えば、ポリペプチドは、組換え体産生後に単離されてもよい。
本発明に使用する抗体は、全長抗体(whole antibody)又はこの抗原結合断片若しくはリガンド結合断片のいずれかであってもよい。
一つの実施形態において、抗体は、免疫グロブリン(Ig)モノマー、ダイマー、テトラマー、ペンタマー、又は他のオリゴマーである。それぞれの抗体モノマーは、4本のポリペプチド鎖(例えば、2本の同一の重鎖及び2本の同一の軽鎖からなる従来の抗体)を含み得る。代替として、それぞれの抗体モノマーは、2本のポリペプチド鎖からなる(例えば、2本の同一の重鎖からなる重鎖抗体)。
抗原結合断片は、抗原結合能力又はリガンド結合能力を保有する抗体、例えば、Fab、F(Ab')2、Fv、ジスルフィド結合Fv、一本鎖Fv(scFv)、ジスルフィド結合scFv、ディアボディ(diabody)、線状抗体、ドメイン抗体又は多重特異性抗体の任意の断片であり得る。このような断片は、一つ又は複数の抗原又はリガンド結合部位を含む。一つの実施形態において、抗原結合断片又はリガンド結合断片は、4種の骨格領域(例えば、FR1、FR2、FR3及びFR4)及び3種の相補性決定領域(例えば、CDR1、CDR2及びCDR3)を含む。抗原又はリガンドに結合する断片の能力を検出するために適した方法、例えば、免疫アッセイ及びファージディスプレイは、当技術分野で周知である。
全長抗体又はこの断片は、二つ又はそれを超える断片又は抗体を一緒に連結するために用いてもよい、リンカーなどの他の部分と結合していてもよい。このようなリンカーは、化学的リンカーであってもよいか、又は断片若しくは全長抗体との融合タンパク質の形態で存在し得る。したがって、リンカーは、同じ又は異なる結合特異性を有する全長抗体又は断片を一緒に連結するために用いることができる。
一つの実施形態において、抗体又は抗原-若しくはリガンド-結合性断片は、種々の天然抗体由来の配列を含むキメラ抗体又はこの断片である。例えば、キメラ抗体又は抗体断片は、特定の種又は抗体クラスの抗体において対応する配列と同一又は相同性である重鎖及び/又は軽鎖の一部を含み得るが一方、鎖の残部は、別の種又は抗体クラスの抗体において対応する配列と同一又は相同性である。典型的には、キメラ抗体又は抗体断片は、マウス及びヒトの抗体成分のキメラを含む。
任意の標的抗原に結合することができる抗体又は抗原結合断片若しくはリガンド結合断片は、本発明の方法における使用に適切である。抗体又は抗体断片は、自己免疫疾患(例えば、I型糖尿病、多発性硬化症、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、クローン病及び重筋無力症)に関連する抗原又はリガンド、癌又は炎症状態に関連する抗原又はリガンド、骨粗鬆症に関連する抗原、アルツハイマー病に関連する抗原、又は細菌抗原若しくはウイルス抗原に結合することができてもよい。
適切なモノクローナル抗体は、例えば、ハイブリドーマ法によって(例えば、Kohlerら、Nature 256:495頁(1975年)により最初に記載されたように)、組換えDNA法によって、及び/又はファージ若しくは他の抗体ライブラリからの単離によって得ることができる。
任意のタンパク質酵素が、本発明における使用に適切である。このような酵素は、活性部位を含み、基質に結合することができる。酵素は、1本のポリペプチド鎖からなるモノマーであってもよい。代替として、酵素は、複数のポリペプチド鎖からなるダイマー、テトラマー又はオリゴマーであってもよい。ダイマー、テトラマー又はオリゴマーはそれぞれ、ホモダイマー若しくはヘテロダイマー、テトラマー又はオリゴマーであってもよい。例えば、酵素は、完全な生物活性又は酵素機能が与えられる前に、会合体(例えば、ダイマー、テトラマー又はオリゴマー)を形成する必要があり得る。酵素は、アロステリック酵素、アポ酵素又はホロ酵素であってもよい。
- DNAase、例えば、嚢胞性繊維症を有する小児の肺疾患粘液中のDNAを切断するパルモザイム(Pulmozyme)又はドルナーゼなどの組換えDNAase I;
- 胃リパーゼ、例えば、外分泌膵リパーゼ不全に関連する脂質吸収不良の治療用組換え哺乳類胃リパーゼであるメリパーゼ(Meripase);
- マンノース末端化グルコセレブロシダーゼ、例えば、酵素グルコセレブロシダーゼの欠乏により引き起こされる遺伝性疾患であるゴーシェ疾患の治療用組換えマンノース末端化グルコセレブロシダーゼであるセレザイム(Cerezyme);
- 関連グリコーゲン蓄積症のファブリ疾患の治療に使用されるα-ガラクトシダーゼ;
- アデノシンデアミナーゼ(ADA)、例えば、重症複合免疫不全であるADA欠乏症を治療するために使用されるプレガデマーゼ(Pregademase);
- フェニルアラニンアンモニアリアーゼ、例えば、フェニルケトン尿症の治療に使用されるPEG化組換えフェニルアラニンアンモニアリアーゼのクバン(Kuvan);
- 組織プラスミノーゲン活性化因子、血栓を治療するために血液線維素溶解に使用されるウロキナーゼ及びストレプトキナーゼ;
- 尿酸オキシダーゼ、例えば、遺伝的に修飾された酵母によって産生され、白血病又はリンパ腫の患者における高尿酸血の治療又は予防に使用される組換え尿酸オキシダーゼであるエリテック(Elitek)(ラスブリカーゼ);
- 小児急性リンパ芽球性白血病の治療に使用されるL-アスパラギナーゼ;
- 因子VIIa、血友病の患者により使用される;
- 因子IX、血友病Bの治療に使用される;及び
- スーパーオキシドジスムターゼ、例えば、家族性筋萎縮性側索硬化症の治療に使用されるウシスーパーオキシドジスムターゼオルゴテイン(Orgotein)
が挙げられる。
hia coli.)など)、哺乳動物(ヒト、マウス、ラットなど)又は他の真核生物由来である。
rmomyces acermonium)、アスペルギッルス属(Aspergillus)、ペニキッリウム属(Penicillium)、ケカビ属(Mucor)、アカパンカビ属(Neurospora)及びトリコデルマ(Trichoderma)であってもよい。サッカロミュケス ケレウィセアエ(Saccharomyces cereviseae)又はピシア パストリス(Pishia pastoris)などの酵母は、本発明の方法に使用する酵素の生産でも使用され得る。
本発明の使用に適したワクチン免疫原は、ワクチンの任意の免疫原性成分を含む。ワクチン免疫原は、特定の疾患又は病状に対するワクチンとして使用される場合、個体における免疫応答を誘発し得る抗原を含む。ワクチン免疫原は、ワクチン調製物の処方前にそれ自体により提供され得るか、又はそれは、ワクチン調製物の一部として提供され得る。ワクチン免疫原は、ワクチン、又はトキソイドとして有用な結合体であるサブユニットワクチンであってもよい。ワクチン免疫原は、タンパク質、細菌特異性タンパク質、ムコタンパク質、糖タンパク質、ペプチド、リポタンパク質、多糖類、ペプチドグリカン、核タンパク質又は融合タンパク質であってもよい。
適切なサブユニットワクチン免疫原は、微生物(例えば、ウイルス又は細菌)由来のタンパク質、リポタンパク質又は糖タンパク質の任意の免疫原性サブユニットを含む。代替として、サブユニットワクチン免疫原は、腫瘍関連タンパク質などの疾患関連抗原由来であってもよい。サブユニットワクチン免疫原は、自然に存在する分子又は合成タンパク質のサブユニットであってもよい。ワクチン免疫原は、全長ウイルスタンパク質若しくは細菌タンパク質、糖タンパク質若しくはリポタンパク質であってもよく、又は全長ウイルスタンパク質若しくは細菌タンパク質の断片、糖タンパク質若しくはリポタンパク質の断片であってもよい。
本発明は、トキソイドに適用され得る。トキソイドは、免疫原性であるが、標的対象に対する毒性をなくすために不活化された(例えば、遺伝子突然変異、化学的処理によって、又は別の部分への結合によって)、例えば、病原体、動物又は植物由来の毒素である。毒素は、例えば、タンパク質、リポタンパク質、多糖類、リポ多糖類又は糖タンパク質であってもよい。したがって、トキソイドは、トキソイド化されたエンドトキシン又はエクソトキシンであってもよい。
結合型ワクチン免疫原は、抗原(例えば、多糖類又は他のハプテン)の担体部分(例えば、ペプチド、ポリペプチド、リポタンパク質、糖タンパク質、ムコタンパク質又はこの任意の免疫刺激性誘導体若しくは断片)への結合体であってもよく、この担体部分は、それが結合している抗原の免疫原性を刺激する。例えば、結合型ワクチン免疫原は、対象の免疫原(例えば、多糖類)と結合した組換えタンパク質、組換えリポタンパク質又は組換え糖タンパク質であってもよい。
PEIは、-(CH2-CH2-NH)-と表示される化学単位を繰り返すことを特徴とする脂肪族ポリアミンである。本明細書においてPEIへの言及は、ポリエチレンイミンホモポリマー又はコポリマーを含む。ポリエチレンイミンコポリマーは、ランダム又はブロックコポリマーであり得る。例えば、PEIは、ポリエチレンイミンと、ポリエチレングリコール(PEG)などの別のポリマーとからなっていてもよい。ポリエチレンイミンは、線状又は分岐であってもよい。
のMn及びおよそ750kDaのMwを有する、本明細書で用いられる分岐の比較的高い分子量の形態のPEIが、市販されている(Sigma P3143)。このPEIは、以下の式:
式(I)及び式(II)の化合物は、この生理学的に許容される塩又はエステルとして存在し得る。
典型的には、R1は、水素又はC1〜6アルキルを表し、R4は水素を表す。典型的には、R2は、水素又はC1〜6アルキルを表す。好ましくは、R1は、水素又はC1〜6アルキルを表し、R4は水素を表し、R2は、水素又はC1〜6アルキルを表す。より好ましくは、R1は、水素又はC1〜6アルキルを表し、R4は水素を表し、R2はC1〜6アルキルを表す。
典型的には、Rcのカルボキシレート及びアミン置換基は、Rcアルキル部分の同じ炭素原子に結合している。典型的には、Rcは、C2〜4又はC2〜3アルキル部分である。
添加剤は、N-アルキル-グリシン、N,N-ジアルキル-グリシン若しくはN,N,N-トリアルキル-グリシン又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステルである。アルキル基は、典型的にはC1〜6アルキル、例えば、C1〜4アルキル基である。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルから選択される。メチル及びエチルが特に好ましい。
1.N-アルキル化グリシン誘導体
N-アルキル化グリシン誘導体は、N-C1〜6アルキルグリシン、N,N-ジ(C1〜6アルキル)-グリシン又はN,N,N-トリ(C1〜6アルキル)グリシンである。アルキル基は、典型的にはC1〜4アルキル基である。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルから選択される。メチル及びエチルが特に好ましい。
- 塩は、典型的には生理学的に許容される酸との塩であり、したがって、無機酸、例えば、塩酸若しくは硫酸、又は有機酸、例えば、クエン酸、酒石酸、リンゴ酸、マレイン酸、マンデル酸、フマル酸若しくはメタンスルホン酸と形成されるものを含む。塩酸塩が好ましい。
の化合物である。好ましいアルキル基は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル及びtert-ブチルから選択される。メチル及びエチルが特に好ましい。好ましいスルホン化合物は、メチルスルホニルメタン(MSM)であり、これは、ジメチルスルホン(DMSO2)としても公知である。
本発明における使用に適切な糖は、還元糖、例えば、グルコース、フルクトース、グリセルアルデヒド、ラクトース、アラビノース及びマルトース;好ましくは非還元糖、例えば、スクロース及びラフィノースを含む。糖は、単糖、二糖、三糖、又は他のオリゴ糖であってもよい。「糖」という用語は、糖アルコールを含む。
水性溶媒は、一般に水である。注射用の水などの純水が一般に用いられる。代替として、生理学的食塩水を用いてもよい。
水性溶液は、緩衝化させ得る。リン酸緩衝剤などの任意の適切な生理学的に許容される緩衝剤を用いることができる。典型的には、pHは、4から9、好ましくは5から8、特には約6.5から7.5に調整される。正確なpHは、例えば、ウイルス粒子の水溶液中の安定性に依存する。
- 第四級アンモニウム化合物(例えば、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、セトリミド及び塩化セチルピリジニウム);
- 水銀剤(例えば、硝酸フェニル水銀、酢酸フェニル水銀及びチメロサール);
- アルコール剤(例えば、クロロブタノール、フェニルエチルアルコール及びベンジルアルコール);
- 抗菌エステル(例えば、パラ-ヒドロキシ安息香酸のエステル);
- キレート剤(例えば、エデン酸二ナトリウム(EDTA));及び
- 他の抗菌剤、例えば、クロルヘキシジン、クロロクレゾール、ソルビン酸及びこれらの塩並びにポリミキシン
が挙げられる。
本発明の溶液は、ウイルス粒子又はポリペプチドと他の成分とを、選択された水性溶媒中、任意の慣習的な順序で混合することによって調製され得る。ウイルス粒子又はポリペプチドは、必要な量、例えば、単位投与量で提供される。したがって、薬学的有効量のウイルス粒子又はポリペプチドが、溶液中で提供され得る。
- 特定のウイルス粒子又はポリペプチド;
- 用いられる添加剤;
- 1種又は複数種の糖が存在するかどうか、及びそうであれば、その糖又はそれぞれの糖の同定
を含むいくつかの要因に依存する。
-比較的高いMwの、例えば、20から1000kDaの範囲のPEIが用いられる場合、Mwに基づいて、0.001から500nM、又は0.001から400nM、又は0.001から300nM、又は0.001から200nM、又は0.001から100nM、又は0.001から50nM、又は0.001から5nMのPEIの濃度が好ましい。比較的低いMwの、例えば、300Daから10kDaの範囲のPEIが用いられる場合、0.0001から10μMのPEIの濃度が好ましい。
- Xが-S(O)2-を表す式(II)の化合物、若しくはMSMなどの式(IIA)の化合物、又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステルの濃度は、好ましくは0.2mMから1M、例えば、0.3
5mMから1M、3.5mMから0.5M、0.035Mから0.5M又は0.035Mから0.25Mである。
- 糖が存在しない場合のN-アルキルグリシン、N,N-ジアルキルグリシン若しくはN,N,N-トリアルキルグリシン又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステルの好ましい濃度は、5mMから1.5M又は7mMから1M若しくは0.7Mである。より好ましい濃度は、0.023Mから0.7M、又は0.07Mから0.7M、例えば、約0.07Mである。
- 安定化されるべき特定のウイルス粒子;
- 用いられている添加剤;
- 1種又は複数種の糖が存在するかどうか、もし存在する場合は、その糖又はそれぞれの糖の同定
を含むいくつかの要因に依存する。
- 乾燥のための水溶液中のN-アルキル化グリシン誘導体又はこの塩若しくはエステルの濃度は、一般に0.1mMから3M又は1mMから2Mの範囲である。濃度は、1mMから1.5M又は5mMから1Mであってもよい。好ましい濃度は、7mMから1.5M、0.07Mから0.7M、0.1Mから1.5M又は0.5Mから1.25Mである、及び/又は
- 乾燥のための水溶液中の式(IIC)のスルホン化合物の濃度は、一般に0.1mMから3M、1mMから2M又は0.2mMから1M、例えば、0.35mMから1M、3.5mMから0.5M、0.035Mから0.5M又は0.035Mから0.25Mの範囲である。濃度は、0.1Mから1.5M又は0.5Mから1.25Mであってもよい。
- 0.8Mから1.2M、例えば、約1Mの濃度でのスクロース;0.8から1.2M、例えば、約1Mの濃度でのTMG;及び/又は200から400mM、例えば、約300mMの濃度でのラフィノース。典型的には、このような溶液はMVAを含む。
一部の状況では、ウイルス粒子又はポリペプチドが、製造プロセスの間に保存又は安定化されるために、ウイルス粒子又はポリペプチドの溶液の製造の間に本発明の添加剤を使用することが望ましくあり得る。これは、プロセスの収量を増加させ得る。
ヒト又は動物から採取した試料は、本発明の添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖によって保存され得る。試料がヒト又は動物から採取される場合、その試料を、それをアッセイ又は試験することができる別の場所に移すことがしばしば必要である。試料の分解は一般に、試料が冷凍又は冷蔵される場合でさえも、輸送の間に起こる。これは、試料に対するアッセイ及び試験において負の又は不良の結果をもたらし得る。
- 試料を、添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖の溶液に添加することができる;又は
- 試料、添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖を、水溶液に同時に添加することができる;又は
- 添加剤及び場合によって1種又は複数種の糖を、試料の水溶液に添加することができる。
ウイルス粒子に関する保存性は、物理的若しくは化学的分解及び/又は生物活性の損失に対するウイルス粒子の耐性を指す。
本発明の溶液は、必要に応じて使用され得る。溶液は、密封容器から、例えば、注射器によって引き抜き、適切な経路で患者に注射され得る。したがって、溶液は、皮下、筋内、静脈内又は腹腔内注射によって投与され得る。溶液は、代替として、輸液で投与され得る。溶液は、投与前に希釈され得る。
本発明の溶液は、ワクチンとして使用し得る。例えば、死滅全ウイルス、弱毒化生ウイルス、化学的不活化ウイルス、VLP又は生ウイルスベクターを含有する溶液は、ワクチンとしての使用に適する。ワクチンとして、ウイルス粒子は、ウイルス感染、ウイルス誘発の毒性を含むがこれに限定されないウイルス感染の続発症、癌及びアレルギーを含むがこれらに限定されない多くの状態の治療又は予防のために、抗原として又はウイルスタンパク質などの抗原をコードするために使用され得る。このような抗原は、宿主の免疫系を刺激して、体液性及び/又は細胞性抗原特異的応答を生じる一つ又は複数のエピトープを含む。
SV1、インフルエンザウイルス(A型、B型及びC型)、パラインフルエンザウイルス、ポリオウイルス、RSVウイルス、ライノウイルス、ロタウイルス、A型肝炎ウイルス、ノーウォークウイルス、エンテロウイルス、アストロウイルス、麻疹ウイルス、耳下腺炎ウイルス、水痘-帯状疱疹ウイルス、サイトメガロウイルス、エプスタイン-バーウイルス、アデノウイルス、風疹ウイルス、ヒトT細胞リンパ腫I型ウイルス(HTLV-I)、B型肝炎ウイルス(HBV)、C型肝炎ウイルス(HCV)、D型肝炎ウイルス、ポックスウイルス及びワクチニアウイルスによる感染を予防又は治療するために使用され得る。ワクチンはさらに、多数の獣医学的疾患、例えば、口蹄疫(血清型O、A、C、SAT-1、SAT-2、SAT-3及びAsia-1を含む)、コロナウイルス、ブルータングウイルス、ネコ白血病ウイルス、トリインフルエンザ、ヘンドラ及びニパーウイルス、ペスチウイルス、イヌパルボウイルス及びウシウイルス性下痢ウイルスに対する適切な免疫応答を与えるために使用され得る。一つの実施形態において、ワクチンは、サブユニット、結合型又は多価ワクチンである。例えば、本発明のワクチンは、2種以上の異なる型のウイルス、例えば、麻疹、耳下腺炎及び風疹ウイルスによる感染を治療するために使用され得る(例えば、MMRワクチン)。
ウイルス又はウイルスベクターは、標的細胞に異種遺伝子又は他の核酸配列を移入するために本発明によって使用され得る。適切には、異種配列(すなわち、導入遺伝子)は、標的細胞で発現され得るタンパク質又は遺伝子産物をコードする。適切な導入遺伝子は、望ましいレポーター遺伝子、治療用遺伝子及び免疫原性ポリペプチドをコードする遺伝子(ワクチンとして使用するために)を含む。遺伝子発現不全に関連する疾患の治療又は予防のための手法である遺伝子治療は、細胞内への治療用遺伝子の挿入、続いて必要なタンパク質の発現及び産生を含む。この手法により、損傷遺伝子の置換え又は望ましくない遺伝子の発現の阻止が可能になる。特に、ウイルス又はウイルスベクターは、治療用導入遺伝子又は免疫原性ポリペプチドをコードする遺伝子を患者に移入するために、遺伝子治療に使用され得る。
本発明による溶液は、様々な公知の経路及び技術を用いてインビボで被験者に投与され得る。溶液は、非経口投与に適している。例えば、ワクチンは、注射剤、懸濁製剤又はエマルション製剤として提供され、従来の針及び注射器を用いて非経口的、皮下、経口、表皮、皮内、筋内、動脈内、腹腔内、静脈内注射によって、又は液体噴流注入システムを用いて投与され得る。ワクチンは、皮膚若しくは粘膜組織に局所的に、例えば、経鼻、髄腔内、腸内、舌下、経直腸若しくは経膣的に投与され、又は呼吸器若しくは肺投与に適した微粉化スプレーとして提供され得る。
実施例の一部において、以下の統計値を計算した:
R2=決定係数。あてはまりの良さの尺度。R2<0.5=低いモデル有意性。
HEK-293細胞(ECACC 85120602)
DMSO(Sigma D1435、ロット118K1455)
スクロース(Sigma 16104、ロット70040)
ラフィノース(Sigma R0250、ロット039K0016)
PBS(Sigma D8662、ロット118K2339)
水(Sigma W3500、ロット8M0411)
5ml ガラスバイアル(Adelphi Tubes VCD005)
2ml ガラスバイアル(Adelphi Tubes VCDIN2R)
14ml 凍結乾燥栓(Adelphi Tubes FDIA14WG/B)
14mmキャップ(Adelphi Tubes CWPP14)
アデノウイルスGFP(Vector Biolabs カタログ1060)
グリシン(Sigma、G7126、118K00181)
N,N-DMG(Sigma D1156、ロット077K1856)
SMM(Sigma、64382、1339210)
TMG(Sigma、B2629、1089K1201)
装置
Modulyo D凍結乾燥機(Thermofisher)
HERA安全クラスIIキャビネット(Thermofisher)
Binder CO2インキュベータ(Binder)
Binder APT line TM MK熱サイクル試験チャンバー(Binder)
Thermo Scientific MaxQ 4450インキュベータ(Thermofisher)
KERN EW220-3NM天秤(VWR)
Elcold -45℃冷凍庫(VWR)
Forma 900シリーズ -80℃冷凍庫(Thermofisher)
Synergy HTマイクロプレートリーダー(Biotek)
[実施例1]
試料調製
長い充填時間はバッチの変動を増加させ得るので、凍結乾燥前のバイアルの充填時間は、ウイルス回復及びワクチン効力に影響を与え得る。添加剤は、糖のみ又は糖とPEIとの組合せに関して、それらが凍結乾燥前の放置期間の間にウイルスを保護できるかどうか見るために試験した。試料は、2mlのガラス製バイアル中3連で調製した。最終糖濃度は、スクロース1M、ラフィノース100mMであった。最終PEI濃度は、1nMであった。試料の半分に、緑色蛍光タンパク質(GFP)を発現するアデノウイルスを添加し、室温で4時間放置した。インキュベーション後、アデノウイルスを残りのバイアルに添加した。Modulyo D凍結乾燥機を用いて、凍結乾燥を3日間行い、ここで、凝縮器は-80℃に、真空は200ミリトールに設定した。凍結乾燥の終了後、バイアルに栓をした。
ウイルス力価は、GFPを発現するアデノウイルスに細胞を感染させることによって計算した。96平底培養皿(Jencons、英国)に、HEK293細胞(ECACC 85120602)を1ml当たり105個細胞(1ウェル当たり100μl)で播種し、37℃、5%CO2で維持した。90%集密度(confluence)に達した後、添加剤を加えたアデノウイルスを含むバイアルを、5%ウシ胎仔血清(FBS)を加えたダルベッコ最小必須培地(DMEM)1mlで再構成した。次いで、再構成したバイアルから100μlを取り、900μlのDMEMに加えることによって、1:10希釈工程を行った。次いで、得られた希釈ウイルス100μlをプレート上の第1列に加え、プレートで1:2希釈を行った。この過程を次の添加剤で繰り返した。さらに48時間後、蛍光顕微鏡を用いて1ウェル当たりGFP発現細胞の数を数えた。1ml当たりプラーク形成単位(PFU)を、希釈を乗じたGFP発現細胞の数から計算した。ウイルス調製物間の有意性は、Prism graphpadを用いて、一元配置分散分析(oneway ANOVA)、続いてテューキー事後検定(turkey post test)によって決定した。**=P<0.01。
この実施例における実験は、PEI及び糖が、凍結乾燥前に液体中でウイルス安定性を高めるかどうか調べた。アデノウイルス、糖及びPEIの混合物、又はアデノウイルス及び糖の混合物を凍結乾燥前に4時間インキュベートし、調製して直ちに凍結乾燥させた試料と比較した。これらの結果により、ウイルスのみの対照では、凍結乾燥前に4時間インキュベートした試料及び直ちに凍結乾燥した試料の両方においてアデノウイルスは完全な損失があることが実証された(図1)。糖のみの試料では、ウイルス力価はウイルスのみの対照におけるよりも高かったが、直ちに凍結乾燥した糖添加剤と比較して、4時間インキュベーション後のウイルス力価の有意な損失があった。糖PEI試料では、直ちに凍結乾燥した糖PEI濃縮物と比較して室温で4時間インキュベーション後のウイルスで有意な損失はなかった。これらの結果により、凍結乾燥前にウイルスの安定化において糖とPEIとの組合せを有する利点が実証される。
それぞれの添加剤250μl及びアデノウイルス50μlをそれぞれのバイアルに添加し、一連の最終濃度のPEIを得た(以下の表1参照)。ボルテックスした後、ガラスバイアルを37℃のインキュベータに1週間置いた。インキュベーション後、上に示したとおりのアデノウイルスGFPアッセイを用いてウイルス力価を決定した。
この実施例における実験は、37℃で1週間の熱負荷後の水溶液中のアデノウイルスの安定性を調べた。PBS対照は、力価の有意な損失を示したが、0.26μMのPEIを加えた糖は、熱負荷後にアデノウイルスの良好な保存を示した(図2参照)。PEI濃度の上限は、この濃度を超えてウイルス感染性がまったく見られなかったので、2.6μMであるように思われた。
試料調製
不活化インフルエンザH1N1 Solomon Islands(NIBSC)の参照バイアル1×57μgを滅菌蒸留水475μlで再構成して、120μg/mlの血球凝集素(HA)濃度を得た。次いで、この溶液を、水、PBS、及びスクロース/ラフィノース/ポリエチレンイミンを含む添加剤溶液中に1/6にさらに希釈し、PBS中1Mのスクロース/100mMのラフィノース/1.6μMのPEI及び20μg/mlのHAの最終濃度を生じさせた。PBS及び添加剤溶液の反復試料を-20℃、+4℃及び+45℃に置く一方、H2O試料は、+4℃の推奨貯蔵温度で維持した。試料のすべてをこれらの温度で5日間維持した。
試料を1/20に希釈して、PBS中1μg/mlのHA濃度を得た。50μl容量のそれぞれの溶液を用いて、ELISAプレート(Nunc maxisorb)の6連のウェルにコーティングし、次いで、37℃で1時間インキュベートし、その後PBS中で3回洗浄した。
分析した、水、PBS又は添加剤混合物中可溶化したHAについて、+4℃及び-20℃の両方で5日間のインキュベーション期間後に実質的な損失が認められ、PBS中HAは、最大の低下を示す(図3参照)。
ウイルス配合物
CMVプロモーター下で増強されたGFP(緑色蛍光タンパク質)を発現する組換えアデノウイルス(Vector Biolabs)を、アッセイの間の検出を容易にするために用いた。
それぞれの処理の3連を4℃で、さらなる3連を37℃で7日間置いた。この時点で、試料はすべて、それらを実際にアッセイするまで4℃で置いた。
アデノウイルスに許容的な細胞(HEK 293、ECACC 85120602)を、1ml当たり105細胞(1ウェル当たり100μl)で96ウェル平底細胞培養皿(VWR、英国)中に播種し、37℃、5%CO2で維持した。90%の集密度に達した後、アデノウイルスに加えて添加剤を含むバイアルを冷蔵庫から取り出し、DMEM中連続希釈により10分の1及び100分の1希釈液を作製した。次いで、得られた希釈液(10分の1及び100分の1)のそれぞれ100μlを、HEK293細胞を含むプレートのウェルに添加した。さらに、同じ供給源由来で、添加剤処理で用いた同じ力価(-80℃で貯蔵後)を有する、アデノウイルスのさらなる試料を、解凍し、10分の1希釈シリーズ(DMEM中)を作製するために用いた。10分の1から106分の1の範囲の希釈液も、HEK293を含む個々のウェルに添加した。接種48時間後に、蛍光顕微鏡検査を用いて、1ウェル当たりGFP(緑色蛍光タンパク質)細胞の数を数え、その後に、これを、適用した容量及び接種材料の希釈を考慮に入れて、処理試料のpfu/mlに換算した。
4℃で1週間後の回復ウイルス活性(図4a及び図4b)(それぞれ、糖添加なし又は有りでグリシン作動性物質及びSMM)
4℃で1週間後、PBS単独中で配合したアデノウイルス試料は、回復ウイルス活性が、初期の力価の46%であった。しかし、糖(1Mスクロース、100mMラフィノース)と一緒の配合物は、69%まで回復を高めた。グリシン作動性物質又はSMMと一緒で、糖の非存在下でのアデノウイルスの配合物はすべて、52〜71%の回復をもたらした。これは、PBSを上回る有意な改善を示したが、最良のグリシン作動性物質又はSMMの配合物でさえも、糖のものと単に等しい回復をもたらすだけである(図4a参照)。グリシン作動性物質又はSMMが糖と一緒に配合された場合、回復ウイルス活性は、さらに高められなかった(50〜72%)。両方の場合(すなわち、糖の存在下又は非存在下でのグリシン作動性物質又はSMM)で、明らかな用量依存性はなく、すなわち、回復ウイルス活性と、グリシン作動性物質又はSMMの濃度との間の明らかな相関はなかった(図4b参照)。
37℃で1週間後、PBS単独中で処方したアデノウイルス試料は、回復ウイルス活性が、初期の力価の25%であった。糖(1Mスクロース、100mMラフィノース)と一緒の配合物は、38%まで回復を高めた。
実施例5において、特に断りのない限り、以下の材料、装置及び技術を用いた:
材料
DMSO(Sigma D1435、ロット118K1455)
スクロース(Sigma 16104、ロット70040)
ラフィノース(Sigma R0250、ロット039K0016)
PBS(Sigma D8662、ロット118K2339)
水(Sigma W3500、ロット8M0411)
5ml ガラスバイアル(Adelphi Tubes VCD005)
14mm 凍結乾燥用栓(Adelphi Tubes FDIA14WG/B)
14mm キャップ(Adelphi Tubes CWPP14)
L929細胞(ECCAC 85011426)
抗ヒトTNF-α精製抗体(Invitrogen RHTNFAOO、ロット555790A及び477758B)
ヒトTNF-α(Sigma T6674)
3-(4,5-ジメチルチアゾール-2-イル)-2,5-ジフェニルテトラゾリウムブロミド(MTT)(Sigma M5655 ロットMKBB4411)
アクチノミオシンD(Sigma A1410)
装置
HERA安全クラスIIキャビネット(Thermo Fisher)
Binder CO2インキュベータ(Binder)
Binder APT line TM MK熱サイクル試験チャンバー(Binder)
Thermo Scientific MaxQ 4450インキュベータ(Thermofisher)
KERN EW220-3NM天秤(VWR)
Elcold -45℃冷凍庫(VWR)
Forma 900シリーズ -80℃冷凍庫(Thermofisher)
Synergy HTマイクロプレートリーダー(Biotek)
試料調製
2mlのガラスバイアル中3連に試料を調製した。最終糖濃度は、1Mスクロース、100mM
ラフィノースであった。中和抗体として、PBS1ml中ラット抗TNF-α抗体200μgを用いた(ロット555790A及び47758B)。原液を使用まで2〜8℃で貯蔵した。
L929細胞をHPA culturesから購入した(カタログ番号85011425)。RPMI培地において2%FBS(ウシ胎仔血清)中1ml当たり3.5×105細胞の密度で細胞懸濁液を調製した。100μlの細胞懸濁液を96ウェルプレート中それぞれのウェルに添加し、37℃、5%CO2で一晩インキュベートした。
スクロース及びラフィノースの濃度を最適化するために、抗TNF-α抗体を用いて液体安定性試験を構成した(図5)。TNF-α中和の最高レベルは、抗TNF-α抗体の新鮮な液体原液で見られた。冷凍対照も、中和の良好なレベルを示した。PBS中で貯蔵された抗体は、TNF-αの中和をまったく示さなかった。スクロース及びラフィノースの最適濃度は、0.5Mスクロース及び300mMラフィノースであるように見えた。
以下の実験材料及び装置を実施例6に用いた。
14mm (Adelphi Tubes CWPP14)
14mm凍結乾燥用栓(Adelphi Tubes FDIA14WG/B)
5mlガラスバイアル(Adelphi Tubes VCD005)
12×33mmの全回収バイアル(Waters、186000384C)
N,N-DMG(Sigma、D1156、ロット077K1856)
PBS(Sigma D8662、ロット118K2339)
ラフィノース(Sigma R0250、ロット039K0016)
無水リン酸水素二ナトリウム(Sigma、71640、ロット0001433297)
無水硫酸ナトリウム(Sigma、71960、ロット90500)
スクロース(Sigma 16104、ロット80650)
TSKゲルG3000 SWXL 7.8mmI.D. 30.0cmL(Waters、8541、シリアル番号3SWX04PNMP6228)
TSKゲルSWXL 6.0mmI.D. 4.0cmL(Waters、8543、シリアル番号SWXP1448)
水(Sigma W3500、ロット8M0411)
成体ヒツジ血清(Sigma S2263)
装置
Allianceシリーズ2998フォトダイオードアレイ検出器(Waters)
Allianceシリーズe2695分離モジュール(Waters)
Allianceシリーズカラムヒーター(Waters)
Binder CO2インキュベータ(Binder)
Cetiインバータ蛍光顕微鏡(VWR)
Empower2ソフトウェア(Waters)
Forma 900シリーズ -80℃冷凍庫(Thermofisher)
HERA安全クラスIIキャビネット(Thermo Fisher)
KERN EW220-3NM天秤(VWR)
Thermo Scientific MaxQ 4450インキュベータ(Thermofisher)
IgG配合物
硫酸ナトリウム沈殿によって成体ヒツジ血清から精製したヒツジIgGを用いて、免疫グロブリンの液体貯蔵における添加剤として、糖、及びDMGの効力を調べた。ヒツジIgGを、46μg/μlの濃度(Bradfordアッセイで決定して)で使用前に、4℃で貯蔵した。IgGのアリコートをPBS中で希釈し、300μlの容量中4.6μg/μlの濃度に新規な添加剤を選定した。新規な添加剤成分を以下の表4に示すとおりに変化させた。それぞれの配合物の処理を12回繰り返した。
それぞれの添加剤処理の3連を、それぞれの温度負荷(-80℃、+4℃、+37℃、+56℃)で0日目に置いた。実験の1日目、5日目及び31日目に、HPLCによる試験のために60μlのサブ試料を熱負荷から取り出した。
60μlのサブ試料を分離ユニットにおいて最大回収バイアル中に入れ、4℃で保持した。サイズ排除クロマトグラフィー(SEC)カラム(TSKゲルG3000SWXL)及び互換性ガードカラム(TSKゲルSWXL)を、分離ユニットに直列に(ガードを最初に)結合し、流量1.0ml/分の移動相(0.1Mリン酸ナトリウム、0.1M硫酸ナトリウム、pH6.8)に25℃で調整した。ベースラインが安定した後、移動相へそれぞれの試料を50μl注入した。それぞれの試料の実行時間は、20分であり、分離された分子の検出は、分解能2.4mmで280nmにて検出するPDA(フォトダイオードアレイ検出器)によった。
試料の1ブロック当たりそれぞれの添加剤処理の1連を処理し、それぞれのブロックをゲルろ過標準により一括して、データのロバスト性を確認した。
Empower2ソフトウェアを用いて、5分から20分の保持時間によって有意なピークすべての下の面積を測定した。曲線下の全面積は、ボイドピーク(void peak)下の面積を含み、したがって、カラムを通ってまっすぐにながれ、サイズによって分けることができない分子も計算に含めた。
1日目-糖のみの処方(図6参照)
実験の1日目(24時間熱負荷)で、糖単独で配合した試料は、PBS単独で配合した(及び等しい温度で保持した)ものの95〜105%の平均純度%を有した。+4℃で冷蔵したそれらの糖のみの配合物は、PBS単独と有意には異ならず、この温度で、わずか1日後に糖単独での配合物に対して有意な利点は存在しないことを示唆する。実際、-80℃で保持した糖配合物(すなわち、1回の凍結解凍サイクル)は、PBS単独より有意に劣っていた(95%)。しかし、+37℃及び+56℃で保持したそれらの糖配合物は、PBSのみよりも有意に良好であった(それぞれ、102%及び105%)。さらに、数字は等しい温度で保持されたPBS配合物に対してであるので、この増加は、高温により生じたIgGの初期の解合によって説明することができなかった。この改善は、糖と配合することの真の利点である。
DMGで配合した試料はすべて、PBSで配合したものに対して有意に改善された純度をもたらした(102〜106%)。これらの改善の最も不良なものは、-80℃で貯蔵した試料(すなわち、1回の凍結-解凍)で見られたが(102%)、これは、+4℃で保持したもの(106%)及び37℃で保持したもの(106%)と同様に、糖のみの配合物で改善を示す。56℃で保持したDMG配合物(105%)は、糖単独で配合したものと単に等しいだけであった。
糖及びDMGで共配合した試料はすべて、PBSのみの処理(100〜108%)と比較してIgG純度の改善した収率を示した。これらの試料の中で、-80℃で保持したもの(100%)、+4℃で保持したもの(104%)、及び+37℃で保持したもの(104%)は、糖のみを上回る改善であった。+56℃で保持した配合物(108%)は、DMGのみの配合物(105%)及び糖のみの配合物(105%)の両方を上回る改善をもたらした。
上に検討した結果は、図6に見ることができる。図は、明らかな傾向を示す。差はわずかである;しかし、この時間尺度は短い。5日目と1日目の間の差は、恐らくはより有意で且つ興味深い。
図7及び図8は、それぞれ、4℃及び37℃で貯蔵した、時間経過(1日目、5日目、及び31日目)にわたる配合物すべてについてのモノマーピークの面積を示す。モノマーピークの面積は、回収モノマー性IgGの推定値と考えられる。
図3は、4℃で保持した早くも1日目の配合物が、それらのモノマーピークの面積で差を示すことを示す。これらの差は、添加剤の特有の解合によって介在されることができた。DMG及び糖で配合された処理は、最大のモノマーピーク、したがって、最も多くの回収モノマー性IgGを示した。糖単独で配合した処理は、最小のモノマーIgG、したがって、最も少ない回収モノマー性IgGを示す。PBS又はDMG単独で配合した試料は、有意に異ならず、これらの中間である。
4℃で貯蔵した配合物すべてにおいて、同程度の回収モノマー性IgGの低下がある。その後に、5日目と31日目の間で、モノマー性IgGのさらなる損失はない。
図7と図8との比較は、37℃で保持した処理すべては、4℃で保持した等しい配合物に比べてより高い量又は回収モノマー性IgGを有することを示す。これは、温度に介在された解合の証拠である。
37℃で、DMG単独を除いていずれの処理においても1日目と5日目の間のモノマーの損失はない。この損失の欠如は、熱により介在された解合によって平衡を保たれている分解のためであり得る。
PBS、又は糖単独、又はDMG単独で配合した試料はすべて、5日目と31日目の間のモノマー性IgGにおいて有意な減少を示す。これらの処理の中で、DMG単独は実際に、最も急な減少を示し、PBSが続く。糖単独での配合物は、PBSを上回ってモノマー性IgGの回収をわずかに高めるが、述べたようになお有意な消失を被る。しかし、DMG及び糖による配合物は、この時間尺度にわたってモノマー性IgGの有意な減少をまったく示さない。したがって、DMG及び糖の共配合物は、IgGの熱安定性強化のための添加剤として有意な可能性を与える。
CMVプロモーター下で増強GFP(緑色蛍光タンパク質)を発現し、SSC中6.7×105pfu/mlの力価(凍結前)を有する組換えヒトアデノウイルスAd5(Vector Biolabs)を、-80℃での貯蔵から取り出し、解凍させた。50μlのアリコートを5mlのガラスバイアルに添加した。これらの50μlのウイルス試料に、DMG、MSM及び場合によってスクロースから構成される配合物混合物250μlを添加した。それぞれの配合物混合物をSSC中で作製した。ウイルス試料に添加後のそれぞれの配合物中のDMG、MSM及びスクロースの濃度を、表5に示す:
96平底細胞培養皿(VWR、英国)に、1ml当たり105細胞(1ウェル当たり100μl)でHEK293(E
CACC 85120602)細胞を播種し、37℃、5%CO2で維持した。90%の集密度に達した後、細胞を接種した。
結果を図9に示す。MODDE9.0プログラム(Umetrics、Sweden)を用いて重回帰(MLR)分析によってデータを分析したときに、MSM及びDMGを組み合わせて用いた場合、相乗作用が見られた。
MVAの安定化
液体ウイルス調製物の調製
MVAを-80℃での貯蔵から取り出し、解凍した。50μlのアリコートを5mlのガラスバイアルに添加した。これらのバイアルに、上の表1に記載した配合物混合物250μlを添加した。バイアルに栓をし、スクリューキャップを固く締めて、密封した。このバイアルを直ちに熱負荷のために37℃に置いた。熱負荷は7日間であり、その後、バイアルのすべてを、それらを実際にアッセイするまで4℃に戻した。
アッセイプレート(96ウェル)に、BHK-21細胞(1ウェル当たり100μl、105細胞/ml)を播種した。10%FBS及び1%PSを補給したDMEM中に細胞を希釈した。プレートを+37℃、+5%CO2で1から2時間置いた。
結果を図10に示す。
実験設計
MODDE9.0(Umetrics)を用いて、Doehlert実験設計を作成した(図11参照)。Doehlert計画は、通常のシンプレックスから構築した応答曲面モデリング設計である。それらは、異なる方向に容易に拡張でき、新たな因子を既存の設計に加えることができる。通常の配合物設計とは異なっていて、非有意な因子は、分析から削除することができ、したがって、交絡因子にならない。
液体環境における配合されたアデノウイルスの調製及び熱負荷
SSC中6.7×105pfu/mlの力価(凍結前)を有して、CMVプロモーター下で増強GFPを発現する組換えアデノウイルスを、-80℃での貯蔵から取り出し、解凍させた。その後、ウイルスの50μlアリコートを15本の5mlガラスバイアルに添加した。それぞれのバイアルに、250μlの添加剤ブレンドを混合した。ウイルスと混合した添加剤ブレンド配合物を表6に記載し、SSC中で作製した。
1ml当たり105細胞(1ウェル当たり100μl)で播種することによって、HEK293を接種のために96ウェル平底細胞培養皿に調製し、37℃、5%CO2で維持した。2時間後、細胞を以下のとおりに接種した。
結果を上の表6に示す。図12は、P-Bra+Suc+Raffのデータに基づくモデルが強いものであることを示す。R2(0.93)は、良いあてはまりを示し、Q2(0.72)は、相対的に強い予測モデルを示唆する。
実験の設計
MODDE9.0を用いて、中心複合面心(Central Composite Face-Centered)(CCF)デザインを作成した(図16参照)。CCFデザインは、それぞれの因子の3レベルだけを検定するが、なお二次モデルを支持する応答面モデリング(Response Surface Modeling)(RSM)の形式である。通常の配合物設計と異なって、非有意因子を分析から削除することができ、したがって交絡因子とならない。
MVAを、-80℃での貯蔵から取り出し、解凍させた。MVAの50μlアリコートを15本の5mlのガラスバイアルに添加した。その後、ウイルスの50μlアリコートを15本の5mlガラスバイアルに添加した。それぞれのバイアルに、250μlの添加剤ブレンドを混合した。ウイルスと混合した後の添加剤ブレンド配合物を表7に記載し、SSC中で作製した。
アッセイプレート(96ウェル)に、BHK-21細胞(1ウェル当たり100μl、105細胞/ml)を播種した。細胞を、10%FBS及び1%PSで補給したDMEM中に希釈した。プレートを+37℃、+5%CO2で1〜2時間置いた。
K-21細胞(上記)を含む個々のウェルに適用した。
この調査で収集した生データを、上の表7に示す。応答は、7.6×104から7.6×105TCID50/ml、又は開始力価の7.4〜74.0%の範囲であった(図7参照)。このデータから作成したモデルは、四つのモデル評価パラメータすべてで妥当に記録した(R2=0.79、Q2=0.49、モデル妥当性=0.90、再現性=0.59)(図17参照)。
実験設計
実施例9に記載したとおりに、MODDE9.0(Umetics)を用いて、Doehlert実験設計を作成した(図21参照)。したがって、MSMを7レベルで検定したが一方、スクロースは5レベル、ラフィノースは3レベルで検定した。このモデルは、二次効果及び相互作用についてモデル化する能力を保有する。この設計は、3因子及び3反復中心点を含み、15の検定試料を生じさせた。
SSC中6.7×105pfu/mlの力価(凍結前)を有して、CMVプロモーター下で増強GFPを発現する組換えアデノウイルスを、-80℃での貯蔵から取り出し、解凍させた。その後、ウイルスの50μlアリコートを15本の5mlのガラスバイアルに添加した。それぞれのバイアルに、250μlの添加剤ブレンドを混合した。ウイルスと混合した後の添加剤ブレンド配合物を表8に記載し、SSC中で作製した。
生データを表8に示す。データの分析は、相対的に強いモデルを生じた(図22参照)。R2(0.84)は、良い有意性を示し、再現性(0.94)は、高く、モデル妥当性(0.60)は、モデル問題を示すレベル(0.25)を有意に超えていた。
実験設計
実施例9に記載したとおりに、MODDE9.0(Umetrics)を用いて、Doehlert実験設計を作成した(図26参照)。DMGを7レベルで検定した一方、スクロースを5レベル、ラフィノースを3レベルで検定した。このモデルは、二次効果及び相互作用についてモデル化する能力を保有する。この設計は、3因子及び3反復中心点を含み、15の検定試料を生じさせた。
SSC中6.7×105pfu/mlの力価(凍結前)を有して、CMVプロモーター下で増強GFPを発現する組換えアデノウイルスを、-80℃での貯蔵から取り出し、解凍させた。その後、ウイルスの50μlアリコートを15本の5mlのガラスバイアルに添加した。それぞれのバイアルに、250μlの添加剤ブレンドを混合した。ウイルスと混合した後の添加剤ブレンド配合物を表9に記載し、SSC中で作製した。
非常に強いモデルが、このデータから生成した(表9参照)。このモデルは、四つの指標(R2=0.97、Q2=0.90、モデル妥当性=0.89、再現性=0.96)で高く記録した(図27参照)。モデルは、1回の反復の削除によって微調整の間に強化された。この配合物は、明らかな外れ値としてソフトウェアによってフラグ化した。
PBS中10.2×105pfu/mlの力価(解凍後)を有して、CMVプロモーター下で増強GFPを発現する組換えアデノウイルスを、-80℃での貯蔵から取り出し、解凍させた。その後、ウイルスの50μlアリコートを15本の5mlのガラスバイアルに添加した。それぞれのバイアルに、250μlの添加剤ブレンドを混合した。ウイルスと混合した後の添加剤ブレンド処方を表10に記載し、PBS中で作製した。
- 「緩衝剤」=PBS緩衝剤のみで添加剤なし
- 「スクロース」=PBS中1Mのスクロース
- 「ラフィノース」=PBS中100mMのラフィノース
- 「糖類」=PBS中1Mスクロース、100mMのラフィノース、
- 「NE」=PBS中0.7MのDMG、
- 「最良」=PBS中1Mのスクロース、100mMのラフィノース、0.7MのDMG。
実験設計
MODDE9.0を用いて、中心複合面心(Central Composite Face-Centered)(CCF)デザインを作成した。CCFデザインは、それぞれの因子の3レベルだけを検定するが、なお二次モデルを支持する応答面モデリング(Response Surface Modeling)(RSM)の形式である(図35を参照)。通常の処方設計と異なって、非有意因子を分析から削除することができ、したがって交絡因子とならない。
MVAを、-80℃での貯蔵から回復し、解凍させた。その後、ウイルスの50μlアリコートを15本の5mlガラスバイアルに添加した。それぞれのバイアルに、250μlの添加剤ブレンドを混合した。ウイルスと混合した後の添加剤ブレンド配合物を以下の表12に記載し、SSC中で作製した。バイアルに真空下で栓をし、キャップをし(スクリューキャップ)、その後、熱負荷+37℃に1週間置き、その後、それらを実際にアッセイするまで+4℃に置いた。
アッセイプレート(96ウェル)に、BHK-21細胞(1ウェル当たり100μl、105細胞/ml)を播種した。10%FBS及び1%PSを補給したDMEMに細胞を希釈した。プレートを+37℃、5%CO2で1から2時間置いた。
ビラレントF(ab')2を、添加剤の様々な濃度の存在下で熱負荷をかけて、異なる点でアッセイした。ELISAアッセイを用いて、残存F(ab')2活性を評価した-これを用いて、受けた損傷の程度を測定した。
PBS中ビバレントF(ab')2を、-80℃での貯蔵から取り出し、室温で解凍させた。液体環境における添加剤の保護特性を決定するために、4μg/mlの抗体濃度を有するそれぞれの配合物900μlを作製した-この量は、別個の3時点をアッセイするのに十分である。それぞれの処方の詳細については表13を参照されたい。
ビバレントF(ab')2の活性をELISAによりアッセイした。PBS中0.5μg/mlに希釈した抗原(ラットIgG2b-カッパ)を、96-ウェルプレートの列AからGに1ウェル当たり100μlコーティングし、同様に、+4℃対照条件について二つの予備のウェルの列Hにコーティングした。1:400,000希釈での正常マウス血清も、正の対照として列Hの二つのウェルに添加した。これらの対照を用いて、その後にデータを正規化した。プレートを+4℃で18時間インキュベートし、次いで0.05%Tween20を含有するPBSで3回洗浄した(洗浄緩衝液)。
平均及び標準偏差をそれぞれ2連について取って、データ点を、指定F(ab')2濃度で線グラフとして又は棒グラフとしてプロットした。
+56℃で24時間熱処理後のビバレントF(ab')2断片の活性
予備試験において、原液F(ab')2(AbD Serotecにより供給されたまま-濃度0.73mg/ml)
を+56℃で貯蔵して、高温での初期の安定性を評価した。抗体は、極端に熱不安定であり、56℃で24時間後に活性があまり残存せず、この抗体を安定化させる添加剤の能力を試験する優れた出発点を与えることがわかった(図39)。
ビバレントF(ab')2を、添加剤の様々な濃度の存在下で熱負荷をかけ、異なる点でアッセイした(図40参照)。+56℃で24時間貯蔵後、ほとんどの試料は、それらのF(ab')2活性の大部分を維持したが(+4℃で貯蔵した対照試料と比較して)、5日後に、低い糖又は糖なしで配合した試料は、残存F(ab')2活性が、24時間後に残存する活性と比較した場合、21%と33%の間に低下した。高い糖濃度を含有する試料は、+56℃で5日間貯蔵後に少なくとも44%の活性を保持した-これは、PEIの添加によって63%から94%に増加した。
予想通りに、+4℃で7日間貯蔵した試料は、F(ab')2活性においてまったく損失を受けない。PEIの有無にかかわらず、低い糖濃度を含有する試料は、+56℃で5日後にF(ab')2活性の大部分を失う。最も保護的な処方は、高い糖濃度を含有し、10μg/mlのPEIの添加は、保護をかなり向上させる。5日間の熱負荷後、低い糖濃度試料はすべて、F(ab')2活性の大部分を失った一方、高い糖濃度及びPEIを含有したものは、依然としてF(ab')2活性のかなりのレベルを維持した。
試験設計
ビラレントF(ab')2を、添加剤の様々な濃度の存在下で熱負荷をかけて、異なる点でアッセイした。ELISAアッセイを用いて、残存F(ab')2活性を評価した-これを用いて、受けた損傷の程度を測定した。
PBS中ビバレントF(ab')2を-80℃での貯蔵から取り出し、室温で解凍させた。液体環境での添加剤の保護特性を決定するために、4μg/mlの抗体濃度を有するそれぞれの配合物1050μlを作製した-この量は、別個の4時点をアッセイするために十分である。それぞれの処方の詳細については表14を参照されたい。
ビバレントF(ab')2の活性を実施例15で示したとおりにアッセイした。
それぞれ2連について、平均及び標準偏差を取って、これらのデータ点を指定されたF(ab')2濃度で線グラフとして又は棒グラフとしてプロットした。
添加剤の有無による、熱処理後のビバレントF(ab')2断片の活性
結果を、図41に示す。+40℃で貯蔵24時間後に、+4℃で貯蔵した対照条件と比較して、F
(ab')2に対する明らかな損傷はない。+56℃でさらに4日間の熱負荷後、非保護F(ab')2の活性は、24時間後の活性の5%に低下した。低濃度の糖を含有した試料は、24時間後に残存する活性の6%(DMGなし)と26%(高DMG)の間で保持した。高い糖を含有した試料は、24時間後に残存する活性の少なくとも37%を保持し、これは、DMGの添加によって60%〜81%に増加した。
予想通りに、+4℃で2週間貯蔵した試料は、F(ab')2活性においてまったく損失を受けなかった。低い糖濃度を含有する試料は、DMGの有無にかかわらず、+56℃で5日後にF(ab')2活性の大部分を失った。ほとんどの保護配合物は、DMG及び高い糖濃度を含有した。
試料調製
正及び負の対照試料を、PBS中167μgのFAbとして調製した(正の対照は、HPLC分析直前に新たに調製した)。スクロース-ラフィノースミックスのみの対照は、0.15Mスクロース及び0.015Mラフィノースと一緒にPBS中167μgのFAbとして調製した。試験試料は、以下の0.1M(低)又は1.0M(高)DMG又はTMGの1種とともに、0.15Mスクロース及び0.015Mラフィノースと一緒にPBS中167μgのFAbとして調製した。正の対照を除く試料すべてを、56℃での130時間熱負荷にかけた。これは、全部で7試料をもたらした。
試料装填及び注入
試料チャンバーを5℃に、カラムを25℃に保った。試料をブロックとして2回注入した。GFC分子量標準品(BioRAD #151-1901)をそれぞれのブロックの前後に流して、HPLC設定の校正機能を確保した。
溶出プロファイルを214nmで追跡した。Empower2ソフトウェアパッケージを用いて、すべての試料について自動積分法を用いた。HPLC法の規格は、以下のとおりである。ピール幅30.00及び閾値50.000とともに、従来の(一次導関数の)積分アルゴリズムを用いた。最低面積及び最低高さをゼロに設定した。抑制積分イベントをゼロ分と7.5分の間の溶出時間に設定した。7.5分の溶出時間において、ピークイベントによる強制ベースラインを用いた。他のイベントは発動しなかった。
上記の処理から誘導したピーク面積を用いて、それぞれの条件について純度及びモノマー保持率のパラメータを生成した。純度は、それぞれの試料内の全ピークで除したモノマーピーク面積と定義した。モノマー保持率は、正の対照(非熱負荷)試料におけるモノマーピーク面積で除したモノマーピーク面積と定義した。
試料及び標準トレース
図42は、分子量標準品(BioRAD、151-1901;薄灰色)及び未使用の一価FAb(濃灰色)のY-規格化HPLCオーバーレイトレースを示す。分子量標準品は、初期のボイドピーク(標識したとおりの)、五つの標準成分(1から5に番号付けした)及び未知のピーク(標識したとおりの)を特徴とする。五つの標準成分の同一性及びサイズは、以下のとおりである:(1)ウシサイログロブリン(thyroglobin)-670kDa;(2)ウシ-グロブリン-158kDa;(3)トリ卵白アルブミン-44kDa;(4)ウマミオグロビン-17kDa;及び(5)ビタミンB12 1.35kDa。図に示すように、一価FAbについて予想されるように、FAbピークは、44kDaを超える流体力学的等価サイズを示す第3の標準の前に溶出する。したがって、FAbは、第3の重量マーカーの直前に溶出し、それに44kDaを超える推定流体力学的重量を与える。この値は、一価FAbと一致する。
未使用>SR+HiTMG>SR+HiDMG>SR+LoTMG=SR+LoDMG>SR>PBS
で進行した。
図46に示すように、上記のHPLC処理法を用いて、七つのHPLCトレースすべてを統合した(それぞれの試料の2回の注入の一方についてのトレースのみを示す)。矢印は、ベースラインからベースライン(三角形)及びベースラインに沿ってx軸上に示される変曲変化(ひし形)の両方を強調表示する。
図47は、上記の七つの条件のそれぞれについて、純度(薄灰色)及びモノマー保持率(濃灰色)のパラメータを要約する。試料すべては、167μg/mLであった。未使用は、非加熱負荷の正の対照であった。他の試料はすべて、56℃で130時間熱負荷をかけた。角括弧は、同じ組成を示す:
- PBS - PBSで希釈したFAb;
- SR - 0.15Mのスクロース及び0.015Mのラフィノースと一緒のFAb;
- SR+lo.DMG - 0.15Mのスクロース及び0.015Mのラフィノース及び0.1MのDMGと一緒のFAb。
図47は、図45の定性的に順序を表す結果と定量的に酷似し、56℃で130時間の熱負荷(HC)前にFAbをPBS中に単に希釈することが、純度の3分の1の損失及びモノマー含量の3分の2の損失をもたらすことを示す。これらの損失は、SRミックス(0.15Mのスクロース及び0.015Mのラフィノース)と一緒のインキュベーションによっていくらか低減する。損失は、SRミックス及び0.1MのDMG又はTMGと一緒のインキュベーションによってさらに最小化される。
液体環境における診断用試料の維持
方法
ヒト血液試料を、等しい容量の、a)PBS;b)0.7MのDMG;又はc)0.7MのDMG/0.1Mのスクロースで希釈した。25℃で30分間貯蔵後、5μlの血液試料をエッペンドルフ管中250μlのGuav
a(著作権)Viacount(著作権)試薬と混合した。この混合物を室温で5分間インキュベートした。インキュベーション後、Guava PCA(著作権)細胞分析器を用いて、白血球画分の妥当性を評価した。
Guava PAC(著作権)細胞分析器からの結果は、試験したDMG及びDMG/スクロース添加剤混合物が、試験した期間にわたって、及び試験した濃度で血液試料中の白血球生存度に悪影響をまったく与えないことを示した。したがって、このような添加剤は、感度があまりよくない診断用検体(例えば、尿、唾液)の完全性に最小の影響を示し、流体中に存在するウイルス又はタンパク質の安定性を高めると推論することができる。
Claims (15)
- 密封容器中に提供され、
- 水性溶媒;
- アデノウイルス科、オルトミクソウイルス科、パラミクソウイルス科、パルボウイルス科、ピコルノウイルス科及びポックスウイルス科から選択されるウイルス;
- N,N-ジ(C1〜6アルキル)グリシン若しくはN,N,N-トリ(C1〜6アルキル)グリシン又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステルである添加剤;及び
- 1種又は複数種の糖
を含む、溶液であって、
(a)前記溶液が、薬学的に許容される滅菌水溶液であり、且つ前記水性溶媒が、薬学的に許容される溶媒であるか、又は
(b)前記溶液が、すぐ使える貯蔵安定性の水溶液である、
前記溶液。 - (a)前記ウイルスが、生ウイルス若しくは死滅ウイルスから構成されるか、又は
(b)前記ウイルスが、生ウイルス若しくは死滅ウイルスから構成され、且つ前記生ウイルスが、全ウイルス若しくは弱毒化生ウイルスであるか、又は
(c)前記ウイルスが、アデノウイルス、ワクチニアウイルス、インフルエンザウイルス若しくは麻疹ウイルスから選択される、
請求項1に記載の溶液。 - 前記添加剤が、(a)N,N-ジメチルグリシン若しくはN,N,N-トリメチルグリシン、又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステル、或いは(b)N,N-ジメチルグリシン若しくはN,N,N-トリメチルグリシン又はこの塩酸塩、或いは(c)N,N-ジメチルグリシン又はこの生理学的に許容される塩若しくはエステルである、請求項1又は2に記載の溶液。
- (a)スクロースが存在するか、又は(b)スクロースが存在し、且つラフィノースも存在する、請求項1から3のいずれか一項に記載の溶液。
- 非経口投与に適している、請求項1から4のいずれか一項に記載の溶液。
- (a)前記N,N-ジ(C1〜6アルキル)グリシン若しくはN,N,N-トリ(C1〜6アルキル)グリシン又はこの塩若しくはエステルの濃度が、0.1から1.5Mであり、及び/或いは(b)式(IIC)のスルホン化合物が、メチルスルホニルメタンであり、及び/或いは(c)式(I)のスルホン化合物の濃度が、0.1から1.5Mであり、及び/或いは(d)前記水溶液が、非還元糖又は糖アルコールを含み、及び/或いは(e)前記水溶液が、スクロース又はマンニトールを含み、及び/或いは(f)前記水溶液の糖濃度が、0.05から1Mである、請求項6に記載の溶液。
- (a)アジュバント;生理学的に許容される緩衝剤;等張性調整剤;及び/又は保存剤をさらに含む、並びに/或いは
(b)等張性である、並びに/或いは
(c)密封容器中に窒素下で提供される、並びに/或いは
(d)密封されたバイアル、アンプル、注射器、カートリッジ、フレキシブルバッグ若しくはガラス瓶中に提供される、並びに/或いは
(e)前記ウイルスの単位投与量が存在する、
請求項1から7のいずれか一項に記載の溶液。 - (a)水溶液中における前記ウイルス、添加剤及び1種又は複数種の糖の滅菌溶液を提供する工程と;
(b)前記溶液を容器中に密封する工程と
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の溶液を調製する方法。 - 水性溶媒中における前記ウイルス、添加剤、及び1種又は複数種の糖の溶液が、工程(a)で滅菌フィルターを通過する、請求項9に記載の方法。
- (a)水性溶媒中における前記ウイルス、添加剤、及び1種又は複数種の糖の溶液を容器中に密封する工程と;
(b)前記溶液を前記容器中で滅菌する工程と
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の溶液を調製する方法。 - 前記容器が、バイアル、アンプル、注射器、カートリッジ、フレキシブルバッグ又はガラス瓶である、請求項9から11のいずれか一項に記載の方法。
- (a)請求項1又は2に記載のウイルス、請求項1から3のいずれか一項に記載の添加剤、及び1種又は複数種の糖の溶液を提供する工程と;
(b)前記添加剤を除去する工程と
を含む、ウイルスの薬学的に許容される水溶液を調製する方法。 - (c)前記溶液を容器中に密封する工程
をさらに含む、請求項13に記載の方法。 - 前記ウイルスの薬学的に許容される水溶液の製造の間に請求項1又は2に記載のウイルスを保存するための、請求項1から3のいずれか一項に記載の添加剤及び1種又は複数種の糖の使用。
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