JP5863797B2 - アミロイドタンパク質を検出するためのデバイス - Google Patents
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Description
本願は、2010年8月16日に出願された先の米国仮特許出願第61/374,131号および2010年12月21日に出願された米国仮特許出願第61/425,490号の利益を主張し、そして2011年2月11日に出願された欧州特許出願第11001148.3号に対する米国特許法第119条または365条の下での優先権を主張する。
疾患は、進行過程において早期に発見するのが常に望ましい。早期検出により、さまざまな疾患の治療に際してその成功率を高めることが一般的に実証されている早期治療が可能になる。人々の眼、特に眼の水晶体を分析することで、さまざまな種類の疾患の兆候がわかることが発見されている。例えば、研究者らは、アルツハイマー病[AD]の犠牲者の眼の水晶体の核上(supranucleus)内にβアミロイドペプチドおよびその凝集体(aggregate)を見つけた。Goldsteinらの米国特許第7,297,326号(特許文献1)を参照。核上は、厚さが数分の1ミリメートル程度しかないため、水晶体のこの領域から得られる測定は、場所に関して正確であり、情報に関して特異性があり、取得が高速である必要がある。これは、患者が照らされた標的を凝視しているときであってもヒトの眼はほとんど一定した運動を行っているため、特に正しい。
特定の実施形態では、例えば以下が提供される:
(項目1)
哺乳類の眼の中のアミロイドタンパク質を検出するためのデバイスであって、
光を放射して、ある波長の光、偏光、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1つで前記眼を照射するように構成された光源であって、それぞれの光は少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切な光であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質に特異的に結合と、
前記眼の前記照射の結果として生成される蛍光を含む光を受光し、少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の時間減衰率を決定し、前記決定により前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき区別することが可能になるように構成された光学ユニットと
を備えるデバイス。
(項目2)
前記光学ユニットが、分子ローターアミロイド結合性化合物、コンゴレッドまたはコンゴレッド誘導体アミロイド結合性化合物、クリサミンアミロイド結合性化合物、クリサミン誘導体アミロイド結合性化合物、クリサミンGまたはクリサミンG誘導体アミロイド結合性化合物、チオフラビンTまたはチオフラビンT誘導体アミロイド結合性化合物、およびチオフラビンSまたはチオフラビンS誘導体アミロイド結合性化合物のうちの少なくとも1つについての時間減衰率を決定するように構成されている、項目1に記載のデバイス。
(項目3)
前記光学ユニットが、少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の強度を決定する、項目1または2に記載のデバイス。
(項目4)
前記光学ユニットが、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の量を、前記強度と前記時間減衰率のうちの少なくとも一方に基づき決定するように構成される、項目3に記載のデバイス。
(項目5)
前記光学ユニットが、前記眼の特定の領域内で比減衰率を持つ光子の平均的個数を決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目6)
前記光源がパルスレーザーを備える、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目7)
前記パルスレーザーが約1MHzから約240MHzまでの間の範囲の繰り返し率で光を放射するように構成される、項目6に記載のデバイス。
(項目8)
前記パルスレーザーが約40ピコ秒から約400ピコ秒までの間の範囲のパルス幅を持つ光を放射するように構成される、項目6または7に記載のデバイス。
(項目9)
前記パルスレーザーが、約40MHzの繰り返し率で、約200ピコ秒幅のパルス幅を持つ光を放射するように構成される、項目6から8までのいずれかに記載のデバイス。
(項目10)
前記光源からの光を、前記眼の中の複数の場所にわたって走査するように構成された光学式走査ユニットをさらに備える、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目11)
前記光学式走査ユニットが、平行移動ステージ上に装着された対物レンズと、ガルバノ
ミラーを備えるスキャナーとを備える、項目10に記載のデバイス。
(項目12)
前記光学式走査ユニットが、前記光源による照射を使用して前記眼の少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行うように配置構成され、前記サンプリングが、前記少なくとも1つの領域内の1つまたは複数の点、1つまたは複数の面、または1つまたは複数の立体のうちの少なくとも1つを照射し、前記蛍光の放射を検出することを含む、項目10または11に記載のデバイス。
(項目13)
前記光学式走査ユニットが、前記眼の1つより多くの領域にまたがる異なる場所をサンプリングするように配置構成される、項目10から12までのいずれかに記載のデバイス。
(項目14)
前記光学式走査ユニットが、前記眼の中へ深さ方向に延在する垂直軸にそった一連の面内で、前記光源を使用して前記眼の面走査を実行するように配置構成される、項目10から13までのいずれかに記載のデバイス。
(項目15)
前記眼から放射された蛍光を検出するための光検出器ユニットをさらに備える、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目16)
前記光検出器ユニットが、フォトダイオード、光電子増倍管、電荷結合素子、および増強電荷結合素子のうちの少なくとも1つを備える、項目15に記載のデバイス。
(項目17)
前記光検出器ユニットがアバランシェ光検出器を備える、項目15に記載のデバイス。
(項目18)
前記眼から蛍光を発せられた光の光子カウントを示す電気信号を前記光検出器ユニットから受信する時間相関単光子計数モジュールをさらに備える、項目15から17までのいずれか一項に記載のデバイス。
(項目19)
時間チャネルユニットの関数としての光子カウントの分布に基づき蛍光の前記時間減衰率を決定するように構成された少なくとも1つのプロセッサモジュールをさらに備える、項目18に記載のデバイス。
(項目20)
前記光学ユニットが、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物を、眼の組織の背景自己蛍光、他の非特異的粒子および未結合アミロイド結合性化合物の自己蛍光から区別するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目21)
前記光学ユニットが、前記アミロイド結合性化合物、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物、および前記アミロイドタンパク質のうちの1つより多くの、存在または量のうちの少なくとも1つを区別するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目22)
前記アミロイドタンパク質が凝集体を含む、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目23)
前記アミロイドタンパク質がプレアミロイドタンパク質凝集体を含む、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目24)
前記アミロイドタンパク質がベータアミロイドを含む、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目25)
前記アミロイド形成性障害がアルツハイマー病を含む、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目26)
前記光学ユニットが、検出された蛍光にのみ基づき、前記アミロイドタンパク質の少なくとも前記存在を区別するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目27)
前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼に前記アミロイド結合性化合物を送達する速度を決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目28)
前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼に送達されたアミロイド結合性化合物の空間的分布を決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目29)
前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼の角膜の界面における前記アミロイド結合性化合物の濃度の勾配を決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目30)
前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼の房水中における、前記アミロイド結合性化合物の空間的分布および前記アミロイド結合性化合物の時間的分布のうちの少なくとも1つを決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目31)
前記光学ユニットが、前記眼の組織から放射される天然蛍光による蛍光信号の増大に基づき、前記眼の眼球界面の場所を決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目32)
前記光学ユニットが、(i)前記眼の解剖学的構造体から離れている距離、および(ii)強度測定値の変化の検出のうちの少なくとも1つに基づき、前記眼の核上の場所を決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目33)
前記光学ユニットが、前記眼の解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも1つの寸法を、前記解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも一部の天然蛍光励起に基づき、決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目34)
前記少なくとも1つの寸法を決定することが、前記構造体または下部構造体の厚さを決定すること、前記構造体または下部構造体の形状を決定すること、および前記眼の1つまたはそれより多くの構造体もしくは下部構造体の間の距離を決定することのうちの少なくとも1つを含む、項目33に記載のデバイス。
(項目35)
前記光学ユニットが、前記眼の中を走査して励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的の領域を決定し、
前記光源による照射を使用して前記眼の中の前記少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行い、前記サンプリングが、前記光源による照射を使用して、前記少なくとも1つの領域の少なくとも1つの領域全体の測定または前記少なくとも1つの領域内の異なる場所のサンプリングのうちの少なくとも1つを実行することを含み、異なる場所の前記サンプリングが前記少なくとも1つの領域内の1つの点、1つの面、または1つの立体のうちの少なくとも1つを照射することを含むように構成され、
前記サンプリングが、前記少なくとも1つのサンプリングされた領域内の少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定する前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目36)
前記光学ユニットが、前記眼の中に深さ方向で軸方向走査のそれぞれの点にそった励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的とする場所を決定するように構成され、
前記光学ユニットが、軸方向走査の方向に垂直な一連の面内で、前記光源を使用する前記眼の1組の面走査のそれぞれの走査のそれぞれの点で、少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目37)
前記デバイスが、前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質について、前記眼の中のリアルタイム探索を可能にするように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目38)
前記光源が、前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を放射するように構成され、前記光学ユニットが、前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を検出するように構成される、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目39)
前記アミロイド結合性化合物が化合物#11である、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目40)
前記励起スペクトルが約470nmのピークを有し、前記光源が前記励起スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の光を放射するように構成され、前記発光スペクトルが約580nmのピークを有し、前記光学ユニットが前記発光スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の光を検出するように構成される、項目38または39に記載のデバイス。
(項目41)
前記アミロイドタンパク質がアミロイド形成性障害を示す、前記項目のいずれかに記載のデバイス。
(項目42)
哺乳類の眼の中のアミロイドタンパク質を検出するための方法であって、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1つを有する光源で前記眼を照射することであって、それぞれの特性は少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切な特性であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質に特異的に結合することと、
前記眼を前記照射することの結果として発生する蛍光を含む光を受光することと、
少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の時間減衰率を決定し、前記決定により前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき区別することが可能になることと
を含む方法。
(項目43)
少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の強度を決定することをさらに含む、項目42に記載の方法。
(項目44)
前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の量を、前記強度と前記時間減衰率のうちの少なくとも1つに基づき決定することをさらに含む、項目43に記載の方法。
(項目45)
前記光源で前記眼を照射することが、パルスレーザーで前記眼を照射することを含む、項目42から44までのいずれかに記載の方法。
(項目46)
約1MHzから約240MHzの間の繰り返し率の光で前記眼を照射することを含む、項目42から45までのいずれかに記載の方法。
(項目47)
約40ピコ秒から約400ピコ秒の幅の間のパルス幅を持つ光を前記眼に照射することを含む、項目42から46までのいずれかに記載の方法。
(項目48)
約40MHzの繰り返し率および約200ピコ秒の幅のパルス幅で光を前記眼に照射することを含む、項目42から47までのいずれかに記載の方法。
(項目49)
前記眼の組織から放射される天然蛍光による蛍光信号の増大に基づき、前記眼の眼球界面の場所を決定することをさらに含む、項目42から48までのいずれかに記載の方法。
(項目50)
前記光源による照射を使用して前記眼の少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行うことを含み、前記サンプリングが、前記少なくとも1つの領域内の1つまたは複数の点、1つまたは複数の面、または1つまたは複数の立体のうちの少なくとも1つを照射し、前記蛍光の放射を検出することをさらに含む、項目42から49までのいずれかに記載の方法。
(項目51)
前記サンプリングが前記眼の1つより多くの領域にまたがる異なる場所をサンプリングすることを含む、項目50に記載の方法。
(項目52)
前記眼の中へ深さ方向に延在する垂直軸にそった一連の面内で、前記光源を使用して前記眼の面走査を実行することをさらに含む、項目42から51までのいずれかに記載の方法。
(項目53)
前記眼の核上の場所を、(i)前記眼の解剖学的構造体から離れている距離、および(ii)強度測定値の変化の検出のうちの少なくとも1つに基づき決定することをさらに含む、項目42から52までのいずれかに記載の方法。
(項目54)
前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を前記区別することが、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物を、眼の組織の背景自己蛍光、他の非特異的粒子および未結合アミロイド結合性化合物の自己蛍光から区別することを含む、項目42から53までのいずれかに記載の方法。
(項目55)
前記アミロイド結合性化合物、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物、および前記アミロイドタンパク質のうちの1つより多くの、存在または量のうちの少なくとも1つを区別することをさらに含む、項目42から54までのいずれかに記載の方法。
(項目56)
前記アミロイドタンパク質が凝集体を含む、項目42から55までのいずれかに記載の方法。
(項目57)
前記アミロイドタンパク質がプレアミロイドタンパク質凝集体を含む、項目42から56までのいずれかに記載の方法。
(項目58)
前記アミロイドタンパク質がベータアミロイドを含む、項目42から57までのいずれかに記載の方法。
(項目59)
前記アミロイド形成性障害がアルツハイマー病を含む、項目42から58までのいずれかに記載の方法。
(項目60)
前記アミロイド結合性化合物が分子ローターを含む、項目42から59までのいずれかに記載の方法。
(項目61)
前記アミロイド結合性化合物が、コンゴレッドまたはコンゴレッド誘導体アミロイド結合性化合物;クリサミンアミロイド結合性化合物;クリサミン誘導体アミロイド結合性化合物;クリサミンGまたはクリサミンG誘導体アミロイド結合性化合物;チオフラビンTまたはチオフラビンT誘導体アミロイド結合性化合物;およびチオフラビンSまたはチオフラビンS誘導体アミロイド結合性化合物のうちの少なくとも1つを含む、項目42から59までのいずれかに記載の方法。
(項目62)
検出された蛍光にのみ基づき、前記アミロイドタンパク質の少なくとも前記存在を区別することを含む、項目42から61までのいずれかに記載の方法。
(項目63)
検出された蛍光に基づき、前記眼に前記アミロイド結合性化合物を送達する速度を決定することをさらに含む、項目42から62までのいずれかに記載の方法。
(項目64)
前記眼の特定の領域内で比減衰率を持つ光子の平均的個数を決定することをさらに含む、項目42から63までのいずれかに記載の方法。
(項目65)
検出された蛍光に基づき、前記眼に送達されるアミロイド結合性化合物の空間的分布を決定することをさらに含む、項目42から64までのいずれかに記載の方法。
(項目66)
検出された蛍光に基づき、前記眼の前記角膜の界面において前記アミロイド結合性化合物の濃度の勾配を決定することをさらに含む、項目42から65までのいずれかに記載の方法。
(項目67)
検出された蛍光に基づき、前記眼の房水中の前記アミロイド結合性化合物の空間的分布および前記アミロイド結合性化合物の時間的分布のうちの少なくとも1つを決定することをさらに含む、項目42から66までのいずれかに記載の方法。
(項目68)
前記眼の解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも1つの寸法を、前記解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも一部の天然蛍光励起に基づき、決定することをさらに含む、項目42から67までのいずれかに記載の方法。
(項目69)
前記少なくとも1つの寸法を決定することが、前記構造体もしくは下部構造体の厚さを決定すること、前記構造体または下部構造体の形状を決定すること、および前記眼の1つまたはそれより多くの構造体または下部構造体の間の距離を決定することのうちの少なくとも1つを含む、項目68に記載の方法。
(項目70)
前記光検出器デバイスを使用して、前記眼によって発生する蛍光を検出することをさらに含む、項目42から69までのいずれかに記載の方法。
(項目71)
前記光検出器デバイスが、フォトダイオード、光電子増倍管、電荷結合素子、および増強電荷結合素子のうちの少なくとも1つを備える、項目70に記載の方法。
(項目72)
前記光検出器デバイスが高速アバランシェフォトダイオード検出器を備える、項目71に記載の方法。
(項目73)
前記眼によって発生する蛍光の時間相関単光子計数を実行することをさらに含む、項目42から72までのいずれかに記載の方法。
(項目74)
前記時間相関単光子計数を実行することが、前記光源をパルスさせることと、時間チャネルユニットの関数としての光子カウントの分布に基づき蛍光の前記時間減衰率を決定することとを含む、項目73に記載の方法。
(項目75)
前記眼の中を走査して励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的の領域を決定することと、
前記光源による照射を使用して前記眼の中の少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行い、前記サンプリングが、前記少なくとも1つの領域内の1つまたは複数の点、1つまたは複数の面、または1つまたは複数の立体のうちの少なくとも1つを照射することとを含み、
前記サンプリングが、前記少なくとも1つのサンプリングされた領域内の少なくとも前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定することである、項目42から74までのいずれかに記載の方法。
(項目76)
前記眼の中への深さ方向の軸方向走査を実行して、前記軸方向走査のそれぞれの点にそって励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的とする場所を決定することと、
前記軸方向走査の方向に垂直な一連の面内で、前記光源を使用して前記眼の面走査を実行し、前記面走査のそれぞれの走査のそれぞれの点で少なくとも前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定することと
を含む、項目42から75までのいずれかに記載の方法。
(項目77)
前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質について前記眼の中のリアルタイム探索を可能にする、項目42から76までのいずれかに記載の方法。
(項目78)
前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を前記眼に照射することと、
前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の前記眼から受光した光を検出することとをさらに含む、項目42から77までのいずれかに記載の方法。
(項目79)
前記アミロイド結合性化合物が化合物#11である、項目78に記載の方法。
(項目80)
前記励起スペクトルが約470nmのピークを有し、前記眼の前記照射が前記励起スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長であり、前記発光スペクトルが約580nmのピークを有し、前記眼から受光した光の前記検出が前記発光スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長である、請求
項78または項目79に記載の方法。
(項目81)
前記アミロイドタンパク質がアミロイド形成性障害を示す、項目42から80までのいずれかに記載の方法。
(項目82)
哺乳類におけるアミロイド形成性障害またはその素因を診断する方法であって、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1つを有する光源で前記哺乳類の眼を照射することであって、それぞれの特性が少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイド形成性障害を示すアミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切な特性であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質に特異的に結合することと、
前記眼に照射した結果として発生する蛍光を含む光を受光することと、
少なくとも、記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の時間減衰率を決定し、前記決定により前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき区別することが可能になることとを含み、
結合の正常対照レベルと比較したときの前記眼の中の前記アミロイドタンパク質への前記アミロイド結合性化合物の結合の増大が、アミロイド形成性障害の診断、または前記哺乳類のアミロイド形成性障害を発症するリスクを示す方法。
(項目83)
前記アミロイド形成性障害がアルツハイマー病である、項目82に記載の方法。
(項目84)
哺乳類の眼の解剖学的構造体を識別するための方法であって、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1つを有する光源で前記眼を照射することであって、それぞれの特性が前記眼の前記解剖学的構造体内に天然蛍光を発生するのに適切な特性であることと、
前記光源で照射することによって生成される前記天然蛍光の強度の変化が最大である前記眼の中の場所を決定し、前記決定することによって前記天然蛍光の強度の変化が最大である前記場所に基づき前記解剖学的構造体を識別することが可能になることと
を含む方法。
(項目85)
前記解剖学的構造体が前記眼の前部の解剖学的構造体を含む、項目84に記載の方法。
(項目86)
前記解剖学的構造体を前記識別することが、解剖学的界面の場所を決定することを含む、項目84または85に記載の方法。
(項目87)
前記解剖学的界面の場所を決定することが、前記天然蛍光の強度の増大が最大である場所を決定することに基づき、前記眼の水晶体嚢の界面の場所を決定することを含む、項目86に記載の方法。
(項目88)
前記解剖学的構造体を前記識別することが、前記眼の中で前記光源によって生成される天然蛍光に基づき、角膜の厚さ、角膜の形状、房水の深さ、水晶体の形状、水晶体の厚さのうちの少なくとも1つ、および前記眼の前記水晶体の少なくとも1つの下部構造体の厚さおよび形状のうちの少なくとも1つを決定することを含む、項目84から87までのいずれかに記載の方法。
(項目89)
前記水晶体の前記少なくとも1つの下部構造体が、前記眼の水晶体嚢、皮質、核上、および核のうちの少なくとも1つを含む、項目88に記載の方法。
(項目90)
前記解剖学的構造体を前記識別することが、前記眼の少なくとも2つの解剖学的構造体の間の眼球内距離を決定することを含む、項目84から89までのいずれかに記載の方法。
(項目91)
前記光源を使用して、前記哺乳類の前記眼の中の、アミロイド形成性障害を示すアミロイドタンパク質を検出することをさらに含む、項目84から90までのいずれかに記載の方法。
(項目92)
前記哺乳類の前記眼を前記光源で照射し、前記光源が波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1つをさらに備え、それぞれの特性が少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切な特性であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質に特異的に結合する、光源で前記哺乳類の眼を照射することと、
前記眼に照射した結果として発生する蛍光を含む光を受光することと、
少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の時間減衰率を決定し、前記決定により前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき区別することが可能になることとをさらに含む、項目91に記載の方法。
(項目93)
前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を前記区別することが、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物を眼の組織の背景自己蛍光、他の非特異的粒子および未結合アミロイド結合性化合物の自己蛍光から区別することを含む、項目92に記載の方法。
(項目94)
前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質について、前記眼の中のリアルタイム探索を可能にする、項目84から93までのいずれかに記載の方法。
(項目95)
前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を前記眼に照射することと、
前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の前記眼から受光した光を検出することとをさらに含む、項目84から94までのいずれかに記載の方法。
(項目96)
前記アミロイド結合性化合物が化合物#11である、項目95に記載の方法。
(項目97)
前記励起スペクトルが約470nmのピークを有し、前記眼の前記照射が前記励起スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長であり、前記発光スペクトルが約580nmのピークを有し、前記眼から受光した光の前記検出が前記発光スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長である、項目95または項目96に記載の方法。
(項目98)
前記方法によって少なくとも前記時間減衰率に基づき類似の蛍光スペクトルを持つ少なくとも2つの異なる発蛍光団を区別することが可能になり、前記類似の蛍光スペクトルが発光スペクトルと励起スペクトルとの著しいオーバーラップの少なくとも1つを含む、項目42から81までのいずれかに記載の方法。
(項目99)
少なくとも1つの発蛍光団の蛍光強度および寿命減衰のうちの少なくとも1つの分布を2次元で表すことをさらに含む、項目42から81までのいずれかに記載の方法。
(項目100)
少なくとも1つの発蛍光団の蛍光強度および寿命減衰のうちの少なくとも1つに基づき、結合された光子の数と未結合の光子の数を決定することをさらに含む、項目42から81までのいずれかに記載の方法。
(項目101)
タンパク質へ結合されたアミロイド結合性化合物およびタンパク質へ未結合のアミロイド結合性化合物の蛍光強度および寿命減衰の分布を2次元で表すことをさらに含む、項目100に記載の方法。
(項目102)
2次元での表現をスキャナーおよびレーザーのうちの少なくとも1つと同期することをさらに含む、項目101に記載の方法。
(項目103)
前記眼の特定の領域上で、特定の寿命減衰に関連付けられている、蛍光強度を平均することによってパラメータを決定することをさらに含む、項目42から81までのいずれかに記載の方法。
(項目104)
共焦点経路にそって位置合わせ光源と前記眼の位置合わせを行って、前記眼の中の基準点を決定することをさらに含む、項目42から81までのいずれかに記載の方法。
(項目105)
眼組織内のタンパク質上の結合された発蛍光団を決定するための方法であって、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの少なくとも1つを有する光源で前記眼組織を照射することであって、それぞれの特性が少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記タンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切な特性であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼組織に導入されており、前記タンパク質に特異的に結合することと、
前記眼に照射した結果として発生する蛍光を含む光を受光することと、
少なくとも前記タンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光に対する蛍光の時間減衰率を決定し、前記決定により前記眼組織の中の前記タンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき区別することが可能になることと
を含む方法。
1)第1の(独立変数)次元がロータリーエンコーダを介して測定されるような、開始点からの距離、つまり、走査距離であり、第2の次元(従属変数)が光子検出器(APD)を介して測定されるような蛍光強度である2次元配列でデータを収集する。
2)このデータ配列を5点移動平均プロファイルと畳み込んで強度値を平滑化する、つまり、弁別に干渉する高周波ノイズを除去する。
3)平滑化されたデータ配列を微分プロファイルと畳み込んで強度配列の一次導関数を得る。
4)最大の微分強度値に対する強度の一次導関数を求める。これは、最大変曲点である。対応する走査距離を決定する。
本発明の一実施形態により、化合物#11に結合された凝集Aβペプチドに関するインビトロ研究を実行した。本発明の一実施形態によるデバイスを使用して、凝集Aβペプチドを伴う化合物#11の蛍光寿命測定を実施した。図8Aは、本発明の一実施形態による図8Bに示されている対応する蛍光寿命ヒストグラムとともに、化合物#11および凝集Aβペプチドに結合された化合物#11を示す蛍光寿命画像である。寿命ヒストグラムを当てはめることによって、減衰率を決定する。これらの結果から、低レベルの光子検出で0.85nsと小さい寿命差の発蛍光団を弁別することができる本発明による一実施形態の優れた性能が実証される。以下で実験の説明を行う。
デバイス:
Neuroptix SAPPHIRE IIデバイス(Neuroptix Corporation(米国マサチューセッツ州アクトン所在))は、この実験のインビトロ測定に適合された、ヒトの臨床的研究専用のデバイスである。これは、発蛍光団を弁別することを可能にする蛍光寿命分光法と組み合わせた共焦点走査機構を使用する。このデバイスでは、1)核上などの眼の前部内の特定の場所に光ビームを走査することと、2)蛍光寿命測定に基づき蛍光を発している発蛍光団を識別することとが可能になる。
方法−凝集Aβペプチドの調製:
Aβ(1−42)をpH7.4のPBS中に溶解して最終濃度100μMとすることによって凝集Aβペプチドを調製した。この溶液を室温にて3日間1200rpmで磁気的に攪拌した。PBS中の100μMのAβ(1−42)原液の一定量をとって、最大4週間、−80℃の温度で凍結したが、その特性に目立った変化はなかった。150μLの事前凝集Aβ(1−42)を2.85mLの化合物#11に加えて、Aβ(1−42)の最終濃度を5μM、化合物#11の最終濃度を4μMとした。溶液を5mLバイアルに移し、25℃で蛍光測定を実行した。
化合物#11からなる試料をNeuroptix SAPPHIRE II Deviceの前に置いた。試料の走査の場所が決定された後、ラスター走査を実行して、蛍光寿命測定結果を得た。図8Aは、1秒の取得時間内に得られた100μm×100μmの走査範囲の画像(200×200ピクセル)を示している。画像は、寿命減衰量を表すように陰影付けされている。画像背景の大部分をなす陰影は、1.4nsの寿命減衰を表し、これは蛍光アミロイド結合性化合物の寿命減衰に対応する。画像内で検出されたスポットは、2.25nsの寿命減衰を表す凝集Aβペプチドのスポットである。図8Bのプロットは、化合物#11と凝集Aβペプチドに結合された化合物#11の両方について計算された蛍光減衰率を示している。
凝集Aβペプチドを使用する化合物#11のインビトロ蛍光寿命測定をNeuroptix SAPPHIRE II Deviceで実行した。蛍光寿命減衰率に基づき、化合物#11への結合および未結合のペプチドを分解することができる。これらの結果から、寿命差が0.85nsである発蛍光団を数百個の光子の検出レベルだけで弁別することができるSAPPHIRE II Deviceの優れた性能が実証される。
本発明の一実施形態により、本発明の一実施形態によるデバイスを使用して、ウサギの眼の中の化合物#11のインビボ薬物動態研究を実施した。図9Aは、対照となるウサギとともにアミロイド結合性化合物を投薬された2匹のウサギで測定された比減衰率の光子の頻度数のプロットである。蛍光アミロイド結合性化合物(化合物#11)に関係する比減衰率の光子の頻度を、本発明の一実施形態により、蛍光ヒストグラム(図9B)から計算した。これらの結果から、アミロイド結合性化合物が角膜を貫通し、ウサギの眼の水晶体内のデバイスによって検出されうることが実証される。以下で実験の説明を行う。
蛍光アミロイド結合性化合物の局所性投与を介した用量反応の眼球内薬物動態調査をダッチベルテッドウサギにおいて実施した。化合物#11のアミロイド結合性化合物を軟膏で使用して4日間にわたり毎日ウサギを試験した。2匹の動物の右眼に軟膏形態の化合物#11(0.5%)を投薬した。1匹の動物を未処理とし、対照動物として使用した。これらの動物に、4日間の特定の時点において投薬し、SAPPHIRE IIシステムで各日の始まりと終わりに蛍光強度および寿命測定の検査を行った。
1)連続局所性投与の後に軟膏形態の5mg/gの濃度の化合物#11で検出可能な蛍光信号が得られた。
2)1日の始まりと終わりに、また4日間にわたって実行された蛍光測定は、ウサギの眼の水晶体核内に化合物#11の蛍光の増大を示す。
方法:
以下の表に記載する時間間隔および投薬濃度で眼球内測定を実行した。
各日の始まりと終わりに眼の蛍光寿命および強度測定を実施した。これらの測定では、ウサギの眼を軸方向に走査して(z走査)眼球間情報を取得し、面走査(xy走査)して眼の特定の領域内、この場合には水晶体の核である領域の寿命減衰測定を実行した。
各日の始まり(朝)と終わり(晩)に眼の中のアミロイド結合性化合物の蛍光強度および寿命測定を実施した。図10Aおよび10Bは、5匹のウサギの水晶体核の4日間の研究期間においてベースラインとなる朝と投薬した後のその日の終わりに測定された化合物#11に関係する比減衰率の光子の頻度数を示すプロットである。図10Aは、朝の測定に対するプロットであり、図10Bは、晩の測定に対するプロットであり、両方とも化合物#11の眼軟膏を投薬したウサギに対するものである。化合物#11の眼軟膏を投薬された2匹のウサギ(1002および1003)に関する測定は、眼の核内の蛍光信号の有意な増大を示している。図10Aおよび10Bは、毎日3回、3時間の間をあけて投薬した後に、4日間の研究期間に累積蛍光信号が測定されることを示している。
主目的は、5mg/gの濃度の化合物#11の眼軟膏で達成された。化合物#11の連続局所性投与は、適用してから数時間後に核内に蓄積する傾向を有し、また少なくとも12時間の間そこ留まる傾向を有していた。
Claims (97)
- 哺乳類の眼の中のアミロイド形成性障害を示すアミロイドタンパク質を検出するためのデバイスであって、
光を放射するように構成された光源と、
前記光源からの光を、前記眼の中の複数の場所にわたって走査して、前記眼を照射するように構成された光学式走査ユニットであって、前記光源は、波長、偏光、またはこれらの組合せのうちの任意の1つを有する光を放射し、前記波長、前記偏光、またはこれらの前記組合せのうちの任意の1つは、少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、前記アミロイドタンパク質に特異的に結合している、光学式走査ユニットと、
光検出器ユニットおよび時間相関単光子計数モジュールを含む光学ユニットであって、前記光検出器ユニットは、前記眼の前記照射の結果として前記眼から放射された蛍光を検出し、前記時間相関単光子計数モジュールは、前記眼から蛍光を発せられた光の光子カウントを示す電気信号を前記光検出器ユニットから受信し、前記光学ユニットは、少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の時間減衰率を決定し、前記決定により前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき検出することが可能になる、光学ユニットと
を備えるデバイス。 - 前記光学ユニットが、分子ローターアミロイド結合性化合物、コンゴレッドまたはコンゴレッド誘導体アミロイド結合性化合物、クリサミンアミロイド結合性化合物、クリサミン誘導体アミロイド結合性化合物、クリサミンGまたはクリサミンG誘導体アミロイド結合性化合物、チオフラビンTまたはチオフラビンT誘導体アミロイド結合性化合物、およびチオフラビンSまたはチオフラビンS誘導体アミロイド結合性化合物のうちの少なくとも1つについての時間減衰率を決定するように構成されている、請求項1に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の強度を決定する、請求項1または2に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の量を、前記強度と前記時間減衰率のうちの少なくとも一方に基づき決定するように構成される、請求項3に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、前記眼の特定の領域内で比減衰率を持つ光子の平均的個数を決定するように構成される、請求項1から4までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光源がパルスレーザーを備える、請求項1から5までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記パルスレーザーが約1MHzから約240MHzまでの間の範囲の繰り返し率で光を放射するように構成される、請求項6に記載のデバイス。
- 前記パルスレーザーが約40ピコ秒から約400ピコ秒までの間の範囲のパルス幅を持つ光を放射するように構成される、請求項6または7に記載のデバイス。
- 前記パルスレーザーが、約40MHzの繰り返し率で、約200ピコ秒幅のパルス幅を持つ光を放射するように構成される、請求項6から8までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記光学式走査ユニットが、平行移動ステージ上に装着された対物レンズと、ガルバノミラーを備えるスキャナーとを備える、請求項1から9までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学式走査ユニットが、前記光源による照射を使用して前記眼の少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行うように配置構成され、前記サンプリングが、前記少なくとも1つの領域内の1つまたは複数の点、1つまたは複数の面、または1つまたは複数の立体のうちの少なくとも1つを照射し、前記蛍光の放射を検出することを含む、請求項1から10までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学式走査ユニットが、前記眼の1つより多くの領域にまたがる異なる場所をサンプリングするように配置構成される、請求項1から11までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記光学式走査ユニットが、前記眼の中へ深さ方向に延在する垂直軸にそった一連の面内で、前記光源を使用して前記眼の面走査を実行するように配置構成される、請求項1から12までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記光検出器ユニットが、フォトダイオード、光電子増倍管、電荷結合素子、および増強電荷結合素子のうちの少なくとも1つを備える、請求項1から13までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光検出器ユニットがアバランシェ光検出器を備える、請求項1から13までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 時間チャネルユニットの関数としての光子カウントの分布に基づき蛍光の前記時間減衰率を決定するように構成された少なくとも1つのプロセッサモジュールをさらに備える、請求項1、14、または15のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物を、眼の組織の背景自己蛍光、他の非特異的粒子および未結合アミロイド結合性化合物の自己蛍光から区別するように構成される、請求項1から16までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、前記アミロイド結合性化合物、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物、および前記アミロイドタンパク質のうちの1つより多くの、存在または量のうちの少なくとも1つを区別するように構成される、請求項1から17までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質が凝集体である、請求項1から18までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質がプレアミロイドタンパク質凝集体を含む、請求項1から19までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質がベータアミロイドを含む、請求項1から20までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記アミロイド形成性障害がアルツハイマー病を含む、請求項1から21までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、検出された蛍光にのみ基づき、前記アミロイドタンパク質の少なくとも前記存在を区別するように構成される、請求項1から22までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼に前記アミロイド結合性化合物を送達する速度を決定するように構成される、請求項1から23までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼に送達されたアミロイド結合性化合物の空間的分布を決定するように構成される、請求項1から24までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼の角膜の界面における前記アミロイド結合性化合物の濃度の勾配を決定するように構成される、請求項1から25までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、検出された蛍光に基づき、前記眼の房水中における、前記アミロイド結合性化合物の空間的分布および前記アミロイド結合性化合物の時間的分布のうちの少なくとも1つを決定するように構成される、請求項1から26までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、前記眼の組織から放射される天然蛍光による蛍光信号の増大に基づき、前記眼の眼球界面の場所を決定するように構成される、請求項1から27までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、(i)前記眼の解剖学的構造体から離れている距離、および(ii)強度測定値の変化の検出のうちの少なくとも1つに基づき、前記眼の核上の場所を決定するように構成される、請求項1から28までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、前記眼の解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも1つの寸法を、前記解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも一部の天然蛍光励起に基づき、決定するように構成される、請求項1から29までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの寸法を決定することが、前記構造体または下部構造体の厚さを決定すること、前記構造体または下部構造体の形状を決定すること、および前記眼の1つまたはそれより多くの構造体もしくは下部構造体の間の距離を決定することのうちの少なくとも1つを含む、請求項30に記載のデバイス。
- 前記光学ユニットが、
前記眼の中を走査して励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的の領域を決定することと、
前記光源による照射を使用して前記眼の中の前記少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行うことであって、前記サンプリングが、前記光源による照射を使用して、前記少なくとも1つの領域の少なくとも1つの領域全体の測定または前記少なくとも1つの領域内の異なる場所のサンプリングのうちの少なくとも1つを実行することを含み、異なる場所の前記サンプリングが前記少なくとも1つの領域内の1つの点、1つの面、または1つの立体のうちの少なくとも1つを照射することを含む、ことと
を行うように構成されており、
前記サンプリングが、前記少なくとも1つのサンプリングされた領域内の少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定する、請求項1から31までのいずれか一項に記載のデバイス。 - 前記光学ユニットが、前記眼の中に深さ方向で軸方向走査のそれぞれの点にそった励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的とする場所を決定するように構成され、
前記光学ユニットが、軸方向走査の方向に垂直な一連の面内で、前記光源を使用する前記眼の1組の面走査のそれぞれの走査のそれぞれの点で、少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定するように構成される、請求項1から32までのいずれか一項に記載のデバイス。 - 前記デバイスが、前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質について、前記眼の中のリアルタイム探索を可能にするように構成される、請求項1から33までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記光源が、前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を放射するように構成され、前記光学ユニットが、前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を検出するように構成される、請求項1から34までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記アミロイド結合性化合物が化合物#11である、請求項1から35までのいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記励起スペクトルが約470nmのピークを有し、前記光源が前記励起スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の光を放射するように構成され、前記発光スペクトルが約580nmのピークを有し、前記光学ユニットが前記発光スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の光を検出するように構成される、請求項35または36に記載のデバイス。
- 哺乳類の眼の中のアミロイド形成性障害を示すアミロイドタンパク質を検出するためのデバイスであって、該デバイスは、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの任意の1つを有する光源で前記眼を照射するための手段であって、前記波長特性、前記偏光特性、またはこれらの前記組合せのうちの任意の1つは、少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、前記アミロイドタンパク質に特異的に結合する、手段と、
前記眼を前記照射することの結果として発生する前記眼から放射された蛍光を検出するための手段と、
前記眼から蛍光を発せられた光の光子カウントを示す電気信号を、前記蛍光を検出するための手段から受信するための手段と、
少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の時間減衰率を決定するための手段であって、前記決定により前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき検出することが可能になる、手段とを備える、デバイス。 - 少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の強度を決定するための手段をさらに備える、請求項38に記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の量を、前記強度と前記時間減衰率のうちの少なくとも1つに基づき決定するための手段をさらに備える、請求項39に記載のデバイス。
- 前記光源で前記眼を照射するための手段が、パルスレーザーで前記眼を照射するように構成されている、請求項38から40までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記照射するための手段が、約1MHzから約240MHzの間の繰り返し率の光で前記眼を照射するように構成されている、請求項38から41までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記照射するための手段が、約40ピコ秒から約400ピコ秒の幅の間のパルス幅を持つ光を前記眼に照射するように構成されている、請求項38から42までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記照射するための手段が、約40MHzの繰り返し率および約200ピコ秒の幅のパルス幅で光を前記眼に照射するように構成されている、請求項38から43までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記眼の組織から放射される天然蛍光による蛍光信号の増大に基づき、前記眼の眼球界面の場所を決定するための手段をさらに備える、請求項38から44までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記光源による照射を使用して前記眼の少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行うための手段をさらに備え、前記サンプリングを行うための手段が、前記少なくとも1つの領域内の1つまたは複数の点、1つまたは複数の面、または1つまたは複数の立体のうちの少なくとも1つを照射し、前記蛍光の放射を検出するように構成されている、請求項38から45までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記サンプリングを行うための手段が、前記眼の1つより多くの領域にまたがる異なる場所をサンプリングするように構成されている、請求項46に記載のデバイス。
- 前記眼の中へ深さ方向に延在する垂直軸にそった一連の面内で、前記光源を使用して前記眼の面走査を実行するための手段をさらに備える、請求項38から47までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記眼の核上の場所を、(i)前記眼の解剖学的構造体から離れている距離、および(ii)強度測定値の変化の検出のうちの少なくとも1つに基づき決定するための手段をさらに備える、請求項38から48までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を前記区別するための手段が、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物を、眼の組織の背景自己蛍光、他の非特異的粒子および未結合アミロイド結合性化合物の自己蛍光から区別するように構成されている、請求項38から49までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイド結合性化合物、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物、および前記アミロイドタンパク質のうちの1つより多くの、存在または量のうちの少なくとも1つを区別するための手段をさらに備える、請求項38から50までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質が凝集体である、請求項38から51までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質がプレアミロイドタンパク質凝集体を含む、請求項38から52までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質がベータアミロイドを含む、請求項38から53までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイド形成性障害がアルツハイマー病を含む、請求項38から54までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイド結合性化合物が分子ローターを含む、請求項38から55までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイド結合性化合物が、コンゴレッドまたはコンゴレッド誘導体アミロイド結合性化合物;クリサミンアミロイド結合性化合物;クリサミン誘導体アミロイド結合性化合物;クリサミンGまたはクリサミンG誘導体アミロイド結合性化合物;チオフラビンTまたはチオフラビンT誘導体アミロイド結合性化合物;およびチオフラビンSまたはチオフラビンS誘導体アミロイド結合性化合物のうちの少なくとも1つを含む、請求項38から55までのいずれかに記載のデバイス。
- 検出された蛍光にのみ基づき、前記アミロイドタンパク質の少なくとも前記存在を区別するための手段を備える、請求項38から57までのいずれかに記載のデバイス。
- 検出された蛍光に基づき、前記眼に前記アミロイド結合性化合物を送達する速度を決定するための手段をさらに備える、請求項38から58までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記眼の特定の領域内で比減衰率を持つ光子の平均的個数を決定するための手段をさらに備える、請求項38から59までのいずれかに記載のデバイス。
- 検出された蛍光に基づき、前記眼に送達されるアミロイド結合性化合物の空間的分布を決定するための手段をさらに備える、請求項38から60までのいずれかに記載のデバイス。
- 検出された蛍光に基づき、前記眼の角膜の界面において前記アミロイド結合性化合物の濃度の勾配を決定するための手段をさらに備える、請求項38から61までのいずれかに記載のデバイス。
- 検出された蛍光に基づき、前記眼の房水中の前記アミロイド結合性化合物の空間的分布および前記アミロイド結合性化合物の時間的分布のうちの少なくとも1つを決定するための手段をさらに備える、請求項38から62までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記眼の解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも1つの寸法を、前記解剖学的構造体または下部構造体の少なくとも一部の天然蛍光励起に基づき決定するための手段をさらに備える、請求項38から63までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記少なくとも1つの寸法を決定するための手段が、前記構造体もしくは下部構造体の厚さを決定すること、前記構造体または下部構造体の形状を決定すること、および前記眼の1つまたはそれより多くの構造体または下部構造体の間の距離を決定することのうちの少なくとも1つを行うように構成されている、請求項64に記載のデバイス。
- 前記蛍光を検出するための手段が、フォトダイオード、光電子増倍管、電荷結合素子、および増強電荷結合素子のうちの少なくとも1つを備える、請求項38から65のいずれか一項に記載のデバイス。
- 前記蛍光を検出するための手段が高速アバランシェフォトダイオード検出器を備える、請求項66に記載のデバイス。
- 前記光源をパルスさせ、時間チャネルユニットの関数としての光子カウントの分布に基づき蛍光の前記時間減衰率を決定するための手段をさらに含む、請求項38から67のいずれかに記載のデバイス。
- 前記眼の中を走査して励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的の領域を決定するための手段と、
前記光源による照射を使用して前記眼の中の少なくとも1つの目的の領域のサンプリングを行うための手段であって、前記サンプリングを行うための手段が、前記少なくとも1つの領域内の1つまたは複数の点、1つまたは複数の面、または1つまたは複数の立体のうちの少なくとも1つを照射するように構成されている、手段とを備え、
前記サンプリングを行うための手段が、前記少なくとも1つのサンプリングされた領域内の少なくとも前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定するように構成されている、請求項38から68までのいずれかに記載のデバイス。 - 前記眼の中への深さ方向の軸方向走査を実行して、前記軸方向走査のそれぞれの点にそって励起天然蛍光を決定し、それにより前記眼の中の少なくとも1つの目的とする場所を決定するための手段と、
前記軸方向走査の方向に垂直な一連の面内で、前記光源を使用して前記眼の面走査を実行し、前記面走査のそれぞれの走査のそれぞれの点で少なくとも前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の強度および蛍光の時間減衰率を決定するための手段と
を備える、請求項38から69までのいずれかに記載のデバイス。 - 前記デバイスが、前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質について前記眼の中のリアルタイム探索を可能にする、請求項38から70までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を前記眼に照射するための手段と、
前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の前記眼から受光した光を検出するための手段とをさらに備える、請求項38から71までのいずれかに記載のデバイス。 - 前記アミロイド結合性化合物が化合物#11である、請求項72に記載のデバイス。
- 前記励起スペクトルが約470nmのピークを有し、前記眼を照射するための手段が前記励起スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長を照射するように構成されており、前記発光スペクトルが約580nmのピークを有し、前記眼から受光した光を検出するための手段が前記発光スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長を検出するように構成されている、請求項72または請求項73に記載のデバイス。
- 哺乳類におけるアミロイド形成性障害またはその素因を診断するためのデバイスであって、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの任意の1つを有する光源で前記哺乳類の眼を照射するための手段であって、前記波長特性、前記偏光特性、またはこれらの前記組合せのうちの任意の1つは、少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイド形成性障害を示すアミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、前記アミロイドタンパク質に特異的に結合する、手段と、
前記眼に照射した結果として発生する前記眼から放射された蛍光を検出するための手段と、
前記眼から蛍光を発せられた光の光子カウントを示す電気信号を、前記蛍光を検出するための手段から受信するための手段と、
少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の時間減衰率を決定するための手段であって、前記決定するための手段は、前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき検出するように構成されている、手段とを備え、
結合の正常対照レベルと比較したときの前記眼の中の前記アミロイドタンパク質への前記アミロイド結合性化合物の結合の増大が、アミロイド形成性障害の診断、または前記哺乳類のアミロイド形成性障害を発症するリスクの指標である、デバイス。 - 前記アミロイド形成性障害がアルツハイマー病である、請求項75に記載のデバイス。
- 哺乳類の眼の解剖学的構造体を識別するためのデバイスであって、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの任意の1つを有する光源で前記眼を照射するための手段であって、前記波長特性、前記偏光特性、またはこれらの前記組合せのうちの任意の1つは、前記眼の前記解剖学的構造体内に天然蛍光を発生するのに適切である、手段と、
前記光源で照射するための手段によって生成される前記天然蛍光の強度の変化が最大である前記眼の中の場所を決定するための手段であって、前記決定するための手段は、前記天然蛍光の強度の変化が最大である前記場所に基づき前記解剖学的構造体を識別するように構成されている、手段と、
前記哺乳類の前記眼を前記光源で照射するための手段であって、前記光源が波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの任意の1つをさらに備え、前記波長特性、前記偏光特性、またはこれらの前記組合せのうちの任意の1つは、少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記アミロイド形成性障害を示すアミロイドタンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼に導入されており、前記アミロイドタンパク質に特異的に結合する、手段と、
前記眼に照射した結果として発生する前記眼から放射された蛍光を検出するための手段と、
前記眼から蛍光を発せられた光の光子カウントを示す電気信号を、前記蛍光を検出するための手段から受信するための手段と、
少なくとも、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の時間減衰率を決定するための手段であって、前記決定するための手段は、前記眼の中の前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき検出するように構成されている、手段と
を備えるデバイス。 - 前記解剖学的構造体が前記眼の前部の解剖学的構造体を含む、請求項77に記載のデバイス。
- 前記解剖学的構造体を前記識別するための手段が、解剖学的界面の場所を決定するように構成されている、請求項77または78に記載のデバイス。
- 前記解剖学的界面の場所を決定するための手段が、前記天然蛍光の強度の増大が最大である決定された場所に基づき、前記眼の水晶体嚢の界面の場所を決定するように構成されている、請求項79に記載のデバイス。
- 前記解剖学的構造体を前記識別するための手段が、前記眼の中で前記光源によって生成される天然蛍光に基づき、角膜の厚さ、角膜の形状、房水の深さ、水晶体の形状、水晶体の厚さのうちの少なくとも1つ、および前記眼の前記水晶体の少なくとも1つの下部構造体の厚さおよび形状のうちの少なくとも1つを決定するように構成されている、請求項77から80までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記水晶体の前記少なくとも1つの下部構造体が、前記眼の水晶体嚢、皮質、核上、および核のうちの少なくとも1つを含む、請求項81に記載のデバイス。
- 前記解剖学的構造体を前記識別するための手段が、前記眼の少なくとも2つの解剖学的構造体の間の眼球内距離を決定するように構成されている、請求項77から82までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記光源が、前記哺乳類の前記眼の中の、アミロイド形成性障害を示すアミロイドタンパク質を検出するように構成されている、請求項77から83までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の前記存在を前記区別するための手段が、前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物を眼の組織の背景自己蛍光、他の非特異的粒子および未結合アミロイド結合性化合物の自己蛍光から区別するように構成されている、請求項84に記載のデバイス。
- 前記デバイスが、前記アミロイド形成性障害を示す前記アミロイドタンパク質について、前記眼の中のリアルタイム探索を可能にする、請求項77から85までのいずれかに記載のデバイス。
- 前記照射するための手段が、前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光励起スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の光を前記眼に照射するように構成されており、
前記デバイスは、前記眼の中で前記アミロイドタンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物に対する蛍光発光スペクトルのピーク領域に対する適切な波長の前記眼から受光した光を検出するための手段を備える、請求項77から86までのいずれかに記載のデバイス。 - 前記アミロイド結合性化合物が化合物#11である、請求項87に記載のデバイス。
- 前記励起スペクトルが約470nmのピークを有し、前記眼を照射するための手段が、前記励起スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長を照射するように構成されており、前記発光スペクトルが約580nmのピークを有し、前記眼から受光した光を検出するための手段が、前記発光スペクトルの前記ピークのプラスまたはマイナス約20nmの範囲内の波長で検出するように構成されている、請求項87または請求項88に記載のデバイス。
- 前記デバイスは、少なくとも前記時間減衰率に基づき類似の蛍光スペクトルを持つ少なくとも2つの異なる発蛍光団を区別するように構成されており、前記類似の蛍光スペクトルが発光スペクトルと励起スペクトルとの著しいオーバーラップの少なくとも1つを含む、請求項38から74までのいずれかに記載のデバイス。
- 少なくとも1つの発蛍光団の蛍光強度および寿命減衰のうちの少なくとも1つの分布を2次元で表すための手段をさらに備える、請求項38から74までのいずれかに記載のデバイス。
- 少なくとも1つの発蛍光団の蛍光強度および寿命減衰のうちの少なくとも1つに基づき、結合された光子の数と未結合の光子の数を決定するための手段をさらに備える、請求項38から74までのいずれかに記載のデバイス。
- タンパク質へ結合されたアミロイド結合性化合物およびタンパク質へ未結合のアミロイド結合性化合物の蛍光強度および寿命減衰の分布を2次元で表すための手段をさらに備える、請求項92に記載のデバイス。
- 前記2次元で表すための手段をスキャナーおよびレーザーのうちの少なくとも1つと同期するための手段をさらに備える、請求項93に記載のデバイス。
- 前記眼の特定の領域上で、特定の寿命減衰に関連付けられている、蛍光強度を平均するように構成されたパラメータを決定するための手段をさらに備える、請求項38から74までのいずれかに記載のデバイス。
- 共焦点経路にそって位置合わせ光源と前記眼の位置合わせを行って、前記眼の中の基準点を決定するための手段をさらに備える、請求項38から74までのいずれかに記載のデバイス。
- 眼組織内のタンパク質上の結合された発蛍光団を決定するためのデバイスであって、
波長特性、偏光特性、またはこれらの組合せのうちの任意の1つを有する光源で前記眼組織を照射するための手段であって、前記波長特性、前記偏光特性、またはこれらの前記組合せのうちの任意の1つは、少なくとも1つのアミロイド結合性化合物が前記タンパク質に結合されたときに前記アミロイド結合性化合物中に蛍光を発生するのに適切であり、前記アミロイド結合性化合物が、前記眼組織に導入されており、前記タンパク質に特異的に結合する、手段と、
前記眼に照射した結果として発生する前記眼から放射された蛍光を検出するための手段と、
前記眼から蛍光を発せられた光の光子カウントを示す電気信号を、前記蛍光を検出するための手段から受信するための手段と、
少なくとも前記タンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物によって生成される前記蛍光の時間減衰率を決定するための手段であって、前記決定するための手段は、前記眼組織の中の前記タンパク質に結合された前記アミロイド結合性化合物の存在を少なくとも前記時間減衰率に基づき検出するように構成されている、手段と
を備えるデバイス。
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