JP5860958B2 - タンデム質量分析のためのターゲット分析 - Google Patents

Description

本発明は、タンデム質量分析を用いたイオンのターゲット分析のための方法と装置に関する。

トリプル四重極質量分析は、複雑混合物のターゲット分析用として十分に確立された分析技術である。トリプル四重極質量分析計では、イオン源からイオンが生成されて、第一の四重極分析器の中に入射される。ここで、狭い質量範囲（ｍ／ｚ）が選別され、この狭い質量範囲が、ガスを封入したコリジョン（衝突）セルを含む第二のステージに入る。ガスとの衝突により生成されるフラグメントイオンが第二の四重極分析器の中に入り、ここで特定のフラグメントが選別され、検出される。

トリプル四重極法によれば、関心対象の前駆体とそれに対応するフラグメントイオンの分離が可能となり、それゆえ、分析標的はわかっているが、その存在レベルが他の分析対象物と比較して非常に低い場合のターゲット分析のための頑健な定量的方法が提供される。

この分析方法の欠点は、第一段階で狭いｍ／ｚ範囲しか分離されず、残りのｍ／ｚはすべて、四重極ロッドで失われることである。このような無駄な動作は、限られた時間で複数の標的化合物を分析する必要のある急速定量分析の妨げとなる。四重極は毎回、異なるｍ／ｚ範囲を受け入れるように設定しなければならず、有効デューティサイクルはきわめて低い（おそらく、標的数に応じて０．１％〜１０％）。

従来のトリプル四重極質量分析器の代替手段では、１つの高分解能、高質量精度のスペクトルの中で全前駆体からの全フラグメントを同時に取得する。この単独のスペクトルを取得したところで、標的とされたｍ／ｚのイオンを特定するための分析が可能となる。こうした効果を利用できるだけの十分な分解能と質量精度を有する分析器には、Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）静電トラップ分析器と飛行時間（ＴＯＦ）型分析器がある。しかしながら、このような機器（分解能は５０，０００〜１００，０００を超え、質量精度は２ｐｐｍ未満またはそれよりさらに高精度）を使ったとしても、近年のターゲット分析実験で扱われる濃度範囲がきわめて広いことから、既存のいわゆる「全質量（ａｌｌ ｍａｓｓ）」分析器では、関心対象の特定のｍ／ｚに関する線形性、ダイナミックレンジ、検出限界の点で、トリプル四重極装置に比肩しえないと言える。ＴＯＦ分析器の場合の限界は、低い透過率と検出部の電子機器の制約による。Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）の場合、問題となるのは主として、どの外部トラップ装置も電荷容量が限られる点である。

質量分析のスループットを改善する方法の１つはＭＳ／ＭＳを実行することであり、これはイオンビームをパケットのｍ／ｚにしたがってパケットに分割するものである。次に第一のパケットを、他のパケットを失わずに、または他のパケットと平行して、分解する。イオンビームのパケットへの分割は、広い質量範囲のイオンを蓄積する走査装置を使って行うことができる。この走査の実行に適した装置は、たとえば国際公開第Ａ−２００３／１０３，０１０号パンフレット等で開示されているような３Ｄイオントラップ、米国特許第Ａ−７，１５７，６９８号明細書に記載されているような、径方向に出射するリニアトラップ、パルスイオン易動度分析計（たとえば、国際公開第Ａ−００／７０３３５号パンフレットまたは米国特許出願公開第Ａ−２００３／０２１３９００号明細書参照）、低速リニアトラップ（ｓｌｏｗｅｄ ｄｏｗｎ ｌｉｎｅａｒ ｔｒａｐ）（国際公開第Ａ−２００４／０８５，９９２号パンフレット参照）、または、国際公開第Ａ−２００４／００８，４８１号パンフレット等に記載されているような多重反射飛行時間型質量分析計である。

いずれの場合も、質量分析の第一段階に続いて、たとえばコリジョンセル（好ましくは、軸勾配を有するコリジョンセル）内での、またはパルスレーザによる急速フラグメント化が行われる。これによって得られるフラグメントが、たとえば別のＴＯＦ質量分析計を使って、ただし走査時間よりはるかに速い時間スケール（「ネスト時間（ｎｅｓｔｅｄ ｔｉｍｅｓ）」と呼ばれる）で分析される。しかしながら、性能は依然として損なわれ、これは各走査に非常に限られた時間しか割り当てられないからである（一般に、１０〜２０μｓ）。

このような、いわゆる「二次元ＭＳ」の手法は感度を損なわずにスループットを提供するように見え、これは、多数の並列質量分析器（一般にイオントラップ）を使って各々１つの前駆体を選別してから、その前駆体からのフラグメントを走査して、個々の検出器へと送る、米国特許第Ａ−５，２０６，５０６号明細書で開示されているイオントラップアレイや米国特許出願公開第Ａ−２００３／０８９，８４６号明細書で開示されている多段トラップのような、より従来型の多チャネルＭＳ／ＭＳ装置とは異なる。

しかしながら、公知の二次元ＭＳ方式のすべてに、前駆体選別の分解能が比較的低く（そのユニット分解能を超えない）、フラグメント分析の分解能も比較的低い（数千以下）という難点がある。また、これらの公知の二次元ＭＳ方式は、トラップ装置の使用に基づいて高いデューティサイクルを提供しており、サイクル時間は最も遅い分析器のサイクル時間によって決まる。近年のイオン源は、数百ピコアンペアのオーダ、すなわち毎秒１０^９の素電荷を超えるイオン電流を生成できる。それゆえ、関心対象の質量範囲全体を通じた１回分の走査サイクルが５ｍｓである場合、このようなトラップ装置は原則として、最大５百万の素電荷を蓄積しながら、依然として効率的に前駆体を選別できるはずである。

国際公開第Ａ−２００８／０５９２４６号パンフレットは、その後の検出またはフラグメント化のために、複数のイオン種を高い性能で同時に分離できる装置を開示している。開示された装置では、イオンが多重反射静電トラップの中に入射されて、これがイオンを１本の軸に沿って前後に反射する。関心対象の種のイオンは静電ゲートを適切に制御することによって分離され、このゲートは、イオンをトラップ内でのその振動時間にしたがって、それぞれ第一または第二のイオン経路に沿って分岐させる。

上記の背景を鑑み、本発明は、第一の態様において、特許請求の範囲の請求項１によるタンデム質量分析の方法を提供する。本発明はまた、請求項２１によるタンデム質量分析計にも関する。

本発明は、ターゲット分析では必ずしもすべてのＭＳ／ＭＳスペクトルを個別に取得する必要がないという認識に基づく。機器は単に、関心対象のイオン種の分離された検出可能なピークを表示できればよい。これらの分離された前駆体は、それらの母集団が再び混合され、その後単独の高分解能スペクトルの中で取得されてもよい。この、いわゆる並行反応モニタリング（ｐａｒａｌｌｅｌ ｒｅａｃｔｉｏｎ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ）（ＰＲＭ）により、複数の低強度の分析対象物を並行して定量化することができ、それゆえ、数多くのターゲット実験におけるトリプル四重極での検出限界が大幅に引き上げられる。

イオンゲートで、その後イオンガイドに伝送されるために選別されるイオンは、イオンガイドへの到達時と、それより下流の高分解能質量分析器で分析される際に、フラグメント化されていない状態のままであってもよい。このモードでは、異なるデューティサイクルの使用によって異なる強度のｍ／ｚの蓄積が可能になるため、前述の「全質量分析」方式の能力が大幅に拡大される。このようにして、フラグメント化されていないスペクトルとフラグメント化されたスペクトルの両方が、１〜３桁低減された強度範囲で得られる。たとえば、低強度のピークを、毎回の入射の後に高分解能質量分析器に伝送でき、その一方で、高強度のピークは、すべての入射の０．５〜１％の間にのみ伝送できる。得られた比較的小さい様々な質量範囲スペクトル（各々が通常、独自の特定の減衰特性（ａｔｔｅｎｕａｔｉｏｎ ｓｃｈｅｍｅ）を有する）をその後、任意選択で継ぎ合せてもよい（たとえば、国際公開第Ａ−２００５／０９３７８３号パンフレットに記載の方法を使用）。最終スペクトルはこれらの伝送の違いについて補正され、このような「スペクトルの継ぎ合せ」により、分析のダイナミックレンジが大きく広がる。

これに加えて、採用される技術では、イオンをフラグメント化するために十分な時間が提供され、特に、電子移動解離（ＥＴＤ）または赤外線多光子解離（ＩＲＭＰＤ）等、近年開発された「低速」技術を使用するのに十分な時間が提供される。それゆえ、本発明のいくつかの好ましい実施形態によれば、イオンゲートを通過させられた前駆イオンの一部または全部を、その下流でフラグメント化してもよい。１つの好ましい実施形態において、イオンガイドは、フラグメンテーションセルと、そのフラグメンテーションセルの下流のイオントラップ（これは任意選択で第二のイオントラップであってもよい）と、を含む。次に、イオンゲートによって関心対象の前駆イオンが選別されて、フラグメンテーションセルへと通過され、ここで前駆イオンの一部また全部がフラグメント化される。その後、フラグメントイオン（および残りの前駆イオンすべて）が高分解能質量分析器によって分析される。最も好ましくは、フラグメントイオンが（第二の）イオントラップに蓄積され、それによって、たとえば特定の微量種をその（第二の）イオントラップの中でその技術を複数サイクル行うことによって増大させてから、高分解能質量分析を行うことが可能となる。追加の、または代替的な実施形態において、前駆イオンの増大は、イオン蓄積手段の中で、フラグメンテーションセルを使用するが、それを低エネルギーモードで動作させてイオンがフラグメント化されないようにすることによって、および／またはフラグメンテーションセルを迂回して（またはそれを完全に省いて）、第二のイオントラップを使用することによって同様にまたは代わりに行われてもよい。

それゆえ、広い前駆体質量範囲から複数のｍ／ｚ範囲を選別できる（四重極マスフィルタのように１つではない）。選別された前駆体種の各々は、任意選択でそれぞれの最適なエネルギーで、フラグメント化でき、その後、フラグメントをまとめて単独の広いスペクトルフラグメント母集団とすることができる。この単独のフラグメント母集団はその後、ＴＯＦ、Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）のような軌道静電型トラップ、またはＦＴ−ＩＣＲ質量分析計等の高分解能質量分析器の中で分析できる。それゆえ、一方でトラップ型分析器の限定されたスペースチャージ容量と、他方でＴＯＦの限定されたダイナミックレンジに、フラグメント化とその後の並行分析のために、分析上の関心対象の、限定されてはいるが複数のイオン種を選別することによって対処する方法と装置が提案される。この技術によれば、たとえば１０〜１００の前駆種をまとめて分析できる。

本発明は、タンデム質量分析方法を提供でき、これは、ａ）イオン源で前駆イオンを生成するステップと、ｂ）イオントラップで前駆イオンを捕捉するステップと、ｃ）前駆イオンをイオントラップからイオンゲートを介してイオンガイドに向けて出射し、前駆イオンが前記イオンゲートに、前記イオンガイドまでのその経路上で１回のみ到達し、前駆イオンが、各々が複数の異なるイオン種のそれぞれ１つの種のイオンを含む、一時的に分離された複数のイオンパケットとして到達するようにするステップと、ｄ）イオンゲートに到達した複数のイオンパケットから、関心対象の前駆イオン種の小集団から得られる複数のイオンパケットの小集団を逐次的に選別するようにイオンゲートを制御するステップと、ｅ）イオンガイドの中で、選別された複数のイオンパケットの小集団を混合するステップと、ｆ）混合された、選別されたイオンパケットの小集団から得られる、その結果としてのイオン母集団を、高分解能質量分析器の中で分析するステップと、を含む。

また、前駆イオンを生成するイオン源と、イオン源の下流に配置され、イオン源からの前駆イオンを捕捉するイオントラップと、イオントラップから出射され、下流のイオンガイドに向かう前駆イオンの経路内に配置されたシングルパスイオンゲートであって、前駆イオンが前記イオンゲートに、各々が複数の異なるイオン種のそれぞれ１つの種のイオンを含む、一時的に分離された複数のイオンパケットとして到達するようなイオンゲートと、シングルパスイオンゲートを制御して、それぞれの関心対象の複数の前駆イオン種の小集団を含むイオンパケットの小集団だけを通過させるように構成されたイオンゲートコントローラと、を含むタンデム質量分析計が提供され、イオンガイドは、シングルパスイオンゲートを通過できた前駆イオンを受けるように構成され、タンデム質量分析計は、イオンまたはそのフラグメントを分析するように構成された高分解能質量分析器をさらに含む。

本発明は多くの方法で実施できるが、ここで、いくつかの実施形態を、あくまでも例として、添付の図面を参照しながら説明する。

イオンのターゲット分析のためのタンデム質量分析計の第一の実施形態を示す。 前駆イオンのターゲット分析のためのタンデム質量分析計の第二の実施形態を示す。 前駆イオンのターゲット分析のための、非トラップ型イオン加速器を含む、タンデム質量分析計の第三の実施形態の、それぞれ上面図と側面図を示す。 前駆イオンのターゲット分析のための、非トラップ型イオン加速器を含む、タンデム質量分析計の第三の実施形態の、それぞれ上面図と側面図を示す。 図３ａと３ｂの非トラップ型イオン加速器にイオン直交加速のための代替的手段を提供する、それぞれＤＣおよびＲＦイオンガイドの概略図を示す。 図３ａと３ｂの非トラップ型イオン加速器にイオン直交加速のための代替的手段を提供する、それぞれＤＣおよびＲＦイオンガイドの概略図を示す。

まず、図１を参照すると、タンデム質量分析計１が示されている。質量分析計１は、分析対象の帯電粒子（前駆イオン）の連続的またはパルス状ストリームを生成するイオン源１０を含み、これはたとえば、エレクトロスプレーイオン源またはＭＡＬＤＩイオン源である。イオン源からのイオンは、第一段階のＲＦオンリーストレージ（イオントラップ）２０の中に導入され、その直後に第二段階のＲＦオンリーストレージ（イオントラップ）２１が続く。第一と第二のイオントラップ２０、２１はどちらも、ガスが封入されたＲＦオンリー直線多重極で形成され、開口部２２で分離される。開口部は、流入するイオン流をゲート制御する。最も好ましくは、第二のイオントラップ２１はまた、いわゆる湾曲リニアトラップ（ｃｕｒｖｅｄ ｌｉｎｅａｒ ｔｒａｐ）、すなわちＣトラップであり、これはたとえば国際公開第Ａ−２００８／０８１３３４号パンフレットに記載されているタイプのものである。第一と第二のステージ２０、２１の多重極にかけられる高周波の周波数は好ましくは約２〜５ＭＨｚの間である。第二のイオントラップ２１内の圧力は、短時間、好ましくは１ｍｓ未満でイオンを冷却できるように選択される。この時間は、窒素の約３〜１０×１０^−３ｍｂａｒを超える圧力に対応する。好ましくは、イオン源１０からの狭いガス噴射が用いられる。

開口部２２の電圧は、イオンを第二のイオントラップ２１へと通過させるように降下され、その後、イオン源から残りの前駆イオンを第一のイオントラップ２０の中に保持（蓄積）するために再び上昇される。

１ミリ秒以下の冷却時間をおいた後、第二のイオントラップ２１のイオンは、その第二のイオントラップ２１の軸に直交するように出射される。第二のイオントラップ２１の軸は、この説明の目的のために、それに沿ってトラップロッドが延びる軸である。出射は様々な方法で行うことができる。

まず、イオンは、第二のイオントラップ２１のＲＦロッドに、これらのロッドに印加されるＲＦ電圧をオフに切り替えずに、ＤＣ電圧を印加することによって、直交方向に出射できる。あるいは、同じ技術を適用できるが、それと同時にＲＦ電圧を急速にオフに切り替える。この技術は米国特許第Ａ−７，４９８，５７１号明細書に記載されており、その内容を参照によって本願に援用する。この場合、第二のイオントラップ２１が、国際公開第Ａ−２００８／０８１，３３４号パンフレットに示されるようなＣトラップであることが好ましい。第二のイオントラップ２１からの直交出射を可能にするための別の代替案は、米国特許第Ａ−５，４２０，４２５号明細書に記載されているように、引き伸ばされたＲＦロッドに双極子（ダイポーラ：dipolar）励起をかけることである。双極子励起の振幅を走査して、２〜１０×１０^５ａｍｕ／秒の質量走査速度を提供してもよい。この直交出射の形態にとって好ましいタンデム質量分析計の構成は図２に示されており、この図に関連して下でより詳しく説明する。トラップ２１からの直交パルス出射のためのまた別の構成は、米国特許第Ｂ−８，０３０，６１３号明細書に記載されている。

本発明の好ましい実施形態は、第二のイオントラップ２１からの直交出射を利用しているが、イオンを第二のイオントラップ２１から軸方向に出射させることも可能である。しかしながら、この構成にすることで、通常、出射されるパルスのスペースチャージを小さくすることができる。第二のイオントラップのスペースチャージの限界は、好ましいことに、１〜３×１０^６素電荷の間となる。これは、毎秒１〜３×１０^９の間の素電荷のイオン流が可能となることに対応し、２００〜６００ｐＡの間のイオン電流に匹敵する。これは、前述のエレクトロスプレーやＭＡＬＤＩイオン源などの近年のイオン源の一般的な輝度とマッチする。

第二のイオントラップ２１から直交出射されると、イオンは、任意選択の扇形電場２５を通過して、１回反射または多重反射飛行時間（ＭＲ−ＴＯＦ）分析器３０へと案内され、その質量対電荷比に応じたイオンの飛行時間型分離が行われ、その一方で、パッケージは比較的小型のままとなる。代替的な実施形態において、マルチセクタ飛行時間質量分析器（たとえば、ＭＵＬＴＵＭ）または多重偏向ＴＯＦ、または周回型飛行時間質量分析器を分析器３０として使用してもよい。適当な機器は、国際公開第Ａ−２００９／０８１１４３号パンフレットまたは国際公開第Ａ−２０１０／１３６５３４号パンフレットに記載されている。ＭＲ−ＴＯＦ ３０の下流にイオンゲート４０が位置付けられる。図１の実施形態では、イオンゲート４０はＭＲ−ＴＯＦ分析器３０の焦点位置に位置付けられている。異なる質量対電荷比（ｍ／ｚ）の前駆体は、異なる瞬間にゲート４０に到達する。ゲート４０は、コントローラ１００によって制御される。コントローラはゲート４０を、（図１に示される構成において）、分析の関心対象である前駆イオンを所望の軌道でフラグメンテーションセル５０へと通過させるように制御する。不要なイオンはすべて、コントローラ１００により制御されたイオンゲート４０に印加される電圧パルスを使って、イオンストップ（すなわち電位計）４１へと偏向される。イオンゲート４０そのものは、単純な偏向板として、あるいはＢｒａｄｂｕｒｙ−Ｎｉｅｌｓｅｎゲート（Ｐｈｙｓ．Ｒｅｖ．Ｖｏｌ．４９，Ｎｏ５，ｐ３８８−３９３，１９３６）参照）として実施してもよい。最も好ましくは、イオンゲート４０はグリッドレスである。任意選択で、追加のパルス発生装置４２を使ってエネルギー分布を減少させてもよい。この技術は、米国特許第Ａ−７，８５８，９２９号明細書に記載されており、その内容を参照によって本願に援用する。

イオンゲート４０とパルス発生装置４２は、任意選択で、エネルギーリフト（ｅｎｅｒｇｙ ｌｉｆｔ）に内蔵させてもよく、これはイオンゲート４０の付近にあるイオンについて、（フライトチューブに関する）電位を下流のコリジョンセル５０に伝送するのに十分なレベルまで増大させる。

選別されるべきイオン種は、まず前駆イオンのパノラマスペクトル（ｐａｎｏｒａｍｉｃ ｓｐｅｃｔｒｕｍ）を取得することによって推測できる。そのパノラマスペクトルの中の前駆イオンの相対的強度も、有利には、自動利得制御に利用できる。特に、前駆イオンとそのフラグメントの数を相互に関して調整することによって相対的存在量を同様のものとするために、前駆イオン種のいくつかはタンデム質量分析計の１サイクル中でのみ伝送されてもよく、また別の種は複数のサイクル内で伝送されてもよい。これは、単純な例を見ると理解しやすくなることもある。第一のイオン種である種１の相対的存在量が第二の前駆イオン種である種２の相対的存在量の約４０倍である前駆イオンのパノラマスペクトルを考える。大体同じ数のイオン種１とイオン種２のパケットが最終的に分析されるようにするには、イオン種１のイオンは、図１の構成の４０サイクルのうちの１つでのみイオンゲート４０を通過させられることになる。「サイクル」とは、第二のイオントラップ２１を空にし、その後、飛行時間分離し、イオンゲート４０を通過させてフラグメンテーションセル５０に至らせることを意味する。これに対して、相対的存在量がイオン種１の４０分の１であるイオン種２のイオンは、分析計１の４０サイクルの各々でイオンゲート４０を通過させられることになる。当然のことながら、もちろん複数のサイクルの相対的タイミングは重要ではなく、すなわち、分析計１の複数のサイクルにわたって、適当な数の前駆イオンが蓄積される場合、個々のイオン種の各々がこれらのうちのどのサイクル中に蓄積されたかは通常、問題とならない。

このようなイオンの「デジタル式」供給の代替案として、「アナログ式」供給もまた可能であり、この場合、イオンゲート４０はイオンビームの「オン／オフ」切り替えを行うのではなく、電圧の変化によってビーム強度の制御可能な減衰を提供する。このような減衰の電圧依存性は、較正用混合物を使って較正してから実際の分析に使用できる。

いずれの変形形態においても、最終的に出力されるスペクトルにおいて、好ましくは測定された強度がこれらの減衰率で縮小されて、正確な定量的表現が提供される。隣接する比較的狭い質量範囲スペクトルを相互に継ぎ合せて、より広い質量範囲の（「パノラマ」）スペクトルを生成することが可能である。これを行うための１つの適当な技術は、国際公開第Ａ−２００５／０９３７８３号パンフレットに記載されている。最終的なスペクトルではこれらの伝送の違いが補正され、上記のように継ぎ合わされたパノラマスペクトルにおいては分析のダイナミックレンジが大幅に広くなる。

好ましくは、図１の装置において、ある分析のために、実行中の実験に応じて１０〜１００の異なるイオン種（ｍ／ｚが異なる）が選別される。分析対象物質は好ましくは、その内部較正物質と平行して選別されるが、前述のように、サイクル数は、前躯イオンスペクトル内の前駆イオンの強度の差に応じて異なっていてもよい。

前駆イオン種がその中に選択的に通過させられるコリジョンセル５０は好ましくは、イオンが混合されるコリジョンセル５０の端でイオンを回収するＤＣ電場を有するガス封入多重極である。コリジョンセル５０は高分解能質量分析器７０と連通し、任意選択で、コリジョンセル５０と高分解能質量分析器７０との間の外部イオントラップ装置６０を使用してもよい。イオンのエネルギー分布を数十ｅＶまで減少させることができれば、窒素またはアルゴンガスをコリジョンセル５０の中の衝突ガスとして使用してもよい。しかしながら、エネルギー分布が数十ｅＶ以上の場合、衝突ガスとしては、はるかに高い衝突エネルギーを有するヘリウムを使用することが好ましい。

選別された前駆イオンのすべてがコリジョンセル５０内でフラグメント化され、冷却された後、これらは、任意選択の外部機器６０を介して高分解能質量分析器７０の中に伝送される。「高分解能分析器」とは、数万または数十万の分解能で質量分析を提供できる任意の機器を意味し、たとえば（これらに限定されないが）Ｏｒｂｉｔｒａｐ（商標）分析器等の周回型静電トラップ、直交加速ＴＯＦ分析器等の、イオンミラーを備える、または備えない任意の種類のＴＯＦ分析器、多重反射飛行時間質量分析器、マルチセクタ飛行時間質量分析器、多重偏向飛行時間質量分析器または、あるいはフーリエ変換質量分析器、またはその他がある。分解能の最適な設定は、結果として得られる混合物の複雑さに依存し、単純な混合物であっても、一般には少なくとも１０，０００、好ましくは少なくとも２０，０００とするべきである。数十の重複するＭＳ／ＭＳスペクトルの場合、最適な分解能は５０，０００を超えると予想される。

高分解能質量分析器７０がＯｒｂｉｔｒａｐ（商標）質量分析器である場合、任意選択の外部機器６０が存在し、好ましくは、再び国際公開第Ａ−２００８／０８１３３４号パンフレットに記載されているＣトラップ等のＲＦオンリー蓄積トラップである。その場合、第二のイオントラップ２１からの複数の出射パルスは、フラグメンテーションセルの中でフラグメント化され、このフラグメントはその後、Ｃトラップ６０の中に蓄積される。Ｃトラップ６０の中にすべてのフラグメントが蓄積された後、これらは単パルスとしてＯｒｂｉｔｒａｐ分析器７０の中に入射されて、単独のスペクトルが得られる。

あるいは、高分解能質量分析器７０がＴＯＦ質量分析器である場合、コリジョンセル５０の中のフラグメントイオンがそのコリジョンセル５０から連続的に漏れ出す可能性があり、イオンストリームが直交加速器によって１〜１００ｋＨｚの周波数で連続的にサンプリングされ、連続的に取得される。長い飛行距離および／または多重反射ＴＯＦの場合、再びＣトラップまたはその他のＲＦ貯蓄装置を外部機器６０として使用してもよい。この場合、ＴＯＦ質量分析器７０へのフラグメントイオンの入射の動作を第二のイオントラップ２１からの出射と同期させる必要はない。

また別の選択肢として、イオンはフラグメント化されずに外部機器６０に伝送してもよい。すなわち、イオンはフラグメント化されずにフラグメンテーションセル５０を通過させられ、あるいはこれらはフラグメンテーションセル５０を迂回させられてもよい。これは、フラグメンテーションセル５０のロッドへのＲＦ電圧の振幅を小さくすることによって、またはＲＦオンリー転送多重極（ｒｆ ｏｎｌｙ ｔｒａｎｓｐｏｒｔ ｍｕｌｔｉｐｏｌｅｓ）を備える追加のイオン経路（図示せず）を使用することによって達成できる。これは、前駆イオンの正確な（スケーリングされていない）強度のプレスキャンを取得するための好ましいモードである。

上述の技術を用いることにより、高分解能質量分析器７０により取得される各スペクトルは、１０〜１００の前駆イオン種からフラグメントスペクトルを平行して（すなわち同時に）取得することを表し、各前駆体は、前述の自動利得制御（ＡＧＣ）技術を使うことによって大体同じようなイオン数を有する。その結果、今度は質量選別のデューティサイクルが係数Ｇだけ増大し、Ｇは並行取得および分析のために選別される前駆イオン種の数と同等である。このようなデューティサイクルの増大は、分析時間と感度の大きな改善となる。

図２は、前駆イオンの高スループットターゲット分析のためのタンデム質量分析計の別の構成を示す。図１と２に共通する構成要素には、同様の参照番号を付した。図２において、イオンは前述のものと同様にイオン源１０から生成され、第一段階のＲＦオンリーイオンストレージ（イオントラップ）２０に導入される。開口部２２は、第一のイオントラップ２０を第二段階のＲＦオンリー多重極（第二のイオントラップ）２１から分離する。

図１の実施形態と同様に、イオンは、開口部２２への電圧を下げることによって、第一から第二のイオントラップに通過することができ、その後、第二のイオントラップ２１が満杯になると電圧は再び上昇される。

図２の実施形態では、次にイオンは第二のイオントラップ２１から直交方向に直接フラグメンテーションセル５０の中に出射され、図１の実施形態で使用されているＭＲ−ＴＯＦ ３０は使用されない。これは、米国特許第Ａ−５，４２０，４２５号明細書に記載されているように、トラップ２１の引き延ばされたＲＦロッドに双極子励起をかけることによって実現できる。双極子励起の振幅を走査して、２〜１０×１０^５ａｍｕ／秒の質量走査速度を提供してもよい。もちろん、イオンゲート４０が第二のイオントラップ２１とフラグメンテーションセル５０の間に設置され、それとともに、任意選択で、分析の関心対象ではなく、コリジョンセル５０の中に入射されるべきでないためにイオンゲート４０によって偏向されたイオンを受けるためのパルス発生装置４１とイオンストップ４２も設けてよい。

図１の構成とは異なり、図２の構成のイオンゲート４０は、第二のイオントラップ２１のすぐ下流に配置される（図２の構成では、焦点を提供するＭＲ−ＴＯＦ分析器がない）。それにもかかわらず、異なる質量対電荷比のイオン（異なる種）は、図２の構成のゲート４０に異なる瞬間に到達し、それによって、分析の関心対象のイオンだけがフラグメンテーションセル５０へと通過できる。通常、このようにして数ａｍｕ（たとえば１〜４）までの小さい質量範囲をゲート制御できる。

フラグメンテーションセルに入る前駆イオンのフラグメント化の後、これらは外部機器６０に入射される。ここから、今度は高分解能質量分析器７０に注入され、すべてのフラグメント種を一緒にした合成質量スペクトルが作成される。

図２の実施形態において、さらに、関心対象の前駆イオンを（コントローラ１００によるイオンゲート４０の制御を通じて、関心対象以外のイオンを分岐させることによって）、フラグメント化せずに外部機器６０に伝送することができる。フラグメント化せずに外部機器６０に伝送することは、ＲＦ振幅を小さくして、または、任意選択で、ＲＦオンリー転送多重極（図２には示さず）を通る追加のイオン経路に沿って行うことができる。

第二のイオントラップ２１に求められる高スループットの要求は、第二のイオントラップ２１またはそれより前のイオン段階の中のいずれかで、強力なイオンのピークをさらに幾分か除去することができれば緩和できる。たとえば、イオン源１０、第一のイオントラップ２０、または第二のイオントラップ２１の中で低質量域切り捨て用のＲＦ光学系を使って、粗い質量フィルタリングを行ってもよい。あるいは、特定の質量対電荷比の共鳴励起をイオン源１０、第一のイオントラップ２０、および／または第二のイオントラップ２１の中で使用してもよい。別の代替案として、小さいＤＣ電圧を四重極に印加して、これもまた、イオン源１０、第一のイオントラップ２０、または第二のイオントラップ２１のいずれかの中で高低両方の質量域の切り捨てを行ってもよい。このようなプレフィルタリングを行う場合の主な要求事項はいずれも、関心対象の各イオン種に関して、フラグメンテーションセル５０の入口における１パルスの平均イオン数Ｎに、質量分析計１の中の前の段階からのわずかな累積損失しか発生しないようにするべきであるという点である。数学的にこれをＩ_ｉｎ＞ｅ．ｚ．Ｎ．ｆ＞＞Ｉ_ｉｎ／Ｇと表すことができる。ここで、ｅは素電荷（１．６０２×１０^−１９クーロン）、ｚは特定のｍ／ｚを有するイオン種の荷電状態、ｆは第二のイオントラップ２１からの出射周波数、Ｉ_ｉｎはイオン源１０からの出口でのイオン電流である。第一と第二のイオントラップ２０、２１に高い周波数のＲＦ電圧（たとえば、２〜５ＭＨｚ）が印加され、スロットが適正な広さで、同期が正しく行われた場合、イオン電流Ｉ_ｏｕｔ＝ｅ．ｚ．Ｎ．ｆ＝（０．２．．．０．５）Ｉ_ｉｎに達することが可能である。換言すれば、本発明の実施形態は、限られた数の前駆体しか選別されていなくても、トリプル四重極より有利である。

上述の方法はまた、電子移動解離（ＥＴＤ）、ＯｚＩＤ（オゾン誘導（ｏｚｏｎｅ−ｉｎｄｕｃｅｄ）解離）、ＩＲＭＰＤ、ＵＶ解離、その他のような比較的低速のフラグメント化方式とも両立し、これらの「低速」フラグメント化方式のターゲット分析への有用性が大幅に高まる。現在、ターゲット分析におけるこのような技術の使用は、長い立ち上げ時間が必要となるため、非常に制限されている。異なる前駆体で同様のフラグメント化効率を提供するために、全イオンの同じ荷電状態について各ＥＴＤ実験を実行することができ、たとえば、第一の実験では荷電＋３のイオンだけをフラグメンテーションセル５０に導入するために選択し、第二の実験では＋４のイオン、等々とする。ＩＲＭＰＤとＵＶ解離については、標的とされる前駆体は、好ましくは、同様の解離定数（すなわち、断面）等を有するべきである。また、高分解能分析器の各スペクトルにおいて、この種のいくつかの異なる実験を行うことも可能である。

上述の方法は広く用いられている。たとえば、これらはペプチド定量、臨床、食品、環境、法医学応用における複雑混合物の分析に使用できる。使用時には、前駆体とフラグメントの質量対電荷比のリストが、コントローラ１００を直接または間接に制御するコンピュータ（図示せず）に、好ましくは液体クロマトグラフ（ＬＣ）のこれに対応する保持時間とその変化範囲とともにアップロードされる。次に、フラグメント化が行われない１つのフルＭＳスペクトルを使って、全体像のスペクトルとピーク強度の予測が得られる。その後、前述のようなＡＧＣの検討事項に応じて、前述の技術を使った１サイクルまたは複数のサイクルが実行される。ペプチド等のバイオポリマ混合物の場合、高分解能分析器への各入射のためのリストを、選別された前駆体のフラグメントの重複が最小限となるように、すなわち、各前駆体について、その前駆体の正確な質量とともにその固有性を確認できる固有のフラグメントが少なくとも１つあるように生成する必要があるであろう。

この方法はまた、フラグメント化を行わずに広く適用でき、それゆえ、分析対象物の正確な質量が測定され、高い分解能での分析による偽陽性のリスクが最小限に抑えられることにより、信頼性の高い同定が行われる。１つの例としては、非常に高いダイナミックレンジの擬似パノラマ質量スペクトルがあり、この場合、質量範囲全体が数千かのサブレンジに分割され、各サブレンジに同様の電荷数が割り当てられる。割り当てられた電荷に応じてイオンをゲーティングした後、高分解能分析器によってパノラマスペクトルが得られ、当初のパノラマスペクトルの中の最も強いピークは、最も弱いピークと比較して、（はるかに）少ない数の入射を受ける。得られたスペクトルはその後、このような入射数の違いに応じて補正され、それゆえ、イオンの相対的強度が回復されるだけでなく、最も弱いピークが、これらが強いピークの付近の外にある場合、はるかに高い信号対ノイズ比で測定できる。

図１と２の実施形態はいずれもタンデム質量分析計を示しており、イオン源１０からのイオンが第一のイオントラップ２０に捕捉された後、第二のイオントラップ２１に送られ、そこからイオンが直交方向にＭＲ−ＴＯＦ ３０に（図１）、または直接コリジョンセル５０に（図２）出射される。しかしながら、本発明の実施形態による代替的な構成においては、イオン源からのイオンは、初期の捕捉段階を経ず、その代わりに直交加速器の中に直接入射される。図３ａと３ｂは、高スループットのターゲット分析のための１つのこのような構成の上面図と側面図を示し、これは前駆体分離のためにＴＯＦ分析器を使用するが、イオン源の下流に非トラップ型の直交出射装置が採用されている。同じくイオン源からのイオンの初期捕捉を行わない、ＤＣまたはＲＦ直交射出装置の代替的な構成がそれぞれ、図４ａと４ｂに示されている。

そして、図３ａと３ｂをより詳しく見ると、本発明第三の実施形態によるタンデム質量分析計が示されている。図１、２、３の実施形態に共通する構成要素には、同様の参照番号を付した。

イオンは、前述のようにイオン源１０の中で生成される。そこから、これらは直交加速器２３の中に出射される。図３ａの実施形態では、直交加速器２３は１対の平行平板電極２４、２５として実施されている。平行平板電極２４は、グリッドまたは、最も好ましくはビーム引出し用スリットを有する引出し平板電極として機能し、これはたとえば国際公開第Ａ−０１／１１６６０号パンフレットに記載されている。イオンは、それにＤＣ電圧が印加されないと加速器２３に入る。十分な長さのイオンビームが加速器２３に入った後、パルス電圧が加速器に印加され、イオンがレンズ２７を介してＴＯＦ分析器３０へと引き出される。必要な分離の質に応じて、ＴＯＦ分析器３０は、多重反射ＴＯＦ、多重偏向ＴＯＦまたは１回反射ＴＯＦであってもよい。１回反射ＴＯＦが示されている。

非常に高いイオン電流が存在するため、ＴＯＦ ３０の中のイオン経路にグリッドなく、イオン源から検出器までのイオン経路の中にイオンが堆積する可能性のある金属表面がないことが非常に望ましい。図３ｂは、１回反射ＴＯＦ ３０の例を用いた第三の実施形態によるタンデム質量分析計の側面図である。図３ｂからわかるように、イオンは１回反射ＴＯＦ ３０において、グリッドレスミラー３２の中でγ形の軌道をたどる。特に図３ｂに示されているＴＯＦ ３０の例示的な構成のさらに詳しいことは、国際公開第Ａ−２００９／０８１１４３号パンフレットに示されている。

ミラー３２からの復路では、イオンがイオンゲート４０によってゲート制御され、関心対象のイオンはフラグメンテーションセル５０に入ることができ、不要なイオンはイオンストップ４１へと偏向される。好ましくは、イオンゲート４０はグリッドレスで、パルス式電極（ｐｕｌｓｅｄ ｅｌｅｃｔｒｏｄｅ）４２を含み、その周囲にパルス式電極４２からの電場浸透を制限する穴がある。任意選択で、これらの穴に時間に依存する電圧を印加して、パルス式電極４２からの電場浸透を補償してもよい。

イオンは、その到達時間に基づいて選別された後、減速レンズ４３に入り、ここで、そのエネルギーが所望の数値まで縮小される。図示されていないが、イオンはまた、図１と２に示される実施形態のフラグメンテーションセル５０に入る前に、減速されてもよい。通常、フラグメント化のための所望の最小エネルギーは、衝突ガスとして窒素または空気が使用された場合は、３０〜５０ｅＶ／ｋＤａと推測できる。しかしながら、推測されるこの最終的なエネルギーはガス質量と反比例するため、ヘリウムが衝突ガスとして使用された場合、最終的なエネルギーは１００〜２００ｅＶ／ｋＤａを超えるであろう。同様に、フラグメント化を最小限にするか、または行われないようにするために、所望の最終的なエネルギーは、衝突ガスが窒素または空気の場合は１０ｅＶ／ｋＤａ未満であり、ヘリウムが衝突ガスとして使用された場合は３０〜５０ｅＶ／ｋＤａ未満である。このように低いエネルギーまで減速できるようにするために、最初にイオンを過剰に加速させないことが好ましく、好ましくは３００〜５００Ｖ以下とする。

適当な減速レンズの代表的な例は、Ｐ．Ｏ’Ｃｏｎｎｏｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ．Ａｍｅｒ．Ｓｏｃ．Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｍ．，１９９１，２，３２２−３３５に記載されている。ＴＯＦ ３０の飛行経路が１メートルの場合、５００〜１０００の選別分解能が期待され、これはほとんどの用途にとって十分であると考えられる。イオン軌道がγ形であるため、イオンは直交加速器２３の上の平板電極に到達し、その結果、その初期エネルギーは加速エネルギーに関係なく選択できる。これは、従来の直交加速ＴＯＦとは異なり、これによってデューティサイクルとイオン伝送が改善される。通常、ＴＯＦ ３０は約１０ｋＨｚの繰り返し率で動作するため、各パルスは１０^５〜１０^６の素電荷まで出射する。

イオンパケットは通常、長いスレッドとしてフラグメンテーションセル５０に到達するため、フラグメンテーションセル５０の設計を、それがこのようなパケットを受け入れられるように考慮するべきである。現時点で好ましい実施形態において、これは、フラグメンテーションセル５０を、国際公開第Ａ−０４／０８３，８０５号パンフレットと米国特許第Ｂ−７，３４２，２２４号明細書に記載されたコリジョンセルと同様の差動ポンピングを備える長いコリジョンセルとして実施することによって達成される。

フラグメンテーションセル５０におけるフラグメント化の後、イオンは、図１と２の構成に関して上述した方法と同様に、任意選択で採用可能な外部イオントラップ装置６０の中に出射して、そこから高分解能質量分析器７０へと直交出射することにより、混合され、分析される。

図４ａと４ｂは、非トラップ型直交イオン加速器２３の第一と第二の構成を示しており、そのいずれも、図３ａと３ｂの非トラップ型直交加速器２３の代替案として使用できる。図４ａの非トラップ型イオン加速器はＤＣイオンガイドであり、図４ｂのそれはＲＦイオンガイドである。

図４ａにおいて、イオンはイオン源から「ｙ」の方向に到着する。電極２５と２４（後者は中央スロットを有する）は、引出し電圧パルスが印加されるまで同じＤＣ電圧に保持され、その後、イオンは電極２４のスロットを通じて、入射方向「ｙ」に直交する方向「ｚ」にパルス状に出射される。

図４ｂは、他の代替的構成を示し、この場合もまた、イオンはイオン源から「ｙ」の方向に到着し、そこでは電極２５、２４のＲＦ電位が、引出しパルスが印加されるまで同じに保持される。特に、図４ｂにおいては、背面電極および前面引出し電極２５、２４に加えて、加速器２３はさらに、上電極２４’と下電極２４’’を含み、これらは電極２４と２５でのそれとは反対のＲＦ位相を利用する。米国特許第Ｂ−８，０３０，６１３号明細書は、イオントラップに切り替え可能なＲＦを印加する技術を開示している。しかしながら、この文献に記載された技術は図４ｂの非トラップ型ＲＦオンリーイオンガイドにも同様に適用でき、それによってＲＦはこの文献に記載されている原理に従ってオフに切り替えることができ、パルスが電極２５および／または２４に印加されて、電極２４のスロットからイオンが引き出される。

好ましい実施形態において、図４ｂの加速器２３には特に、イオンエネルギー分布を小さくするために、不活性ガスが供給されてもよい。

いくつかの具体的な実施形態を説明したが、当業者であれば各種の改良形態または追加形態が考えられることに容易に気付くであろう。たとえば、図１の構成には１回および多重反射ミラーを使用できるだけでなく、マルチセクタおよび周回型システムのほか、イオン易動度セパレータもまた使用できる。機能を増やすために、追加の検出器と分析器も設置できる。図３ａ、３ｂ、４ａ、４ｂの実施形態において、任意選択で、質量選別のさらなる段階をイオン源１０と直交加速器２３の間に含めることができる。

Claims (29)

1. タンデム質量分析の方法において、
   ａ）イオン源の中で前駆イオンを生成するステップと、
   ｂ）前記前駆イオンをイオンインジェクタの中に案内するステップと、
   ｃ）前記前駆イオンを前記イオンインジェクタから、イオンゲートを介してイオンガイドに向かって出射し、前記前駆イオンが前記イオンガイドまでのその経路上で１回だけ前記イオンガイドに到達し、前記前駆イオンが、各々が複数の異なるイオン種のそれぞれ１つの種のイオンを含む、一時的に分離された複数のイオンパケットとして到達するようにするステップと、
   ｄ）前記イオンゲートに到達した前記複数のイオンパケットから、関心対象の前駆イオン種の小集団から得られる複数のイオンパケットの小集団を逐次的に選別するように前記イオンゲートを制御するステップと、
   ｅ）前記イオンガイドの中で、選別された前記複数のイオンパケットの小集団を混合するステップと、
   ｆ）高分解能質量分析器の中で、混合された、選別された前記イオンパケットの小集団から得られる、その結果としてのイオン母集団を分析するステップと、
   を含む方法。
2. 前記イオンゲートを制御することによって前記イオンパケットの小集団を選別した後に、前記選別された前駆イオンの少なくとも一部をフラグメント化するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
3. 前記選別された前駆イオンの少なくとも一部をフラグメント化する前記ステップが、異なるそれぞれのフラグメント化エネルギーを使って、異なる時間に前記異なるイオン種の少なくとも一部をフラグメント化するステップを含む、請求項２に記載の方法。
4. 前記選別された前駆イオンの少なくとも一部をフラグメント化する前記ステップが、異なるそれぞれの最適化されたフラグメント化エネルギーを使って、異なる時間に前記異なる前駆イオン種の各々の前記イオンをフラグメント化するステップを含む、請求項２に記載の方法。
5. 前記イオンをフラグメント化する前記ステップが、電子移動解離（ＥＴＤ）、赤外線多光子解離（ＩＲＭＰＤ）、オゾン誘導解離（ＯｚＩＤ）、紫外線ランプおよび紫外線解離を含む群から選択される技術の１つまたは複数を含む、請求項２、３または４のいずれかに記載の方法。
6. 前記ステップｃ）が、前記前駆イオンを前記イオンゲートに到達する前にイオンパケットに一時的に分離するために、前記前駆イオンを飛行時間質量分析計の中に出射するステップをさらに含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
7. 前記前駆イオンを飛行時間質量分析計の中に出射する前記ステップが、前記イオンを１回反射飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器、多重反射飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器、マルチセクタ反射飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器、周回型飛行時間装置の中に射出するステップの１つまたは複数を含む、請求項６に記載の方法。
8. 前記イオンガイドがイオン蓄積手段を含み、前記ステップｅ）が、複数のイオンパケットの前記選別された小集団を前記イオン蓄積手段の中に蓄積するステップを含む、請求項１〜７のいずれか１項に記載の方法。
9. 前記イオンガイドの中に、かつ前記方法ステップａ）〜ｅ）の複数回のサイクルにわたり、関心対象の複数の前駆イオン種についての所望の数のイオンを蓄積するステップをさらに含み、前記ステップｆ）が、前記蓄積された、選別されたイオンを並行して分析するステップをさらに含む、請求項１に記載の方法。
10. 前記イオンガイドの中に、また前記方法ステップ（ａ）〜（ｅ）の複数回のサイクルにわたり、関心対象の複数の前駆イオン種についての所望の数のイオンの前記フラグメントを蓄積するステップをさらに含み、前記ステップ（ｆ）が、前記蓄積されたフラグメントイオンを並行して分析するステップをさらに含む、請求項２、３もしくは４、または請求項２、３もしくは４に従属する請求項５もしくは６もしくは７に記載の方法。
11. 複数回のサイクルにわたって蓄積する前記ステップが、複数回のサイクルの前記ステップｄ）の中で、前記イオンゲートを制御して、前記複数の前駆イオン種の異なる小集団を含むイオンパケットを選別し、Ｎサイクル（Ｎは１より大きい整数）にわたり、第一のイオン種ｍ_１／ｚ_１のイオンがこれらのサイクルのうちのＭ（ＭはＮ以下の整数）の中でフラグメント化のために選別され、一方、第二のイオン種ｍ_２／ｚ_２のイオンが異なる数Ｐのサイクル（Ｐは整数であり、Ｐ≦ＮであるがＰ≠Ｍ）の中でフラグメント化のために選別されるようにするステップを含む、請求項１０に記載の方法。
12. 各ｍ／ｚについて、前記イオン源により生成されるイオンのスペクトルにおけるそのｍ／ｚの各々の強度に応じて前記方法ステップ（ａ）〜（ｅ）のサイクル数Ｎを選択して、より強いイオン種が、より弱いイオン種より少ないサイクル内で蓄積されるようにするステップをさらに含む、請求項１１に記載の方法。
13. 前記ステップｄ）が、前記イオントラップから出射された１０〜１００の前駆イオン種の小集団から得られたイオンパケットの小集団を選別するステップを含む、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
14. 前記イオンゲートを制御する前記ステップｄ）が、前記選別されたイオンパケットの小集団を、前記イオンゲートの中を通じ、直接前記イオンガイドへと通過させるステップを含む、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の方法。
15. 前記イオンゲートを制御して、前記イオントラップからの、さらに分析されるものではないイオンパケットを分岐させて、これらが前記イオンガイドに入らないようにするステップをさらに含む、請求項１４に記載の方法。
16. すべての前駆イオンの予備的質量分析を実行して、関心対象の前駆イオン種とその相対的存在量を特定するステップをさらに含む、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の方法。
17. 前記結果として得られるイオン母集団を分析する前記ステップｆ）が、前記イオンガイドの中の前記イオンを、飛行時間（ＴＯＦ）、周回型静電トラップまたはＦＴ−ＩＣＲ質量分析器の１つに出射するステップを含む、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の方法。
18. 対応するイオンパケットの複数の異なる小集団に関して、前記ステップ（ａ）〜（ｆ）を複数回実行するステップと、前記高分解能質量分析器による前記イオンパケットの複数の異なる小集団の前記分析の結果を合わせて、合成質量スペクトルを構成するステップと、をさらに含む、請求項１〜１７のいずか１項に記載の方法。
19. 前記前駆イオンをイオンインジェクタの中に案内する前記ステップ（ｂ）が、前記前駆イオンをイオントラップの中に捕捉するステップを含み、その後、前記ステップ（ｃ）が、前記イオンを前記イオントラップから前記イオンガイドに向けて出射するステップを含む、請求項１〜１８のいずれか１項に記載の方法。
20. 前記イオンインジェクタから前記前駆イオンを出射する前記ステップ（ｃ）が、前記イオンを直交方向に出射するステップを含む、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の方法。
21. 前駆イオンを生成するイオン源と、
    前記イオン源の下流に配置され、前記イオン源から受けた前駆イオンを下流のイオンガイドに向けて出射するイオンインジェクタと、
    前記イオンインジェクタから前記下流のイオンガイドに向けて出射された前駆イオンの経路内に配置されたシングルパスイオンゲートであって、前記前駆イオンが前記イオンゲートに、各々が複数の異なるイオン種のそれぞれ１つの種のイオンを含む、一時的に分離された複数のイオンパケットとして到達するイオンゲートと、
    前記シングルパスイオンゲートを制御して、関心対象の複数の前駆イオン種のそれぞれの小集団を含むイオンパケットの小集団だけを通過させるように構成されたイオンゲートコントローラと、
    を含むタンデム質量分析計であって、
    前記イオンガイドが、前記シングルパスイオンゲートを通過できた前駆イオンを受けるように構成され、前記タンデム質量分析計が、
    前記イオンまたはそのフラグメントを分析するように構成された高分解能質量分析器をさらに含むタンデム質量分析計。
22. 前記イオンガイドが、イオン蓄積装置とフラグメンテーションセルの一方または両方を含む、または包含する、請求項２１に記載の質量分析計。
23. 前記イオンガイドが、前記シングルパスイオンゲートにより通過されるように選別された前記イオンパケットの小集団を受けるように、かつ前記小集団のフラグメント化を行うように構成されたフラグメンテーションセルを含む、または包含する、請求項２２に記載の質量分析計。
24. 前記イオンインジェクタと前記イオンゲートの間に配置され、前記イオンインジェクタから出射された後、前記イオンゲートまでの途中でイオンを分離するための、１回反射飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器、多重反射飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器、マルチセクタ反射飛行時間（ＴＯＦ）質量分析器、周回型飛行時間装置うちの１つまたは複数をさらに含む、請求項２１〜２３のいずれか１項に記載の質量分析計。
25. 前記イオンインジェクタが、前記イオン源から受けたイオンを捕捉し、これらを前記下流のイオンガイドに向けて出射するイオントラップである、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の質量分析計。
26. 前記イオンインジェクタが第一と第二の平行平板電極を含み、その一方が引出し平板電極を形成する、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の質量分析計。
27. 前記引出し平板電極がグリッドまたはスリットで形成されるか、これを含む、請求項２６に記載の質量分析計。
28. 前記イオンインジェクタが、イオンを、前記イオン源からの前駆イオンの入射方向に対して実質的に直交する方向に出射するように構成される、請求項２６または２７に記載の質量分析計。
29. 前記イオンインジェクタが、非トラップ型ＤＣまたはＲＦオンリーイオンガイドである、請求項２１〜２４のいずれか１項に記載の質量分析計。

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