JP5860643B2 - 自動分析装置 - Google Patents

Description

本発明は、試料（検体）の測定結果表示画面を有する自動分析装置に関し、特に測定結果表示画面に試料の反応曲線と共に理想反応曲線を表示する技術に関するものである。

従来の自動分析装置では、分析結果の異常に対するユーザへの注意喚起の手段として大きく分けて２つの技術があった。

第一は、試料（検体）の測定濃度から結果が正常か異常かの識別をする技術である。

第二は、自動分析装置上に一定の条件値を設定し、試料（検体）の反応がその条件に一致するか否かで正常か異常かの識別を判断する技術である。

自動分析装置において、分析した試料（検体）の測定濃度の妥当性の証明は重要である。

従来より、個々の項目の測定結果に対する異常の検出方法は存在し、また自動分析装置により自動検出システムアラームの出力なども行われている。しかし、その項目が所有する自動分析装置で本来はどのような反応曲線を描くのが正しいのか自動分析装置上で確認できる手段がなかった。

また、自動分析装置外に確認できる手段を有しても複雑な設定を必要とし、所有する自動分析装置ごとの機差に対する考慮はできなかった。

近年のユーザの測定結果に対する異常認識への意識の高まりから、項目の測定濃度だけでなく測定した反応の妥当性へ向いており、ユーザが所有する自動分析装置における異常判断の認識方法と妥当性の証明の表現が重要となった。

しかし、分析した試料（検体）は未知の濃度であり、自動分析装置ごとの機差から必ずしも同じ反応にはならないため、どのような反応が妥当なのか自動分析装置で証明することは難しかった。また、生化学における反応はランベルトベールの法則から一定方向に値が変化するが、免疫などの凝集反応を検出する場合、ある濃度領域から多重散乱が発生し散乱の検出光量が減衰してしまう。

または、凝集が進みすぎることである濃度領域からより透過する光量が増えてしまう場合がある。このため、反応のある特定範囲の値だけで判断すると低濃度と高濃度で同等の値になる場合が存在しうるため、試料（検体）の測定濃度の演算ができない場合がある。

そこで、本発明の目的は、未知の濃度である試料（検体）の反応の妥当性を自動分析装置で測定したキャリブレーションの反応曲線を元に、自動分析装置において本来あるべき理想反応曲線を算出することで、自動分析装置における反応の妥当性の証明をわかりやすく、また演算が難しい反応曲線の濃度演算を実現することができる自動分析装置を提供することにある。

本発明の前記ならびにその他の目的と新規な特徴は、本明細書の記述および添付図面から明らかになるであろう。

本願において開示される発明のうち、代表的なものの概要を簡単に説明すれば、次の通りである。

すなわち、代表的なものの概要は、試料の分析を行う分析部と、試料の分析に関する情報を表示する表示部と、分析部を制御し、試料の分析処理を行う制御部とを備え、制御部は、分析部で測定した試料の濃度に相当するキャリブレーションの反応過程を演算し、分析部で測定した分析結果と共に、表示部に表示させるものである。

また、制御部は、試料の濃度に相当するキャリブレーションの反応過程に基づいた理想反応曲線を、分析部で測定した試料の反応曲線と重ねて、表示部に表示させるものである。

本願において開示される発明のうち、代表的なものによって得られる効果を簡単に説明すれば以下の通りである。

すなわち、代表的なものによって得られる効果は、試料の測定結果が本来あるべき反応と一致しているかをユーザが一見して判断することができる。

また、自動分析装置においても複雑な設定を必要とせずに、自動分析装置間の機差を考慮した本来あるべき理想反応曲線を求めることで、反応の異常認識や濃度算出を実現することができる。

本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成を示す構成図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の処理フローを示す説明図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置のキャリブレーション反応過程曲線に対する異常判断設定画面の一例を示す図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の反応曲線の算出を説明するための基本原理とその反応過程曲線を示した図である。 本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の反応曲線の算出を説明するためのキャリブレーション反応過程曲線による濃度換算を示す図である。

以下、本発明の実施の形態を図面に基づいて詳細に説明する。なお、実施の形態を説明するための全図において、同一の部材には原則として同一の符号を付し、その繰り返しの説明は省略する。

＜自動分析装置の構成＞
図１により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成について説明する。図１は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の構成を示す構成図である。

図１において、自動分析装置は、反応ディスク１、検体を設置するサンプルディスク機構５、試薬ディスク機構９Ａ、９Ｂ、制御部であるマイクロコンピュータ１５、インターフェイス１６、Ｌｏｇ（対数）変換器１７、Ａ／Ｄ変換器１８、試薬分注機構１９、洗浄水ポンプ２０、サンプル分注機構２１、出力部であるプリンタ２２、表示部である操作画面としてのＣＲＴ２３、記憶装置としてのハードディスク２４、操作パネル（キーボード、あるいはタッチスクリーンやマウスなどのポインティングデバイス）２５などから構成され、インターフェイス１６を介してネットワーク２９に接続され、外部の情報処理装置３０などに接続されている。

また、反応ディスク１、サンプルディスク機構５、試薬ディスク機構９Ａ、９Ｂ、Ｌｏｇ（対数）変換器１７、Ａ／Ｄ変換器１８、試薬分注機構１９、洗浄水ポンプ２０、サンプル分注機構２１などで分析部を構成している。

また、反応ディスク１の外周上には反応容器２が設けられ、反応ディスク１全体は保温槽３によって所定の温度に保持されている。

反応ディスク１には、多波長光度計１２、光源１３が設置され、多波長光度計１２と光源１３との間に測光の対象を収容する反応容器２が配置され、反応容器２を洗浄する洗浄機構１４が設置されている。

サンプルディスク機構５には、バーコード６を貼付けした多数の検体の試験管が設置されている。バーコードを貼付けした試験管内の検体は検体ピペッティング機構のノズル８によって適宜に抽出され、検体分注位置の反応容器２に注入される。

試薬ディスク機構９Ａ、９Ｂには、バーコードラベル付きの試薬ボトルが設置され、各試薬ディスク機構９Ａ、９Ｂごとにバーコード読み取り装置２７が付属しており試薬登録時にバーコードを読み込みポジションに対応した試薬ボトル情報を登録する。

また、試薬ディスク機構９Ａ、９Ｂのそれぞれには、試薬ピペッティング機構１０が設置され、撹拌機構１１が近接されて配置されている。

制御系および信号処理系は、マイクロコンピュータ１５、Ｌｏｇ（対数）変換器１７、Ａ／Ｄ変換器１８、試薬分注機構１９、洗浄水ポンプ２０、サンプル分注機構２１、プリンタ２２、ＣＲＴ２３、ハードディスク２４、および操作パネル２５がインターフェイス１６を介して接続された構成となっており、マイクロコンピュータ１５の処理により、自動分析装置内の各部の処理が実行されている。

＜処理の概要＞
次に、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置による処理の概要について説明する。

まず、バーコード６を貼付けした試験管に入れられた検体は、ＣＲＴ２３に表示された操作画面に基づいて操作パネル２５から入力されマイクロコンピュータ１５内のメモリに記憶されている分析パラメータに従って、検体ピペッティング機構７のノズル８を用いて反応容器２に所定量が分注される。

次に、検体が分注された反応容器２を、反応ディスク１を回転させて試薬分注位置へ移送する。その後、マイクロコンピュータ１５内に記憶されている分析パラメータに従い、試薬ピペッティング機構１０のノズルを用いて、試薬を検体が分注された反応容器２へ所定量を分注する。

その後、撹拌機構１１で検体と試薬との撹拌が行われ、混合される。

この反応容器２が、測光位置を横切る時、多波長光度計１２により吸光度が測光される。測光された吸光度は、Ｌｏｇ変換器１７、Ａ／Ｄ変換器１８、インターフェイス１６を経由して、マイクロコンピュータ１５に取り込まれる。

この吸光度は、あらかじめ項目ごとに指定された分析法で測定しておいた標準試料液の吸光度から作成した検量線に基づき、濃度データに変換される。この測定された成分濃度データは、プリンタ２２から出力されるか、またはＣＲＴ２３上の表示画面に出力される。

以上の処理において、操作者は測定に必要な種々のパラメータ設定、検体の登録、試薬の登録、分析結果の確認、そして自動分析装置のメンテナンスなどをＣＲＴ２３上の操作画面に基づいて、操作パネル２５を操作することにより行う。

＜処理フロー＞
次に、図２により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の処理フローについて説明する。図２は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の処理フローを示す説明図であり、試料測定ワークフローから反応過程の表現までの基本的な処理フローの一例を示している。

（１）キャリブレーション（既知濃度試料）の測定
キャリブレーション（既知濃度試料）を測定し、測定した測定結果はキャリブデータとして自動分析装置内に保持する。この際、濃度演算の用いる検量線が算出される。

（２）未知の測定濃度をもつ試料検体の測定
次に、未知の測定濃度をもつ試料検体を測定する。

（ａ）試料検体の濃度算出
測定した試料検体データから検量線を元に濃度算出を行う。

（ｂ）濃度相当の反応過程をキャリブ反応から算出
測定した試料検体データから算出された濃度に相当するキャリブレーションの反応過程データを算出する。この際に用いるデータは、試料検体の濃度に前後する低濃度Ａと高濃度Ｂのキャリブレーション測定の反応曲線値であり、以下の式により濃度相当の反応過程を示す試料反応曲線が求められる。

試料反応曲線（ｘ）＝（反応曲線Ｂ（ｘ）―反応曲線Ａ（ｘ））
／（濃度Ｂ−濃度Ａ）×（試料濃度値―濃度Ａ）

（ｃ）反応曲線の比較表示
求められた濃度相当の反応過程の反応曲線と測定した試料検体の反応過程の反応曲線とをＣＲＴ２３上の操作画面に重ねて表示し、試料の測定結果から算出した濃度と濃度相当の理想的な反応曲線が一致することを画面に表示する。

（ｄ）自動分析装置による自動判断
自動分析装置において異常の検出を行う際は、反応曲線の重なりを元に判断を行う。

従来の異常反応のチェック方法は、一定値以上か否か（ＡＢＳリミットチェック）、指定した範囲で正しく増減しているか（リニアリティチェック）、前回キャリブレーション値と同等の値で出力されたかなどチェックしていたが、これらとは異なり、反応曲線全体のチェックをキャリブレーション測定の曲線との比較で行うことができる。

このため、反応開始時点での試料の濁り具合や、全体的な値の重なりから突出した値が存在しているかのチェック、本来あるべき曲線傾きとの違いなど、重なりがどのようにずれているかにより、試料の溶血や濁度、試薬劣化など、測定した項目の試薬本来がキャリブレーション測定時にもっていた反応曲線との差で単純比較することが可能となる。

例えば、図２に示す異常判断例１）では、第二試薬までの値差が大きいため、試料の溶血、濁度因子有りを判断し、異常判断例２）では、突出した値の差が存在するため、反応時の異常有りを判断し、異常判断例３）では、第二試薬後に値差があるため、試薬劣化、濃度算出誤りを判断することが可能である。

＜異常判断設定画面の一例＞
次に、図３により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置のキャリブレーション反応過程曲線に対する異常判断設定画面の一例について説明する。図３は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置のキャリブレーション反応過程曲線に対する異常判断設定画面の一例を示す図である。

自動分析装置において、各測定項目ごとに分析パラメータを設定する設定画面に、図３に示すような理想反応曲線チェック範囲を設定する画面を設ける。

理想反応曲線に対する測定ポイント範囲、判断値（上限、下限、上下限）、範囲外れ時の出力を設定する。設定した内容は自動分析装置で測定した各キャリブレーション反応曲線に対してどのように設定されているか、反応過程に合わせて確認をできるものとする。

これにより、設定範囲の妥当性を確認できるものとする。同範囲チェックの出力は試料（検体）の反応過程曲線の表示画面においても、理想反応曲線と合わせて表示確認できるものとする。

この異常判断設定画面により各種チェック項目を設定することにより、自動分析装置自身で、さまざまな異常判断処理を行うことが可能である。

＜反応曲線の算出＞
次に、図４および図５により、本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の反応曲線の算出について説明する。図４は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の反応曲線の算出を説明するための基本原理とその反応過程曲線を示した図であり、図４（ａ）は吸光光度計によるもの、図４（ｂ）はネフェロメータによるものを示している。図５は本発明の一実施の形態に係る自動分析装置の反応曲線の算出を説明するためのキャリブレーション反応過程曲線による濃度換算を示す図であり、図５（ａ）は２ポイント法による従来の濃度演算原理を示す図、図５（ｂ）はキャリブレーション反応補完による濃度演算を示す図である。

吸光光度計により、吸光測定を行うシステムは、図４（ａ）に示すように、色素変化や濁度変化から吸収される信号の反応曲線を波長ごとに得ることができる。

この特徴は、直線的な信号の透過により色素変化や濁度変化を捉えることができ、受信後に分波することで波長吸収される信号差を用いて、共存物などの影響を減算し、真の反応変化を捉えることが可能である。

ネフェロメータのシステムは、図４（ｂ）に示すように、濁度変化から吸収される信号および散乱する信号の反応曲線を得ることができる。

この特徴は、直線的な信号の透過により色素変化や濁度変化をデータ受信２で捉えることができ、粒子散乱する信号をデータ受信１やデータ受信３などの角度で捉えることができる。

しかし、固定波長を主として信号測定を行うため、２波長による共存物の類似反応を除外できない。また、濁度が大きすぎると発生する多重散乱による散乱信号の低下から、正しい濃度を求めることが困難な場合がある。

次に、これを解決する処理について説明する。

従来の反応差を求める２ポイント法の場合、図５（ａ）に示すように、既知のキャリブレーションを測定することにより、２点のポイント（Ｐ１，Ｐ２）の差値を求める。そして、未知濃度の試料を測定し、２点のポイント（Ｐ１，Ｐ２）の差値がどの濃度相当になるか式より算出する。

この場合、高濃度においてΔ４の反応をした場合は、低濃度Δ２と差分が同じため判断できない。

このように、従来の２ポイント法による濃度演算処理は既知のキャリブレーションを測定し、ある２点の差値を元に検量線を求め、未知濃度の試料（検体）を測定した際に、この検量線を元に濃度換算を行っているため、図５（ａ）に示すような曲線を描く反応が存在した際は、特定の２点での反応差が低濃度と高濃度で同じになってしまうため濃度を判断することができなくなる。

そこで、本実施の形態では、既知濃度の試料を複数測定するキャリブレーション測定を元にすると、各濃度での反応曲線の変化は認識できるので、図５（ｂ）に示すように、この間にある未知濃度の反応曲線がこれらの間に存在するのであるものとし、この間の反応曲線を一般的な補完アルゴリズムにより算出するようにしている。

まず、既知のキャリブレーションを測定し、２点（Ｐ１，Ｐ２）間の反応曲線の多項式から、その間の濃度データを補完する。この補完アルゴリズムとしては、例えば、倍速画像装置の補完アルゴリズムやアフィン変換を用いた重み付け写像などを用いることができる。

例えば、以下の式により、低濃度Ａと高濃度Ｂの中間点濃度Ｃの反応曲線Ｃを求めることができる。

反応曲線Ｃ（ｘ）＝（反応曲線Ｂ（ｘ）―反応曲線Ａ（ｘ））
／（濃度Ｂ−濃度Ａ）×（濃度Ｃ―濃度Ａ）
そして、未知濃度の試料を測定し、２点（Ｐ１，Ｐ２）間の反応を元に一致する反応曲線をもつ濃度のキャリブレーション反応曲線を、補完された濃度データより繰り返し近似を求める。

未知濃度の試料（検体）の反応はこれらに一致する反応になるものとして算出することで、従来は求めることができなかった反応の濃度を演算することが可能である。

これにより、より正確な試料（検体）の濃度を演算することができ、その濃度相当の理想的な反応曲線との比較を精度良く行うことができ、その比較結果による異常判断も精度良く行うことができる。

以上、本発明者によってなされた発明を実施の形態に基づき具体的に説明したが、本発明は前記実施の形態に限定されるものではなく、その要旨を逸脱しない範囲で種々変更可能であることはいうまでもない。

本発明は、試料（検体）の測定結果表示画面を有する自動分析装置に関し、測定結果から異常などを判断することができるシステムや装置に広く適用可能である。

１…反応ディスク、２…反応容器、３…保温槽、５…サンプルディスク機構、６…バーコード、７…検体ピペッティング機構、８…ノズル、９Ａ、９Ｂ…試薬ディスク機構、１０…試薬ピペッティング機構、１１…撹拌機構、１２…多波長光度計、１３…光源、１４…洗浄機構、１５…マイクロコンピュータ、１６…インターフェイス、１７…Ｌｏｇ変換器、１８…Ａ／Ｄ変換器、１９…試薬分注機構、２０…洗浄水ポンプ、２１…サンプル分注機構、２２…プリンタ、２４…ハードディスク、２５…操作パネル、２７…バーコード読み取り装置、２９…ネットワーク、３０…情報処理装置。

Claims (5)

1. 試料の分析を行う分析部と、
   前記試料の分析に関する情報を表示する表示部と、
   前記分析部を制御し、前記試料の分析処理を行う制御部とを備え、
   前記制御部は、前記分析部で測定した前記試料の濃度に相当するキャリブレーションの反応過程を演算し、前記反応過程の演算結果を前記分析部で測定した分析結果と共に、前記表示部に表示させ、
   前記制御部は、必ずしも増加または減少方向とは限らない反応の測定を行う際、前記試料の濃度を、複数の既知濃度のキャリブレーションの反応曲線との一致情報から演算することを特徴とする自動分析装置。
2. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記制御部は、前記試料の濃度に相当する前記キャリブレーションの反応過程に基づいた理想反応曲線を、前記分析部で測定した試料の反応曲線と重ねて前記表示部に表示させることを特徴とする自動分析装置。
3. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記試料の分析に関する情報を出力する出力部と、
   ネットワークを介して外部の情報処理装置と接続するインターフェイスとを備え、
   前記制御部は、前記表示部に表示させる情報を、前記出力部、または前記情報処理装置に出力することを特徴とする自動分析装置。
4. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記制御部は、前記表示部に表示させた理想反応曲線および前記試料の反応曲線の内、一致しない部分の値の許容範囲に基づいて、前記試料の分析の異常の有無を判断し、その結果を前記表示部に表示させることを特徴とする自動分析装置。
5. 請求項１に記載の自動分析装置において、
   前記制御部は、前記試料の濃度を演算した際に一致した前記キャリブレーションの反応曲線を、前記分析部で測定した試料の反応曲線と重ねて、前記表示部に表示させることを特徴とする自動分析装置。

Images