JP5851243B2 - セリアック病の処置のための組成物および方法 - Google Patents
セリアック病の処置のための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5851243B2 JP5851243B2 JP2011537796A JP2011537796A JP5851243B2 JP 5851243 B2 JP5851243 B2 JP 5851243B2 JP 2011537796 A JP2011537796 A JP 2011537796A JP 2011537796 A JP2011537796 A JP 2011537796A JP 5851243 B2 JP5851243 B2 JP 5851243B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- peptide
- seq
- gluten
- biologically active
- peptides
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 100
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 title claims description 96
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 76
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims description 36
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 552
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 238
- 108010068370 Glutens Proteins 0.000 claims description 233
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 222
- 235000021312 gluten Nutrition 0.000 claims description 190
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 103
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 claims description 65
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 63
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 claims description 55
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 claims description 55
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 claims description 55
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims description 55
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 51
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 claims description 47
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims description 46
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 39
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims description 38
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims description 38
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims description 31
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims description 31
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 claims description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 23
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims description 22
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 claims description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 21
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 19
- 238000009739 binding Methods 0.000 claims description 19
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 19
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 17
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 claims description 17
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 claims description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims description 15
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 claims description 15
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 13
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 claims description 12
- 239000004365 Protease Substances 0.000 claims description 12
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 claims description 12
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical group OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 10
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 claims description 10
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims description 8
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims description 8
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 claims description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 5
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 claims description 4
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 claims description 4
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 claims description 3
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 claims description 2
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 claims description 2
- 108010061711 Gliadin Proteins 0.000 description 108
- 244000098338 Triticum aestivum Species 0.000 description 59
- 235000021307 Triticum Nutrition 0.000 description 50
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 49
- 230000004044 response Effects 0.000 description 49
- 241000209056 Secale Species 0.000 description 47
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 47
- 235000007238 Secale cereale Nutrition 0.000 description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 44
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 44
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 44
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 43
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 43
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 42
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 41
- 108700039882 Protein Glutamine gamma Glutamyltransferase 2 Proteins 0.000 description 37
- 102100038095 Protein-glutamine gamma-glutamyltransferase 2 Human genes 0.000 description 37
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 37
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 32
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- -1 acetal ethers Chemical class 0.000 description 29
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 27
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 26
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 25
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 25
- 230000020382 suppression by virus of host antigen processing and presentation of peptide antigen via MHC class I Effects 0.000 description 25
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 23
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 21
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 21
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 description 21
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 20
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 19
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 19
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 18
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 18
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 18
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 18
- 108010050792 glutenin Proteins 0.000 description 18
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 18
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 16
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 15
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 15
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 14
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 14
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 13
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 13
- 102100027268 Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Human genes 0.000 description 13
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 13
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 13
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 13
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 13
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 13
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 13
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 13
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 12
- 235000006171 gluten free diet Nutrition 0.000 description 12
- 235000020884 gluten-free diet Nutrition 0.000 description 12
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 12
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 12
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 12
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 11
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 101710183587 Omega-gliadin Proteins 0.000 description 11
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 11
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 11
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 11
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 11
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 11
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 10
- 239000000463 material Substances 0.000 description 10
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 10
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000011510 Elispot assay Methods 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 9
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 9
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 9
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 9
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 9
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 9
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 9
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 9
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 9
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 9
- 229940021747 therapeutic vaccine Drugs 0.000 description 9
- 238000011830 transgenic mouse model Methods 0.000 description 9
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 8
- 150000001408 amides Chemical group 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 8
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 8
- 238000003114 enzyme-linked immunosorbent spot assay Methods 0.000 description 8
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 8
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000009696 proliferative response Effects 0.000 description 8
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 8
- 244000075850 Avena orientalis Species 0.000 description 7
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 7
- 108010027412 Histocompatibility Antigens Class II Proteins 0.000 description 7
- 102000018713 Histocompatibility Antigens Class II Human genes 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 7
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 7
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 7
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 7
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 7
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 7
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 7
- 108060006613 prolamin Proteins 0.000 description 7
- 108091008146 restriction endonucleases Proteins 0.000 description 7
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N Pyroglutamic acid Natural products OC(=O)[C@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 6
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 6
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000005859 cell recognition Effects 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 6
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 6
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 6
- 238000013461 design Methods 0.000 description 6
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 6
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 6
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 6
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 6
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 6
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 6
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 6
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 5
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 108700026244 Open Reading Frames Proteins 0.000 description 5
- 108010067902 Peptide Library Proteins 0.000 description 5
- 230000006052 T cell proliferation Effects 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 5
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 5
- 238000013507 mapping Methods 0.000 description 5
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 5
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 5
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 5
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 5
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 5
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 5
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 5
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 5
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 5
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 5
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 5
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 5
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 4
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010047762 HLA-DQ8 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101100005713 Homo sapiens CD4 gene Proteins 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000829100 Macaca mulatta polyomavirus 1 Species 0.000 description 4
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 4
- 230000036783 anaphylactic response Effects 0.000 description 4
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 4
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 4
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 4
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 4
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 4
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 4
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N ionomycin Chemical compound O1[C@H](C[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)/C=C/C[C@@H](C)C[C@@H](C)C(/O)=C/C(=O)[C@@H](C)C[C@@H](C)C[C@@H](CCC(O)=O)C)CC[C@@]1(C)[C@@H]1O[C@](C)([C@@H](C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-ADZNBVRBSA-N 0.000 description 4
- PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N ionomycin Natural products O1C(CC(O)C(C)C(O)C(C)C=CCC(C)CC(C)C(O)=CC(=O)C(C)CC(C)CC(CCC(O)=O)C)CCC1(C)C1OC(C)(C(C)O)CC1 PGHMRUGBZOYCAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 4
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 4
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 4
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 4
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100284398 Bos taurus BoLA-DQB gene Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 3
- 102100036243 HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Human genes 0.000 description 3
- 108010086786 HLA-DQA1 antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010065026 HLA-DQB1 antigen Proteins 0.000 description 3
- PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N Hydroxyproline Chemical compound O[C@H]1CN[C@H](C(O)=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-DMTCNVIQSA-N 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 3
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 3
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101000606406 Nicotiana tabacum Pistil-specific extensin-like protein Proteins 0.000 description 3
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 3
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 3
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 3
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 3
- DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N acridine Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3N=C21 DZBUGLKDJFMEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 3
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 3
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 3
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 3
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010367 cloning Methods 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 3
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 3
- 238000002825 functional assay Methods 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000126 in silico method Methods 0.000 description 3
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N iron Substances [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000012459 muffins Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-dimethoxyphosphorylcarbamate Chemical compound COP(=O)(OC)NC(=O)OC(C)C XXRYFVCIMARHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 3
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 3
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 3
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 229960000814 tetanus toxoid Drugs 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 3
- 239000013603 viral vector Substances 0.000 description 3
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- HZWWPUTXBJEENE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[[1-[5-amino-2-[[1-[2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound C1CCC(C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O)N1C(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 HZWWPUTXBJEENE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 2
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 2
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108700010070 Codon Usage Proteins 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 241000702421 Dependoparvovirus Species 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 238000012413 Fluorescence activated cell sorting analysis Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 108010064885 HLA-DR3 Antigen Proteins 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000864089 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DP alpha 1 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000930802 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DQ alpha 1 chain Proteins 0.000 description 2
- 101000968032 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DR beta 3 chain Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 2
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010039918 Polylysine Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 244000082988 Secale cereale Species 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000017274 T cell anergy Effects 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 2
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 2
- 230000030741 antigen processing and presentation Effects 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 2
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 2
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 2
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N brefeldin A Chemical compound O[C@@H]1\C=C\C(=O)O[C@@H](C)CCC\C=C\[C@@H]2C[C@H](O)C[C@H]21 KQNZDYYTLMIZCT-KQPMLPITSA-N 0.000 description 2
- JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N brefeldin-A Natural products CC1CCCC=CC2(C)CC(O)CC2(C)C(O)C=CC(=O)O1 JUMGSHROWPPKFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 2
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 2
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 2
- 239000013599 cloning vector Substances 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 230000009260 cross reactivity Effects 0.000 description 2
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000035487 diastolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003983 diphtheria toxoid Drugs 0.000 description 2
- PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N dl-hydroxyproline Natural products OC1C[NH2+]C(C([O-])=O)C1 PMMYEEVYMWASQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 2
- 210000003162 effector t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 2
- 150000002307 glutamic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002591 hydroxyproline Drugs 0.000 description 2
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 2
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001909 leucine group Chemical group [H]N(*)C(C(*)=O)C([H])([H])C(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 2
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 2
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 2
- 230000004001 molecular interaction Effects 0.000 description 2
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000853 optical rotatory dispersion Methods 0.000 description 2
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 239000000816 peptidomimetic Substances 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 2
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 2
- 229920000656 polylysine Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009684 proliferation defect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N psoralen Chemical compound C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OC=C2 ZCCUUQDIBDJBTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 2
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 2
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 2
- FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N trans-L-hydroxy-proline Natural products ON1CCCC1C(O)=O FGMPLJWBKKVCDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 230000014621 translational initiation Effects 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 2
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 2
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N urethane group Chemical group NC(=O)OCC JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 2
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 2
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- KLXQWABNAWDRAY-HBMCJLEFSA-N (2s)-2-[[(2r)-6-amino-2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 KLXQWABNAWDRAY-HBMCJLEFSA-N 0.000 description 1
- UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)-phenylmethanamine Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(N)C1=CC=CC=C1 UHPQFNXOFFPHJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N (e)-2-hydroxybut-2-enedioic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(\O)C(O)=O UWYVPFMHMJIBHE-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)C=NOC2=C1 HTWMTDKMOSSPMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methylhexan-2-yloxymethyl)oxirane Chemical compound CCCCC(C)(C)OCC1CO1 JECYNCQXXKQDJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyacetic acid;2-hydroxypropanoic acid Chemical compound OCC(O)=O.CC(O)C(O)=O XBBVURRQGJPTHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 2-phenylacetic acid Chemical compound O[14C](=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-PPJXEINESA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 1
- 238000010600 3H thymidine incorporation assay Methods 0.000 description 1
- VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 4',5'-Dihydropsoralen Natural products C1=C2OC(=O)C=CC2=CC2=C1OCC2 VXGRJERITKFWPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 4-aminophthalhydrazide Chemical compound O=C1NNC(=O)C=2C1=CC(N)=CC=2 HUDPLKWXRLNSPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031126 6-phosphogluconolactonase Human genes 0.000 description 1
- 108010029731 6-phosphogluconolactonase Proteins 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010000060 Abdominal distension Diseases 0.000 description 1
- 208000030090 Acute Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010000239 Aequorin Proteins 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010027654 Allergic conditions Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 108020005544 Antisense RNA Proteins 0.000 description 1
- 101000878581 Aplysia californica Feeding circuit activating peptides Proteins 0.000 description 1
- 235000003911 Arachis Nutrition 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 235000007558 Avena sp Nutrition 0.000 description 1
- 241000271566 Aves Species 0.000 description 1
- 108091008875 B cell receptors Proteins 0.000 description 1
- 235000014469 Bacillus subtilis Nutrition 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 108091032955 Bacterial small RNA Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000178270 Canarypox virus Species 0.000 description 1
- 241000282421 Canidae Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L Carbenoxolone sodium Chemical compound [Na+].[Na+].C([C@H]1C2=CC(=O)[C@H]34)[C@@](C)(C([O-])=O)CC[C@]1(C)CC[C@@]2(C)[C@]4(C)CC[C@@H]1[C@]3(C)CC[C@H](OC(=O)CCC([O-])=O)C1(C)C BQENDLAVTKRQMS-SBBGFIFASA-L 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 241000282552 Chlorocebus aethiops Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241001137251 Corvidae Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000701959 Escherichia virus Lambda Species 0.000 description 1
- 102000018389 Exopeptidases Human genes 0.000 description 1
- 108010091443 Exopeptidases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 241000700662 Fowlpox virus Species 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101710087459 Gamma-gliadin Proteins 0.000 description 1
- 108700028146 Genetic Enhancer Elements Proteins 0.000 description 1
- 108010050375 Glucose 1-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 239000004366 Glucose oxidase Substances 0.000 description 1
- 108010018962 Glucosephosphate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 108010051815 Glutamyl endopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010070675 Glutathione transferase Proteins 0.000 description 1
- 102000005720 Glutathione transferase Human genes 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N HA peptide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HVLSXIKZNLPZJJ-TXZCQADKSA-N 0.000 description 1
- 102100036241 HLA class II histocompatibility antigen, DQ beta 1 chain Human genes 0.000 description 1
- 108010062347 HLA-DQ Antigens Proteins 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108010093488 His-His-His-His-His-His Proteins 0.000 description 1
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 1
- 101000852998 Homo sapiens Interleukin-27 subunit alpha Proteins 0.000 description 1
- 101001002709 Homo sapiens Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010021033 Hypomenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102100036678 Interleukin-27 subunit alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000235058 Komagataella pastoris Species 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 241000713666 Lentivirus Species 0.000 description 1
- 206010024264 Lethargy Diseases 0.000 description 1
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 1
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 1
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 1
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 1
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 1
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 1
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 101001043827 Mus musculus Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101000870363 Oryctolagus cuniculus Glutathione S-transferase Yc Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 101001035650 Otolemur crassicaudatus Hemoglobin subunit alpha-B Proteins 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 102000010292 Peptide Elongation Factor 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010077524 Peptide Elongation Factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical class OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 241000235648 Pichia Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710114827 Protein lag-3 Proteins 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 240000007476 Pseudomussaenda flava Species 0.000 description 1
- 238000010802 RNA extraction kit Methods 0.000 description 1
- 238000010240 RT-PCR analysis Methods 0.000 description 1
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010039491 Ricin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 241000714474 Rous sarcoma virus Species 0.000 description 1
- 241000235070 Saccharomyces Species 0.000 description 1
- 101710184528 Scaffolding protein Proteins 0.000 description 1
- 108700025832 Serum Response Element Proteins 0.000 description 1
- 102000004446 Serum Response Factor Human genes 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000701093 Suid alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000447 Th1 cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000004241 Th2 cell Anatomy 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N Thiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=O RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 1
- YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N Tunicamycin II Natural products O1C(CC(O)C2C(C(O)C(O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)C(O)C(O)C(NC(=O)C=CCCCCCCCCC(C)C)C1OC1OC(CO)C(O)C(O)C1NC(C)=O YJQCOFNZVFGCAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 108010051583 Ventricular Myosins Proteins 0.000 description 1
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012867 alanine scanning Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 108010004469 allophycocyanin Proteins 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000007503 antigenic stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 150000001576 beta-amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000000981 bystander Effects 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005277 cation exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000006041 cell recruitment Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 231100000313 clinical toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 238000003501 co-culture Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 239000003184 complementary RNA Substances 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005094 computer simulation Methods 0.000 description 1
- 238000011960 computer-aided design Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000013211 curve analysis Methods 0.000 description 1
- ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N cyanogen bromide Chemical compound BrC#N ATDGTVJJHBUTRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 1
- 125000001295 dansyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(N(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])=C2C([H])=C([H])C([H])=C(C2=C1[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 1
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 206010013023 diphtheria Diseases 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 108010007093 dispase Proteins 0.000 description 1
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N dithiophosphoric acid Chemical class OP(O)(S)=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 1
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 206010014599 encephalitis Diseases 0.000 description 1
- 238000001861 endoscopic biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012869 ethanol precipitation Methods 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000006126 farnesylation Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003754 fetus Anatomy 0.000 description 1
- 239000012997 ficoll-paque Substances 0.000 description 1
- 229940013317 fish oils Drugs 0.000 description 1
- 239000000834 fixative Substances 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N fluorescamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(=O)OC1(C1=O)OC=C1C1=CC=CC=C1 ZFKJVJIDPQDDFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002523 gelfiltration Methods 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 229940116332 glucose oxidase Drugs 0.000 description 1
- 235000019420 glucose oxidase Nutrition 0.000 description 1
- 108010046301 glucose peroxidase Proteins 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 1
- 102000055229 human IL4 Human genes 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N hyaluronan Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)C1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H](C(O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-MNSSHETKSA-N 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229940099552 hyaluronan Drugs 0.000 description 1
- 239000002045 hydroalcoholic fraction Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004191 hydrophobic interaction chromatography Methods 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 230000002390 hyperplastic effect Effects 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 238000010191 image analysis Methods 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 1
- 238000003364 immunohistochemistry Methods 0.000 description 1
- 238000010324 immunological assay Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001024 immunotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011566 inbred mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 210000002602 induced regulatory T cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 210000004347 intestinal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000002011 intestinal secretion Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002512 isocoumarins Chemical class 0.000 description 1
- IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N isocumarine Natural products C1=CC=C2C(=O)OC=CC2=C1 IQZZFVDIZRWADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 238000011545 laboratory measurement Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 230000021633 leukocyte mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N luminol Chemical compound O=C1NNC(=O)C2=C1C(N)=CC=C2 HWYHZTIRURJOHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 238000009115 maintenance therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical class CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 1
- 238000000520 microinjection Methods 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 108091005601 modified peptides Proteins 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000007837 multiplex assay Methods 0.000 description 1
- 210000000663 muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 230000007498 myristoylation Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000017066 negative regulation of growth Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 235000021590 normal diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000015816 nutrient absorption Nutrition 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940054441 o-phthalaldehyde Drugs 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 230000014207 opsonization Effects 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002924 oxiranes Chemical class 0.000 description 1
- 238000007427 paired t-test Methods 0.000 description 1
- 230000026792 palmitoylation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 1
- 238000004810 partition chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000863 peptide conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003836 peripheral circulation Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 108010071441 phenylalanyl-lysyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 229940080469 phosphocellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N phosphothreonine Chemical compound OP(=O)(O)O[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O USRGIUJOYOXOQJ-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N phosphotyrosine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CC=C(OP(O)(O)=O)C=C1 DCWXELXMIBXGTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N phthalaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1C=O ZWLUXSQADUDCSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013081 phylogenetic analysis Methods 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 230000008488 polyadenylation Effects 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000013823 prenylation Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 210000001236 prokaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000654 protein toxin Toxicity 0.000 description 1
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical group OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000007420 reactivation Effects 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000022532 regulation of transcription, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 238000002165 resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 150000003354 serine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910001467 sodium calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000020790 strict gluten-free diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000012916 structural analysis Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 1
- OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N sulfuryl difluoride Chemical class FS(F)(=O)=O OBTWBSRJZRCYQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 1
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000003614 tolerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000003151 transfection method Methods 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N triethanolamine hydrochloride Chemical compound Cl.OCCN(CCO)CCO HHLJUSLZGFYWKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 230000006433 tumor necrosis factor production Effects 0.000 description 1
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 229910052721 tungsten Inorganic materials 0.000 description 1
- ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N tunicamycin Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@@H](O)[C@@H](CC(O)[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C(NC(=O)C=C2)=O)O)O1)O)NC(=O)/C=C/CC(C)C)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1NC(C)=O ZHSGGJXRNHWHRS-VIDYELAYSA-N 0.000 description 1
- MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N tunicamycin Natural products CC(C)CCCCCCCCCC=CC(=O)NC1C(O)C(O)C(CC(O)C2OC(C(O)C2O)N3C=CC(=O)NC3=O)OC1OC4OC(CO)C(O)C(O)C4NC(=O)C MEYZYGMYMLNUHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N tyloxapol Chemical compound O=C.C1CO1.CC(C)(C)CC(C)(C)C1=CC=C(O)C=C1 MDYZKJNTKZIUSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 241001515965 unidentified phage Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 229910052720 vanadium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000009528 vital sign measurement Methods 0.000 description 1
- 208000016261 weight loss Diseases 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 235000012794 white bread Nutrition 0.000 description 1
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 1
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/415—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from plants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/10—Peptides having 12 to 20 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/461—Cellular immunotherapy characterised by the cell type used
- A61K39/4611—T-cells, e.g. tumor infiltrating lymphocytes [TIL], lymphokine-activated killer cells [LAK] or regulatory T cells [Treg]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/462—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells
- A61K39/4621—Cellular immunotherapy characterized by the effect or the function of the cells immunosuppressive or immunotolerising
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/463—Cellular immunotherapy characterised by recombinant expression
- A61K39/4632—T-cell receptors [TCR]; antibody T-cell receptor constructs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/46—Cellular immunotherapy
- A61K39/464—Cellular immunotherapy characterised by the antigen targeted or presented
- A61K39/4643—Vertebrate antigens
- A61K39/46433—Antigens related to auto-immune diseases; Preparations to induce self-tolerance
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
- C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues
- C12N5/0602—Vertebrate cells
- C12N5/0634—Cells from the blood or the immune system
- C12N5/0636—T lymphocytes
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/24—Immunology or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Botany (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Obesity (AREA)
Description
本発明は、グルテンに感受性である対象、特に、セリアック病およびその診断を有する対象の処置のための組成物および方法、ならびにそれらにおける使用ためのアッセイおよびキットに関する。
小児脂肪便症(coeliac disease)またはセリアックスプルー(celiac sprue、coeliac sprue)としても知られるセリアック病(celiac disease)は、欧州および北米において人口の約1%が罹患する。罹患している人々の多くにおいて、セリアック病は認識されないが、この臨床における看過は、現在、臨床におけるより高い認知により修正されてきている。グルテンフリー食は、現行での唯一のセリアック病のための処置であり、わずか50mgのグルテン(標準的なパン1スライスの1/100に相当する)の通常の消化が小腸にダメージを与えるので、小腸の慢性炎症は、グルテンフリー食を摂取する対象において一般的である。小腸の持続的な炎症は、癌、骨粗鬆症および死亡のリスクを増大することが示されている。グルテンは、余りにも広範に、例えば、市販のスープ、ソース、アイスクリームなどにおいて用いられているため、グルテンフリー食を維持することは困難である。
特定のペプチドの、グルテンのT細胞刺激能力に対する一貫性および相対的寄与を理解することは、有用である。それらが一貫してグルテンに対するT細胞応答の実質的な割合の原因となるのであれば、優性なT細胞刺激性ペプチドは、単独で、または集合的に、抗原特異的治療および診断の開発を可能とする可能性がある。
本発明者らは、免疫治療における剤またはワクチンとして、3または4以上のグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節するために、およびグルテンに対する耐性をもたらすために、一緒にして用いることができる3つの優性なT細胞刺激性ペプチドを同定して、セリアック病の処置を可能にした。したがって、本発明は、一側面において、
i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む、第1のペプチド、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む、第2のペプチド、および
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む、第3のペプチド
含む剤を提供する。
好ましい態様において、各々のペプチドは、別々の分子として提供される。しかし、代替的態様において、第1、第2および第3のペプチドまたは1もしくは2以上のその生物学的に活性な断片もしくは変異体のうちの2または3は、単一のポリペプチド鎖上にある。
i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む、第1のペプチド、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む、第2のペプチド
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む、第3のペプチド、および
iv) 随意に、配列番号47、48、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、75、76、77、78、79、80、81、89、90、91、92、95、102、103、104、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、136、169、170、171、172、173、174、177、178、179、180、183、184、187、188、189、190、191、192、209、210からなる群より選択されるアミノ酸配列、または任意の1もしくは2以上のその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む、1または2以上の追加のペプチド
をコードする1または2以上のポリヌクレオチドを含む剤を提供する。
i) 本明細書において定義される第1のペプチドまたはそのためのポリヌクレオチド、
ii) 本明細書において定義される第2のペプチドまたはそのためのポリヌクレオチド、および
iii) 本明細書において定義される第3のペプチドまたはそのためのポリヌクレオチド
を含む剤を提供する。当業者が理解する通り、ペプチドの1または2以上は、定義されたペプチド配列の生物学的に活性な断片もしくは変異体であってもよい。
さらなる側面において提供されるのは、少なくとも1つの本発明のペプチドをコードする単離された、および/または外因性ポリヌクレオチドである。
さらなる側面において提供されるのは、本発明の剤、本発明のペプチドおよび/または本発明のポリヌクレオチドならびに薬学的に受容可能なキャリアを含むワクチンである。
別の側面において提供されるのは、本発明の剤、本発明のペプチドおよび/または本発明のポリヌクレオチドを含む、単離された抗原提示細胞である。本発明のために有用な抗原提示細胞の例として、限定されないが、樹状細胞、マクロファージ、Bリンパ球または肝類洞内皮細胞が挙げられる。好ましい態様において、抗原提示細胞は樹状細胞である。
別の側面において提供されるのは、グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対する免疫寛容を誘導する方法であって、該方法は、本発明の剤、本発明のペプチド、本発明のポリヌクレオチド、本発明のワクチンおよび/または本発明の抗原提示細胞の有効量を対象に投与することを含む。
さらなる態様においてなお提供されるのは、グルテンに感受性である対象においてサイトカイン分泌を改変する方法であって、該方法は、本発明の剤、本発明のペプチド、本発明のポリヌクレオチド、本発明のワクチンおよび/または本発明の抗原提示細胞の有効量を対象に投与することを含む。
また提供されるのは、グルテンに感受性である対象においてT細胞応答を調節する、免疫寛容を誘導する、セリアック病を処置する、および/またはサイトカイン分泌を改変するための、本発明の剤、本発明のペプチド、本発明のポリヌクレオチド、本発明のワクチンおよび/または本発明の抗原提示細胞の使用である。
i) 抗原提示細胞を得ること、および
ii) 前記細胞を、本発明の剤、本発明のペプチド、本発明のポリヌクレオチドおよび/または本発明のワクチンとin vitroで接触させること
を含む。
一態様において、ペプチドは、免疫寛容を誘導するために対象に投与されるためのものである。
明細書全体を通して、用語「含む(comprise)」または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などのバリエーションは、記述された要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群が含まれることを意味するが、任意の他の要素、整数もしくは工程、または要素、整数もしくは工程の群が除外されることを意味するものではない。
本発明は、本明細書において以下の非限定的な例により、および添付の図面を参照して、説明される。
一般的な技術および定義
他に具体的に定義されない限り、本明細書において用いられる全ての技術的および科学的用語は、当業者(例えば、細胞培養、分子遺伝学、免疫学、免疫組織化学、タンパク質化学および生化学における)により一般的に理解されるものと同じ意味を有するものとして理解されるべきである。
用語「過敏性」とは、ここで、グルテンに対して生理学的に異常に感受性であることとして定義される。
用語「アネルギー」とは、抗原に対するT細胞(またはB細胞)の、可逆的な非応答性または低応答性の状態を指す。
用語「活性化する(activate)」または「活性化する(activating)」または「活性化(activation)」とは、T細胞との関連において、1細胞上のMHC分子による、第2の(T)細胞上の適切なT細胞受容体へのエピトープの提示と、それと一緒のT細胞による共刺激分子の結合により、「T細胞応答」を惹起することを指す。
用語「増殖(expansion)」とは、本明細書において用いられる場合、T細胞の活性化の後での、T細胞集団の増殖(proliferation)および増幅(amplification)を指す。
用語「免疫優性」とは、ペプチド(エピトープ)の、免疫系により最も容易に認識される、したがってT細胞応答などの誘導される免疫応答の特異性に最も影響を及ぼすサブユニットを指す。「免疫優性」は、本明細書において、「優性」と交換可能に用いられる場合がある。
本明細書において用いられる場合、「サイトカイン分泌を改変する」とは、グルテンに感受性の対象によるサイトカインの分泌をいくらか変化させるまたは変更すること、例えば、対象におけるグルテン感受性の効果を低下させるかまたは和らげることを指す。用語は、特定のサイトカインまたはサイトカインの組み合わせの分泌の増大、および特定のサイトカインまたはサイトカインの組み合わせの分泌の低下の両方を包含する。
本明細書において用いられる場合、「抗原」および「免疫原」ならびにこれらのバリエーションは、一般に交換可能となるように用いられ、免疫系により認識されるエピトープ含有構造を指す。
用語「グリアジン」とは、グルテンの水性アルコール溶解性の画分を指し、特に、限定的ではないが、コムギ、例えばTriticum aestivumから誘導されるグルテンの画分である。
用語「グルテニン」とは、グルテンの水性アルコールに不溶性の画分を指し、特に、限定的ではないが、コムギ、例えばTriticum aestivumから誘導されるグルテンの画分である。
本明細書において用いられる場合、「セカリン」または「ライムギセカリン」とは、ライムギ、Secale ceraleから誘導されるグルテンを指す。
本明細書において用いられる場合、「アベニン」または「カラスムギアベニン」とは、カラスムギ、Avena sativaから誘導されるグルテンを指す。
用語「ペプチド」、「ポリペプチド」および「タンパク質」は、一般に交換可能となるように用いることができ、生物学的に活性な断片、ホモログを含む変異体および塩を包含する。しかし、用語「ペプチド」は、典型的には、50アミノ酸未満、より好ましくは25アミノ酸未満を含む、比較的短い分子を指すように用いられる。
QPELPYP(配列番号235);PELPYPQ(配列番号236);PQPELPY(配列番号237)およびFPQPELP(配列番号238)を含むがこれらに限定されない。
配列番号13の好適な8merの断片は:
PELPYPQP(配列番号239);QPELPYPQ(配列番号240);PQPELPYP(配列番号241);FPQPELPY(配列番号242)およびPFPQPELP(配列番号243)を含むがこれらに限定されない。
配列番号13の好適な9merの断片は:
PELPYPQPQ(配列番号244);QPELPYPQP(配列番号245);PQPELPYPQ(配列番号246);FPQPELPYP(配列番号247);PFPQPELPY(配列番号248)およびQPFPQPELP(配列番号249)を含むがこれらに限定されない。
QPELPYPQPQ(配列番号250);PQPELPYPQP(配列番号251);PQPELPYPQP(配列番号252);FPQPELPYPQ(配列番号253);PFPQPELPYP(配列番号254);QPFPQPELPY(配列番号255)およびLQPFPQPELP(配列番号256)を含むがこれらに限定されない。
配列番号13の好適な11merの断片は:
PQPELPYPQPQ(配列番号257);FPQPELPYPQP(配列番号258);PFPQPELPYPQ(配列番号259);QPFPQPELPYP(配列番号260)およびLQPFPQPELPY(配列番号261)を含むがこれらに限定されない。
FPQPELPYPQPQ(配列番号262);PFPQPELPYPQP(配列番号263);QPFPQPELPYPQ(配列番号264)およびLQPFPQPELPYP(配列番号265)を含むがこれらに限定されない。
配列番号13の好適な13merの断片は:
PFPQPELPYPQPQ(配列番号266);QPFPQPELPYPQP(配列番号267)およびLQPFPQPELPYPQ(配列番号268)を含むがこれらに限定されない。
配列番号13の好適な14merの断片は:
QPFPQPELPYPQPQ(配列番号269)およびLQPFPQPELPYPQP(配列番号270)を含むがこれらに限定されない。
配列番号14の好適な7merの断片は:
QPEQPFP(配列番号271)およびPQPEQPF(配列番号272)を含むがこれらに限定されない。
配列番号14の好適な8merの断片は:
QPEQPFPW(配列番号273);PQPEQPFP(配列番号274)およびFPQPEQPF(配列番号275)を含むがこれらに限定されない。
配列番号14の好適な9merの断片は:
QPEQPFPWQ(配列番号276);PQPEQPFPW(配列番号277);FPQPEQPFP(配列番号278)およびPFPQPEQPF(配列番号279)を含むがこれらに限定されない。
QPEQPFPWQP(配列番号280);PQPEQPFPWQ(配列番号281);FPQPEQPFPW(配列番号282);PFPQPEQPFP(配列番号283)およびQPFPQPEQPF(配列番号284)を含むがこれらに限定されない。
配列番号14の好適な11merの断片は:
PQPEQPFPWQP(配列番号285);FPQPEQPFPWQ(配列番号286);PFPQPEQPFPW(配列番号287)およびQPFPQPEQPFP(配列番号288)を含むがこれらに限定されない。
FPQPEQPFPWQP(配列番号289);PFPQPEQPFPWQ(配列番号290)およびQPFPQPEQPFPW(配列番号291)を含むがこれらに限定されない。
配列番号14の好適な13merの断片は:
PFPQPEQPFPWQP(配列番号292)およびQPFPQPEQPFPWQ(配列番号293)を含むがこれらに限定されない。
配列番号16の好適な8merの断片は:
PIPEQPQP(配列番号295)およびQPIPEQPQ(配列番号296)を含むがこれらに限定されない。
配列番号16の好適な9merの断片は:
PIPEQPQPY(配列番号297);QPIPEQPQP(配列番号298)およびEQPIPEQPQ(配列番号299)を含むがこれらに限定されない。
PIPEQPQPYP(配列番号300);QPIPEQPQPY(配列番号301);EQPIPEQPQP(配列番号302)およびPEQPIPEQPQ(配列番号303)を含むがこれらに限定されない。
配列番号16の好適な11merの断片は:
PIPEQPQPYPQ(配列番号304);QPIPEQPQPYP(配列番号305);EQPIPEQPQPY(配列番号306)およびPEQPIPEQPQP(配列番号307)を含むがこれらに限定されない。
PIPEQPQPYPQQ(配列番号308);QPIPEQPQPYPQ(配列番号309);EQPIPEQPQPYP(配列番号310)およびPEQPIPEQPQPY(配列番号311)を含むがこれらに限定されない。
配列番号16の好適な13merの断片は:
QPIPEQPQPYPQQ(配列番号312);EQPIPEQPQPYPQ(配列番号313)およびPEQPIPEQPQPYP(配列番号314)を含むがこれらに限定されない。
配列番号16の好適な14merの断片は:
EQPIPEQPQPYPQQ(配列番号315)およびPEQPIPEQPQPYPQ(配列番号316)を含むがこれらに限定されない。
別の態様において、第3のペプチドは、アミノ酸配列FPEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号321)、またはその生物学的に活性な断片もしくは変異体を含む。
ペプチド変異体は、ペプチドがアミノ酸側鎖および/またはペプチド骨格のレベルで化学修飾されている状態において得ることができる。
pyroELQPFPQPELPYPQPQ−アミド(配列番号228;NPL001);または
Ac−QLQPFPQPELPYPQPQ−アミド(配列番号231;NPL030)。
別の態様において、配列番号14のペプチド変異体は、以下の配列を有する:
pyroEQPFPQPEQPFPWQP−アミド(配列番号229;NPL002);または
Ac−QQPFPQPEQPFPWQP−アミド(配列番号232;NPL031)。
別の態様において、配列番号16のペプチド変異体は、以下の配列を有する:
pyroEPEQPIPEQPQPYPQQ−アミド(配列番号230;NPL003);または
Ac−FPEQPIPEQPQPYPQQ−アミド(配列番号233;NPL032)。
特定の態様において、剤またはワクチンは、NPL001、NPL002およびNPL003を含む。かかる剤またはワクチンは、本明細書においてNexVax2として記載される。
別の態様において、配列番号13のペプチド変異体は、配列:
LPYPQPELPYPQ(配列番号60;W01〜E7)を有する。
別の態様において、ペプチドの任意の1つにおける少なくとも1のグルタミンは、グルタミン酸により置換される。
ペプチドの1または2以上を、標準的な方法を用いて化合物と抱合させてもよい。ペプチドが抱合することができる化合物の例として、限定されないが、放射性同位元素、蛍光標識、化学発光化合物、酵素標識、フリーラジカル、アビジン−ビオチン標識、バクテリオファージ標識、対象におけるペプチドの半減期を延長する化合物、アジュバント、MHC分子、またはこれらの断片が挙げられる。
「抱合した」とは、本明細書において用いられる場合、共有または非共有結合を介してカップリングしていることを意味する。共有結合が好ましいが、化合物はまた、共有結合なしで、複合体化を介して、例えば水素結合または静電気、疎水性などの相互作用を介して、化合物に結合していてもよい。
典型的な蛍光標識として、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、フィコエリスリン、フィコシアニン、アロフィコシアニン、o−フタルアルデヒドおよびフルオレサミンが挙げられる。
典型的な化学発光化合物として、ルミノール、イソルミノール、芳香族アクリジニウムエステル類、イミダゾール類、アクリジニウム塩およびオキサレートエステルが挙げられる。典型的な生物発光化合物として、ルシフェリン、ルシフェラーゼおよびエクオリンが挙げられる。
典型的な酵素標識として、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ、グルコース−6−リン酸デヒドロゲナーゼ、マレイン酸デヒドロゲナーゼ、グルコースオキシダーゼおよびペルオキシダーゼが挙げられる。
哺乳動物のMHCクラスIIαおよびβ鎖タンパク質のアミノ酸配列、ならびにこれらのタンパク質をコードする核酸は、当該分野において周知であり、GenBankを含む多数のソースから利用可能である。
変異体MHCドメインのポリペプチドは、例えば部位特異的変異誘発またはPCRにより、当該ドメインをコードする分子のヌクレオチド配列を操作することにより、生成することができる。
MHCクラスIIβ1α1分子は、本明細書において定義されるペプチドと組み合わせて用いられる。MHCクラスIIβ1α1分子は、ペプチドのMHC分子への共有結合によるものを含む、多数の方法においてペプチドで「ロードされる」。このことは、発現されるペプチドがMHCクラスIIβ1α1分子のβ1のN末端に連結するように、選択されるペプチドをコードする核酸配列をMHC分子をコードするコンストラクトの5’末端に作動可能に連結することにより、簡便に達成することができる。この結果を得る一つの簡便な方法は、ペプチドをコードする配列を、MHCコード領域を増幅するために用いられるPCRプライマー中に組み込むことである。典型的には、リンカーペプチド配列をコードする配列は、抗原性ペプチドをコードする分子とMHCポリペプチドをコードする分子との間に含められる。抗原をMHC ポリペプチドに連結させるために、リンカーは、抗原性ペプチドがMHCポリペプチドのペプチド溝中にフィットするために十分な長さであるべきである。
MHCクラスIIβ1α1分子が、空(empty)の形態において(すなわち、結合する抗原性ペプチドなしで)発現され精製された場合に、抗原性ペプチドを、標準的な方法を用いて、分子中にロードすることができる。かかる方法は、精製されたMHC分子と精製されたペプチドの調製物との単純な共インキュベーション(co-incubation)を含む。
用語「核酸」、「核酸分子」、「核酸配列」および「ポリヌクレオチド」は、一般に交換可能に用いられ、生物学的に活性な断片およびホモログを含む変異体を包含する。
剤の各構成要素であるポリヌクレオチドの全長は、例えば、21〜150ヌクレオチド、例えば21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150ヌクレオチドであってよい。
用語「生物学的に活性な変異体」および「生物学的に活性な断片」は、本明細書において定義されるペプチドに関して上で記載されるものと類似の意味を有する。
特に好ましいストリンジェンシーのレベルは、以下の通り定義される:低ストリンジェンシーは、25〜42℃において、6×SSCバッファー、0.1%w/vのSDSであり;中程度のストリンジェンシーは、20〜65℃において、2×SSCバッファー、0.1%w/vのSDSであり;高ストリンジェンシーは、少なくとも65℃において、0.1×SSCバッファー、0.1%w/vのSDSである。
本明細書において定義されるペプチドの1または2以上をコードするポリヌクレオチドは、当該分野において周知の技術を用いて、ペプチドの組み換え産生のために用いてもよい。代わりに、ポリヌクレオチドは、対象をグルテンに対して免疫/寛容化するために用いてもよい。
本発明における使用のためのポリヌクレオチドは、コドン使用の縮重を配慮しながら、ペプチドの1または2以上から誘導することができるDNA配列を含む。これは、当該分野において周知であり、異なる発現宿主におけるコドン使用の知識も同様であり、これは、ペプチドの組み換え発現を最適化する上で有用である。
本明細書において定義される剤および/またはペプチドは、APCを、例えば、第1、第2および第3のペプチド、それらの1もしくは2以上の生物学的に活性な断片もしくは変異体、および/またはそれらの1または2以上をコードするポリヌクレオチドでロードすることにより、送達することができる。
ペプチドは、任意の好適な様式において調製することができる。例えば、ペプチドは、組み換えにより、および/または合成により生成することができる。
ペプチドは、市販のペプチド合成機を用いる自動化された手順による合成を含む、標準的な化学技術により合成することができる。一般に、ペプチドのアナログは、固相ペプチド合成方法により調製され、これは、各々の保護されたアミノ酸残基を、C末端アミドを有するペプチドを得るためのジシクロヘキシルカルボジイミドによる活性化により、樹脂、好ましくは4−メチルベンズヒドリルアミン樹脂の支持体へカップリングすることを含み得る。代わりに、クロロメチル樹脂(メリフィールド樹脂)を用いて、C末端に遊離のカルボン酸を有するペプチドを得てもよい。最後の残基を付着させた後で、保護されたペプチド−樹脂を、フッ化水素で処理して、ペプチドを樹脂から切断し、ならびに側鎖官能基を脱保護する。粗生成物を、ゲルろ過、高圧液体クロマトグラフィー(HPLC)、分配クロマトグラフィーまたはイオン交換クロマトグラフィーにより、さらに精製してもよい。
代わりに、ペプチドは、宿主細胞を、1または2以上のペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む発現ベクターでトランスフェクトすることにより、生成することができる。
ペプチドをまた、より長いペプチドの切断により、特に食品抽出物から、調製してもよい。
本発明はまた、第1、第2および第3のペプチド、それらの1もしくは2以上の生物学的に活性な断片もしくは変異体、および/またはそれらの1または2以上をコードするポリヌクレオチドを含むワクチンを提供する。また提供されるのは、本発明のペプチドおよび/または本発明のポリヌクレオチドを含むワクチンである。
ワクチンの対象への投与により、グルテン特異的エフェクターT細胞の集団、例えばグルテン特異的CD4+T細胞のクローン欠失により、またはその後のグルテン(またはそのペプチド)への暴露に対する前記T細胞の応答性が低くなるか好ましくは非応答性になるような前記T細胞の不活化(アネルギー)により、寛容を誘導することができる。
本発明のワクチンは、グルテンに対する感受性を発達させることができる、例えばHLA−DQ2および/またはHLA−DQ8遺伝子を保有すると診断された対象の予防的処置、および/またはグルテンに感受性である対象、例えばセリアック病を有する対象の進行中の処置のために、用いることができる。多様な自己免疫およびモデル免疫条件、例えば実験的アレルギー性脳炎についての、免疫優性ペプチドの予防的活性を支持する相当量の動物のデータが存在する。
投与されるべきワクチン(または剤、ペプチド、ポリヌクレオチドおよび/またはAPC)の量は、「有効量」として言及される。用語「有効量」は、適切なまたは十分な条件下において投与した場合に、所望の治療的または生理学的効果を提供するために十分な量を意味する。単一の、または複数の用量を投与してもよい。望ましくない効果、例えば副作用が、所望の治療効果と共に、しばしば現れる。したがって、医師は、適切な「有効量」を決定する上で、潜在的なリスクに対する潜在的な利益のバランスをとる。必要とされる正確な量は、種、年齢、サイズおよび対象の一般的状態、投与の様式などに依存して、対象ごとに異なるであろう。したがって、正確な「有効量」を特定することは不可能である場合がある。しかし、任意の個々のケースにおける適切な「有効量」は、当業者により、寛容的な実験のみを用いて決定することができる。
本発明の剤の此処の成分を、同じ組成物において投与しても、異なる組成物またはそれらの組み合わせにおいて(例えば、第1および第2の本明細書において定義されるペプチドを1つの組成物において、第3のペプチドを別の組成物において)投与してもよい。異なる組成物中である場合、それらは、同時に投与しても、逐次投与してもよい。
医薬組成物を製造するための技術は、当該分野において公知であり、Remington's Pharmaceutical Sciences、第16版、Mack Publishing Company(1980年)により例示される。
活性成分を薬学的に受容可能な賦形剤との混合物において含む錠剤はまた、公知の方法により製造することができる。用いられる賦形剤は、例えば、(1)炭酸カルシウム、ラクトース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性な希釈剤;(2)コーンスターチまたはアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤;(3)スターチ、ゼラチンまたはアラビアゴムなどの結合剤、ならびに(4)ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸またはタルクなどの潤滑剤であってよい。錠剤を、コーティングしても、胃腸管における崩壊および吸収を遅延させ、それによりより長期にわたる持続的作用をもたらすために、公知の技術によりコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間的遅延材料を用いてもよい。それらはまた、制御放出のための浸透圧治療用錠剤を形成するために、コーティングしてもよい。
水性懸濁液は、通常、活性剤量を、水性懸濁液の製造のために好適な賦形剤との混合物において含む。かかる賦形剤は、(1)カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアラビアゴムなどの懸濁剤;または(2)C2〜C18脂肪酸のPEGエステル、Tween 80またはポリエチレンオキシドソルビタンモノラウレート、Brijまたはポリオキシエチレンアルコール、Triton-Xまたはポリエチレングリコールp−イソオクチルフェニルエーテル、Triton-N、およびTriton A-20または4−(1,1,3,3−テトラメチルブチル)フェノール、ホルムアルデヒドおよびオキシランとのポリマー、DECON、トリスまたは2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−1,3−プロパンジオールおよびCremophor ELなどの分散剤もしくは湿潤剤を含み得る。
油性懸濁液は、活性成分を、植物油、例えばラッカセイ油、オリーブ油、ゴマ油またはココナッツ油、オメガ3脂肪酸を含む魚油中、または流動パラフィンなどの鉱物油の中に懸濁することにより、製剤化することができる。油性懸濁液は、増粘剤、例えばミツロウ、固形パラフィンまたはセチルアルコールを含んでもよい。甘味剤および香味剤を、美味な経口製剤を提供するために添加してもよい。これらの組成物は、アスコルビン酸などの抗酸化剤の添加により保存することができる。
分散可能な散剤および顆粒は、水性懸濁液の製造のために好適である。それらは、活性成分を、分散剤または湿潤剤、懸濁剤および1または2以上の保存剤との混合物中に提供する。好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤は、既に先に述べたものにより例示される。追加の賦形剤、例えば、上記の甘味剤、香味剤および着色剤もまた存在してもよい。
医薬組成物はまた、水中油型乳液の形態におけるものであってもよい。油相は、オリーブ油またはラッカセイ油などの植物油であっても、流動パラフィンなどの鉱物油であっても、これらの混合物であってもよい。好適な乳化剤として、アラビアゴム、トラガカントガム、大豆、レシチン、ポリオキシエチレンオキシドソルビタンモノラウレート(Tween 80)が挙げられる。乳液はまた、甘味剤および香味剤を含んでもよい。
シロップおよびエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ソルビトール、アスパルテームまたはスクロースとともに製剤化してもよい。かかる製剤はまた、粘滑薬、保存剤、香味剤および着色剤を含んでもよい。
医薬組成物は、無菌の注射可能な水性または油性の懸濁液の形態であってよい。この懸濁液は、上記の好適な分散剤または湿潤剤および懸濁剤を用いて公知の方法に従って製剤化することができる。無菌注射用製剤は、非毒性の非経口で受容可能な希釈剤または溶媒中の懸濁液、例えば1,3−ブタンジオール中の溶液であってよい。使用することができる受容可能なキャリアの中には、水、リンガー溶液および等張塩化ナトリウム溶液がある。さらに、無菌の硬化油は、溶媒または懸濁媒として従来用いられている。この目的のために、合成のモノ−またはジ−グリセリドを含む、任意の無菌の(bland)硬化油を用いることができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射剤の製剤において使用できる。
持続放出組成物を製造することができる。持続放出製剤の好適な例として、固体疎水性ポリマーの半透性マトリックスが挙げられ、このマトリックスは、成形した物品、例えばフィルムまたはマイクロカプセルの形態である。持続放出マトリックスの例として、ポリエステル、ハイドロゲル(例えば、ポリ(2−ヒドロキシエチル−メタクリレート)、またはポリ(ビニルアルコール))、ポリ乳酸、L−グルタミン酸とγエチル−L−グルタミン酸との共重合体、非分解性エチレン−酢酸ビニル、LUPRON DEPOTTM(乳酸−グリコール酸子ポリマーおよび酢酸ロイプロリドからなる注射可能ミクロスフェア)などの分解性乳酸−グリコール酸共重合体、ならびにポリ−D−(−)−3−ヒドロキシ酪酸が挙げられる。エチレン−酢酸ビニルおよび乳酸−グリコール酸共重合体などのポリマーは、分子を100日間を超えて放出することができるが、特定のハイドロゲルは、タンパク質をより短い期間放出する。
さらなる態様において、対象への投与を目的として、1または2以上の本明細書において定義されるペプチドをコードするポリヌクレオチドを、組み換え発現ベクター中に挿入する。
用語「組み換え発現ベクター」とは、1または2以上のペプチドをコードする核酸の挿入または組み込みにより操作された、当該分野において公知のプラスミド、ウイルスまたは他のビヒクルを指す。かかる発現ベクターは、宿主における挿入された遺伝子配列の効率的な転写を促進するプロモーター配列を含む。発現ベクターは、典型的には、複製の起点、プロモーター、ならびに形質転換細胞の表現型による選択を可能にする特定の遺伝子を含む。
また本発明のベクターによる使用のために企図されるのは、誘導性かつ細胞型特異的なプロモーター、例えば、Tet−誘導性プロモーター(Clontech, Palo Alto, Calif.)およびVP16-LexAプロモーター(Nettelbeck et al., 1998)である。
活性物質を投与単位形態において製剤化することは、投与の容易性および投与の均一性のために特に有用である。「投与単位形態」とは、本明細書において用いられる場合、処置されるべき対象のための単位投与に適した物理的に分離した単位を指す。各々の単位は、必要とされる医薬用キャリアとの関連において所望の治療効果をもたらすために計算された予め決定された量の活性剤を含む。投与単位形態についての詳細は、活性剤の特有の特徴および達成されるべき特定の治療効果、ならびに目的の処置のための活性剤を配合のする技術における限定要因により決定され、これらに依存する。代わりに、組成物は、複数用量形態において提示してもよい。
剤またはワクチンはまた、容器、パック、またはディスペンサー中に、投与のための説明書と共に含めることができる。
本発明の剤またはワクチンのin vivoでの投与が用いられる場合、通常の投与量は、1日あたり、約10ng/kg〜100mg/哺乳動物の体重1kg、またはそれより多く、好ましくは約1μg/kg/day〜10mg/kg/1日で、投与の経路に依存して、変化し得る。特定の投与量および送達の経路についての指導は、文献において提供される。
本明細書において定義されるペプチドはまた、診断剤としても有用である。
一例において、グルテン寛容を、本明細書において定義されるペプチドに暴露された、刺激された細胞、例えばTreg細胞から分泌されるIL−10および/またはTGFβを測定することによりアッセイする。Treg細胞は、大量のIL−10およびTGFβを産生する能力により特徴づけられる。IL−10は、免疫抑制に関与する主要なサイトカインの一つであると考えられ、抑制の標的は、エフェクター細胞におけるIL−2の転写制御であると考えられる。
診断試験は、全血またはそこから単離された、および/または分画された細胞を用いてin vitroで行ってもよい。
(a)血液または組織から単離されたCD4+T細胞に対するペプチドの直接的効果は、ex vivo/in vitroで、ペプチドにより刺激されたサイトカイン放出、T細胞増殖、またはin vivoで変化する場合があるCD4+T細胞マーカーの決定により、モニタリングすることができる。
本発明はまた、組成物または食品がセリアック病を引き起こすことができるか否かを決定する方法を提供し、該方法は、組成物または食品試料中の本発明の剤、本発明のペプチドおよび/または本発明のポリヌクレオチドの存在を検出することを含む。典型的には、これは、結合アッセイを用いることにより行うことができ、ここで、1または2以上の本明細書において定義されるペプチドに特異的な様式において結合する1または2以上の化合物を、組成物と接触させ、ペプチド/化合物複合体の形成を検出して、ペプチドの存在を確認するために用いる。一例において、化合物は抗体である。任意の好適なフォーマットの結合アッセイを用いることができる。典型的には、アッセイは、非競合的なサンドウィッチ型ELISAにおいて、グルテンペプチドに対するモノクローナル抗体を利用する。食品試料は、まず抽出し、随意に希釈し、次いでアッセイにおいて試験する。
本明細書において定義されるペプチド/エピトープに対する抗体は、食品中のグルテンの検出および/または定量のためのアッセイにおける使用のためのキットの形態において提供してもよい。
本発明はまた、本明細書において定義されるペプチドを切断することができるプロテアーゼを同定する方法を提供し、該方法は、ペプチドを、プロテアーゼと、該ペプチドの特異的切断をもたらしタンパク質分解生成物を生成するための条件下において接触させること、および該タンパク質分解生成物を検出することを含む。一例において、タンパク質分解生成物は、例えば、SDS−PAGE、HPLC、ELIZAまたはウェスタンブロットを用いて検出する。さらなる例において、ペプチドを、蛍光ドナーと消光アクセプターとの間の分子内共鳴エネルギー転移を可能にするために、蛍光ドナーおよび消光アクセプターに融合させる。切断の際に、ドナーとアクセプターとは分離し、ドナーの蛍光放出の検出を可能にする。典型的には、ペプチドは、蛍光ドナーと消光アクセプターとを、約100オングストローム未満の距離で分離する。蛍光ドナーは、ペプチドのC末端に結合することができ、消光アクセプターは、ペプチドのN末端に結合することができ、逆もまた然りである。
例1:免疫優性ペプチドの決定
対象
志願者は、年齢18〜70歳の成人であり、厳密にグルテンフリー食に従っている。全ての志願者がHLA DQAB1*05およびHLA DQB1*02の両方をコードする遺伝子を保有することを、末梢血DNAの配列特異的プライマー混合物を用いたPCRにより決定した(Bunce et al., 1995; Olerup et al., 1993; Mullighan et al., 1997)。セリアック病を有する志願者を、ESPGAN基準に基づいて診断した(Report of Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition, 1990)。グルテンチャレンジを経験しているセリアック病を有する対象は、少なくとも1カ月の間グルテンフリー食を摂取し、順守することを要求された(陽性tTG−IgAまたはEMAは例外であった)。健康なHLA DQ2(筋内膜IgA陰性)は、グルテンチャレンジを開始する前に4週間、厳密にグルテンフリー食に従った。
コムギチャレンジ:朝食および昼食に、Sainsburyの「standard white sandwich bread」(UK−パイロット(Pilot)ライブラリーを評価するため)またはBaker's Delightの「white bread block loaf」のいずれかの50gの2切れ。
合成ペプチド(純度>70%)を、Research Genetics(USA)、Mimotopes(Australia)またはPepscan(Netherlands)から購入した。モルモット肝臓tTG(Sigma T5398)による脱アミド化は、先に記載された通りであった(Anderson et al., 2000)。ペプチド(2mg/ml)またはグリアジン(Sigma G3375)を、4時間、37℃で、10倍過剰量において、炭酸水素アンモニウム(pH8)中のキモトリプシン(Sigma C3142)またはトリプシン(Sigma T1426)と共に、または5%酢酸(pH2.5)中のペプシン(Sigma P6887)と共に、インキュベートし、次いで、NaOHでpH7に中和し、最後に、15分間煮沸した。プロラミンタンパク質濃度を、BCA法(Pierce, USA)により決定した。ホルデインおよびセカリンの画分を、他の穀物から隔離されて育てたライムギおよび大麦の手作業で製粉した粉を用いて調製し、公開された方法(Tatham, A.S., Gilbert, S.M., Fido R.J., and Shewry, R. Extraction, separation, and purification of what gluten proteins and related proteins of barley, rye, and oats. In: Marsh M, ed., Celiac disease methods and protocols. Totowa: Humana (2000) pp55-73)に従って分画した。
コムギ、オオムギおよびライムギグルテンペプチドのライブラリーを、アラインメントおよび系統学(「パイロット」ライブラリー、配列表、表3および4を参照)により、または、NCBI Genbankにおいて2006年に、グリアジン、グルテニン、ホルデインおよびセカリンについて、それらのゲノムコード(野生型)配列(「包括的(Comprehensive)」ライブラリー)、もしくは野生型およびin silicoでのtTG脱アミド化配列(「検証(Verification)」ライブラリー)の両方において、エントリーに適用された、カスタム化されたアルゴリズムを用いて、規定の脱アミド化モチーフ(Beissbarth, et al., 2005)に従って、設計した。
96ウェルプレート(MSIP−S45−10; Millipore, Bedford, MA)を用いるIFNγELISpotアッセイ(Mabtech, Sweden)を、グルテンチャレンジを開始した6日後における0800時と正午との間に採取された末梢血からの末梢血単核細胞(PBMC)を用いて、先に記載したとおり行った。簡単に述べると、ELISpotプレートを、PBSで希釈した1:100の濃度(50μl/ウェル)の無菌のキャプチャー抗サイトカイン抗体でコーティングし、ホイルで包んで一晩4℃に置いた。使用の前に、各プレートを3回無菌PBSで洗浄し、2時間37℃での10%のFCS(50μl/ウェル)を含むRPMIの添加により非特異的結合をブロッキングした。5×の濃度での抗原を各ウェルに添加し(25μl)、その後、完全培地(100μl)中に懸濁した新たに単離したPBMCを添加し、一晩(16〜20時間)37℃で5%のCO2インキュベーター中でインキュベートした。細胞および培養培地を、次いで廃棄し、プレートを、冷たい蒸留水で1回、次いで0.05%のTween-20(Sigma P2287, St Louis, USA)を含むPBSで3回、およびPBSで3回洗浄した(各洗浄は200μl/ウェル)。0.5%のFCS(50μl/ウェル)を含むPBS中で希釈されたビオチン化抗サイトカインmAb(1:1000)を、2時間室温でインキュベートした。ウェルを、PBSで6回洗浄し(200μl/ウェル)、ストレプトアビジン−ALP(1:1000)を添加し(50μl/ウェル)、1時間室温でインキュベートした。洗浄の後でBCIP−NBT発色剤基質を添加し(50μl/ウェル)、スポットを発色させた。スポットが初めに可視化したとき、冷水下における洗浄により、発色を停止させた。個々のウェルにおけるスポット形成単位(SFU)の数を、コンピューター支援ビデオ画像分析(AID ELISpot Reader System, AID Autoimmun Diagnostika GmbH, Strassberg, Germany)により計数した。結核菌精製タンパク質誘導体(PPD RT49)(5μg/ml)および/または破傷風トキソイド(CSL)(10の光形成単位/ml)を、陽性対照の抗原とした。
PBMCを、ヘパリン処置した全血から、Leucosepチューブ中でFicoll-Paque Plusを用いて単離した。固有層単核細胞(LPMC)を、小腸生検から、まず試料をPBS中1mMのDTTで処置し、その後、37℃での30分間の2.4U/mLのディスパーゼII中での2回のインキュベーションにより、単離した。次いで生検を刻み、37℃で1時間、2U/mLのリベラーゼブレンザイム(Liberease Blendzyme)3およびRPMI中でインキュベートした。PBMCおよびLPMCを、PBS中で3回洗浄した。典型的には、0.5〜1×106のLPMCを回収し、2000ラドで照射した1.5〜3×106の自己PBMCと混合した。
増殖させた抗原特異的クローンを、IOTest Beta Mark(Beckman Coulter)を用いてクロナリティーについて試験した。陰性クローンがクローンされたことをTCR Vβ鎖のPCRにより確認した。HLAによる限定を、抗HLA−DR(10μg/ml、クローンL243)およびHLA−DQ(10μg/ml、クローンSPVL3)抗体により決定した。コグネイト抗原に対するクローンによるIFNγ、IL−4、IL−5、IL−10、IL−13およびIL−17の分泌を、HLA DQ2+HLA DQ8−ドナーからの照射APC(2000ラド)を利用するELISpotアッセイにおいて決定した。配列番号228、229および230(それぞれNPL001、NPL002およびNPL003)のリジンスキャニングを、これらのペプチドに特異的なクローンを使用するELISpotまたは増殖アッセイにおいて行った。
ELISpot応答は、SFUが、培地のみよりも4倍大きく、かつ10SFU/ウェルよりも大きい場合に、有意であるとみなした。増殖アッセイは、刺激インデックス(SI)が3よりも大きい場合に有意であるとみなした。SFUまたはSIを、試験された最も反応性が高いペプチド、ペプチドプールまたはカクテルのパーセンテージとして表わすことにより、データセットを、ドナー間またはクローン間の可変性について正規化した。反応性ペプチドおよびペプチドプールに、少なくとも1つのペプチドまたはプールに応答するドナーの応答を正規化したものの平均値と等価の、0〜100の「スコア」を割り当てた。
先の研究において、グルテン特異的T細胞が、HLA DQ2+セリアック病ドナーが経口でのグルテンチャレンジを開始した6日後の血液中でピークに達することが示されている。第6日において、セリアック病ドナーからのPBMCの、DQ2−α−I(配列番号3)およびDQ2−α−II(配列番号4)エピトープを含むtTG処置グリアジン(500μg/ml)およびα−グリアジンp57−73 QE65(配列番号8)の至適濃度に対するIFNγELISpot応答は、有意に相関していた(r=0.80、p<0.0001)。17merに対するIFNγELISpot応答の中央値は、tTG処置グリアジン(500μg/ml)に対するものの51%であった(n=17、範囲:0〜155%)。しかし、α−グリアジンp57−73 QE65(配列番号8)は、必ずしも常に免疫優性ではなかった。IFNγELISpot応答は、3/17のドナーにおけるtTG処置グリアジンに対するもの(Anderson et al., 2005)の5%未満と等価であった。
α−グリアジンp57−73 QE65(配列番号8)のコアとなる5つのアミノ酸であるPELPY(配列番号22)に対する全ての置換は、グルテンチャレンジにより誘導される末梢血T細胞によるその認識を無効にする。
次に本発明者らは、腸T細胞クローンについて報告されたエピトープを含む脱アミド化された15merを評価した:GLIA−20 PFRPQQPYPQ(配列番号30)をその脱アミド化形態PFRPEQPYPQ(配列番号31)において、DQ2−γ−I PQQSFPQQQ(配列番号32)をその脱アミド化形態PQQSFPEQE(配列番号33)において、DQ2−γ−II IQPQQPAQL(配列番号34)をその脱アミド化形態IQPEQPAQL(配列番号35)において、DQ2−γ−III QQPQQPYPQ(配列番号36)をその脱アミド化形態EQPEQPYPE(配列番号37)において、DQ2−γ−IV SQPQQQFPQ(配列番号38)をその脱アミド化形態SQPEQEFPQ(配列番号39)において、Glu 5 QIPQQPQQF(配列番号40)をその脱アミド化形態QIPEQPQQF(配列番号41)において、およびGlt−156 PFSQQQQSPF(配列番号42)をその脱アミド化形態PFSEQQESPF(配列番号43)において、ならびにまた、DQ2−γ−V LQPQQPFPQQPQQPYPQQPQ(配列番号44)、およびα−グリアジンp31−49 LGQQQPFPPQQPYPQPQPF(配列番号45)(0.1〜100μg/mlの範囲にわたって)。8/9のHLA DQ2セリアック病ドナーにおいて、脱アミド化グリアジンに対するIFNγELISpot応答を検出した(中央値23、範囲13〜153SFU/10×106PBMC)。図2は、DQ2−α−I(配列番号3)およびDQ2−α−II(配列番号4)を含む(5μM)、17位にロイシンを有する脱アミド化α−グリアジンp57−73 QE65の変異体、QLQPFPQPELPYPQPQL(配列番号46)、ならびに、DQ2−α−I(配列番号3)およびDQ2−α−II(配列番号4)およびDQ2−α−III(配列番号5)の重複するタンデムリピートを含む33merのLQLQPFPQPELPYPQPELPYPQPELPYPQPQPF(配列番号2;脱アミド化α2−グリアジン56−88)(5μM)に対して応答した7人のドナーを示す。至適濃度(50μM)において、17merと33merとにより刺激されたIFNγELISpot応答の間の差異は、有意ではなかった。1人のドナーは、脱アミド化DQ2−γ−IV(配列番号39)を含む15merに対して応答したが、他の9のエピトープのいずれも、コムギグルテンチャレンジの6日後に採取されたPBMCにより認識されなかった。
2001年において、T. aestivumのα−、γ−およびω−グリアジンタンパク質について、Genbankに111のエントリーがあった。各ポリペプチドに跨って10〜12アミノ酸が重複する15〜20merのペプチドによるCD4+T細胞エピトープマッピングへの古典的アプローチにより、合成およびスクリーニングのためには非実用的に大きなライブラリーが作製されている。しかし、ClustalWによる系統学的分析およびグリアジン配列のアラインメントは、グリアジンの各系統学的サブファミリー間の実質的な配列類似性を示す(Anderson, 1991)。ポリペプチドのアラインメントおよび体系的であるがコンピューター支援ではない設計は、12アミノ酸が重複する652のメンバーの20merのライブラリーが、111のグリアジンのエントリー(したがってGenbankに存在するもの)の中のユニークな12merを包含するのに十分であることを示した(表3を参照)。tTGにより前処理された、またはされていない8つまでのペプチドの83のプールに分けられたこのライブラリーは、グルテンチャレンジ(各プールについて1ウェル)の前および6日後に、一晩のIFNγELISpotアッセイにおける100mlの血液からのPBMCを用いてスクリーニングするために実用的であった。次いで、第7日における100mlの血液のさらなる採取物を、発見の検証および陽性プール中の個々のペプチドを評価するために用いた。
初期研究において、パイロットグリアジンライブラリーを、長期間グルテンフリー食(GFD)を摂取するHLA−DQ2+DQ8−のセリアック病ドナー(n=9)、およびセリアック病を有する志願者において、末梢血T細胞を誘導可能なグルテンチャレンジには十分に長い4週間GFDを摂取した、健康なHLA−DQ2+DQ8−の志願者(n=9)からの血液中のIFNγ分泌性T細胞の頻度を測定するために、一晩のELISpotアッセイを用いて評価した(Anderson et al., 2005)。健康なドナーの中で、83のプールのうちの3つに対する応答の増大が、グルテンチャレンジの後で、統計学的有意に達した(p<0.05、Wilcoxonの対応のある順位和検定)が、一貫しておらず、弱く、そして脱アミド化により影響を受けなかった(図3を参照)。
第2ラウンドのペプチドのtTGによる脱アミド化の後の生理活性は、tTGに対して感受性であると予測されるグルタミン酸がグルタミン残基を置き換えている合成ペプチドと同じであった(データ非表示)。
グルテンを消費しながら臨床におけるグルテンに対する寛容およびセリアック病の寛解を誘導するための、ペプチドに基づく治療用ワクチンの最適な投与および用量レジメンは、知られていない。しかし、任意のペプチドに基づく治療薬の必須の特性は、標的器官においてin vivoでコグネイトT細胞を活性化する能力であろう。
以下の表5のとおりに、動物を同定し、実験群に割り当てて処置した。
記述した用量は、NexVax2中の各ペプチドの量であり、合計のペプチド濃度ではない(すなわち、10μgのNexVax2は、10μgのNPL001、10μgのNPL002および10μgのNPL003を含む)。NPL001は、生理食塩水中6mg/mlで提供された。ペプチドを、注射の前に、−80°Cで保存した。
全ての実験を、メルボルン大学動物倫理委員会(University of Melbourne Animal Ethics Committee)AEC登録番号第0707287号の承認により行った。
14個体のC57BL/6バックグラウンドにおけるメスHH8−1および4hCD4.IAE−/−.DR3.DQ2トランスジェニックマウスを用いた。全てのマウスを、メルボルン大学の微生物学および免疫学科動物施設(Department of Microbiology and Immunology Animal Facility)において飼育した。マウスは、Specialty Feeds Pty Ltd(Perth Western Australia)により供給されたグルテンフリー食(SF07−036)で飼育した。各動物を、動物施設のプロトコルに従って耳パンチにより番号付けし、これは、研究中の各動物を個々に識別し、動物の番号に対応した。動物は個々に、または4個体のマウスまでの群において、ステンレススチールの格子状の上面と固い底面とを有するケージ内に収容した。鉋屑を床敷きとして使用し、ティッシュペーパーを営巣材料として供給した。各ケージに、酸性水を含む水ボトルと、グルテンフリーのマウスの餌を含むフードホッパー(food hopper)とを供給した。部屋を21°C〜24°Cに維持した。相対的湿度についての範囲は37〜58%であった。12時間の明暗周期を実施し(明期時間0700〜1900)、最低でも1時間当たり15回の空気交換を行った。
血液試料を、ペプチドの投与の前に後眼窩洞から採取し、実験の完了の際にCO2安楽死の後で心臓穿刺により採取した。血液を、4℃で一晩貯蔵し、血餅を除去し、遠心分離の後で血清を収集した。血清を、必要である場合には将来的な分析のために−80℃で保存した。
試料を、マウスIL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−10、IL−12p70、TNFαおよびIFNγの存在について、細胞数測定ビーズアレイフレックスセット(CBA, BD Bioscience)により、使用説明書に従って、試験した。試料を、FACS Canto(BD Biosciences)においてフローサイトメトリーにより分析し、データをFCAP Arrayソフトウェア(BD Bioscience)を用いて分析した。
培養脾臓細胞からの上清を、適切に、および1:10希釈において試験した。サイトカインの濃度を、2500〜10pg/mlで希釈した提供される標準物質に対して決定した。
T細胞の増殖を、96時間の培養のうちの最後の24時間の間の1μCiの3H−チミジンの添加により測定した。結果を、カウント毎分(cpm)として、プロットした各3組の平均および標準偏差を表すエラーバーと共に記録する。
処置の後で見えているあらゆる有害応答について、マウスを毎日モニタリングした。観察期間の間に、予定されていない死亡はなかった。観察期間の間に、あらゆる動物において、注目される全身性の有害兆候は存在しなかった。全てのマウスは、外見上健康を維持し、観察可能な活性または外見の低下はなかった。生理食塩水中のペプチドまたは生理食塩水のみにより免疫されたマウスにおいて、注射の部位における局所の炎症は観察されなかった。
ペプチド免疫治療は、胸腺により誘導されるまたはde novo生成されるCD4+CD25+FoxP3+の調節性T(Treg)細胞により媒介される、末梢の寛容の誘導と関連付けられている。さらに、かかる誘導は、IL−10分泌ペプチドにより誘導されたTreg細胞の産生と関連する。NexVax2の繰り返し投与の、脾臓のグリアジン特異的T細胞の数および表現型に対する効果を決定した。脾臓におけるグリアジン特異的T細胞を、TCR Vβ8.3およびCD4の発現により同定した。リンパ球ゲートにおけるグリアジン特異的T細胞の割合および脾臓あたりの全数を決定した。NexVax2の繰り返し投与が脾臓におけるグリアジン特異的CD4+T細胞の割合(A)および数(B)の減少をもたらすことを示す、図11を参照。HH8−1グリアジン特異的TCRトランスジェニックマウスに、示した量のNexVax2を毎日14日間皮下注射した。脾臓を、最後の注射の3日後に採取し、処理して、トランスジェニックのT細胞を同定するための抗体(Vβ8.3およびhCD4)で染色した。トランスジェニックのT細胞の合計数を、全細胞の脾臓細胞数から計算した。ドットは、個々のマウスを示す。
NexVax2の繰り返し投与の後でのグリアジン特異的T細胞の増殖能力を、これらの細胞がアネルギー性の表現型を有するか否かを決定するために試験した。in vitroでの増殖の不具合は、CD25+/FoxP3+Treg細胞とIL−10産生ペプチドに誘導されたTreg細胞との両方の不具合である。この増殖する能力の低下は、IL−2の培養への添加により逆転することができる。
B. 未処置および10μgのNexVax2繰り返し投与のNPL001に対する増殖性の用量応答
エラーバーは、3組の培養の標準偏差を表す。
観察された増殖の不具合は、アネルギー性の表現型の結果である可能性があり、その場合、T細胞それら自体が抗原刺激に対して感受性が低くなってきているか、または、Treg集団の存在に起因する。したがって、in vitroでの培養において、NexVax2による処置が、未処置のグリアジン特異的T細胞のNPL001ペプチドに対する増殖性応答を抑制することができるTreg集団を産生する能力を評価した。
免疫の調節は、レスポンダー細胞のサイトカインプロフィールを変化させ得る。
例えば、鼻内でのペプチドの投与は、IL−10分泌ペプチドにより誘導されたTreg細胞を産生することが示された。段階的な量のNexVax2の繰り返し投与により処置された、グリアジン特異的TCRトランスジェニックマウスからのCD4+T細胞によるサイトカイン産生のプロフィールを、in vitroでの培養の後で、2μg/mlのNPL001および照射された同系のAPCの存在下または不在下において、試験した。第3日からの上清を採取して、Th1関連サイトカイン(IL−2、IFNγ、IL−12およびTNFα)ならびにTh2関連サイトカイン(IL−4、IL−5、IL−6およびIL−10)の産生について評価した(図16)。CD4+T細胞を、毎日、生理食塩水中10、3、1もしくは0.3μgのNexVax2、または生理食塩水のみの皮下投与を14日間、または10μgのNexVax2の単一の投与を第14日において与えられたHH8−1マウスの脾臓から精製した。3×104のCD4T細胞を、2μgのNPL001(■)の存在下において、またはペプチドなし(□)で、3×100000のガンマ照射されたAPCと共に培養した。上清を72時間において採取し、細胞計数ビーズアレイにより、Th1サイトカイン(IL−2、IFNγ、IL−12、TNFα)ならびにTh2サイトカイン(IL−4、IL−5 IL−6およびIL−10)の産生について試験した。結果は、処置群における2個体のマウスのサイトカイン産生の平均を示す。IL−12、IL−4またはIL−5のいずれも、培養の上清において検出されなかった。10μgのNexVax2の繰り返し投与を受けたマウスの培養物から、IL−2、IFNγおよびTNFαの産生の著しい減少が観察された。このサイトカイン産生の減少は、培養中のNPL001ペプチドに対する増殖性応答の減少を、密接に反映する。加えて、10μgのNexVax2の繰り返し注射を受けたマウスからのT細胞は、in vitroでのペプチド刺激の後で、3.5倍のIL−10量の増大をもたらした。このことは、これらのマウスにおけるIL−10産生Treg 表現型への潜在的に傾いていることを示唆する。
結果は、生物学的に関連するTCRトランスジェニックマウスモデルを用いて、生理食塩水中のNexVax2ペプチドの皮下投与が免疫優性グリアジンペプチドに対するT細胞を調節することができることの証拠を提供する。
NexVax2ワクチンを、セリアック病を有するヒト患者への投与のためにGMP形態において調製した。
長期の厳密なグルテンフリー食後の、セリアック病を有するHLA−DQ2+志願者におけるNexVax2の安全性、耐容性および生理活性を決定するためのI相の研究
この研究の第1の目的は以下であった:
・皮内で3週間にわたり投与されたNexVax2の毎週の注射の安全性および耐容性を評価すること
・セリアック病志願者における3週間の投与の後でのNexVax2の生理活性を、T細胞の頻度およびサイトカイン放出により評価されるT細胞応答の測定を通して決定すること。
・セリアック病志願者における3週間の投与の後でのNexVax2の生理活性を、グルテンチャレンジ後の症候性応答の測定を通して決定すること。
・セリアック病志願者における単一の皮内注射の後でのNexVax2の薬物動態学を測定すること
・セリアック病志願者における3週間の投与の後での、NexVax2に対して特異的な抗体の誘導を測定すること
セリアック病志願者における、皮内注射を介して毎週投与された場合の、NexVax2の安全性、耐容性および生理活性の、I相、単一施設、プラセボ対照型、用量漸増型の研究。
セリアック病患者は、9回の外来患者来診に通うことを求められた。これは、NexVax2の皮内注射を受けるための3回の8時間の来診(3週間にわたって)および標準的なグルテンチャレンジを経験するための3回の6時間の来診を含んだ。
志願者は、第1回目の注射の日から約25日間、研究対象となった。
欧州小児消化器病学、肝臓病学および栄養学学会(European Society of Paediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition)の診断基準(Walker-Smith et al., 1990)に従ってセリアック病の診断を有し、厳密なグルテンフリー食に従う個人であって、HLA−DQ2をコードする遺伝子(DQA1*05およびDQB1*02)を保有するが、HLA−DQ8をコードする遺伝子(DQA1*03およびDQB1*0302)を保有しない者
注射のためのNexVax2は、Nexpep Pty Ltd.により供給される0.9%の正常な生理食塩水の無菌溶液中の、NPL001、NPL002およびNPL003の各々の等モル量(100μlあたり0.159μモル、約3mg/ml)の混合物を含んだ。
Nexpep Pty Ltd.により供給される無菌の正常生理食塩水0.9%
コホート1: 2人のセンチネル(sentinel)を含み、第1、8および15日目において、1人には9μgのNexVax2を皮内注射により投与し、1人にはプラセボを投与し、さらなる6人の対象の、5人には9μgのNexVax2を投与し、1人にはプラセボを投与した。
コホート2: コホート1と同様であったが、対象に30μgのNexVax2を投与した。
コホート3: コホート1と同様であったが、対象に90μgのNexVax2を投与した。
コホート4:コホート1と同様であったが、対象に60μgのNexVax2を投与した。
研究の薬物投与の前夜の深夜からの絶食の後で、用量の投与、食事、薬物動態評価、グルテンチャレンジおよび血液採取についてのスケジュール(0800時間を投与時間と仮定して)を、図17に示した。
・安静時心拍数、半仰臥位(semi-supine)収縮期/拡張期血圧、呼吸数および体温をモニタリングした:スクリーニング時に;通常0700時間において、第1、8および15日目において処置を受ける前に、および投与の4時間後に;ならびに第22、23および24日目においてグルテンチャレンジを受ける前に、ならびに第25日目において研究の終了時に
・NexVax2特異的T細胞の頻度を計数するためのPBMCのIFNγELISpotアッセイのための血液試料を、第1、6、15、20および25日目(研究の終了)に採取した。
・NexVax2に対する応答におけるPBMCのサイトカイン放出を決定するためのBioplex分析のための血液試料を、第1、6、15、20および25日目(研究の終了)に採取した。
・PBMCを、第1、6、15、20および25日目(研究の終了)に採取し、後のT細胞の機能のアッセイのために凍結した。
・NexVax2に対して特異的な抗体の評価のために、血清を第1および20日目に採取した。
・薬物動態サンプリングのための血液試料を、第15日目に、ならびに投与前に、ならびに投与の15、30、45、60、75、90分、2時間および3時間後に採取した。
・臨床検査測定(生化学、尿検査および血液学)を行った:スクリーニング時に;投与の前の第1、8および15日目において、ならびに投与の4時間後において;ならびにグルテンチャレンジ前の第20および22日目において、ならびにグルテンチャレンジ後および第25日目(研究の終了)において
・妊娠(尿)検査を、スクリーニング時に、投与の前の第1、8および15日目に、ならびにグルテンチャレンジ前の第20、21および22日目に、ならびに研究の終了時(第25日)に行った。
・尿の依存性薬物検査を、スクリーニング時に、ならびに投与の前の第1、8および15日目に行った。
・ECGを行った:スクリーニング時に;通常0700時間において、第1、8および15日目において処置を受ける前に、ならびに投与の4時間後に、;ならびにグルテンチャレンジを受ける前の第20、21および22日目に、ならびに第25日目に研究の終了時に
スクリーニング、コンプライアンスおよび安全性のデータ
人口統計学を、作表してまとめる。基線および追跡調査における物理的試験(身長および体重を含む)ならびに基線における医学/外科学的病歴データを列記する。すべての臨床的安全性および耐容性のデータを各対象について列記する。
検査室の正常な範囲外の検査値を、別に列記し、臨床的意義についてコメントを付す。関連する繰り返しの値を、一緒に列記する。バイタルサイン測定(安静時心拍数、半仰臥位収縮期/拡張期血圧、呼吸数、体温)およびEGGパラメーターを作表してまとめる。
処置により発現した有害イベントを列記してまとめる。本研究において報告される全ての有害イベントをMedDRAを用いて暗号化する。
本発明者らは、NexVax2の単一の処置が、PBMC中のNexVax2特異的T細胞の頻度を増大させ、単核細胞によるサイトカインおよびケモカインの分泌を増大させるであろうと考える。
本発明者らは、NexVax2の繰り返しの(毎週3週間の)注射の後で採取されたPBMCが、処置の前よりも低い頻度のNexVax2特異的T細胞を有するであろうと考える。
通常のデータは、片側のWilcoxonの対応のある順位和検定により分析する。正規分布したデータを、対応のあるt検定により分析する。p値<0.05を、優位とみなす。
本願は、US 61/118,643からの優先権を主張し、US 61/118,643の全内容は本明細書において参考として組み込まれる。
本明細書において含まれてきた文書、行為、材料、デバイス、物品などのあらゆる議論は、本発明についての南洋を提供することのみを目的とする。これは、、それが本願の各請求項の優先日の前に存在したためにこれらの事項のいずれかまたは全てが先行技術の基礎の一部を形成するかまたは本発明に関連する分野における一般的知識であったことを承認するものとして理解されるべきではない。
Anderson, Plant Mol. Biol. (1991) 16:335−337
Anderson et al., Nature Medicine (2000) 6:337−342
Anderson et al., Gut (2005) 54:1217−1223
Anderson et al., Gut (2006) 55:485−91
Arentz−Hansen et al., J. Exp. Med. (2000) 191:603−612
Beissbarth et al., Bioinformatics (2005) 21 Suppl. 1:i29−37
Briggs et al., Science (1986) 234:47−52
Bunce et al., Tissue Antigens (1995) 46:355−367
Chen et al., J. Immunol. (2006) 168(6):3050−6
Deshpande et al., J. Biol. Chem. (1997) 272(16):10664−10668
Li et al., Nat. Biotechnol. (1999) 17(3):241−245
Kang et al., J. Immunol. (2008) 180:5172−6
Kricka, Biolumin. Chemilumin. (1998) 13:189−93
Klein et al., Exp. Neurol. (1998) 150:183−194
Mannering et al., J. Immunol. Methods (2003) 283:173−83
Mannering et al., J. Immunol. Methods (2005) 298:83−92
Mitchell and Tjian, Science (1989) 245:371−378
Mullighan et al., Tissue Antigens (1997) 50:688−692
Nettelbeck et al., Gene Ther. (1998) 5(12)1656−1664
Oldfield et al., Lancet (2002) 360:47−53
Olerup et al., Tissue Antigens (1993) 41:119−134
Pitluk et al., J. Virol. (1991) 65:6661−6670
Stewart et al., Genomics (1996) 37(1):68−76
Vader et al., Gastroenterology (2003) 125:1105−1113
Walker−Smith et al., Arch. Dis. Child (1990) 65:909−911
Working Group of European Society of Paediatric Gastroenterology and Nutrition (Report of), Arch. Dis. Child (1990) 65:909−11
Zolotukiin et al., J. Virol. (1996) 70(7):4646−4654
Claims (33)
- 以下:
i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第1のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号13の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第2のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号14の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、および
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第3のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号16の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、
を含む剤を含む組成物。 - 第2のペプチドが、アミノ酸配列PQQPFPQPEQPFPWQP(配列番号320)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含み、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号320の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、
および/または
第3のペプチドが、アミノ酸配列FPEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号321)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含み、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号321の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、
請求項1に記載の組成物。 - 第1、第2および/または第3のペプチドが、N末端アセチル基またはピログルタミン酸基、および/またはC末端アミド基を含む、請求項1または2に記載の組成物。
- 第1、第2および/または第3のペプチドがN末端ピログルタミン酸基およびC末端アミド基を含む、請求項3に記載の組成物。
- 第1、第2および/または第3のペプチドが化合物に抱合している、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 化合物が、アジュバント、またはMHC分子もしくはその結合断片である、請求項5に記載の組成物。
- 第1、第2および第3のペプチドまたは1もしくは2以上のその生物学的に活性な断片もしくはその生物学的に活性な変異体が、単一のポリペプチド鎖上に2または3ある、請求項1〜6のいずれか一項に記載の組成物。
- 配列番号47、48、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、75、76、77、78、79、80、81、89、90、91、92、95、102、103、104、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、136、169、170、171、172、173、174、177、178、179、180、183、184、187、188、189、190、191、192、209および210からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、1または2以上の追加のペプチドを剤が含む、請求項1〜7のいずれか一項に記載の組成物。
- 以下:
i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第1のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号13の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第2のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号14の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、および
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第3のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性の対象において、配列番号16の配列により定義される前記ペプチドと同等か、またはより高いT細胞応答を生じさせることができる、
をコードする1または2以上のポリヌクレオチドを含む剤を含む組成物。 - 以下:
i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第1のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節する、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第2のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節する、
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第3のペプチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節する、および
iv) 配列番号47、48、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、75、76、77、78、79、80、81、89、90、91、92、95、102、103、104、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、136、169、170、171、172、173、174、177、178、179、180、183、184、187、188、189、190、191、192、209および210からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む、1または2以上の追加のペプチド
をコードする1または2以上のポリヌクレオチドを含む剤を含む組成物。 - 以下:
i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第1のペプチドまたはそれをコードするポリヌクレオチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節する、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第2のペプチドまたはそれをコードするポリヌクレオチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節する、および
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体を含む第3のペプチドまたはそれをコードするポリヌクレオチド、ここで前記断片および前記変異体が、グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節する、
を含む剤を含む組成物。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、および薬学的に受容可能なキャリアを含む、ワクチン。
- アジュバントを含む、請求項12に記載のワクチン。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物を含む、単離された抗原提示細胞。
- 樹状細胞、マクロファージ、Bリンパ球または肝類洞内皮細胞である、請求項14に記載の抗原提示細胞。
- グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対するT細胞応答を調節するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、請求項12もしくは13に記載のワクチン、および/または請求項14もしくは15に記載の抗原提示細胞の有効量を含む、前記組成物。
- グルテンに感受性である対象においてグルテンペプチドに対する免疫寛容を誘導するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、請求項12もしくは13に記載のワクチン、および/または請求項14もしくは15に記載の抗原提示細胞の有効量を含む、前記組成物。
- セリアック病を処置するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、請求項12もしくは13に記載のワクチン、および/または請求項14もしくは15に記載の抗原提示細胞の有効量を含む、前記組成物。
- グルテンに感受性である対象においてサイトカイン分泌を改変するための組成物であって、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、請求項12もしくは13に記載のワクチン、および/または請求項14もしくは15に記載の抗原提示細胞の有効量を含む、前記組成物。
- インターロイキン−2(IL−2)、インターフェロンガンマ(IFNγ)および/または腫瘍壊死因子アルファ(TNFα)の分泌を減少させるための、請求項19に記載の組成物。
- インターロイキン−10(IL−10)分泌を増大させるための、請求項19または20に記載の組成物。
- グルテンに感受性である対象において、T細胞応答を調節する、免疫寛容を誘導する、セリアック病を処置する、および/またはサイトカイン分泌を改変するための医薬製造のための、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、請求項12もしくは13に記載のワクチン、および/または請求項14もしくは15に記載の抗原提示細胞の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の第1、第2および第3のペプチドの1または2以上が、対象からの試料中のT細胞に結合するか否かをin vitroで決定するための方法であって、対象からの試料を、請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、および/または請求項12もしくは13に記載のワクチンと接触させることを含む、前記方法。
- セリアック病の進行をモニタリングするための、請求項23に記載の方法の使用。
- 請求項16〜21のいずれか一項に記載の組成物の効力を決定するための、請求項23に記載の方法の使用。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、および/または請求項12もしくは13に記載のワクチン、および1または2以上のペプチドのT細胞への結合を検出するための手段を含む、請求項23に記載の方法を行うためのキット。
- 請求項14もしくは15に記載の抗原提示細胞を産生するための方法であって、
i) 抗原提示細胞を得ること、および
ii) 細胞をin vitroで請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物、および/または請求項12もしくは13に記載のワクチンと接触させること
を含む、前記方法。 - 請求項12もしくは13に記載のワクチンを製造する方法であって、第1、第2および第3のペプチドを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることを含む、前記方法。
- 請求項12もしくは13に記載のワクチンを製造する方法であって、第1、第2および第3のペプチドを、薬学的に受容可能なキャリアおよびアジュバントと組み合わせることを含む、前記方法。
- 請求項12もしくは13に記載のワクチンを製造する方法であって、第1、第2および第3のペプチド、および配列番号47、48、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、75、76、77、78、79、80、81、89、90、91、92、95、102、103、104、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、136、169、170、171、172、173、174、177、178、179、180、183、184、187、188、189、190、191、192、209および210からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1もしくは2以上の追加のペプチドを、薬学的に受容可能なキャリアと組み合わせることを含む、前記方法。
- 請求項12もしくは13に記載のワクチンを製造する方法であって、第1、第2および第3のペプチド、および配列番号47、48、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、75、76、77、78、79、80、81、89、90、91、92、95、102、103、104、116、117、118、119、120、121、122、123、124、125、126、127、128、129、130、131、132、133、136、169、170、171、172、173、174、177、178、179、180、183、184、187、188、189、190、191、192、209および210からなる群より選択されるアミノ酸配列を含む1もしくは2以上の追加のペプチドを、薬学的に受容可能なキャリアおよびアジュバントと組み合わせることを含む、前記方法。
- 組成物または食品がセリアック病を引き起こす可能性があるか否かを決定する方法であって、前記組成物または食品の試料中における、
i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体またはその非脱アミド化形態を含む第1のペプチド、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体またはその非脱アミド化形態を含む第2のペプチド、および
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体またはその非脱アミド化形態を含む第3のペプチド
の存在を検出することを含む、前記方法。 - i) アミノ酸配列LQPFPQPELPYPQPQ(配列番号13)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体またはその非脱アミド化形態を含む第1のペプチド、
ii) アミノ酸配列QPFPQPEQPFPWQP(配列番号14)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体またはその非脱アミド化形態を含む第2のペプチド、および
iii) アミノ酸配列PEQPIPEQPQPYPQQ(配列番号16)またはその生物学的に活性な7アミノ酸長以上の断片もしくはその生物学的に活性な変異体またはその非脱アミド化形態を含む第3のペプチド
を切断することができるプロテアーゼを同定する方法であって、ペプチドをプロテアーゼと前記ペプチドの特異的切断をもたらしてタンパク質分解生成物を生成する条件下において接触させること、および生成された前記タンパク質分解生成物を検出することを含む、前記方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US11864308P | 2008-11-30 | 2008-11-30 | |
US61/118,643 | 2008-11-30 | ||
PCT/AU2009/001556 WO2010060155A1 (en) | 2008-11-30 | 2009-11-30 | Compositions and methods for treatment of celiac disease |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015235197A Division JP6027215B2 (ja) | 2008-11-30 | 2015-12-01 | セリアック病の処置のための組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012510431A JP2012510431A (ja) | 2012-05-10 |
JP2012510431A5 JP2012510431A5 (ja) | 2013-03-28 |
JP5851243B2 true JP5851243B2 (ja) | 2016-02-03 |
Family
ID=42225141
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011537796A Expired - Fee Related JP5851243B2 (ja) | 2008-11-30 | 2009-11-30 | セリアック病の処置のための組成物および方法 |
JP2015235197A Expired - Fee Related JP6027215B2 (ja) | 2008-11-30 | 2015-12-01 | セリアック病の処置のための組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015235197A Expired - Fee Related JP6027215B2 (ja) | 2008-11-30 | 2015-12-01 | セリアック病の処置のための組成物および方法 |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (5) | US8835603B2 (ja) |
EP (3) | EP3269379A1 (ja) |
JP (2) | JP5851243B2 (ja) |
CN (2) | CN102438643B (ja) |
AU (1) | AU2009321481B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0922122A2 (ja) |
CA (2) | CA2744787C (ja) |
DK (2) | DK2977053T3 (ja) |
ES (2) | ES2549481T3 (ja) |
HK (3) | HK1162918A1 (ja) |
HR (1) | HRP20150873T1 (ja) |
HU (1) | HUE027237T2 (ja) |
MX (1) | MX346450B (ja) |
NZ (1) | NZ593474A (ja) |
PT (1) | PT2367561E (ja) |
WO (1) | WO2010060155A1 (ja) |
Families Citing this family (50)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0212885D0 (en) * | 2002-06-05 | 2002-07-17 | Isis Innovation | Therapeutic epitopes and uses thereof |
EP1755639B1 (en) | 2004-04-28 | 2017-08-16 | BTG International Limited | Epitopes related to coeliac disease |
US10105437B2 (en) * | 2004-04-28 | 2018-10-23 | Btg International Limited | Epitopes related to coeliac disease |
CN102438643B (zh) | 2008-11-30 | 2015-07-01 | 免疫桑特公司 | 用于治疗乳糜泻的组合物和方法 |
US9517257B2 (en) | 2010-08-10 | 2016-12-13 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Erythrocyte-binding therapeutics |
US9850296B2 (en) | 2010-08-10 | 2017-12-26 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne (Epfl) | Erythrocyte-binding therapeutics |
CA2807942C (en) | 2010-08-10 | 2021-07-27 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Erythrocyte-binding therapeutics |
CN107831318B (zh) * | 2011-01-20 | 2021-06-18 | 西瑞斯实验室有限公司 | 检测谷蛋白敏感性和其区分于乳糜泻的方法和装置 |
ITRM20110487A1 (it) * | 2011-09-19 | 2013-03-20 | Consiglio Per La Ricerca E La Speri Mentazione In | Peptidi aventi effetto protettivo nei confronti della attività infiammatoria del peptide 31-43 della a-gliadina nella malattia celiaca. |
ES2402286B1 (es) * | 2011-09-29 | 2014-03-04 | Universidad De Valladolid | Péptido inmunogénico del gluten y sus aplicaciones. |
EP2812344A4 (en) | 2012-02-07 | 2015-10-28 | Vibrant Holdings Llc | SUBSTRATE, PEPTIDARRAYS AND METHOD |
ES2738481T3 (es) | 2012-06-21 | 2020-01-23 | Univ Northwestern | Partículas peptídicas conjugadas |
US10006909B2 (en) | 2012-09-28 | 2018-06-26 | Vibrant Holdings, Llc | Methods, systems, and arrays for biomolecular analysis |
US10286376B2 (en) | 2012-11-14 | 2019-05-14 | Vibrant Holdings, Llc | Substrates, systems, and methods for array synthesis and biomolecular analysis |
CA2932532C (en) | 2012-12-04 | 2021-06-22 | Phosphorex, Inc. | Microparticles and nanoparticles having negative surface charges |
WO2014160465A2 (en) | 2013-03-13 | 2014-10-02 | Cour Pharmaceuticals Development Company | Immune-modifying particles for the treatment of inflammation |
EP2970893A4 (en) * | 2013-03-14 | 2016-12-14 | Immusant Inc | PLACEBO CONTROLLED GLUTEN PROVOCATION METHOD |
EP2994480A4 (en) * | 2013-05-08 | 2017-05-17 | JM Biologicals | Compositions and methods for the production of gluten free food products |
DK3033102T4 (da) | 2013-08-13 | 2024-02-26 | Univ Northwestern | Peptidkonjugerede partikler |
US10449228B2 (en) | 2013-09-10 | 2019-10-22 | Immusant, Inc. | Dosage of a gluten peptide composition |
WO2015041680A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Immusant, Inc. | Compositions and methods related to oat sensitivity |
US10953101B2 (en) | 2014-02-21 | 2021-03-23 | École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) | Glycotargeting therapeutics |
MX2016010835A (es) | 2014-02-21 | 2017-07-11 | Anokion Sa | Terapeuticos dirigidos a la glucosa. |
US10046056B2 (en) | 2014-02-21 | 2018-08-14 | École Polytechnique Fédérale De Lausanne (Epfl) | Glycotargeting therapeutics |
US10946079B2 (en) | 2014-02-21 | 2021-03-16 | Ecole Polytechnique Federale De Lausanne | Glycotargeting therapeutics |
AU2015249592A1 (en) * | 2014-04-24 | 2016-12-15 | Immusant, Inc. | Use of Interleukin-2 for diagnosis of Celiac disease |
US10900964B2 (en) | 2014-09-10 | 2021-01-26 | Vibrant Holdings, Llc | Peptide microarrays and novel biomarkers for celiac disease |
WO2016054038A1 (en) * | 2014-09-29 | 2016-04-07 | Immusant, Inc. | Use of hla genetic status to assess or select treatment of celiac disease |
EP3221344A2 (en) | 2014-11-21 | 2017-09-27 | Immusant Inc. | Peptides for use in treatment and diagnosis of type 1 diabetes |
KR101736744B1 (ko) | 2014-12-03 | 2017-05-17 | 주식회사 한국유전자정보연구원 | 셀리악병 진단용 프라이머 세트와 이를 이용한 셀리악병 진단방법 |
US10676723B2 (en) | 2015-05-11 | 2020-06-09 | David Gordon Bermudes | Chimeric protein toxins for expression by therapeutic bacteria |
US20180250359A1 (en) * | 2015-08-30 | 2018-09-06 | Diamyd Medical Ab | Combination therapy using gliadin and gamma aminobutyric acid |
JP7194593B2 (ja) | 2015-12-23 | 2022-12-22 | クール ファーマシューティカルズ ディベロップメント カンパニー インコーポレイテッド | 共有ポリマー抗原コンジュゲート化粒子 |
EP3416624B8 (en) | 2016-02-18 | 2023-08-23 | Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. | Process for the preparation of tolerizing immune-modulating particles |
EP3464322B1 (en) * | 2016-06-05 | 2023-04-05 | Tel HaShomer Medical Research Infrastructure and Services Ltd. | Novel molecules for the treatment of inflammation |
AU2017290080A1 (en) | 2016-06-28 | 2019-01-24 | Immusant, Inc. | Escalating dosage schedules for treating celiac disease |
WO2018130667A1 (en) | 2017-01-12 | 2018-07-19 | Probi Ab | Probiotic compositions and uses thereof |
WO2018218250A2 (en) | 2017-05-26 | 2018-11-29 | Vibrant Holdings, Llc | Photoactive compounds and methods for biomolecule detection and sequencing |
EP3638296A1 (en) | 2017-06-16 | 2020-04-22 | The University Of Chicago | Compositions and methods for inducing immune tolerance |
CA3074839A1 (en) | 2017-09-07 | 2019-03-14 | Cue Biopharma, Inc. | T-cell modulatory multimeric polypeptide with conjugation sites and methods of use thereof |
CA3080716A1 (en) * | 2017-10-30 | 2019-05-09 | Immusant, Inc. | Dosing regimens for celiac disease |
JP6568193B2 (ja) | 2017-12-19 | 2019-08-28 | ホーユー株式会社 | エピトープ |
MX2020008301A (es) * | 2018-02-08 | 2021-01-29 | Cour Pharmaceuticals Dev Company Inc | Tratamiento de la enfermedad celiaca con particulas tolerizantes. |
JPWO2020090979A1 (ja) * | 2018-10-31 | 2021-09-24 | 味の素株式会社 | 抗体に対する親和性物質、切断性部分および反応性基を有する化合物またはその塩 |
WO2020181272A1 (en) * | 2019-03-06 | 2020-09-10 | Cue Biopharma, Inc. | Antigen-presenting polypeptides with chemical conjugation sites and methods of use thereof |
JP7374687B2 (ja) * | 2019-09-26 | 2023-11-07 | 三和酒類株式会社 | ペンタペプチド化合物 |
WO2021102182A1 (en) * | 2019-11-19 | 2021-05-27 | Spark Therapeutics, Inc. | Secretable protein induced immune tolerization and treatment of autoimmune, allergic and other diseases and disorders |
AU2022257035A1 (en) | 2021-04-16 | 2023-11-30 | Cour Pharmaceuticals Development Company Inc. | Method of tracking maintenance of immunological tolerance |
WO2024020127A1 (en) | 2022-07-21 | 2024-01-25 | Antiva Biosciences, Inc. | Compositions and dosage forms for treatment of hpv infection and hpv-induced neoplasia |
WO2024168151A2 (en) * | 2023-02-09 | 2024-08-15 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Capped peptides and methods for using the same |
Family Cites Families (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4740371A (en) | 1984-09-17 | 1988-04-26 | International Institute Of Cellular And Molecular Pathology | Treatment of allergy |
JP2642112B2 (ja) | 1986-03-06 | 1997-08-20 | コモンウエルス サイエンテイフイック アンド インダストリアル リサーチ オーガナイゼイシヨン | 細胞性免疫応答検出用インビトロ分析 |
FR2615622B1 (fr) | 1987-05-19 | 1994-05-06 | Ire Medgenix Sa | Dosage plasmatique de monokines |
US5547669A (en) | 1989-11-03 | 1996-08-20 | Immulogic Pharma Corp | Recombinant peptides comprising T cell epitopes of the cat allergen, Fel d I |
US5674978A (en) | 1990-09-21 | 1997-10-07 | The Regents Of The University Of California | Peptides derived from glutamic acid decarboxylase |
US5998366A (en) | 1990-09-21 | 1999-12-07 | The Regents Of The University Of California | Method for ameliorating glutamic acid decarboxylase associated autoimmune disorders |
IL105153A (en) | 1992-03-25 | 1999-12-22 | Immulogic Pharma Corp | Therapeutic compositions comprising peptides derived from human t cell reactive feline protein |
US5587308A (en) | 1992-06-02 | 1996-12-24 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health & Human Services | Modified adeno-associated virus vector capable of expression from a novel promoter |
JPH10511541A (ja) | 1994-08-26 | 1998-11-10 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティー オブ カリフォルニア | T細胞応答を調節するための方法および組成物 |
EP0783322A1 (en) | 1994-09-02 | 1997-07-16 | Immunologic Pharmaceutical Corporation | Peptide compositions capable of down regulating an antigen specific immune response |
US6759234B1 (en) | 1994-09-02 | 2004-07-06 | Immulogic Pharmaceutical Corporation | Compositions and methods for administering to humans, peptides capable of down regulating an antigen specific immune response |
US5750356A (en) | 1996-05-31 | 1998-05-12 | Anergen, Inc. | Method for monitoring T cell reactivity |
EP0905518A1 (en) | 1997-09-23 | 1999-03-31 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Peptides specific for gluten-sensitive T-cells and use thereof |
US6300308B1 (en) | 1997-12-31 | 2001-10-09 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Methods and compositions for inducing autoimmunity in the treatment of cancers |
GB9923306D0 (en) | 1999-10-01 | 1999-12-08 | Isis Innovation | Diagnostic and therapeutic epitope, and transgenic plant |
US6667160B2 (en) | 2000-03-15 | 2003-12-23 | Kenneth D. Fine | Method for diagnosing immunologic food sensitivity |
US8110218B2 (en) | 2000-11-30 | 2012-02-07 | The Research Foundation Of State University Of New York | Compositions and methods for less immunogenic protein-lipid complexes |
EP1241476A1 (en) | 2001-03-12 | 2002-09-18 | Mabtech AB | Diagnosis of metal allergy through cytokine release by T-cells in vitro |
CA2440474A1 (en) | 2001-04-05 | 2002-10-17 | Virginia Mason Research Center | Methods of mhc class ii epitope mapping, detection of autoimmune t cells and antigens, and autoimmune treatment |
US20040241161A1 (en) | 2001-04-12 | 2004-12-02 | Drijfhout Jan Wouter | Methods and means for use of hla-dq restricted t-cell receptors and hla-dq-binding prolamine-derived peptides |
FI20010868A0 (fi) | 2001-04-25 | 2001-04-25 | Markku Maeki | Menetelmä ja välineet gluteenin indusoimien tautien havaitsemiseksi |
ES2316632T3 (es) | 2001-12-05 | 2009-04-16 | Circassia Limited | Metodos y sistemas inmunoterapeuticos. |
EP1332760A1 (en) | 2002-02-04 | 2003-08-06 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Novel epitopes for celiac disease and autoimmune diseases, methods for detecting those and novel non-antigenic food compounds |
DK1572127T4 (da) | 2002-02-14 | 2014-11-24 | Univ Leland Stanford Junior | Enzymbehandling af fødevarer til cøliaki |
US7320788B2 (en) | 2002-02-14 | 2008-01-22 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Enzyme treatment of foodstuffs for Celiac Sprue |
WO2004045392A2 (en) | 2002-11-20 | 2004-06-03 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Diagnostic method for celiac sprue |
US7202216B2 (en) | 2002-05-14 | 2007-04-10 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Drug therapy for celiac sprue |
US7462688B2 (en) * | 2002-05-14 | 2008-12-09 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Peptides for diagnostic and therapeutic methods for celiac sprue |
WO2003096984A2 (en) | 2002-05-14 | 2003-11-27 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Drug therapy for celiac sprue |
GB0212885D0 (en) * | 2002-06-05 | 2002-07-17 | Isis Innovation | Therapeutic epitopes and uses thereof |
AU2002952834A0 (en) | 2002-09-16 | 2002-12-05 | The Walter And Eliza Hall Institute Of Medical Research | A method of treating an autoimmune disease |
AU2003277989B2 (en) | 2002-11-08 | 2010-04-22 | QIAGEN Australia Holding Pty. Ltd. | Diagnostic assay for measuring a cell mediated immune response |
AU2002952548A0 (en) | 2002-11-08 | 2002-11-21 | Cellestis Limited | Diagnostic assay |
US7563864B2 (en) * | 2004-04-26 | 2009-07-21 | Celiac Sprue Research Foundation | Prolyl endopeptidase mediated destruction of T cell epitopes in whole gluten |
EP1755639B1 (en) * | 2004-04-28 | 2017-08-16 | BTG International Limited | Epitopes related to coeliac disease |
GB0409775D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-09 | Mabtech Ab | Assay |
AU2005302425A1 (en) | 2004-10-29 | 2006-05-11 | Benaroya Research Institute At Virginia Mason | Methods of generating antigen-specific CD4+CD25+ regulatory T cells, compositions and methods of use |
EP1937300A4 (en) | 2005-08-17 | 2009-08-12 | Multicell Immunotherapeutics I | METHOD AND COMPOSITIONS FOR CREATING AND CONTROLLING THE EFFECTOR PROFILE OF T-CELLS BY SIMULTANEOUS LOADING AND ACTIVATION OF SELECTED SUB-GROUPS OF ANTIGEN-PRESENTING CELLS |
US20090304754A1 (en) | 2005-10-12 | 2009-12-10 | Srebrenka Robic | Pegylated glutenase polypeptides |
JP2009536157A (ja) | 2006-04-13 | 2009-10-08 | ペプチミューン,インコーポレイテッド | エピトープ透過性の指向された拡張を介した指向性配列ポリマー組成物の設計方法および合成方法 |
EP2125010B1 (en) * | 2007-01-25 | 2014-06-04 | Actogenix N.V. | Treatment of immune disease by mucosal delivery of antigens using genetically modified lactobacillus |
ITFE20070003A1 (it) | 2007-02-01 | 2007-05-03 | Girolamo Calo' | Utilizzo di peptidi ricchi in prolina e glutamina capaci di legarsi alle molecole hla-dq2 e dq8 come "carriers specifici" di agenti capaci di danneggiare o uccidere le cellule che esprimono dette molecole hla nel contesto dell a mucosa enterica di pa |
ES2558543T3 (es) | 2007-03-16 | 2016-02-05 | Cellestis Limited | Un ensayo de respuesta inmunitaria mediada por células y kits para el mismo |
US20090311727A1 (en) | 2008-04-21 | 2009-12-17 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Recombinant deamidated gliadin antigen |
WO2009139887A2 (en) | 2008-05-16 | 2009-11-19 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Non-inflammatory gluten peptide analogues as biomarkers for celiac sprue |
WO2010009494A1 (en) | 2008-07-25 | 2010-01-28 | Cellestis Limited | A diagnostic method |
CN102438643B (zh) | 2008-11-30 | 2015-07-01 | 免疫桑特公司 | 用于治疗乳糜泻的组合物和方法 |
US20120107847A1 (en) | 2009-07-02 | 2012-05-03 | Dsm Ip Assets B.V. | Testing efficacy for celiac disease |
EP3546939A3 (en) | 2009-12-23 | 2019-11-06 | Cellestis Limited | An assay for measuring cell-mediated immunoresponsiveness |
WO2011146968A1 (en) | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Cellestis Limited | A diagnostic assay |
US20110311536A1 (en) | 2010-06-11 | 2011-12-22 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Prevention of type 1 diabetes by treg vaccination with an insulin mimetope |
CN103703375B (zh) | 2011-06-29 | 2018-04-10 | 塞尔雷斯蒂斯有限公司 | 具有增强灵敏度的细胞介导免疫应答测定 |
US20140248251A1 (en) | 2011-07-25 | 2014-09-04 | Daniel C. Adelman | Methods and Pharmaceutical Compositions for Treating Celiac Disease and Gluten Intolerance |
WO2013036297A1 (en) | 2011-09-06 | 2013-03-14 | Selecta Biosciences, Inc. | Therapeutic protein-specific induced tolerogenic dendritic cells and methods of use |
ES2402286B1 (es) | 2011-09-29 | 2014-03-04 | Universidad De Valladolid | Péptido inmunogénico del gluten y sus aplicaciones. |
ES2688268T3 (es) | 2011-12-05 | 2018-10-31 | Bio-Rad Laboratories, Inc. | Antígeno de gliadina desamidada recombinante |
EP2970893A4 (en) | 2013-03-14 | 2016-12-14 | Immusant Inc | PLACEBO CONTROLLED GLUTEN PROVOCATION METHOD |
US10449228B2 (en) | 2013-09-10 | 2019-10-22 | Immusant, Inc. | Dosage of a gluten peptide composition |
WO2015041680A1 (en) | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Immusant, Inc. | Compositions and methods related to oat sensitivity |
AU2015249592A1 (en) | 2014-04-24 | 2016-12-15 | Immusant, Inc. | Use of Interleukin-2 for diagnosis of Celiac disease |
-
2009
- 2009-11-30 CN CN200980155615.9A patent/CN102438643B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-30 JP JP2011537796A patent/JP5851243B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-30 NZ NZ593474A patent/NZ593474A/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-11-30 CN CN201510292861.6A patent/CN105079781B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2009-11-30 EP EP17175226.4A patent/EP3269379A1/en not_active Withdrawn
- 2009-11-30 EP EP15168279.6A patent/EP2977053B1/en not_active Not-in-force
- 2009-11-30 WO PCT/AU2009/001556 patent/WO2010060155A1/en active Application Filing
- 2009-11-30 US US13/131,787 patent/US8835603B2/en active Active
- 2009-11-30 PT PT98284532T patent/PT2367561E/pt unknown
- 2009-11-30 ES ES09828453.2T patent/ES2549481T3/es active Active
- 2009-11-30 DK DK15168279.6T patent/DK2977053T3/en active
- 2009-11-30 MX MX2011005632A patent/MX346450B/es active IP Right Grant
- 2009-11-30 HU HUE09828453A patent/HUE027237T2/en unknown
- 2009-11-30 BR BRPI0922122A patent/BRPI0922122A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-11-30 CA CA2744787A patent/CA2744787C/en active Active
- 2009-11-30 EP EP20090828453 patent/EP2367561B1/en active Active
- 2009-11-30 CA CA3042826A patent/CA3042826A1/en not_active Abandoned
- 2009-11-30 DK DK09828453.2T patent/DK2367561T3/en active
- 2009-11-30 ES ES15168279.6T patent/ES2642096T3/es active Active
- 2009-11-30 AU AU2009321481A patent/AU2009321481B2/en not_active Ceased
-
2012
- 2012-03-28 HK HK12103049.1A patent/HK1162918A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-08-13 US US14/459,060 patent/US9464120B2/en active Active
-
2015
- 2015-08-18 HR HRP20150873TT patent/HRP20150873T1/hr unknown
- 2015-12-01 JP JP2015235197A patent/JP6027215B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-07-11 HK HK16108040.5A patent/HK1219898A1/zh not_active IP Right Cessation
- 2016-09-09 US US15/260,990 patent/US20170158743A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-06-18 US US16/010,596 patent/US20190048047A1/en not_active Abandoned
- 2018-07-16 HK HK18109154.3A patent/HK1249446A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-27 US US16/884,533 patent/US20210115096A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6027215B2 (ja) | セリアック病の処置のための組成物および方法 | |
JP5946231B2 (ja) | セリアック病に関連するエピトープ | |
JP2010263898A (ja) | 診断及び治療用エピトープ並びにトランスジェニック植物 | |
JP2013535963A (ja) | Mhcクラスiiと糖尿病関連自己抗原性ペプチドとの天然型複合体に対するt細胞受容体様特異性を有する単離された高親和性実体 | |
KR20140129124A (ko) | 티모시 그라스 알레르겐들 및 면역반응 조절을 위한 방법들 및 용도들 | |
AU2018274876A1 (en) | Compositions and methods for treatment of celiac disease | |
US20200141924A1 (en) | Peptides for use in treatment and diagnosis of type 1 diabetes | |
WO2013166453A2 (en) | T cell epitopes from cockroach and methods of making and using same | |
WO2015054217A2 (en) | Methods and uses for reducing an allergic response in a subject |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121129 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20121129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130205 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140204 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140502 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140513 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140604 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140611 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140704 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140711 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140804 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150324 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150623 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150724 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150824 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150924 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151102 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151202 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5851243 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |