ITFE20070003A1 - Utilizzo di peptidi ricchi in prolina e glutamina capaci di legarsi alle molecole hla-dq2 e dq8 come "carriers specifici" di agenti capaci di danneggiare o uccidere le cellule che esprimono dette molecole hla nel contesto dell a mucosa enterica di pa - Google Patents
Utilizzo di peptidi ricchi in prolina e glutamina capaci di legarsi alle molecole hla-dq2 e dq8 come "carriers specifici" di agenti capaci di danneggiare o uccidere le cellule che esprimono dette molecole hla nel contesto dell a mucosa enterica di pa Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale avente per titolo
Utilizzo di peptidi ricchi in prolina e glutammina capaci di legarsi alle molecole HLA -DQ2 e -DQ8 come “carriere specifici” di agenti capaci di danneggiare o uccidere le cellule che esprimono dette molecole HLA nel contesto della mucosa enterica di pazienti celiaci”.
DESCRIZIONE DELL’INVENZIONE
La malattia celiaca (CD) è un enteropatia immuno mediata innescata dall’ingestione delle frazioni gliadiniche del glutine di frumento e di proteine alcool-solubili di segale ed orzo da parte di soggetti geneticamente suscettibili.
Nell’ultima decade, sono stati compiuti grandi progressi nella comprensione dei meccanismi patogenetici correlati alla malattia; queste nuove conoscenze hanno aperto la prospettiva ad alternative
terapeutiche rispetto alla dieta priva di glutine(GFD).vi sono anche stati grandi progressi circa la nostra conoscenza negli aspetti genetici della malattia, nel grado di attendibilità dei markers sierologici e relativamente alla conoscenza dello spettro di modificazioni istologiche correlate alla malattia.
Relativamente alle strategie terapeutiche che in futuro potrebbero affiancare o superare la GFD, è importante ricordare che è stato dimostrato che a causa dell’alto contenuto in prolina, i pepticigliadinici risultano particolarmente resistenti alla digestione da parte delle proteasi pancreatiche e di quelle presenti a livello degli orletti a spazzola dell’epitelio del piccolo intestino. Una terapia basata sull’uso delle endopeptidasi proliniche batteriche e fungine è stato proposto al fine di promuovere la completa digestione delle proteine cereali così distruggendo gli epitopi multipotenti T-cellulari. Rimane però da capire in quale misura tale digestione intralummale potrebbe detossificare peptici particolarmente attivi nella parte più prossimale del piccolo intestino e dovrebbe essere soprattutto ricordato che, non trattandosi di un “reale approccio farmacologico, la quantità di endopeptidasi da assumere dovrebbe essere sempre proporzionale alla quantità di alimenti glutinati della dieta, la qual cosa potrebbe non essere per nulla agevole nella pratica. Malgrado queste difficoltà di recente è stato dato grande rilievo alle caratteristiche dell’ endopeptidasi di Aspergillus niger ( 1 ), che sarebbe attiva anche al pH acido dello stomaco e resistente alla pepsina. Un approccio alternativo per ridurre la tossicità del glutine si basa sul pretrattamento del glutine intero o di alimenti contenenti glutine utilizzando le suddette endopeptidasi. E’ anche importante l identificazione di quelle sequenze gliadiniche che stimolano la risposta T-cellulare, arrivando così alla produzione di alimenti glutinati ma completamente privi di sequenze peptidiche attive. Infine l’identificazione di specifici epitopi potrebbe anche procurare un target per l’immunomodulazione di peptici antigenici. Altre promettenti aree di ricerca includono l’uso di inibitori della transglutaminasi tissutale (tTG) , che è indispensabile per conferire attività immunogenica ai peptici deamidandoli in siti glutammici specifici. Sono in essere tentativi di bloccare l’attività della tTG, ( 2 ), ma la potenzialità di questo approccio appare ridotta.
Altro approccio tentato è l’analisi dell’interleuchina 10 (IL-10) per migliorare la tolleranza ( 3 ). E’ stata recentemente identificata la zonulina ( 4), una proteina umana analoga alla tossina della zonula occludens (ZOT) derivata dal Vibrio collerae, che induce disassemblamento delle tight junctions e susseguente aumento della permeabilità intestinale nell’epitelio del piccolo intestino. L’espressione della zonulina aumenta nei tessuti intestinali nella fase acuta della malattia celiaca, una condizione clinica in cui le tight junctions sono aperte e la permeabilità intestinale è aumentata. Modificazioni a livello delle tight junctions risultano per altro presenti anche come risposta funzionale in una varietà di altre condizioni cliniche come le allergie alimentari, le infezioni del tratto gastro intestinale, malattie auto immunitarie e malattie infiammatorie croniche dell’intestino. Poiché la modificazione in permeabilità connessa alle modificazioni delle tight junctions risultano mediate dalla attività della zonulina , sembra ovvio corollario che la zonulina oltre a svolgere un ruolo importante nell’esplicazione clinica di alcune malattie ed in particolare della malattia celiacala stessa proteina potrebbe svolgere un ruolo altrettanto importante nella modulazione delle risposte fisiologiche a livello delle tight junctions del piccolo intestino e addirittura potrebbe essere necessaria per una adeguata risposta difensiva a certi stimoli patologici. Da tutto ciò può essere desunto che , benché la ricerca intemazionale e le conseguenti invenzioni a scopo industriale rivolte verso la produzione di un farmaco attivo nella malattia celiaca si concentrino verso una attività antagonista nei confronti della zonulina oppure verso una attività agonista nei confronti del suo recettore, il blocco farmacologico dell’attività zonulinica potrebbe risultare in modificazioni importanti del comportamento fisiologico delle tight junctions in condizioni di salute ed in una alterata risposta difensiva verso molte comuni condizioni patologiche come ad es le infezioni intestinali.
L’ultimo, ma non certo in ordine di importanza, target di questa assai complessa patologia è legato al dato fisiopatologicamente “centrale” che i peptidi immunogenici precedentemente deamidati in posizione specifica da parte della succitata tTG devono legarsi con legami ad idrogeno stabili a specifiche tasche delle molecole HLA di classe II espresse sulla superficie di linfociti intraepiteliali (IEL) ( 5, 6 ). Le molecole HLA di classe nei pazienti celiaci sono nel 90% dei casi DQ2 e nel rimanente 10% DQ8. Gli IEL risultano da un lato sovraespressi nei celiaci e dall’altro costituiti da una sottopopolazione linfocitaria in qualche modo diversa da quella dei linfociti presenti nella lamina propria (7), ed agirebbero come veri e propri “trasmettitori di segnale” scatenando la reazione infiammatoria caratteristica della fase acuta della malattia. I peptidi deamidati capaci di legarsi alle tasche delle molecole HLA-DQ2 o -DQ8 presenti sulla superficie degli IEL possono avere diversa lunghezza e composizione aminoacidica e sono biologicamente attivi un dodecapeptide ed addirittura un nonapeptide (5), decisamente più corti dei più noti peptidi immunogenici 33mer e 26mer (8). Sono stati fatti tentativi per bloccare la “funzione recettoriale” delle molecole HLA utilizzando peptidi non immunogeni (5), ma questa strada appare difficile e poco percorribile.)
Il “core” della nostra invenzione risiede nell’idea di utilizzare peptidi immunogeni in possesso di alta affinità di legame ni confronti delle molecole HLA -DQ2 o DQ8 espresse sulla superfice degli IEL come veri e propri “cavalli di Troia” nei confronti di questi linfociti “chiave”. Detti peptidi infatti, ancora da deamidare da parte dlla tTG oppure già deamidati, sarebbero utilizzati come “carriers” di molecole citotossiche, immunosopressive, citostatiche o proapoptotiche con caratteristiche idonee ad essere legate al “peptide carrier” con legami chimici tali da non poter essere catalizzati dagli enzimi intestinali e/o dalla pepsina né danneggiati dal pH acido gastrico. A titolo di esempio e’ riportata una delle possibili formule di struttura generali:
R-Gln-Leu-Gln-Pro-Phe-Pro-Gln-Pro-Xaa-Leu-Pro-Tyr-OH
Deve Xaa rappresenta l’aminoacido Gin o Giu ed R rappresenta un agente ad attività citotossica, immunosopressiva, citostatica e/o proapoptotica tipo metotrexato, clorambucile, idrossiurea ecc. Il “peptide carrier” porterebbe l’agente “tossico” specificamente sugli IEL. Poiché sembra che anche l’aumentato indice apoptotico degli enterociti, tipico della celiachia, potrebbe almeno in parte, dipendere dagli IEL, quest’ultimo fatto amplificherebbe ulteriormente il razionale della presente invenzione.
D’altro canto, poiché un importante “gap” potrebbe essere rappresentato dal fatto che il “farmaco” costituito da “peptide carrier-agente tossico” potrebbe penetrare degli enterociti gravemente danneggiati e delle tight junctions disassemblate, che costituiscono elementi morfofunzionali tipici della fase acuta della malattia celiaca, la presente invenzione potrebbe in linea teorica trovare il suo impiego più idoneo facendo precedere l’assunzione del “farmaco” da un periodo di tempo “propedeutico” al suo utilizzo in cui il paziente è sottoposto alla classica dieta priva di glutine finalizzata a migliorare le condizioni “di barriera” in modo da rendere più sicuro l’uso del “farmaco" oggetto della presente invenzione.
REFERENZE
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Claims (2)
- RIVENDICAZIONI 1. Uso di composti in grado di legarsi alle molecole HLA — DQ2 o -DQ8 per la preparazione di un medicamento per il trattamento e la diagnosi del morbo celiaco.
- 2. Uso secondo la rivendicazione 1 di qualunque peptide o pseudopeptide avente affinità per e capace di legarsi alle molecole HLA -DQ2 o -DQ8 espresse sulla superfice di linfociti, macrofagi e plasmacellule attivate come “carrier” specifico di un qualunque agente in possesso di attività citotossica, immunosopressiva, citostatica e/o proapoptotica.
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| ITFE20070003 ITFE20070003A1 (it) | 2007-02-01 | 2007-02-01 | Utilizzo di peptidi ricchi in prolina e glutamina capaci di legarsi alle molecole hla-dq2 e dq8 come "carriers specifici" di agenti capaci di danneggiare o uccidere le cellule che esprimono dette molecole hla nel contesto dell a mucosa enterica di pa |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| IT (1) | ITFE20070003A1 (it) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8835603B2 (en) | 2008-11-30 | 2014-09-16 | Immusant, Inc. | Agents for the treatment of celiac disease |
| US10370718B2 (en) | 2014-09-29 | 2019-08-06 | Immusant, Inc. | Use of HLA genetic status to assess or select treatment of celiac disease |
| US10449228B2 (en) | 2013-09-10 | 2019-10-22 | Immusant, Inc. | Dosage of a gluten peptide composition |
-
2007
- 2007-02-01 IT ITFE20070003 patent/ITFE20070003A1/it unknown
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8835603B2 (en) | 2008-11-30 | 2014-09-16 | Immusant, Inc. | Agents for the treatment of celiac disease |
| US9464120B2 (en) | 2008-11-30 | 2016-10-11 | Immusant, Inc. | Compositions for treatment of celiac disease |
| US10449228B2 (en) | 2013-09-10 | 2019-10-22 | Immusant, Inc. | Dosage of a gluten peptide composition |
| US10370718B2 (en) | 2014-09-29 | 2019-08-06 | Immusant, Inc. | Use of HLA genetic status to assess or select treatment of celiac disease |
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