JP5847785B2

JP5847785B2 - 治療剤の送達のためのｍｅｍｓデバイス

Info

Publication number: JP5847785B2
Application number: JP2013242517A
Authority: JP
Inventors: メン，エリス; タイ，ユー−チョン; エス．フマヤン，マーク; アグラワル，ラジャ; ロー，ロナリー; サイ，ジェイソン; クワハラ，ケンリック; リー，ポー−イン; ロジャー，ダミエン; チェン，ポー−ジュイ
Original assignee: ユニバーシティーオブサザンカリフォルニア
Priority date: 2006-03-14
Filing date: 2013-11-25
Publication date: 2016-01-27
Anticipated expiration: 2027-03-14
Also published as: EP1998829A2; US7887508B2; US20080039792A1; CA2833354A1; JP2009529968A; EP2316505B1; ATE497797T1; EP2319558A3; JP2014097394A; EP2319558A2; DE602007012417D1; EP2316505A3; US20130000119A1; EP2319558B1; US8764708B2; US20100305550A1; JP6038863B2; US9693894B2; US8308686B2; CA2833354C

Description

[優先権の主張]
本出願は、２００７年３月１４日に出願され「Provisional Patent Report: Implantab le MEMS Ocular Drug Delivery System（仮特許報告：埋め込み型ＭＥＭＳ眼薬送達システム）」と題された米国仮特許出願第６０／７８１，９６９号の利益を主張するものである。該仮出願は、引用によってその全体を本明細書に組み込まれるものとする。

[連邦支援Ｒ＆Ｄに関する記述]
本明細書に記載された発明に通じる研究は、米国政府の支援を受けており、ゆえに、米国政府は、本発明に対して一定の権利を有する。

本発明は、概して、治療剤を患者に送達するためのデバイスおよび方法に関し、より具体的には、埋め込みデバイスによる治療剤の送達に関する。

医学的治療は、体の特定部分への治療剤（例えば薬剤、薬物）の投与をしばしば必要とする。薬物を系統的に送達する医療行為においては、長らく、静脈注射が主力であった。しかしながら、疾病のなかには、よりアクセス実現困難な解剖領域または解剖部分への薬物の投与を必要とする場合がある。

眼は、アクセスを制約される解剖領域の典型例である。糖尿病網膜症や黄斑変性症などの眼病変は、血管系と流体連通しない硝子体液への薬物の投与によって、最も良く治療される。このような投与は、薬物をそれが必要とされる場所に直接送達するのみならず、重要なことに、薬物およびその不可避な副作用への体のその他の部分の曝露を最小限に抑える。

患者の体への（例えば眼の硝子体液への）注射は、医学的にふさわしい一方で、薬物のボーラス投与を送達する。しかしながら、多くの場合、薬物のボーラス投与は望ましくない。例えば、薬物は、体に最適に投与される最大濃度を制限する濃度依存性の副作用をしばしば有する。特定の薬物は、濃度が所定期間にわたって閾値を超える場合にのみ治療効果を発揮する。このような薬物の場合は、ボーラス注射の濃度が時間とともに指数関数的に減衰するゆえに、反復注射によって、体内において所望の薬物濃度を維持する必要があるであろう。反復注射は、受診を繰り返す費用および不便を課すのみならず、注射自体の不快感もともなう。また、眼内治療に関しては、反復投与は、感染、大出血、または網膜剥離を通じて眼が損傷されるリスクを増大させる。

これらの問題は、治療および／または予防維持のために薬物の長期投与を必要とする慢性疾患の場合にとりわけ深刻である。糖尿病などのその他の慢性病は、現在では、治療剤を時間をかけて徐々に送達するデバイスによって治療されており、これは、反復ボーラス投与に関連した「鋸歯」パターンを回避する、または少なくとも軽減する。

特定の実施形態において、治療剤を患者に送達するための埋め込み型デバイスが提供される。該デバイスは、治療剤を含む液体を含有するように構成されたリザーバを含む。デバイスは、さらに、リザーバと流体連通するカニューレを含み、該カニューレは、患者と流体連通するように構成された出口を有する。デバイスは、さらに、第１の位置と第２の位置との間で移動可能な可動要素を含む弁を含む。可動要素は、オリフィスを穿たれ、液体は、可動要素が第１の位置にあるときはオリフィスを通って出口へ流れ、可動要素が第２の位置にあるときはオリフィスを通って出口へ流れない。

特定の実施形態において、治療剤を患者に送達するための埋め込み型デバイスが提供される。該デバイスは、治療剤を含む液体を含有するように構成されたリザーバを含む。デバイスは、さらに、リザーバと流体連通するカニューレを含む。該カニューレは、患者と流体連通するように構成された出口を有する。デバイスは、さらに、第１の電極および第２の電極を含み、これら第１の電極および第２の電極の少なくとも１つは平面状である。デバイスは、さらに、第１および第２の電極を通電させる材料を含む。第１の電極と第２の電極との間に印加される電圧は、材料からガスを生成し、該ガスは、リザーバから出口へと液体を流れさせる。

特定の実施形態において、患者に治療剤を送達するための埋め込み型デバイスを製造する方法が提供される。該方法は、複数の構造層を形成することを含む。方法は、さらに、液体を含有するように構成されたリザーバと、該リザーバと流体連通するカニューレとを形成するために、複数の構造層を接合することを含み、該カニューレは、患者と流体連通するように構成された出口を有する。

特定の実施形態において、患者に治療剤を送達するための方法が提供される。該方法は、患者の中または上に埋め込まれるデバイスを提供することを含む。該デバイスは、治療剤を含む液体を含有するリザーバを含む。デバイスは、さらに、リザーバと流体連通するカニューレを含み、該カニューレは、患者と流体連通する出口を有する。デバイスは、さらに、第１の電極、第２の電極、ならびに第１および第２の電極を通電させる材料とを含む。方法は、さらに、材料からガスを生成するために、第１の電極と第２の電極との間に第１の電圧を印加することを含み、ガスは、リザーバから出口へ液体を流れさせる。方法は、さらに、ガスから材料を生成するために、第１の電極と第２の電極との間に第２の電圧を印加することを含む。

本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な薬物送達デバイスを形成する３枚の層の分解図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した組み立てされた代表的な薬物送達デバイスを示している。代表的な薬物送達デバイスを眼の中に埋め込むための代表的な位置を示している。（ｉ）２０ゲージの標準針、（ii）３０ゲージのノンコアリング針、および（iii）３０ゲージのコアリング針を使用した穿刺後におけるポリジメチルシロキサンの断面図の光学顕微鏡像を示している。図２に描かれたデバイスの断面図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な弁の動作の断面図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な弁の動作の断面図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した組み立てされた弁の一実施形態の顕微鏡写真である。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった代表的な弁の動作を示した一連の顕微鏡写真である。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した組み立てされた眼内薬物送達デバイスの一例を示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用を用いた代表的デバイスを概略的に示している。代表的なデバイスの基層を示しており、一体化された薬物送達カニューレおよび電解用電極が示されている。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、リザーバキャップの隣りの基層および組み立てされたリザーバの一例をそれぞれ示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、リザーバキャップの隣りの基層および組み立てされたリザーバの一例をそれぞれ示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な電解式マイクロポンプを概略的に示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な電解式マイクロポンプを概略的に示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な電解式マイクロポンプの上面図および切断側面図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な電解式マイクロポンプの上面図および切断側面図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した薬物リザーバおよびポンプチャンバの一連の切断図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した薬物リザーバおよびポンプチャンバの一連の切断図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した薬物リザーバおよびポンプチャンバの一連の切断図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した薬物リザーバおよびポンプチャンバの一連の切断図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。薬物リザーバ、カニューレ、弁、ポンプ、詰め替え口、および縫合タブをともなう薬物送達システムの一例の様々な図を示している。本明細書において説明される特定の実施形態に適合した、リザーバ上の注入口の１タイプの内部構造を示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。シリコンマスクを製造するためおよび型取りされたポリジメチルシロキサン層を作成するための代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプ作用のための電極と一体型のカニューレとを含む埋め込み型薬物送達デバイスの基層を製造するための、代表的なプロセスフローを示している。ブタの眼におけるデバイスの生体外試験を示しており、電気分解式に推進される、前房内への染色脱イオン水の送達が示されている。除核されたブタの眼の中に埋め込まれた代表的デバイスについて、約３０ｎＬ／分のマイクロピペットにおいて水蒸発速度を較正された蒸発補正後における、電流制御による流れ送達を示している。図２１Ａの代表的なデバイスの低流量動作を示している。図２１Ａの代表的なデバイスについて、流れ送達データから計算されたポンプ効率を示している。図２１Ａの代表的なデバイスにおいて観測された代表的なガス再結合を示している。１０分間にわたって５０マイクロアンペアの電流が印加され、次いでオフにされた。電流パルスを使用した２５０ｎＬのボーラス送達を示している。生理的背圧下における流動性能を示している（平均±標準誤差、ｎ＝４）。

別段の定めのない限り、本明細書において使用される技術的用語は、当業者にとって、「McGraw-Hill Dictionary of Scientific and Technical Terms, 6^th edition（マグローヒル科学技術用語大辞典第６版）」に明記された意味を非限定的に含む最も広範な意味を有するものとする。

生体内持続放出インプラントは、新しい有望な技術である。大部分は、最小限の挿入手術を用いる。これらのインプラントには、サイズと反復使用との間にトレードオフがある。小サイズのデバイスは、快適さを提供するが、薬物の含有量に限りがあるので、交換が必要となる。大サイズのデバイスは、交換を必要とせず、その代わりに詰め替え可能である。慢性の眼疾患（例えば緑内障）に対する特定の薬品治療は、眼への反復投与の送達を必要とする。このようなデバイスは、また、眼の空間的制約ゆえに、小サイズであることが有利である。したがって、本明細書において説明される特定の実施形態では、眼のための薬物送達システムにおいて、サイズが小さいことと、リザーバが詰め替え可能であることとを有利に組み合わせている。

眼のための薬物送達デバイスには、特に厳しい要件がある。疑いもなく、このようなデバイスは、どれも、眼の中におけるその存在の不快性を最小にするために、できるだけ小さく製造することが有利である。他方で、デバイスは、薬物の供給が枯渇して、デバイスを交換または詰め替えしなければならなくなるまでの時間を最長にするために、できるだけ多量の薬物を保持していることが有利である。これらの互いに相反する要件は、眼内に薬物を送達するための実用的な詰め替え可能デバイスを設計するという課題を大幅に複雑化する。また、眼内への投薬治療などの一部の応用では、さらに深刻な問題が提起される。反復注射は、デリケートな眼組織を容易に損傷させ、その結果、大出血、感染、および白内障を引き起こす可能性がある。また、体には、単純に注射によって到達することが不可能な領域がある。

したがって、患者の体に薬物を送達するためのデバイスであって、特定の実施形態では、サイズは小さいものの交換を必要とすることなく十分な量の薬物をより長い期間にわたって送達することができるような、デバイスが必要とされている。本明細書において説明される特定の実施形態は、サイズが小さいと同時に詰め替え可能であり、したがって、交換ではなくその場での詰め替えによって薬物の溶液などの流体をより長い期間にわたって供給することができるような、埋め込み型薬物送達デバイスを提供することによって、この必要性に応じている。本明細書において説明される特定の実施形態は、詰め替えのために針で刺すことができる自己再封性の上層と、針の穿刺に抵抗することによって詰め替えプロセス中における不慮の負傷から眼を保護する下層と、を有するリザーバをともなったデバイスを提供する。

本明細書において説明される特定の実施形態は、詰め替え可能リザーバと、カニューレと、弁と、を含む埋め込み型眼内薬物送達システムを提供する。詰め替え可能リザーバは、送達されるべき流体を保持し、カニューレは、その流体を標的部位に向けて方向付け、弁は、流体がいつ送達されるかを制御して逆流を阻止する。特定の実施形態のカニューレは、眼へのその挿入を促進するために、先細にされている。一般に、流体は、１つまたは複数の薬物を含有している。本明細書において使用される「薬物」という用語は、当業者にとって、製剤原料、薬剤、治療剤、およびこのような物質を含有する流体を非限定的に含む最も広義な意味を有するものとする。

図１および図２は、本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的なデバイス５の分解図および組み立て図をそれぞれ概略的に示している。デバイス５は、治療剤を含む液体を含有するように構成されたリザーバ１００を含む。デバイス５は、さらに、リザーバ１００と流体連通するカニューレ１１０を含む。カニューレ１１０は、患者と流体連通するように構成された出口１１５を有する。デバイス５は、さらに、第１の位置と第２の位置との間で移動可能な可動要素を含む弁１２０を含む。可動要素は、オリフィス４０を穿たれている。液体は、可動要素が第１の位置にあるときはオリフィス４０を通って出口１１５へ流れる。液体は、可動要素が第２の位置にあるときはオリフィス４０を通って出口１１５へ流れない。

図３は、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、眼に埋め込まれる代表的デバイス５を概略的に示している。図３のデバイス５は、眼の結膜にあてがわれ、カニューレ１１０は、挿入され眼の後房内に達する。より完全に後ほど説明されるように、特定の実施形態のリザーバ１００は、リザーバ１００のための注射口として機能する第１の壁１０の針穿刺可能部分を含む。デバイス５は、カニューレ１１０および弁１２０を通じて後房に流体を投与する。弁１２０は、この実施形態では、後房に挿入されるカニューレ１１０の端１１７またはその近くに位置している。その他の特定の実施形態では、デバイス５は、水晶体によって後房から隔てられた眼の前房に流体を投与するために使用することができる。その他の特定の実施形態では、デバイス５は、体のその他の部分に埋め込まれる（例えば、化学療法を提供するために、脳のクモ膜下腔内の空間に埋め込まれる、またはインスリンの分泌を促す材料（例えばたんぱく質、ウィルスベクターなど）を提供するために、β細胞に隣接するグルコースに上手く応答しない脾臓内に埋め込まれる）。特定の実施形態において、デバイス５は、有利に詰め替え可能である。このような特定の実施形態では、リザーバ１００は、針（不図示）によって一般に穿刺可能な第１の壁１０を含み、それによって、針を通したリザーバ１００の詰め替えを可能にしている。特定の実施形態の第１の壁１０の少なくとも一部は、針によって穿刺可能でなおかつ針の除去に際して自身を再封するソフトプラスチック材料を含み、それによって、第１の壁１０の自己封止部分を提供している。自己封止材料は、複数回の穿刺に耐えることができるリザーバ詰め替え部分を有利に提供し、二重に適合性である。本明細書において説明される特定の実施形態に適合したこのような材料の例は、ポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）、ポリカーボネート、ポリオレフィン、ポリウレタン、アクリロニトリルのコポリマー、ポリ塩化ビニルのコポリマー、ポリアミド、ポリスルホン、ポリスチレン、ポリフッ化ビニル、ポリビニルアルコール、ポリビニルエステル、ポリ酪酸ビニル、ポリ酢酸ビニル、ポリ塩化ビニリデン、ポリフッ化ビニリデン、ポリイミド、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、ポリエーテル、ポリテトラフルオロエチレン、ポリクロロエーテル、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、ポリ酢酸ビニル、ナイロン、セルロース、ゼラチン、シリコーンゴム、および多孔質ゴムを非限定的に含む。

図４は、第１の壁１０用の材料としてのポリジメチルシロキサン（ＰＤＭＳ）の安定性を示した一連の顕微鏡写真である。３本の異なる種類の針、すなわち（ｉ）２０ゲージのノンコアリング針と、（ii）３０ゲージのノンコアリング針と、（iii）３０ゲージのコアリング針とがＰＤＭＳの板に挿入され、走査電子顕微鏡法および光学顕微鏡法を使用して穿刺部位が観察された。先の鋭い標準２０ゲージ針および３０ゲージノンコアリング針は、抜針後に、ＰＤＭＳが穿孔を自己封止することを可能にした。しかしながら、３０ゲージコアリング針は、抜針後に、ＰＤＭＳの中に道筋を残した。標準であれノンコアリングであれ、小直径の針における穿刺のメカニズムは、ＰＤＭＳ材料を除去するのではなくＰＤＭＳ材料を裂いて移動させることによって、ＰＤＭＳが穿孔を再封することを可能にしていると考えられる。２５ゲージ針による複数回に及ぶ穿刺の後、ＰＤＭＳの構造的完全性が観測された。表１は、大気条件下で実施された試験について、壁の厚さと漏損との間の関係を示している。漏損は、目視によって決定された。

特定の実施形態の詰め替え可能リザーバ１００は、様々な薬物含有流体に使用することができる。いくつかのケースでは、詰め替え前にリザーバ１００から全ての残留流体を除去すること、例えばデバイス５をパージすることが望ましいであろう。このような特定の実施形態では、第１の壁１０の自己封止部分に針またはシリンジを挿入し、残留する全ての流体をリザーバから除去し、第１の壁１０の自己封止部分に挿入された針またはシリンジを通じて新しい薬物含有流体をリザーバ１００に詰めることによって、流体を変更することができる。パージは、必要に応じ、パージ流体の注射および除去のサイクルを通じてなすことができる。

特定の実施形態において、詰め替え可能リザーバ１００は、投与される一生分の薬物供給を保持するほど大きい必要がないので、リザーバ１００の持つ詰め替え可能特性は、そうでない場合よりもデバイス５を小さくすることを有利に可能にする。さらに、デバイス５の小サイズ特性は、埋め込みおよび日常使用の両方にとって、デバイス５の侵襲性を有利に低減させる。

特定の実施形態において、リザーバ１００の持つ詰め替え可能特性は、医師が、変化する患者のニーズに合わせて治療計画を加減すること、および医薬における新しい進歩を活用することを有利に可能にする。特定の実施形態において、詰め替え可能なリザーバ１００は、必要な詰め替え回数を減らすために、少なくとも１か月分の薬物供給（例えば６ヶ月分の供給）を有利に格納する。

特定の実施形態において、詰め替え可能なリザーバ１００は、第１の壁１０と、針によって一般に穿刺不可能な第２の壁５０と、を含む多層構造を含む。例えば、特定の実施形態の第１の壁１０は、針で刺された後に漏れることのない非薬物浸透性の柔軟性のポリマー（例えばシリコーン）層を含み、第２の壁５０は、より柔軟性が低く、より機械的に強固な材料（例えばポリマーもしくは複合材など、より剛性の材料）を含む層、または第１の壁１０の作成に使用されたのと同じ材料をより厚くした層を含む。デバイス５が眼の中または上に埋め込まれるような特定の実施形態では、第２の壁５０は、眼の強膜に隣接するように配置され、第２の壁５０の持つ高い機械的強度は、リザーバ１００の詰め替えのために第１の壁１０を穿刺するために使用される針の一撃を有利に制限することによって、眼を不慮の穿刺から保護する。特定の実施形態において、リザーバ１００は、より完全に後ほど説明されるように、第１の壁１０および第２の壁５０を互いに接合するまたは１枚もしくは複数枚の介在層に接合することによって形成される。特定の実施形態において、リザーバ１００は、第１の壁１０と第２の壁５０との間の潜在的接触面積を低減させるとともにリザーバ１００が完全に潰れることのないようにする一体型の機械的サポート構造６０を含む。例えば、機械的サポート構造６０は、第１の壁１０および第２の壁５０の少なくとも一方から伸びる１つまたは複数の突起（例えば支柱）を含むことができる。その他の機械的サポート構造もまた、本明細書において説明される各種の実施形態に適合する。

特定の実施形態において、カニューレ１１０は、細長い第１の部分７０と、カニューレ１１０を通る管腔７２を画定する壁３０とを含む。特定の実施形態において、カニューレ１１０は、カニューレ１１０が潰れて管腔７２を閉塞させることのないように、カニューレ１１０の管腔７２の中に、１つまたは複数の一体型の機械的サポート構造７４を含む。例えば、機械的サポート構造７４は、カニューレ１１０の第１の部分７０の内側表面からカニューレ１１０の壁３０に向かって伸びる１つまたは複数の突起（例えば支柱）を含むことができる。特定の実施形態の機械的サポート構造７４は、第１の部分７０の内側表面から壁３０に達する高さと、管腔７２の全幅に満たない幅とを有する。その他の機械的サポート構造もまた、本明細書において説明される各種の実施形態に適合する。

特定の実施形態において、カニューレ１１０は、患者に挿入されるように構成されるとともに出口１１５を含む、端１１７を含む。特定の実施形態において、カニューレ１１０の端１１７は、眼への挿入を促進するために、先細にされている。その他の特定の実施形態では、端１１７は、眼への容易な挿入を有利に可能にする丸みを帯びた角を有する。特定の実施形態のカニューレ１１０の外径は、２５ゲージ針の外径より小さい、またはそれに等しい。その他の特定の実施形態のカニューレ１１０の外径は、１ミリメートル未満（例えば０．５ミリメートル）である。デバイス５が眼の中または上に埋め込み可能であるような特定の実施形態において、カニューレ１１０の外径は、挿入部位における縫合の必要性を排除しそれによって眼の完全性を維持するのを助けるのに十分な小ささである。

特定の実施形態において、カニューレ１１０は、カニューレ１１０の中に流体を流れさせる印加圧力の大きさではなくカニューレ１１０の中を流体が流れる持続時間に投与量が依存するように、一定流量を有利に維持する、１つまたは複数の流れ調整構造（例えば弁）を含む。このような特定の実施形態は、より正確な投与量制御を可能にするという点で有利である。特定の実施形態において、リザーバ１００は、カニューレ１１０の１つもしくは複数の流れ調整構造に代わって、またはそれに加えて、１つまたは複数のこのような流れ調整構造を含んでいる。

特定の実施形態において、カニューレ１１０は、リザーバ１００をともなう各種の動作（例えばパージ、洗浄、詰め替えなど）の最中にリザーバ１００を体（例えば眼）から有利に隔離する１つまたは複数の流体流れ隔離構造（例えば弁）を含む。このような特定の実施形態は、リザーバ１００と患者の体との間における流体の交換を（いずれの方向でも）有利に阻止する。特定の実施形態において、リザーバ１００は、カニューレ１１０の１つもしくは複数の流体流れ隔離構造に代わって、またはそれに加えて、１つまたは複数のこのような流体流れ隔離構造を含んでいる。

特定の実施形態において、弁１２０は、患者に挿入可能でなおかつ出口１１５を含むカニューレ１１０の端またはその近くに配置される。特定の実施形態における弁１２０は、デバイス５から患者の体（例えば眼）内への、望ましくない薬物の拡散を有利に阻止する。特定の実施形態において、カニューレ１１０の端１１７またはその近くにある弁１２０は、患者の体からカニューレ１１０内への材料の逆流を有利に阻止する。

図５は、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった代表的な弁１２０の断面図を概略的に示している。図５の断面図は、図２の破線によって示された平面内である。図６Ａおよび図６Ｂは、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、第１および第２の位置にある代表的な弁１２０の断面図を概略的に示している。弁１２０は、弁座８０と、オリフィス４０を穿たれた可動要素１２２とを含む。特定の実施形態の可動要素１２２は、カニューレ１１０の壁３０の軟性部分を含む。壁３０の軟性部分は、壁３０の部分が弁座８０に接触しない第１の位置（図６Ｂに概略的に示される）と、壁３０の軟性部分が弁座８０に接触してオリフィス４０を塞ぐ第２の位置（図６Ａに概略的に示される）との間で移動可能である。液体は、壁３０の軟性部分が第１の位置にあるときはオリフィス４０を通って流れることができるが、壁３０の軟性部分が第２の位置にあるときはオリフィス４０を通って流れない。

特定の実施形態の弁座８０は、図５、図６Ａ、および図６Ｂに概略的に示されるように、カニューレ１１０の内側表面から可動要素１２２（例えば壁３０の軟性部分）に向かって伸びる突起（例えば支柱）を含む。特定の実施形態において、突起は、上述されたカニューレ１１０内の１つまたは複数の一体型機械的サポート構造とほぼ同じである。

特定の実施形態において、壁３０の部分は、図６Ａおよび図６Ｂに概略的に示されるように、カニューレ１１０内の流体によって壁３０の軟性部分に印加される圧力に応答し、第２の位置から第１の位置へ移動する。例えば、リザーバ１００の１つまたは複数の壁に印加される指圧は、カニューレ１１０に流体を流れさせ、その流体の圧力によって弁１２０を開かせることができる。特定の実施形態において、弁１２０は、カニューレ１１０の中の流体圧力がカニューレ１１０の外側の流体圧力より大きい所定の閾値を超えたときにのみ開く。特定の実施形態の弁１２０は、カニューレ１１０の中の流体圧力がカニューレ１１０の外側の流体圧力に等しい、またはそれ未満であるときは、体液がデバイス５へ逆流するのを阻止するために、閉じた状態に有利にとどまる。

図７は、カニューレ１１０の端１１７またはその近くに位置する組み立てされたデバイス５の弁１２０の代表的な実施形態の顕微鏡写真を示している。図８は、本明細書において説明される特定の実施形態に適合したデバイス５からの染色液体の送達を示した一連の顕微鏡写真である。図９は、デバイス５を埋め込み部位（例えば眼）に固定するための１つまたは複数の縫合タブを有するデバイス５を示した顕微鏡写真である。

図１０は、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった別の代表的なデバイス２００を概略的に示している。デバイス２００は、治療剤を含む液体を含有するように構成されたリザーバ３００を含む。デバイス２００は、さらに、リザーバ３００と流体連通するカニューレ３１０を含む。カニューレ３１０は、患者と流体連通するように構成された出口３１５を有する。デバイス２００は、さらに、第１の電極３２０と第２の電極３３０とを含む。第１の電極３２０および第２の電極３３０の少なくとも１つは、平面状である。デバイス２００は、さらに、第１および第２の電極３２０、３３０を通電させる材料３４０を含む。第１の電極３２０と第２の電極３３０との間に印加された電圧は、材料３４０からガスを生成する。このガスは、リザーバ３００から出口３１５へと液体を流れさせる。特定の実施形態において、第１および第２の電極３２０，３３０は、液体をリザーバ３００からカニューレ３１０を経て出口３１５へと流れさせる電解式ポンプとして機能する。

電解式ポンプは、流体（例えば薬物含有液体）を１つの位置から別の位置へと分配する圧力を生成するために、電気化学的に生成されたガスを使用する。例えば、水溶性の電解質に浸漬された２つの電極（通常は金、パラジウム、または白金である）の両端への適切な電圧の印加は、ピストン、膜、またはその他のトランスデューサに圧力を印加するために使用することができる酸素ガスおよび水素ガスを生成する。水の電気分解は、白金などの触媒の存在下において、急速にかつ可逆的に生じる。このような触媒は、電圧を印加されていない状態では、水素と酸素とを再結合させて水を再形成する触媒作用がある。本明細書において説明される特定の実施形態において、デバイスは、薬物をリザーバからカニューレを経て患者へと押し出すために、電気化学的に生成されたガスを使用する。このような特定の実施形態では、電解式ポンプの使用が、薬物送達の電子制御を有利に促進する。

電解式ポンプは、薬物送達に関していくつかの利点を提供する。それらの低温、低電圧、および低電力の動作は、それらを生体内における長期的動作に良く適したものにする。眼の応用の場合は、電解式ポンプは、熱の生成がごくわずかという点で有利であり、また、高い応力ひずみ関係も実現することができる。さらに、電解式ポンプは、ポンプへの印加電圧（したがって圧力生成の時間的パターン）を制御するためのマイクロエレクトロニクスを使用するのに良く適しており、これは、デバイスを、ボーラス投与モードおよび／または連続投与モードのいずれでも動作可能にする。高周波伝送／受信もまた、マイクロエレクトロニクス回路構成のワイヤレス給電および制御を可能にしてポンプを動作させるために使用することができる。

外部と流体連通するチャンバ内における電気分解は、作動流体をチャンバから追い出すガスを生成する。印加電圧の極性の逆転は、プロセスを逆転させ、それによってチャンバをその元の状態に回復させることができる。この逆のプロセスは、小さなトリクル充電によって阻むことができ、したがって、このデバイスは、小電力で適所に保持することが可能である（すなわち、デバイスはラッチ可能である）。

図１１は、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった代表的なデバイス２００の第１の部分３５０の図である。第１の部分３５０は、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった代表的なデバイス２００の、カニューレ３１０、第１の電極３２０、および第２の電極３３０を含む。図１１のデバイス２００の場合、材料３４０は、患者に投与されるべき薬物も含んでいる。特定の実施形態において、カニューレ３１０は、パリレン（登録商標）を含み、ポンプ出口３１７を通じてリザーバ３００と流体連通している。図１１の第１の電極３２０および第２の電極３３０は、互いに噛み合わされている。このような構成は、材料３４０が第１の電極３２０および第２の電極３３０の両方を通電させることを有利に保証することができる。

図１２Ａおよび図１２Ｂは、デバイス２００の第１の部分２５０およびデバイス２００の第２の部分２６０の写真である。第２の部分２６０は、第１の部分２５０の上に搭載可能であり、それによって、両者の間に、第１の電極３２０および第２の電極３３０を内部に配されたリザーバ３００を形成する。特定の実施形態の第２の部分２６０は、上述のように、反復穿刺を自己封止する液体非浸透性でかつ気体非浸透性の材料（例えばシリコーン）を含む。

図１３Ａおよび図１３Ｂは、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、電解式ポンプを用いた別の代表的なデバイス２００の、第１の部分２５０の水平断面図および垂直断面図をそれぞれ概略的に示している。第１の部分２５０は、サポート層３０５と、第１の電極３２０と、第２の電極３３０とを含む。第１および第２の電極３２０，３３０は、サポート層３０５の上方にあり、第１の電極３２０および第２の電極３３０の少なくとも一方は、平面状である。

特定の実施形態のサポート層３０５は、液体非浸透性でかつ気体非浸透性であり、また、このような特定の実施形態では、サポート層３０５の上に導電性材料がないと第１の電極３２０と第２の電極３３０ｔが互いに電気的に絶縁されるように、電気的に絶縁性でもある。第１の電極３２０および第２の電極３３０は、第１の電極３２０と第２の電極３３０との間に電圧差を印加する電圧源（不図示）と通電するように構成される。

図１３Ａおよび図１３Ｂに概略的に示されるように、特定の実施形態において、第１および第２の電極３２０，３３０は、平面状であり、互いに同一平面上にある。特定の実施形態において、第１の電極３２０および第２の電極３３０の少なくとも一方は、電極によって画定される平面内に伸張部すなわちフィンガを有するようにパターン形成される。例えば、図１３Ａによって概略的に示されるように、第１の電極３２０は、細長く、略円状の周縁に沿って伸びており、この第１の電極３２０の略円状の周縁の中心に向かって放射状の伸張部３２２が伸びている。特定の実施形態の第２の電極３３０は、細長い中心部分３３２を有しており、そこから略垂直に伸張部３３４が伸びている。特定の実施形態において、伸張部３３４は、図１３Ａによって概略的に示されるように、第１の電極３２０の略円状の周縁内に、略円状の周縁を画定している。第１の電極３２０および第２の電極３３０のその他の形状および構成もまた、本明細書において説明される各種の実施形態に適合する。

特定の実施形態の第１の部分２５０は、さらに、液体非浸透性でかつ気体非浸透性の外壁３６０を含む。より完全に後ほど説明されるように、外壁３６０は、対応するデバイス２００の第２の部分２６０の壁に接合されるように構成される。

特定の実施形態の第１の部分２５０は、さらに、第１の電極３２０と第２の電極３３０との間に第１の構造３７０を含む。図１３Ａに概略的に示されるように、特定の実施形態において、第１の構造３７０は、サポート層３０５から略垂直に伸びる略円状の壁を含む。特定の実施形態の第１の構造３７０は、１本または複数の流体通路３７２を有しており、より完全に後ほど説明されるように、液体は、これらの通路を通って第１の電極３２０の上方の第１の領域３８０と第２の電極３３０の上方の第２の領域３８５との間を流れることができる。特定の実施形態において、第１の構造３７０は、第１の領域３８０と第２の領域３８５との間に、液体浸透性ではあるが気体非浸透性である障壁を含む。

特定の実施形態において、第１の部分２５０は、さらに、第１の電極３２０の上方の第２の構造３７４と、第２の電極３３０の上方の第３の構造３７６とを含む。図１３Ｂによって概略的に示されるように、特定の実施形態において、第２の構造３７４は、サポート層３０５と、外壁３６０と、第１の構造３７０と、第２の構造３７４とが第１の電極３２０を含む第１の領域３８０を画定するように、第１の構造３７０および外壁３６０に機械的につながれる。図１３Ｂによって概略的に示されるように、特定の実施形態において、第３の構造３７６は、サポート層３０５と、第１の構造３７０と、第３の構造３７６とが、第２の電極３３０を含む第２の領域３８５を画定するように、第１の構造３７０に機械的につながれる。

特定の実施形態において、第２の構造３７４および第３の構造３７６の少なくとも１つは、軟性であり、液体非浸透性でかつ気体非浸透性である。例えば、第２の構造３７４および第３の構造３７６の少なくとも１つは、柔軟膜（例えば波形のパリレン薄膜）を含む。第２の構造３７４および第３の構造３７６の少なくとも１つは、対応する第１の領域３８０および／または第２の領域３８５における圧力の増減とともに伸縮するように構成される。このような特定の実施形態では、第２の構造３７４および第３の構造３７６は、ともに、図１３Ｂによって概略的に示されるように、同じ柔軟膜の一部を含んでいる。

特定の実施形態において、薬物を方向付けるためのパリレンカニューレと同じ基板の上に、相互に噛み合わされた１対の電極が作成される。電解反応は、送達されるべき薬物を含有するチャンバと同じチャンバ内、または薬物リザーバに隣接する別個の電解用チャンバ内のいずれかで生じることができる。後者の場合、作動流体、すなわち電解質は、電解用チャンバの内部に封入されている。

図１４Ａおよび図１４Ｂは、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった、第１の部分２５０および第２の部分２６０を含む代表的なデバイス２００の、上面図および垂直断面図をそれぞれ概略的に示している。特定の実施形態の第２の部分２６０は、デバイス２００の第１の部分２５０の対応部分に接合されるように構成された液体非浸透性の壁を含む。図１４Ａおよび図１４Ｂによって概略的に示されるように、特定の実施形態の第２の部分２６０は、第２の部分２６０と、第２の構造３７４と、第３の構造３７６とが薬物を含有するように構成されたリザーバ３９０を画定するように、第１の部分２５０の外壁３６０に接合される。

特定の実施形態のデバイス２００は、さらに、１つまたは複数の出口１１５をともなうカニューレ１１０を含む。カニューレ１１０は、１つまたは複数の出口１１５が患者の体（例えば眼）と流体連通するように配置されるように構成される。特定の実施形態において、カニューレ１１０は、パリレンを含み、図１４Ｂによって概略的に示されるように、リザーバ３９０と流体連通する管腔を中に通されなおかつ１つまたは複数の出口１１５をともなった略細長い形状を有する。

特定の実施形態において、第１の領域３８０および第２の領域３８５は、十分な電圧を印加されたときにガスを発生させる材料３９０を含有している。例えば、特定の実施形態において、材料３９０は、印加電圧によって水素ガスと酸素ガスとに電気分解される水を含む。図１４Ｂによって概略的に示されるように、特定の実施形態において、第２の構造３７４および第３の構造３７６は、液体非浸透性でかつ気体非浸透性である柔軟膜を含み、第１の電極３２０において生成されたガスは、第１の領域３８０の中の圧力を増大させることによって、第２の構造３７４をリザーバ３９０に向かってたわませる。さらに、第２の電極３３０において生成されたガスは、第２の領域３８５の中の圧力を増大させることによって、第３の構造３７６をリザーバ３９０に向かってたわませる。第２の構造３７４および第３の構造３７６の少なくとも１つのたわみは、（例えば治療剤を含有した）液体を、リザーバ３９０からカニューレ１１０を経て１つまたは複数の出口１１５へと流れさせる。

特定の実施形態において、デバイス２００は、第１の電極３２０において生成されたガスを、第２の電極３３０において生成されたガスと混じらないように有利に制限する。図１４Ｂによって概略的に示されているように、材料３９０が水を含む場合、一方の電極（例えば第１の電極３２０）において生成された水素ガスは、通常、第１の領域３８０内に制限され、他方の電極（例えば第２の電極３３０）において生成されたガスは、通常、第２の領域３８５内に制限される。第１および第２の電極３２０，３３０の一方または両方において生成されたガスは、第１のチャンバ３００または第２のチャンバ３３０の一方または両方の体積を増大させ、電解用チャンバの膜３６０を膨張させることによって、液体をリザーバ３００からカニューレ１１０を経て流れさせる。

図１５Ａ〜１５Ｄは、図１４Ａおよび図１４Ｂの代表的なデバイス２００の様々な図を概略的に示している。図１５Ａは、第１の電極３２０、第２の電極３３０、第２の部分２６０、およびカニューレ１１０をともなうデバイス２００の上面図を概略的に示している。図１５Ｂは、第１の電極３２０、第２の電極３３０、第２の部分２６０、カニューレ１１０、第２の構造３７４、および第３の構造３７６を示した部分切断上面図を概略的に示している。図１５Ｂに示されるように、第２の構造３７４および第３の構造３７６は、デバイス２００の第１の部分２５０に広がる膜の一部である。図１５Ｃは、第１の領域３８０、該第１の領域３８０の中の第１の電極３２０、第２の領域３８５、該第２の領域３８５の中の第２の電極３３０、第１の構造３７０、および外壁３６０の一部、ならびに第２の部分２６０およびカニューレ１１０の一部を示したさらなる部分切断上面図を概略的に示している。図１５Ｄは、材料３９０も薬物も含有しておらず、なおかつ図１４Ｂによって概略的に示された満たされたデバイス２００に対応する、デバイス２００の垂直断面図を概略的に示している。

図１６は、注射針４２０を収容するように構成された注入口４１０を含む代表的なデバイス２００の様々な図を概略的に示している。注入口４１０は、特定の実施形態ではデバイス２００の第１の部分２５０の一部である一方で、その他の特定の実施形態ではデバイス２００の第２の部分２６０の一部である。注入口４１０は、デバイス２００が埋め込まれた状態でのデバイス２００の詰め替えを促進するために、デバイス２００のリザーバと流体連通している。また、図１６によって概略を示されたデバイス２００は、デバイス２００を患者の体（例えば眼の表面）に固定するための縫合タブ４００を含む。

図１７は、本明細書において説明される特定の実施形態に適合した代表的な注入口４１０の内部構造を概略的に示している。注射針４２０は、針注入ガイド５１０を通して注入口表面５００を貫通することによって、注入玄関５２０へのアクセスを得る。玄関５２０への流体の注射は、液体を、注入口弁５３０を経てリザーバ５４０内へと到らせる。

デバイス２００は、特定の実施形態では内蔵電池（不図示）によって電力供給される一方で、その他の特定の実施形態では外部電源（不図示）によって電力供給される。特定の実施形態では、電池および外部電源の両方が使用される。例えば、電力は、ワイヤレス方式で再充電可能であるが、より小型の、一週間分の電力を蓄えるための電池を使用すれば、デバイスを小さくなおかつ低侵襲性に有利に維持することが可能である。

外部電源は、ワイヤまたはワイヤレス手段（例えば高周波トランスミッタ／レシーバ）を使用してデバイス２００に電気的につなぐことができる。外部電源の使用によって内蔵電池の使用を回避すれば、デバイス２００を、より小さくしたがってより低侵襲性に有利に作成することができる。また、デバイス２００の動作をワイヤレス方式で制御する（例えばオンオフする）ことによって、携帯用のトランスミッタを、必要時にデバイスに電力供給するためにデバイスと通信する信号を送信するようにプログラムすることができる。例えば、必要とされる薬物が少量である場合は、より少ない電力が伝送され、より少量の薬物が押し出される。外部電源投入器には、例えば、薬物を押し出しすぎないようにインプラントを制限するために、何らかの閾値カットオフが設けられる。ワイヤレス電力は、インプラントに組み込まれたコイルおよび外部のトランスミッタを使用して、誘導的電力供給のプロセスを通じてなされる。

特定の実施形態において、デバイス２００は、デバイス２００の動作を制御するための集積回路を含む。このような特定の実施形態に適合した集積回路の例は、埋め込み型の医学的応用においてより一般的になった、単一チップの特定用途向け集積回路（ＡＳＩＣ）および特定用途向け標準製品（ＡＳＳＰ）を非限定的に含む。このような特定の集積回路は、例えば電池の寿命を延ばすことによって侵襲的交換手順間の時間を長くするために、可能な限り電力消費を有利に少なくする。ＡＳＩＣは、このインプラントにおける主要なチップであり、その現行の低電力実施形態に対してさらなる特徴を追加するのに有用である。特定の実施形態において、デバイスは、投与量および放出を制御するためのマイクロエレクトロニクス、フィードバック制御のためのセンサ、デバイスを適所に保持するためのアンカー構造、空になったときのリザーバを潰れないように維持するためのサポート、フィルタリング構造、より正確な流れ制御のための追加の弁、圧力が薬物送達に及ぼす悪影響を排除するための流れ調整器、およびプログラム可能な遠隔測定インターフェースを含むことができる。

特定の実施形態において、デバイスは、液体を含有するように構成されたリザーバと、該リザーバと流体連通するカニューレと、を形成するために互いに接合される複数の構造層を含む。カニューレは、患者と流体連通するように構成された出口を有する。例えば、デバイスは、図１および図２によって概略的に示されるように、別々に作成され次いで互いに接合される、ポリジメチルシロキサンなどの二重に適合性のポリマからなる３枚の個別層を含むことができる。この構造例において、下層は、リザーバ、カニューレ、および弁の輪郭を定めるデバイスの基部を形成する。この下層は、より完全に後ほど説明されるように、カニューレおよびリザーバを潰れないように機械的に支えるとともに弁用の弁座を提供する支柱を含有している。中間層は、カニューレと、弁の可動部分とを形成する。上層は、リザーバの上側半分を形成する。

このような特定の実施形態では、構造層の少なくとも１つが、リソグラフィプロセス（例えばソフトリソグラフィ）を使用して形成される。図１８Ａ〜１８Ｋは、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがった代表的なリソグラフィプロセスを概略的に示している。図１８Ａによって概略的に示されるように、基板（例えばシリコンウエハ）が用意される。図１８Ｂによって概略的に示されるように、基板の上に、（例えば基板の上に感光性の液体を回転塗布することによって）フォトレジスト層が形成される。適切なフォトレジストは、当業者に周知であり、ジアゾナフトキノン、フェノールホルムアルデヒド樹脂、および例えばＳＵ−８として知られるポリマなどの各種のエポキシベースのポリマを、非限定的に含む。図１８Ｃによって概略的に示されるように、フォトレジスト層は、基板の第１の部分は覆うが基板の第２の部分は覆わないようにパターン形成される。例えば、フォトレジストを塗布されたウエハの上にマスクを通して紫外線を当てることによって、そのマスクのパターンをフォトレジスト層に転写することが可能である。紫外線に曝露された部分のフォトレジスト層を取り除くには、周知のフォトレジスト現像技術によるウエハ処理を使用することができる。リソグラフィ技術の分野の当業者ならば、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがってパターン形成フォトレジスト層を形成するのに適した材料およびプロセスステップを選択することができる。

図１８Ｄによって概略的に示されるように、パターン形成フォトレジスト層によって覆われていない部分の基板は（例えば反応性イオンによるディープエッチングによって）エッチングされ、それによって、フォトレジスト層によって保護された部分のシリコンウエハが手付かずで残される。図１８Ｅによって概略的に示されるように、パターン形成フォトレジスト層は除去される。例えば、アセトンなどの溶媒による洗浄後には、フォトレジスト層を除去することができ、そして、あらゆる残留フォトレジストを除去するために酸素プラズマの使用を通じてウエハ全体を洗浄することができる。図１８Ｆによって概略的に示されるように、シリコンウエハからのＰＤＭＳ層の除去を促進するために、基板の上に、離型層（例えば広く用いられているｐ−キシレンのポリマであるパリレン）が形成される。その他の実施形態では、その他の材料を離型層として使用することができる。図１８Ｇによって概略的に示されるように、離型層の上に、構造層（例えばＰＤＭＳシリコーン）が形成される。例えば、ＰＤＭＳは、シリコンウエハの上に注ぐことが可能であり、室温での放置または（例えば４５分間に及ぶ７５℃への）加熱よる加速のいずれかによって硬化される。図１８Ｈによって概略的に示されるように、構造層は、基板から除去され、そうして、図１８Ｉによって概略的に示される構造層が提供される。特定の実施形態において、成形されたＰＤＭＳ層は、構造層の複数のコピーを含み、構造層の各コピーは、その他のコピーから分離される。図１８Ｊによって概略的に示されるように、構造層から余分な材料が除去され、そうして、図１８Ｋによって概略的に示されるような、その他の構造との組み立ての用意が整った構造層が提供される。

個々の構造層は、特定の実施形態では、１枚または複数の構造層の表面を約１分間にわたって酸素プラズマで処理することによって組み立ておよび接合することができる。ただし、時間は重要でない。酸素プラズマは、ポリジメチルシロキサンの表面を疎水性から親水性へと変化させる。

特定の実施形態において、底層および中間層は、接合されるべき側面をプラズマに向けた状態でプラズマチャンバ内に入れられる。ひとたび表面が処理されると、これら２つの部品は、任意の極性液体（例えばエタノールや水）の力を借りて位置揃えすることができる。液体は、反応性の親水性表面を保ち、これは、２枚の層の位置揃えのための時間を長くとることを可能にする。また、液体は、そうでなければ粘着性となるであろう表面を滑らかにするので、位置揃えの操作を容易にすることもできる。２層の組み立て品は、次いで、頂層とともにチャンバの中に戻され、処理および位置揃えの手順が繰り返される。組み立て完成品は、次いで、接合を強化するために、（１００℃で４５分間にわたって）焼くことができる。接合されたシリコーンは、ＳＥＭおよび光学観測のもとで均一に見えた。加圧Ｎ₂による試験は、接合されたシリコーン組み立て品が少なくとも２５ｐｓｉの圧力に耐えることを示した。

特定の実施形態において、オリフィス４０は、例えば、小径のコアリング針を、後ほどカニューレの上側表面を形成することになるシリコーンゴムシートに挿入することによって作成される。この特徴の生成には、その他の方法も使用可能である。コアリング針は、材料を除去してオリフィスを形成する。特定の実施形態の弁座８０は、カニューレ１１０の底から突き出して、通路の高さだけ延びてカニューレの頂部に達する支柱である。組み立て中、オリフィス４０は、弁座８０の上に中心合わせされ、その上に載ることによって弁を形成する。この構成では、弁は、「ノーマルクローズ（通常閉）」であると称され、流体を通さない。特定の値（クラッキング圧）を超えるカニューレ１１０内の流体圧力は、弁を開かせ、図６Ａおよび図６Ｂによって概略的に示されるように、流体を弁座８０と可動要素１２２との間の間隙を通ってデバイスから出て行かせる。

図１９Ａ〜１９Ｍは、電解式ポンプを含むデバイスを形成するための代表的なプロセスを概略的に示している。図１９Ａ〜１９Ｍが、電解式ポンプを用いるデバイスを形成するための代表的なプロセスを概略的に示している一方で、本明細書において説明される特定の実施形態にしたがえば、その他の方法を使用することも可能である。

図１９Ａによって概略的に示されるように、剥き出しのシリコン基板が用意され、図１９Ｂによって概略的に示されるように、シリコン基板の上に、誘電体層（例えば厚さが約４０００Åの熱二酸化シリコン層）が成長される。このシリコン酸化物層は、基板および電解用電極を電気的に絶縁する。

図１９Ｃによって概略的に示されるように、（例えばデポジションされリソグラフィによってパターン形成された）誘電体層の上に、（例えば厚さが２００Å／２０００ÅのＴｉ／Ｐｔでそれぞれ作成された）電解用電極が形成される。誘電体層は、誘電体層の一部を除去して基板の一部を露出させるために、ＸｅＦ₂によるパターン形成および簡単なエッチングを施される。このプロセスは、図１９Ｄによって概略的に示されるように、露出したシリコン表面を粗面化することもできる。図１９Ｅによって概略的に示されるように、基板の上に、第１の犠牲フォトレジスト層（例えば厚さが５μｍ）を回転塗布およびパターン形成することができる。第１の犠牲フォトレジスト層は、製造プロセスの終わりに、カニューレを、それを支えているシリコン基板から容易に解放させることができる。図１９Ｆによって概略的に示されるように、第１の犠牲層の上に、薬物送達カニューレの底壁となる第１の構造層（例えば厚さが７．５μｍのパリレン層）を、デポジションおよびパターン形成することができる。図１９Ｇによって概略的に示されるように、第１の構造層の上には、第２の犠牲層（例えば回転塗布およびパターン形成をされる、厚さが２５μｍのフォトレジスト層）を形成することができる。図１９Ｈによって概略的に示されるように、第２の犠牲層の上に、カニューレの底壁および側壁となる第２の構造層（例えば厚さが７．５μｍのパリレン）を、デポジションすることができる。第１および第２の構造層は、次いで、図１９Ｉおよび図１９Ｊによって概略的に示されるように、パターン形成することができる。例えば、図１９Ｉによって概略的に示されるように、基板の上に、不要なパリレンを除去するための（厚さがそれぞれ２００Å／２０００Åの）Ｃｒ／Ａｕエッチングマスク層を、デポジションおよびパターン形成することができる。パリレンは、図１９Ｊによって概略的に示されるように、Ｃｒ／Ａｕマスキング層の使用を通じて酸素プラズマ内でパターン形成することができる。図１９Ｋによって概略的に示されるように、基板の上に、第３の構造層（例えば厚さが７０μｍのＳＵ−８フォトレジスト層）を回転塗布およびパターン形成することができる。ＳＵ−８層は、カニューレを支え、薬物のリザーバが基層に取り付けられるときにカニューレが潰れないようにする。次いで、図１９Ｌによって概略的に示されるように、犠牲フォトレジスト層は、それらをアセトンに溶解させることによって除去される。図１９Ｍによって概略的に示されるように、カニューレは、粗面化されたシリコン基板の表面から剥がされ、カニューレ真下のシリコン基板を折り取られることによって、自立したカニューレを形成することができる。

特定の実施形態において、デバイスは、デバイスの本体を眼の頂部に取り付け、カニューレを眼の前部または後部に挿入させることによって埋め込まれる。デバイスは、縫合またはアイタックなどの現行の眼科技術の使用を通じて眼に固定される。特定の実施形態において、デバイスを使用する方法は、第１および第２の電極を通電させる材料からガスを生成するために、第１の電極と第２の電極との間に第１の電圧を印加することを含む。ガスは、リザーバからの液体を、リザーバからデバイスの出口へ流れさせる。特定の実施形態において、方法は、さらに、ガスから材料を生成するために、第１の電極と第２の電極との間に第２の電圧を印加することを含む。このように、デバイスは、ガスから材料を再生可能であるような可逆方式で使用されることによって、デバイスに材料を詰め替える必要性を回避している。特定の実施形態において、材料は水を含み、ガスは水素ガスおよび酸素ガスを含む。特定の実施形態において、第１の電圧と第２の電圧とは、符号が反対である。

実施例
眼の前部および後部の両方の組織への標的化送達を可能にする軟性のパリレン経強膜カニューレを有するデバイスが、以下において説明される。眼の薬物療法に適した流量（ｐＬ／分からμＬ／分）を提供するために、電気化学駆動式の薬物送達デバイスの実演が行われた。標的量２５０ｎＬの正確な送達を実現するために、連続薬物送達モードおよびボーラス薬物送達モードの両方が実施された。緊急手術の研究のためにカプセル化パッケージング技術が開発され、ブタの眼において予備の生体外薬物送達実験が実施された。

眼の治療のための調合薬は、角膜、強膜、および血液網膜関門などの眼の生理的保護障壁を突き抜けて、毛様体、網膜、および眼角などの到達困難な標的眼内組織に達することが有利である。

小型化されたＭＥＭＳデバイスを用いれば、ボーラスモードまたは連続モードのいずれによる正確な送達も可能である。小型化された効率的な薬物送達システムを作成するためのＭＥＭＳ製造の利点は、内部組織への標的化送達が可能であること、長期使用のために詰め替え可能であること、および患者のコンプライアンスに取り組むために自動化されることにある。

水の電気分解は、液体から気体への相変態を結果として引き起こし、この代表的デバイスにおいて薬物送達を推進するために用いられる作動を提供する。電気分解の最終結果は、反応に使用される水のおよそ千倍の大きさへの体積膨張に寄与する酸素ガスおよび水素ガスの生成である。このガス発生プロセスは、たとえ加圧環境（例えば２００ＭＰａ）下においても進行する。ガス生成をしたがってポンプ作用を推進するためには、ポンプの速度および量とのその直接的相関性ゆえに電流制御が有用である。反応を推進するために電流が使用される場合、大気圧における論理的なポンプ速度（ｍ³／ｓで表されるｑ論理）は、ｑ論理＝０．７５（Ｉ／Ｆ）Ｖmで与えられる。ここで、Ｉは、アンペアで表される電流であり、Ｆは、ファラデー定数、Ｖmは、摂氏２５度および大気圧におけるガスのモル体積である。生成されるまたは投与される論理的なガス体積（ｍ³で表されるＶ論理）は、Ｖ論理＝ｑ論理／ｔで与えられる。ここで、ｔは、電流が印加される継続時間（秒で表される）である。ポンプとしての電解アクチュエータの効率（η）は、η＝Ｖ実験／Ｖ論理で定めることができる。ここで、Ｖ実験は、生成された水素ガスおよび酸素ガスの実際の体積である。電気化学システムにおける効率は、電極（材料、表面積、幾何形状、および表面状態）、質量移動（移送モード、表面濃度、および吸着）、外部（温度、圧力、および時間）、溶液（電気活性種のバルク濃度、その他の種の濃度、および溶媒）、ならびに電気（電位、電流、電気量）を含む数々のパラメータによって影響を及ぼされる。

電解式ポンプは、電解質の中に浸漬された、互いに噛み合わされた２つのプラチナ電極からなる。この電極の幾何形状は、発熱を下げる働きをする溶液内の電流経路を低減させることによって、ポンプ効率を向上させる。生成されたガスは、密閉されたリザーバ内の内部圧力を増大させ、これが、薬物をカニューレを経て眼内へと送達する。電気分解は、可逆プロセスであり、印加信号がオフにされたときに停止することによって、水素と酸素とを徐々に水へと再結合させることを可能にしている。

図１１、図１２Ａ、および図１２Ｂに示されたデバイスを使用すると、押し出された薬物が、ポンプにつながれた小さな口を通して軟性の経強膜カニューレに入る一方で、生成されたガスは、リザーバの内部に囚われたままである。カニューレの材料として、その機械的強度、二重の適合性、および一体化の容易性ゆえにパリレンが選択された。インプラントの構築に適した材料は、ＵＳＰＣｌａｓｓＶＩ材料であり、ＭＥＭＳ材料として定評がある。ポンプ／カニューレ部分は、シリコン微細加工を使用して製造され、リザーバ部分は、シリコンゴムをマスタ鋳型で鋳造することによって製造された。

ポンプおよびカニューレのチップの製造プロセスは、熱酸化シリコン基板（５０００オングストローム）から開始された。３ｋｒｐｍでＬＯＲ３Ｂ（マサチューセッツ州、ニュートンのＭＩｃｒｏＣｈｅｍＣｏｒｐ．）が、次いで、３ｋｒｐｍでＡＺ１５１８（ニュージャージー州、ブランチバーグのＡＺＥｌｅｃｔｒｏｎｉｃＭａｔｅｒｉａｌｓ）が、回転塗布された。相互噛み合い式の電極を画定するために、Ｔｉ−Ｐｔ（２００／２０００オングストローム）が電子ビーム蒸着され、ＳＴ−２２フォトレジスト剥離液（コネティカット州、ダンベリーのＡＴＭＩ）内でのリフトオフによってパターン形成された。カニューレの実装面積を画定するために、第２のリソグラフィ工程が実施された（３ｋｒｐｍでＡＺ１５１８）。酸化物層は、下のＳｉを露出させるために、緩衝ＨＦ酸を使用してエッチングされた。フォトレジストは、剥ぎ取られ、次いで、露出されたＳｉは、２サイクルのＸｅＦ₂エッチングによって粗面化された。基板からのカニューレの解放を促進するために、第１の犠牲フォトレジスト層（２．７５ｋｒｐｍで回転塗布され、５ミクロンの厚さの層にハードベークされたＡＺ４６２０）が施された。カニューレの底部を形成する第１のパリレンＣ層（７．５ミクロン）がデポジションされ、次いで、厚さ２０００オングストロームのＣｒエッチングマスクが熱蒸着された。リソグラフィ（５００ｒｐｍでＡＺ４６２０）に続いて、ＣＲは、ＣＲ−７（カリフォルニア州、フリーモントのＣｙａｎｔｅｃｋ）の中でエッチングされ、フォトレジストは剥ぎ取られた。パリレン層は、次いで、酸素プラズマの中でパターン形成され、Ｃｒエッチングマスクは、Ｃｒ−７を使用して取り除かれた。チャネルの高さを画定するために、第２のフォトレジスト犠牲層がデポジションされた（ＡＺ４６２０が４５０ｒｐｍで回転塗布され、厚さ２５ミクロンの層にハードベークされた）。カニューレを完成させるために、７．５ミクロンの第２のパリレン層がデポジションされた。パリレン／フォトレジスト／パリレンのサンドイッチ構造からカニューレを画定するために、エッチングマスクとしてＴｉ／Ａｕ（２００／２０００オングストローム）がデポジションされた。エッチングマスクは、パターン形成され（４２５ｒｐｍでＡＺ４６２０が回転塗布された）、先ずＡｕエッチャントＴＦＡ（マサチューセッツ州、ダンバーズのＴｒａｎｓｅｎｅＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）で、次いで１０％ＨＦでエッチングされた。最後に、サンドイッチ構造は、酸素プラズマの中でエッチングされ、マスキング層は、剥ぎ取られた（ＡｕエッチングＴＦＡおよび１０％ＨＦ）。エッチングに続いて、ウエハ全体が、５％ＨＦへの浸漬および酸素プラズマへの曝露によって洗浄された。ＳＵ−８２２００（マサチューセッツ州、ニュートンのＭｉｃｒｏＣｈｅｍＣｏｒｐ．）が２２００ｒｐｍで回転塗布され、その結果、ポストベーク後に厚さ７０ミクロンの層になった。犠牲フォトレジストは、摂氏４０度のアセトン溶液に１日溶解させることによって取り除かれた。個々のカニューレは、それらを基板から手で優しく持ち上げることによって解放された。最後に、個々のダイが分離され、各カニューレの下に残留するシリコンが擦り落としおよび折り取りによって取り除かれた。

電解アクチュエータおよびカニューレを含有するポンプチップは、薬物リザーバおよび電気配線と組み合わされた。組み立て後の最終製品が、図１２Ａおよび図１２Ｂに示されている。電気配線は、Ｏｈｍｅｘ−ＡＧ導電性エポキシ樹脂（マサチューセッツ州、ダンバーズのＴｒａｎｓｅｎｅＣｏｍｐａｎｙ，Ｉｎｃ．）を使用して電極接触パッドに接合された。エポキシ樹脂は、真空のもと、摂氏１５０度で１５時間にわたって硬化された。次いで、ポンプチップおよびリザーバは、上述されたように、シリコーンソフトリソグラフィに基づくカプセル化技術を使用して組み立てられた。

眼球の湾曲した輪郭にぴたりと嵌るようにパッケージを成形するために、直径１７．５ｍｍのステンレス鋼球をもとにシリコーンスペーサ（ミシガン州、ミッドランドのＤｏｗＣｏｒｎｉｎｇのＳｙｌｇａｒｄ１８４）が型取りされた。この部分的に硬化したシリコーンの層（塩基対硬化剤の比が１０：１）は、摂氏６５度で、２０分間にわたって硬化された。球は除去され、結果得られた凹みはワックスで満たされた。シリコーンリザーバは、従来方式で機械加工されたアクリル製の型をもとにして型取りされ、摂氏６５度で２０分間にわたって部分的に硬化された。この型は、内のり寸法が６ｍｍ×６ｍｍ×１．５ｍｍのリザーバを生成する。シリコーンリザーバは、チップおよびスペーサに対して位置合わせされ、次いで、パリレンカニューレは、脱イオン水の中に浸漬された。これは、カプセル化工程中におけるシリコーンゴムによる塗布を阻止するマスクとして機能する。こうして、シリコーンゴムの疎水性が活かされる。積層体は、シリコーンプレポリマの中に浸漬され、室温で２４時間にわたって硬化された。組み立てプロセスを完了させるために、デバイスから過剰なシリコーン材料が除去された。

電解式ポンプの性能を調査するために、連続送達、ボーラス送達、ポンプ効率、ガス再結合、および背圧を調べる実験が行われた。これらの試験のために、レーザ加工によってアクリル製の特注の試験装置が作成された（コロラド州、ゴールデンのＥｐｉｌｏｇのＭｉｎｉ／Ｈｅｌｉｘ８０００）。この実験設備は、試験固定具の出力口に取り付けられた較正されたマイクロピペット（Ｂｅｃｔｏｎ，ＤｉｃｋｉｎｓｏｎａｎｄＣｏｍｐａｎｙのＡｃｃｕ−Ｆｉｌｌ９０）から流量データを収集するためのコンピュータ制御式ＣＣＤカメラ（カナダ、オタワのＰｉｘｅＬＩＮＫのＰＬ−Ａ６６２）で構成された。試験は、電解質として脱イオン水を使用して実施された。電気分解は、連続送達動作のために、定電流条件（５０μＡから１．２５ｍＡ）のもとで開始された。効率と、水素および酸素から水への再結合と、の間の関係が調査された。

ボーラス送達もまた、検査された。１秒、２秒、および３秒にわたり、一定の電流パルス（０．５ｍＡ、１．０ｍＡ、および１．５ｍＡ）が印加された。平均投与量を得るために、反復試行が実施された（ｎ＝４）。通常の眼圧（ＩＯＰ）は、５〜２２ｍｍＨｇの範囲にわたる（１５．５±２．６ｍｍＨｇ（平均±標準偏差））。この範囲の外側の値は、緑内障の特徴である異常な眼圧（＞２２ｍｍＨｇ）に対応する。したがって、これは、ポンプ性能を、これらの生理的に適切な条件に合わせて特徴付けるのに有用である。実験設備は、マイクロピペットの出口に取り付けられた水柱を含むように変更された。水柱の高さを調節することによって、薬物送達デバイスに対して背圧が印加された。正常なＩＯＰ（２０ｍｍＨｇ）および異常なＩＯＰ（０ｍｍＨｇおよび７０ｍｍＨｇ）に対応する背圧に関してデータが収集された。

薬物送達デバイスの試作品が、除核されたブタの眼に埋め込まれた。デバイスの生体内実演の準備には、除核されたブタの眼内における予備の生体外手術モデリングが有用である。電気的接続の詰まりおよび整合性をチェックするために、手術実験に先立って、各手術デバイスの動作が試験された。薬物リザーバは、染色された脱イオン水で満たされ、次いで、手で押圧された。これは、リザーバから流体を追い出すのに十分な圧力を生成する。電解式ポンプの動作を確認するために、ポンプを外部電源につなぐこと、および電解式ポンプ作用によってリザーバから流体を押し出すことによる、第２の試験が行われた。手術調査のために、除核されたブタの眼が準備され、（角膜と強膜との間において）輪部切開がなされた。カニューレは、切開を通して前房に埋め込まれた（図２０）。除核されたブタの眼は、注射ラインの使用によって、１５ｍｍＨｇに加圧された。１分間にわたって定電流（０．５ｍＡ）が印加された。デバイスは、実験後に外科的に取り除かれた。

電解式ポンプは、５μＡから１．２５ｍＡの駆動電流を使用して、ｐＬ／分からμＬ／分の範囲の流量で動作された（図２１Ａおよび図２１Ｂ）。最高流量は１．２５ｍＡに対する７μＬ／分で、最低流速は５μＡで４３８ｐＬ／分であった。これらのデータセットは、ともに、試験中における流体の蒸発を相殺するように補正される。眼の薬物送達には、約２μＬ／分より小さい流量が好まれる。これは、眼の中で自然に発生する流量と一致する。すなわち、眼の毛様体は、成年の場合、２．４±０．６μＬ／分の房水を生成する。電流が減少するにつれ、２４〜４９％の範囲にわたるポンプ効率もまた、減少したことが観察された（図２１Ｃ）。電解駆動式のポンプの効率は、競合する、水素ガスと酸素ガスとからの水への再結合によって影響される。この効果は、再結合反応に触媒作用する働きをするプラチナ電解用電極への曝露によって、さらに高められる。図２１Ｄには、印加電流がオフにされた後の再結合の効果を示した典型的な累積量曲線が示されている。測定された再結合速度は、６２ｎＬ／分であった。

ボーラス送達モードもまた、評価された（図２２）。所望の投与計画が１投与あたり２５０ｎＬである場合は、この量は、印加電流の大きさによって決定される短い持続期間にわたってポンプを駆動することによって得ることができる。例えば、１．０ｍＡの駆動電流は、２５０ｎＬを２．３６秒で投与するのに対して、１．５ｍＡの電流の場合は、パルス時間を１．７５秒に設定することができる。眼の正常動作のもとでは、薬物送達デバイスは、眼のＩＯＰに相当する背圧を受ける。卓上実験によると、ポンプは、正常および異常なＩＯＰ相当背圧の範囲にわたり、十分な薬物流量を供給できたことを示された（図２３）。流量は、試験された背圧範囲にわたり、正常なＩＯＰと比べて３０％変化した。

初期の手術結果は、除核されたブタの眼において、期待できる結果を示した。手術実験後のデバイス除去に続く角膜の手術後実験は、虹彩の上方、カニューレの突先の位置の近くにおいて、小さな青い点の存在を明らかにした。これは、眼の中に染料が送達されたことを示している。

上述の説明は、例示のみを目的としており、いかなるかたちによる限定も意図していない。上述の詳細な説明は、本発明の特徴を各種の実施形態に応用して説明してきたが、本発明の範囲は、上記の説明によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示される。

Claims

治療剤を患者に送達するための埋め込み型デバイスであって、
前記治療剤を含む液体を含有するように構成されたリザーバと、
前記リザーバと流体連通するカニューレであって、前記患者と流体連通するように構成された出口を有するカニューレと、
前記出口に配置され、第１の位置と第２の位置との間で移動可能な可動要素を含む弁であって、前記可動要素は、前記カニューレの壁の軟性部分からなり、オリフィスを穿たれて前記出口を有し、前記液体は、前記可動要素が前記第１の位置にあるときは前記オリフィスを通って前記出口へ流れ、前記可動要素が前記第２の位置にあるときは前記オリフィスを通って前記出口へ流れない、弁とを備える、デバイス。
請求項１に記載のデバイスであって、
前記リザーバは、針によって一般に穿刺可能な第１の壁を含み、それによって、前記針を通した前記リザーバの詰め替えを可能にする、デバイス。
請求項２に記載のデバイスであって、
前記第１の壁は、前記針の除去に際して自身を再封する、デバイス。
請求項２又は３に記載のデバイスであって、
前記リザーバは、さらに、前記針によって一般に穿刺不可能な第２の壁を含む、デバイス。
請求項１〜４の何れか一項に記載のデバイスであって、
前記カニューレは、前記患者に挿入可能でなおかつ前記出口を含む端を含む、デバイス。
請求項５に記載のデバイスであって、
前記カニューレの前記端は、先細にされている、デバイス。
請求項５又は６に記載のデバイスであって、
前記弁は、前記カニューレの前記端にある、デバイス。
請求項１〜７の何れか一項に記載のデバイスであって、
前記弁は、弁座を含み、前記壁の前記部分は、前記可動要素が前記第１の位置にあるときは前記弁座と接触せず、前記壁の前記部分は、前記可動要素が前記第２の位置にあるときは前記弁座と接触する、デバイス。
請求項１〜７の何れか一項に記載のデバイスであって、
前記弁は、前記カニューレ内に弁座を含み、前記弁座は、前記カニューレの内側表面から前記可動要素に向かって伸びる突起を含む、デバイス。
請求項１〜９の何れか一項に記載のデバイスであって、
前記可動要素は、前記カニューレ内の流体によって前記可動要素に印加される圧力に応答し、前記第２の位置から前記第１の位置へ移動する、デバイス。
請求項１０に記載のデバイスであって、
前記可動要素は、前記カニューレの中の流体圧力が、カニューレの外側の流体圧力より大きい所定の閾値を超えたときにのみ前記第２の位置から前記第１の位置へ移動し、前記カニューレの中の流体圧力が、カニューレの外側の流体圧力に等しい又はそれ未満であるときは、前記可動要素は前記第２の位置にとどまる、デバイス。