JP5847116B2 - ワクチン投与の方法、新たなネコカリシウイルス、ならびにネコパルボウイルスおよびネコヘルペスウイルスに対して動物を免疫感作する治療 - Google Patents
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5494807 1996年2月 Paolettiら、5559041 1996年9月 Kangら
5561064 1996年10月 Marquetら、5580859 1996年12月 Felgner
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5693762 1997年12月 Queenら、5695928 1997年12月 Stewartら
5703055 1997年12月 Felgner、5716784 1998年2月 DiCesare
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6010703 2000年1月 Maesら、6355246 2002年3月 Krugerら
6,534,066B1 2003年3月 Pouletら
外国特許文献
0484382 1995年3月 EP、WO2004/083390
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配列番号1:
オリゴヌクレオチドプライマー、DEL−653
配列番号2:
オリゴヌクレオチドプライマー、DEL−651
配列番号3:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR N2
配列番号4:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR N3
配列番号5:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR N4
配列番号6:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR N5
配列番号7:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR N6
配列番号8:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR N9
配列番号9:
オリゴヌクレオチドプライマー、プライマー2
配列番号10:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR C4
配列番号11:
オリゴヌクレオチドプライマー、FCV−SR C8
配列番号12:
FCV−21キャプシド遺伝子のDNA配列
配列番号13:
FCV−21キャプシド遺伝子のコードされたアミノ酸配列
配列番号14:
FCV−49キャプシド遺伝子のDNA配列
配列番号15:
FCV−49キャプシド遺伝子のコードされたアミノ酸配列
配列番号16:
FCV−26391−4キャプシド遺伝子のDNA配列
配列番号17:
FCV−26391−4キャプシド遺伝子のコードされたアミノ酸配列
定義および略語
測定可能な数値変数に関して使用するとき「約(about)」とは、「約3週間」が17〜25日間であり、約2〜4週間が10〜40日間である週単位の時間間隔に関して約(about)を使用する場合を除いて、変数の示された値、および示された値の実験誤差内(例えば平均の95%信頼区間内)または示された値の10パーセント以内のどちらか大きい方に入る変数のすべての値を指す。
同一整合の合計数_×100
[長い配列の長さ+2つの配列を整列するために長い配列中に導入したギャップの数]
対象中での「免疫応答」とは、抗原に対する液性免疫応答、細胞性免疫応答、または液性および細胞性免疫応答の発生を指す。「液性免疫応答」とは、抗体によって媒介されるものを指す。「細胞性免疫応答」とは、Tリンパ球または他の白血球またはその両方によって媒介されるものであり、活性化したT細胞、白血球、またはその両方によって産生されるサイトカイン、ケモカイン、および同様の分子の産生を含む。免疫応答は、当技術分野で知られている標準的なイムノアッセイおよび中和アッセイを使用して決定することができる。
本発明のワクチン、ウイルス株、キャプシドタンパク質、および抗体
本発明は、FCV−21、FCV−49およびFCV26391−4からなる群から選択される生のまたは死滅したFCV株に基づくワクチンを提供する。本発明は、本発明のFCV株由来のFCVキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片をコードする核酸ワクチンをさらに提供する。本発明は、本発明のFCV株に由来する単離キャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片をさらに提供する。
本発明のワクチンの一実施形態では、ワクチンは生ワクチンを含み、FCV構成成分は、FCV−21、FCV−49およびFCV26391−4からなる群から選択される。これらの株が非病原性の型で単離されたので、それらは、疾患を引き起こさずにネコの免疫系を刺激する生ワクチンの調製に特に好ましい。
本発明の他の実施形態では、ワクチンは、FCV−21、FCV−49およびFCV26391−4からなる群から選択されるFCV株を含む不活性化または死滅FCVワクチンを含む。不活性化ワクチンは、当技術分野で周知の方法によって作製される。例えば、ウイルスを増殖させて高力価にした後、当技術分野で周知の方法によってウイルス抗原量を得ることができることが当業者には容易に明らかとなるであろう。例えば、ウイルス抗原量は、希釈、濃縮、または抽出によって得ることができる。ワクチンの産生に適したウイルス抗原量を得るのにこれらの方法がすべて使用されている。カリシウイルスは、ホルマリン、ベータプロプリオラクトン(BPL)、もしくは二成分エチレンイミン(BEI)での処理、または当業者に知られている他の方法によって不活性化する。
本発明のさらなる実施形態では、ワクチンは、本明細書で開示されるFCVキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片をコードする核酸を含有する組換えウイルスベクターを含む。
本発明のさらなる実施形態では、ネコにおいて活発な免疫応答を誘発する核酸またはDNA分子ワクチンとしてワクチンが提供される。DNA分子ワクチンは、本明細書で開示されるFCVキャプシドタンパク質のキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片をコードする核酸配列を有するDNAからなる。
本発明のさらなる実施形態では、ワクチンは、単離および精製されたFCVキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片からなる。具体的には、FCVキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片が配列番号13、15、17のアミノ酸配列を含むワクチンが提供される。好ましくは、キャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片は、単離および精製してワクチンを作製することができる抗原を産生する組換え細菌または真核生物発現ベクター中で産生される。例えば、FCVキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片は、細菌、酵母や真菌などの微生物中で、哺乳動物細胞や昆虫細胞などの真核生物細胞中で、またはアデノウイルス、ポックスウイルス、ヘルペスウイルス、セムリキ森林ウイルス、バキュロウイルス、バクテリオファージ、シンドビスウイルスやセンダイウイルスなどの組換えウイルスベクターを介して産生される。FCVキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片の産生に適した細菌には、大腸菌(Escherichia coli)、枯草菌(Bacillus subtilis)、または異種ポリペプチドを発現することができる任意の他の細菌がある。FCVキャプシドタンパク質またはその特異的免疫原性断片の発現に適した酵母の種類には、出芽酵母(Saccharomyces cerevisiae)、分裂酵母(Schizosaccharomyces pombe)、カンジダ(Candida)、または異種ポリペプチドを発現することができる任意の他の酵母がある。上記の細菌、真核細胞または組換えウイルスベクターを使用してワクチン用の抗原を産生する方法は、当技術分野で周知である。
本発明の上記の実施形態はネコカリシウイルスに対する能動免疫をもたらすが、本発明は、ネコカリシウイルスに対する受動免疫をもたらすワクチンをさらに含む。ネコカリシウイルスに対する受動免疫を誘発するワクチンは、FCVキャプシドタンパク質、その特異的免疫原性断片、またはFCVウイルス全体に対するポリクローナル抗体またはモノクローナル抗体からなる。
本発明はまた、いくつかの非常に重要なモノクローナル抗体を含み、それについて記載し特許請求するものである。ここで、これらの抗体は、本明細書に記載のウイルス株を迅速に同定し、ある場合にはそれを定義するために開発された。モノクローナル抗体の具体例およびその記載は、下記の実施例で見出すことができる。具体的には、実施例1−2および表1−2、特に実施例1−8、表1−4を参照されたい。
(実施例1−1)
FCV−21の単離および増殖
1993年6月に、ミシガン州Ann Arborのネコのショーからネコカリシウイルス(FCV)株21(FCV−21)を収集した。それを1%の培地を含有する96穴用微小管中で希釈し、1:10希釈物を作製した。希釈した試料100ulを、96穴プレート中でCRFK細胞100ulに添加した。
(実施例1−2)
様々な市販のまたは既存のモノクローナル抗体を使用したFCV−21の免疫蛍光法およびELISA
免疫蛍光アッセイ(IFA)では、FCV−21のウイルスストックを使用して、約90%の集密度まで増殖させたNLFK細胞を播いた24穴プレートに感染させた。感染から約20時間後、プレートを1×PBSで2回洗浄し、80%アセトンで固定した。様々なモノクローナル抗体を約2ug/ulに希釈し、それをプレートの個々の穴に添加した(1穴当たり0.2ml)。室温(RT)で撹拌しながら1時間インキュベートした後、各穴を1×PBSで2回洗浄し、二次抗体(抗マウスFITC、10ug/ml)を添加した。プレートをアルミニウムホイルで被覆し、RTで撹拌しながら30分間インキュベートした後、各穴を1×PBSで2回洗浄し、風乾した。次いで、蛍光顕微鏡下で、FITCでの染色の強度について各穴を観察した。
FCV−21のキャプシド配列分析
TRIzol試薬(Invitrogen;カリフォルニア州Carlsbad)を使用して、FCV−21感染細胞培養物の上清から全RNAを単離した。ランダムプライマーおよびSuperscriptII逆転写酵素(Invitrogen)を使用して「第1鎖」cDNA調製物を合成した。XL rTthポリメラーゼ(Applied Biosystems;カリフォルニア州Foster City)ならびにオリゴヌクレオチドプライマーDEL−653(配列番号1)およびDEL−651(配列番号2)を使用してPCR反応を行った。BigDye化学反応法およびABI377 Genetic Analyzerを使用して、得られたPCR産物の配列を決定した。完全なキャプシド配列は、ヌクレオチド配列については配列番号12として、コードされたアミノ酸配列については配列番号13として列挙する。
(実施例1−4)
FCV−49の単離および増殖
1993年に、ペンシルバニア州Philadelphiaのネコのショーからネコカリシウイルス(FCV)株49(FCV−49、PHA−49とも呼ばれる)を収集した。その検体を、1%の培地を含有する96穴用微小管中で希釈し、1:10希釈物を作製した。希釈した試料100ulを、96穴プレート中でCRFK細胞100ulに添加した。96穴プレート中で、限界希釈によりFCV−49ウイルスを3回精製した。最終精製物からウイルス上清を取り出し、それを使用して、T25フラスコ中で集密度75%まで増殖させたCRFK細胞に感染させた。100%のCPEが観察されたとき、懸濁液の凍結/解凍を3回行い、それを分注して凍結バイアル(1ml/バイアル)にした。このウイルスストックの力価は、6.8×107TCID50/mlであると決定された。
(実施例1−5)
FCV−49のキャプシド配列分析
TRIzol試薬(Invitrogen;カリフォルニア州Carlsbad)を使用して、FCV−49感染細胞培養物の上清から全RNAを単離した。ランダムプライマーおよびSuperscriptII逆転写酵素(Invitrogen)を使用して「第1鎖」cDNA調製物を合成した。XL rTthポリメラーゼ(Applied Biosystems;カリフォルニア州Foster City)ならびにオリゴヌクレオチドプライマーDEL−653(配列番号1)およびDEL−651(配列番号2)を使用してPCR反応を行った。BigDye化学反応法およびABI377 Genetic Analyzerを使用して、得られたPCR産物の配列を決定した。完全なキャプシド配列は、ヌクレオチド配列については配列番号14として、コードされたアミノ酸配列については配列番号15として記載する。
(実施例1−6)
FCV−26391−4の単離および増殖
2003年に、Humane Society of Bay County(フロリダ州Panama City)からネコカリシウイルス(FCV)株26391−4(FCV−26391−4)を収集した。2%ウシ胎児血清入りのDMEM培地(Invitrogen)を含有する96穴プレート中で、限界希釈によりそれを1回精製した。次いでその精製ウイルスを使用して、NLFK(Norden Labネコ腎)細胞を含有するT150フラスコに感染させた。100%のCPEに達した後、懸濁液の凍結/解凍を1回行い、それを分注して凍結バイアル(0.85ml/バイアル)にした。このストックのウイルス力価は、5.6×107TCID50/mlであると決定された。
(実施例1−7)
FCV−26391−4のキャプシド配列分析
QIAamp Viral RNA Isolation Kit(Qiagen;カリフォルニア州Valencia)を使用して、FCV−26391−4感染細胞培養物の上清から全RNAを単離した。約1ugのウイルスRNAをRT−PCR(SuperScript One−Step RT−PCR with Platinum Taq;Invitrogen)で使用した。反応条件は下記の通りであった:50℃で30分;94℃で2分;その後、94℃で15秒、55℃で30秒、および70℃で2分を40サイクル;その後72℃で10分の最後のインキュベーションを行い、4℃で貯蔵。使用したプライマーは、FCV−N2(配列番号3)およびFCV−プライマー2(配列番号9)であった。次いで、様々なオリゴヌクレオチドプライマー(配列番号3、4、5、6、7、8、9、10、および11)を使用してPCR産物の配列を決定した。FCV−26391−4のキャプシド全体の配列は、ヌクレオチド配列については配列番号16として、コードされたアミノ酸配列については配列番号17として示す。
(実施例1−8)
FCV−21に特異的なモノクローナル抗体の生成
A.FCV−21の精製。FCV−21を感染させたNLFK細胞の細胞培養上清約200mlを、3000rpmで、10℃で30分間遠心分離した。上清25mlをBeckman Ultraclear遠心分離管中に移し、10%スクロース溶液10mlを管の底に入れた。次いで、27,000rpmで管を15℃で2時間遠心分離した。遠心分離後、上清を取り出しそれを捨て、滅菌水250ul中でペレットを再懸濁した。Micro BCA Protein Assay Kit(Pierce Chemical Co.、イリノイ州Rockford)を使用して、タンパク質濃度が7mg/mlであると決定された。
精製FCV−21ウイルスタンパク質約100ugを、フロイントアジュバントと一緒に各マウスに注射した。マウス8匹にワクチン接種した。RIBIアジュバントを伴う精製FCV−21 100ugを用いて追加免疫感作を4週間の間隔で2回実施した。この8匹のマウスの免疫応答が、精製FCV−21を使用したELISAで31250以上の力価を有することが決定された。細胞融合を実施してハイブリドーマクローンを作製した。そのような細胞クローン68個を増殖させ、FCV−21との反応性について上清を試験した。
上記のハイブリドーマ細胞クローンの上清を使用して、サンドイッチELISAアッセイでFCV−21ならびにF9に対するその反応性について試験した。簡潔に述べると、炭酸ナトリウム緩衝液(Na2CO31.59gおよびNaHCO32.93gを水1リットル中に溶解)で1:1500に希釈した抗FCVウサギポリクローナル抗体(Pfizer#16)200ulで96穴ELISAプレートをコートした。プレートを4℃で1晩インキュベートした。プレートを、0.05%のTween−20を含有する1×PBS(pH7.4)(PBST)で3回洗浄し、次いで、PBST中の1%カゼイン200ulで、37℃で1時間ブロッキング処理した。FCV−21およびF−9の上清を、1:10の希釈で各穴に添加した。37℃で1時間インキュベートした後、プレートを洗浄し、様々なハイブリドーマの上清およびその様々な希釈物を個々の穴に3連で添加した(1穴当たり100ul)。次いでプレートを37℃で1時間インキュベートし、PBSTで3回洗浄し、1:200に希釈したペルオキシダーゼ結合AffiniPureヤギ抗マウスIgG(H+L)(Jackson ImmunoResearch、カタログ番号715−035−150)100ulとともに37℃で1時間インキュベートした。洗浄後、ABTSペルオキシダーゼ基質(KPL、メリーランド州Gaithersburg、カタログ番号50−66−18)を各穴に100ul添加した。RTで約10分後、ELISAリーダーを用いて405〜490nm(二重波長)でプレートを読み取った。シグナル/ノイズ比に基づいて比活性を計算した。
PTA−7349(23)
PTA−7350(36)
PTA−7353(41)
PTA−7351(44)
PTA−7352(56)
を割り当てられた。
(実施例1−9)
1993年に単離されたFCVウイルスに対するFCV−21およびFCV−49の血清の血清交差中和分析
A.同種抗血清の力価測定。12種のFCV単離物に対する回復期抗血清を特定病原体除去(SPF)ネコで産生させ、1回目および2回目の接種後に収集した。ウイルス接種物はストックの力価に応じて様々であり、ネコ1匹当たり104〜108TCID50であった。最初にネコに接種を行い、3週間後に追加免疫し、次いで追加免疫から2週間後に血清用にそれを出血させた。12種の単離物には、F9、CFI−68、LSO12、JOK63、JOK92、ならびに野外単離物18、21、49、50、54、27、および11があった。野外単離物は、各株のキャプシドタンパク質配列の、超可変領域の配列の系統発生分析に基づいて選択した。最も分岐している単離物を試験用に選択した。
(実施例1−10)
2003年に単離されたFCVウイルスに対するFCV−21およびFCV−49抗血清の交差中和分析
この試験におけるFCV抗血清は、105〜106TCID50/mlのFCVをネコ(1群当たりネコ4〜5匹)に鼻内接種することによって生成した。同量のウイルスを使用して、3週間後に追加接種を実施した。追加免疫から2週間後に血清を収集し、それを56℃で30分間熱処理した。
FCV−21を伴うFELOCELL4構成成分およびFCV−21を伴わないFELOCELL4構成成分でワクチン接種したネコの死亡率および臨床スコア
約8週齢の、家庭向けの短毛のネコに、他のFCV株であるFCV−21を伴うまたは伴わない、改変型生ネコ鼻気管支炎ウイルス[FHV]、カリシウイルス[FCV−F9]、汎白血球減少ウイルス[FP]およびオウム病クラミジアを含有するFELOCELL4(登録商標)構成成分でワクチン接種した。評価したワクチン接種法には以下のものがあった:最初に皮下ワクチン接種、その後21日目に皮下追加免疫(SQ/SQ);最初に皮下ワクチン接種、その後21日目に1回の経口追加免疫感作(SQ/経口);または最初に経口免疫感作、その後21日目に2回目の経口ワクチン接種。経口ワクチン接種は、口の中へのワクチンの投与によって行った。42日目に、約1mLの病原性全身性FCV−33585(3logのTCID50/mL)ですべてのネコを誘発した。疾患の臨床的徴候(体温、結膜炎の漿液性漏出、結膜炎の粘液膿性漏出、鼻炎の漿液性漏出、鼻炎の粘液膿性漏出、くしゃみ、可聴性ラ音、せき、開口呼吸、食欲不振、脱水症、1つの口腔潰瘍<4mm、複数の口腔潰瘍、口腔潰瘍>4mm、流涎、非出血性外部潰瘍、出血性外部潰瘍)について、誘発後の14日間すべてのネコをモニターした。カリシウイルスの病原性と一致する誘発後の重度の臨床的徴候を示すネコを安楽死させた。
および42日目に2回の経口追加免疫感作(SQ/経口/経口)があった。FCV−21
を加えると、FELOCELL4中にFCV−F9を含んでもまたは含まなくても、死亡率と臨床スコアの両方が著しく低下することが示された。
FCV−21を伴うFELOCELL4構成成分およびFCV−21を伴わないFELOCELL4構成成分でワクチン接種したネコの血清の交差中和分析
実施例1−11に記載の試験における各ネコの血清試料を、2回目のワクチン接種から85での誘発までの間に収集した。試料を56℃で30分間熱処理し、前記の実施例1−10(表1−6)に記載した26種の各FCV株に対する血清中和アッセイで評価した。
13.免疫応答を生じさせるのに有効な量の、配列番号13、15、または17と93%以上の同一性を有するポリペプチドからなる群から選択されるFCVキャプシドタンパク質のヌクレオチド配列であって、FCV単離物が株213−95でなく、核酸配列が異種プロモーター配列と作動的に連結しているヌクレオチド配列と、薬学的に許容できる担体とを含む、ネコカリシウイルスに対してネコを免疫感作するワクチン。14.ヌクレオチド配列が本質的に配列番号12、14および16からなる群から選択される、請求項13に記載のワクチン。15.ヌクレオチド配列が、プラスミド、組換えウイルスベクターのいずれかの中にある、請求項13に記載のワクチン。16.組換えウイルスベクターが、ネコヘルペスウイルス、アライグマポックスウイルス、カナリアポックスウイルス、アデノウイルス、セムリキ森林ウイルス、シンドビスウイルス、およびワクシニアウイルスからなる群から選択される、請求項13に記載のワクチン。17.獣医学的に許容できる賦形剤の媒体と、本明細書において23、26、41、44および56と呼ばれるモノクローナル抗体から選択されるモノクローナル抗体と結合するFCVの単離株とを含む免疫原性組成物。18.獣医学的に許容できる賦形剤の媒体と、本明細書において23、26、41、44および56と呼ばれるモノクローナル抗体から選択されるモノクローナル抗体と選択的に結合するFCVの単離株とを含む免疫原性組成物。19.FCV株が不活性化され、前記FCV株がワクチンであり、アジュバントを含む、請求項17および18に記載の免疫原性組成物。20.ネコカリシウイルスに対してネコを免疫感作する方法であって、有効投与量の請求項1から14のいずれかに記載のワクチンをネコに投与するステップを含み、ワクチンがさらにアジュバントを含む方法。
下記のこの節では、ウイルスに対して動物を、具体的にはカリシウイルスに対してネコを免疫感作する方法についての詳細な情報を提供する
別段示さない限り、下記の開示では上記および下記で示す定義を使用する。
の第1および第2のワクチンをネコに投与するステップを含む。第1のワクチンは通常非経口投与するが、ある状況では経口投与することもでき、その一方で、第2のワクチンは、第1のワクチンの投与後N日目に経口または口鼻投与する。これらのワクチンは、最初に経口投与した場合に通常は口腔病変を引き起こすので、通常は最初に非経口投与する。驚くべきことに、非常に安全かつ有効であるので第1の経口投与、その後の第2の経口投与として投与することができるFCV−21、FCV−49およびFCV26391−4株をここで開示する。ここで、Nは3〜120(両端を含む)の整数であるが、通常は7〜42(両端を含む)、または14〜28(両端を含む)の整数であり、約3週間が好ましく、約2〜4週間も好ましい。あるいは、ネコに約1:6、1:9、1:12、1:15、1:18またはそれ以上のFCV血清中和力価が発生した後に第2のワクチンを投与することもできる。
下記の実施例は、例示的かつ非限定的であるものとし、本発明の少数の具体的な実施形態を表す。
(実施例2−1)
FELOCELL(登録商標)4およびFEL−O−VAX(登録商標)での皮下/経口ワクチン接種法
4〜5ヶ月齢の、家庭向けの短毛のネコに、FELOCELL(登録商標)4(Pfizer Inc.;改変型生ネコ鼻気管支炎ウイルス[FHV]、カリシウイルス[FCV]、汎白血球減少ウイルス[FP]およびオウム病クラミジア)を、FEL−O−VAX(登録商標)(Fort Dodge;死滅FHV、FCV、FPおよびオウム病クラミジア)または滅菌希釈剤(対照群)とともにワクチン接種した。評価したワクチン接種法には以下のものがあった:最初に皮下ワクチン接種、その後21日目および42日目に皮下追加免疫(SQ/SQ/SQ);最初に皮下ワクチン接種、その後21日目および42日目に2回の経口追加免疫感作(SQ/経口/経口);または最初に経口ワクチン接種、その後21日目に2回目の皮下ワクチン接種、および42日目に経口追加免疫。投与量はすべて1mLであった。経口ワクチン接種は、口の中へのワクチンの投与によって行った。99日目に、約3.5mLの病原性全身性FCV−33585(4.8logのTCID50/mL)ですべてのネコを誘発した。誘発は、缶入りネコ用飼料で投与量約3mL、点鼻注入により0.05mLを投与することによって行った。疾患の臨床的徴候について、誘発後の14日間すべてのネコをモニターした。カリシウイルスの病原性と一致する誘発後の重度の臨床的徴候を示すネコを安楽死させた。
SQ/経口ワクチン接種後の平均FCV血清中和力価
実施例2−1のネコから採取した血液試料を、0、21、42、63、98および113日目の試験日に収集し、血清中和(SN)アッセイでFCVを中和する能力についてそれを評価した。血清試料を1:8に希釈し、その後体積600μlで1:16384まで連続2倍希釈(合計12回の希釈)を行った。600μl中で力価が50〜500TCID50/mLのネコカリシウイルスを、希釈した血清試料と混合し、それを室温で45分間インキュベートした。次いで希釈した各試料200μlを、Crandelネコ腎(CrFK)細胞を4連で播いた96穴プレートの別々の穴に移した。プレートを37℃、5%CO2で6日間インキュベートし、そのとき終点の中和力価を決定した。血清中和(SN)力価と誘発ウイルス逆力価はどちらもSpearman−Karberの方法を使用して計算した。C.Spearman、Brit.J.Psychol.2:227〜242(1908)およびG.Karber、Arch.Exp.Path.Pharmak.162:480〜487(1931)を参照されたい。表2−3に示すように、SQ/経口/経口またはSQ/SQ/経口のワクチン接種法を介して投与したFELOCELL(登録商標)4は、FCV SN力価が著しく高くなった。これらのデータは、実施例2−1で記載した死亡率の著しい低下と相関する。
ネコ汎白血球減少ウイルスに対するFELOCELL(登録商標)4およびFEL−O−VAX(登録商標)のSQ/経口投与の有効性
実施例2−1のネコの血清試料について、その平均FP力価のアッセイも行った。表2−4に示すように、すべてのネコが試験開始時に血清陰性であった。その後、対照群の平均力価は試料採取の合間の期間ずっと1のままであった(21および42日目)。しかし、他の4つのワクチン接種群の平均力価は著しく上昇した。
様々な投与経路によってFELOCELL(登録商標)4でワクチン接種したネコの臨床症状
動物の鼻孔中への液滴の点滴注入によって、FELOCELL(登録商標)4の口鼻(ON)投与を行った。表2−5で示すように、表2−5で示す投与法:皮下のワクチン接種および追加免疫(SQ/SQ);皮下ワクチン接種および口鼻追加免疫(SQ/ON);または口鼻のワクチン接種および追加免疫(ON/ON)に従って、6〜7ヶ月齢のネコ10匹の群(T1、T2、T3)にワクチン接種し、21日目に追加免疫した。首の右側にワクチンを皮下投与し(1mL)、口鼻投与は、各鼻孔中にワクチンを0.5mL送達することによるものであった。1日目から開始して、一般健康状態についてすべてのネコを毎日観察した。
(実施例2−5)
FELOCELL(登録商標)4抗原に対する血清学的応答についての異なるワクチン接種経路の効果
実施例2−4に記載の試験に登録されたネコの血清試料について、FELOCELL(登録商標)4ワクチン中に存在する様々なウイルス抗原に対する血清学的反応性のアッセイを行った。0、21および42日目の試験日に、FCV、FHVおよびFPに対する平均血清中和抗体力価を決定した。表2−6に示すように、3つすべてのワクチン接種法により、FPに対する強い免疫応答が生じた。FHVに対する免疫応答は、アッセイの困難性によりわずかに検出可能であった。しかし、FCVに対する血清中和力価は、SQ/SQ群と比較して、ON/ONおよびSQ/ON群で著しく高かった。これらの結果から、ON/ONおよびSQ/ON群のネコは、病原性FCVの誘発に対して防御されるが、SQ/SQ群は防御されない可能性があることが示唆される。
SQまたはON経路を介して投与したFCV−F9に対する血清中和力価
1群当たり6匹のネコを、FELOCELL(登録商標)4ワクチン中に存在するFCV−F9抗原で、SQまたはONワクチン接種した。最初のワクチン接種から3週間後に、すべてのネコを、前記と同じ投与経路を介して同じ抗原で追加免疫した。投与量はすべて1mLであった。追加免疫感作から3週間後に血清試料を収集した。表2−7に示すように、26種のFCV株のパネルに対する血清中和力価をこれらの試料について決定した。そのパネルに選択されたFCV株は、(そのキャプシドの超可変領域の配列によって決定される)遺伝的多様性、ならびに地理的分布に基づいて選択された。さらに、各株の病原性の表現型も考慮された。F9でONワクチン接種したネコの血清試料は、SQワクチン接種したネコの試料と比較して、26個の構成要素のパネルの中でよりFCV株を中和した。中和力価の遮断値として23を使用すると、ONワクチン接種ではパネルの構成要素の26%で遮断値以上の力価となったが、SQワクチン接種では16%しか基準を満たさなかった。力価遮断値を15にすると、ONワクチン接種ではパネルの構成要素の32%で遮断値以上となったが、SQでは17%でしかならなかった。
FELOCELL(登録商標)4またはFELOCELL(登録商標)3構成成分および改変型生FCV−21の2回の投与でワクチン接種したネコの死亡率および臨床スコア
約8週齢の、家庭向けの短毛のネコに、改変型生ネコ鼻気管支炎ウイルス(FHV)、汎白血球減少ウイルス(FP)、オウム病クラミジア、ならびに(1)FCV−F9(FELOCELL(登録商標)4またはFELOCELL(登録商標)3)、(2)FCV−F9およびFCV−21(FELOCELL(登録商標)4+FCV−21、またはFELOCELL(登録商標)3+FCV−21)、または(3)FCV−21(FELOCELL(登録商標)4AまたはFELOCELL(登録商標)3A)を含有するワクチンを投与した。ワクチン接種法には以下のものがあった:最初に皮下ワクチン接種、その後21日目に皮下追加免疫(SQ/SQ);最初に皮下ワクチン接種、その後21日目に1回の経口追加免疫感作(SQ/経口);または最初に経口免疫感作、その後21日目に2回目の経口ワクチン接種(経口/経口)。様々な投与法内での各ネコ(T1〜T10の群、1群当たりネコ10匹)にワクチン1mLを投与した。経口ワクチン接種は、口の中へのワクチンの投与によって行った。42日目に、約1mLの病原性全身性FCV−33585(3logのTCID50/mL)ですべてのネコを誘発した。誘発後の14日間、体温の上昇、結膜炎の漿液性漏出、結膜炎の粘液膿性漏出、鼻炎の漿液性漏出、鼻炎の粘液膿性漏出、くしゃみ、可聴性ラ音、せき、開口呼吸、食欲不振、脱水症、1つの口腔潰瘍<4mm、複数の口腔潰瘍、口腔潰瘍>4mm、流涎、非出血性外部潰瘍、および出血性外部潰瘍を含めた疾患の臨床的徴候について、すべてのネコをモニターした。カリシウイルスの病原性と一致する誘発後の重度の臨床的徴候を示すネコを安楽死させた。
FELOCELL(登録商標)4構成成分および改変型生FCV−21の3回の投与でワクチン接種したネコの死亡率および臨床スコア
約8週齢の、家庭向けの短毛のネコに、改変型生ネコ鼻気管支炎ウイルス(FHV)、汎白血球減少ウイルス(FP)、オウム病クラミジア、ならびに(1)FCV−F9(FELOCELL(登録商標)4)、(2)FCV−F9およびFCV−21(FELOCELL(登録商標)4A)、または(3)FCV−21(FELOCELL(登録商標)4B)を含有するワクチンを投与した。各場合で、ネコに最初に皮下ワクチン接種、その後21日目および42日目に連続経口投与を行った(SQ/経口/経口)。様々な投与法内での各ネコ(T1〜T4の群、1群当たりネコ10匹)にワクチン1mLを投与した。経口ワクチン接種は、口の中へのワクチンの投与によって行った。63日目に、約1mLの病原性全身性FCV−33585(3logのTCID50/mL)ですべてのネコを誘発した。誘発後の14日間、実施例2−7と同様に疾患の臨床的徴候についてすべてのネコをモニターした。カリシウイルスの病原性と一致する誘発後の重度の臨床的徴候を示すネコを安楽死させた。表2−9に示すように、誘発後の死亡率および臨床スコアによって測定される三重投与法の効果は、実施例2−7に記載の二重投与法の効果と同等である。
FCV−21を伴うFELOCELL4構成成分およびFCV−21を伴わないFELOCELL4構成成分でワクチン接種したネコの血清の交差中和分析
実施例2−7に記載の試験における各ネコの血清試料を、2回目のワクチン接種から誘発までの間に収集した。試料を56℃で30分間熱処理し、前記の実施例1−10(表1−6)に記載した26種の各FCV株に対する血清中和アッセイで評価した。
この部では、ネコパルボウイルス(FPV)およびネコヘルペスウイルス(FHV)に
対して動物を免疫感作するための方法および組成物を提供する
ネコカリシウイルス(FCV)によって引き起こされるネコ呼吸器疾患、ネコパルボウイルス(FPV)によって引き起こされるネコ汎白血球減少、ネコ鼻気管支炎ウイルスとも呼ばれているネコヘルペスウイルス(FHV)によって引き起こされるネコウイルス性鼻気管支炎に対してワクチンで動物を、具体的にはネコを治療し免疫感作するための方法および材料を本明細書に記載する。記載した形でネコに与えたとき、FPVおよび/またはFHVワクチンの両方の有効な単回経口および経口/経口および皮下/経口送達を可能にするワクチンの新規の組合せを下記に記載する。
(実施例3−1)
(観念上)FPVおよびクラミジアでの皮下/経口ワクチン接種法。FPVおよびクラミジア(または改変型生クラミジアワクチンの任意の構成成分)を、他の構成成分を含むまたは含まない混合ワクチンとして提供する。改変型生ワクチンは、皮下/経口で送達することができる。
(実施例3−2)
(観念上)FPVおよびクラミジアでの経口/経口ワクチン接種法。FPVおよびクラミジア(または改変型生クラミジアワクチンの任意の構成成分)を、他の構成成分を含むまたは含まない混合ワクチンとして提供する。改変型生ワクチンは、経口/経口で送達することができる。
(実施例3−3)
(観念上)FPV、FHVおよびクラミジアでの皮下/経口ワクチン接種法。FPV、FHVおよびクラミジア(または改変型生クラミジアワクチンの任意の構成成分)を、他の構成成分を含むまたは含まない混合ワクチンとして提供する。改変型生ワクチンは、皮下/経口で送達することができる。
(実施例3−4)
(観念上)FPV、FHVおよびクラミジアでの経口/経口ワクチン接種法。FPV、FHVおよびクラミジア(または改変型生クラミジアワクチンの任意の構成成分)を、他の構成成分を含むまたは含まない混合ワクチンとして提供する。改変型生ワクチンは、経口/経口で送達することができる。
(実施例3−5)
(実際上)FPV、FHV、FCVおよびクラミジアでの皮下/経口ワクチン接種法。
FPV、FHV、FCVおよびクラミジア(または改変型生クラミジアワクチンの任意の構成成分)を、他の構成成分を含むまたは含まない混合ワクチンとして提供する。改変型生ワクチンは、経口/経口で送達することができる(表3−1)。
(実施例3−6)
(実際上)FPV、FHV、FCVおよびクラミジアでの経口/経口ワクチン接種法。
FPV、FHV、FCVおよびクラミジア(または改変型生クラミジアワクチンの任意の構成成分)を、他の構成成分を含むまたは含まない混合ワクチンとして提供する。改変型生ワクチンは、経口/経口で送達することができる。表3−1を参照されたい。
(実施例3−7)
(実際上)FPV、FHV、FCVでの経口/経口ワクチン接種法
FPV、FHV、FCVを、他の構成成分を含むまたは含まない混合ワクチンとして提供する。改変型生ワクチンは、経口/経口で送達することができる。表3−2を参照されたい。
Claims (6)
- ネコカリシウイルスに対してネコを免疫感作するワクチンであって、FCV−26391−4キャプシドタンパク質または単離FCV−26391−4キャプシドタンパク質と、薬学的に許容できる担体とを含み、前記キャプシドタンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列を含み、ここで前記キャプシドタンパク質が免疫応答を生じさせるのに有効な量提供されるワクチン。
- ネコカリシウイルスに対してネコを免疫感作する請求項1記載のワクチンであって、FCV−26391−4キャプシドタンパク質または単離FCV−26391−4キャプシドタンパク質と、薬学的に許容できる担体とを含み、前記キャプシドタンパク質が、配列番号17のアミノ酸配列を含み、ここで前記キャプシドタンパク質が免疫応答を生じさせるのに有効な量提供されるワクチン。
- ネコカリシウイルスに対してネコを免疫感作するDNAワクチンであって、FCV−26391−4キャプシドタンパク質または単離FCV−26391−4キャプシドタンパク質をコードする核酸配列を含み、前記核酸が、配列番号16を有するか、または配列番号17のアミノ酸配列からなるタンパク質をコードする、DNAワクチン。
- 請求項1から2のいずれかに記載のワクチンであって、アジュバントおよびFCVのFCV−26391−4株を含み、ここで前記FCVは生ウイルス、弱毒化されているウイルス、および不活性化されているウイルスから選択される、ワクチン。
- FCV−F9、FCV−LLK、FCV−M8、FCV−255、およびFCV−2280からなる群から選択される少なくとも1つの他のネコカリシウイルス株をさらに含む、請求項4に記載のワクチン。
- 配列番号17のアミノ酸配列を含むタンパク質。
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