JP5834004B2 - ループス治療のための方法および組成物 - Google Patents
ループス治療のための方法および組成物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5834004B2 JP5834004B2 JP2012511015A JP2012511015A JP5834004B2 JP 5834004 B2 JP5834004 B2 JP 5834004B2 JP 2012511015 A JP2012511015 A JP 2012511015A JP 2012511015 A JP2012511015 A JP 2012511015A JP 5834004 B2 JP5834004 B2 JP 5834004B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- antibody
- cells
- mouse
- mice
- lupus
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 title claims description 54
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 63
- 238000000034 method Methods 0.000 title description 41
- 108010065524 CD52 Antigen Proteins 0.000 claims description 87
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 43
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 42
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 42
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 claims description 37
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 claims description 36
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 claims description 36
- 210000003289 regulatory T cell Anatomy 0.000 claims description 33
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 25
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 25
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 18
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 16
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 14
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 10
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 claims description 8
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 6
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 claims description 6
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 6
- 102100024217 CAMPATH-1 antigen Human genes 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 138
- 102000013135 CD52 Antigen Human genes 0.000 description 83
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 37
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 36
- 101000861452 Homo sapiens Forkhead box protein P3 Proteins 0.000 description 35
- 102100027581 Forkhead box protein P3 Human genes 0.000 description 34
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 30
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 24
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 24
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 22
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 19
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 17
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 16
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 16
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 14
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 14
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 13
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 13
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- 101000980814 Homo sapiens CAMPATH-1 antigen Proteins 0.000 description 10
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 10
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 10
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 10
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 10
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 9
- 102000043738 human CD52 Human genes 0.000 description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 9
- 208000022461 Glomerular disease Diseases 0.000 description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 8
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 8
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 7
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 7
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 6
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 6
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 6
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 6
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 6
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 6
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 6
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 6
- RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N mycophenolate mofetil Chemical compound COC1=C(C)C=2COC(=O)C=2C(O)=C1C\C=C(/C)CCC(=O)OCCN1CCOCC1 RTGDFNSFWBGLEC-SYZQJQIISA-N 0.000 description 6
- 229960004866 mycophenolate mofetil Drugs 0.000 description 6
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 6
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 6
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 108010042974 transforming growth factor beta4 Proteins 0.000 description 6
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 description 6
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 description 6
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 description 6
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 description 6
- 102100024222 B-lymphocyte antigen CD19 Human genes 0.000 description 5
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 101000980825 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD19 Proteins 0.000 description 5
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 5
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101001057504 Homo sapiens Interferon-stimulated gene 20 kDa protein Proteins 0.000 description 4
- 101001055144 Homo sapiens Interleukin-2 receptor subunit alpha Proteins 0.000 description 4
- 102100026878 Interleukin-2 receptor subunit alpha Human genes 0.000 description 4
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 4
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 4
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 4
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 208000028523 Hereditary Complement Deficiency disease Diseases 0.000 description 3
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 3
- 206010050551 Lupus-like syndrome Diseases 0.000 description 3
- -1 Or TGF-β5) Proteins 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 201000002388 complement deficiency Diseases 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 208000004921 cutaneous lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 201000004997 drug-induced lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 3
- 206010057887 neonatal lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 2
- 108090001008 Avidin Proteins 0.000 description 2
- 0 CCC(C)(C(CC1)C(C)C1C(C(CC(*)C*)N)N)O* Chemical compound CCC(C)(C(CC1)C(C)C1C(C(CC(*)C*)N)N)O* 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 2
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 2
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 2
- 208000011235 central nervous system lupus Diseases 0.000 description 2
- 230000004540 complement-dependent cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000002988 disease modifying antirheumatic drug Substances 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 210000001503 joint Anatomy 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 2
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 10043-66-0 Chemical compound [131I][131I] PNDPGZBMCMUPRI-HVTJNCQCSA-N 0.000 description 1
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GSFSZWACWREMNW-UHFFFAOYSA-N CC(C1CCCC1)C#[U]=C(C)C Chemical compound CC(C1CCCC1)C#[U]=C(C)C GSFSZWACWREMNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000023 Cell-mediated cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 206010057250 Cell-mediated cytotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010011906 Death Diseases 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000009109 Fc receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010087819 Fc receptors Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000852 Forkhead Transcription Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000004315 Forkhead Transcription Factors Human genes 0.000 description 1
- 229910052688 Gadolinium Inorganic materials 0.000 description 1
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 1
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N Manganese(2+) Chemical compound [Mn+2] WAEMQWOKJMHJLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000930477 Mus musculus Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000219492 Quercus Species 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N Technetium-99 Chemical compound [99Tc] GKLVYJBZJHMRIY-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 238000012452 Xenomouse strains Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000009692 acute damage Effects 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003092 anti-cytokine Effects 0.000 description 1
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 230000005890 cell-mediated cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000009918 complex formation Effects 0.000 description 1
- 230000004940 costimulation Effects 0.000 description 1
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000779 depleting effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 1
- 210000000918 epididymis Anatomy 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 1
- UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N gadolinium atom Chemical compound [Gd] UIWYJDYFSGRHKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 1
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 1
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229940055742 indium-111 Drugs 0.000 description 1
- APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N indium-111 Chemical compound [111In] APFVFJFRJDLVQX-AHCXROLUSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006749 inflammatory damage Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 210000000581 natural killer T-cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000008383 nephritis Diseases 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;trioxotungsten Chemical compound O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.O=[W](=O)=O.OP(O)(O)=O IYDGMDWEHDFVQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000005000 reproductive tract Anatomy 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229940056501 technetium 99m Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 210000001177 vas deferen Anatomy 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
- C07K16/2893—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against CD52
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
- A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
- A61K39/39566—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against immunoglobulins, e.g. anti-idiotypic antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
- A61K38/1841—Transforming growth factor [TGF]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2026—IL-4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/20—Interleukins [IL]
- A61K38/2066—IL-10
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
- A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Zoology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Microbiology (AREA)
Description
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
抗CD52抗体の治療有効量をループスの患者に投与することを含む、前記患者のFoxP3 + 制御性T細胞を増加させる方法。
(項目2)
前記制御性T細胞を刺激する薬剤を前記患者に投与することをさらに含む、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記薬剤がラパマイシン、TGF−β、IL−10、IL−4、IFN−α、ビタミンD3、デキサメタゾン、またはミコフェノール酸モフェチルである、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記TGF−βがTGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4、およびTGF−β5のうちのいずれか1つの活性形態または潜在性の形態である、項目3に記載の方法。
(項目5)
前記制御性T細胞が少なくとも1つの炎症部位で増大する、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記炎症部位が血液、中枢神経系(CNS)、心臓、肝臓、関節、腎臓、肺、皮膚、腸管、または血管系である、項目5に記載の方法。
(項目7)
抗CD52抗体の治療有効量をループスの患者に投与することを含む、前記患者の尿タンパク質または尿中アルブミンのレベル、またはそれらの両方を減少させる方法。
(項目8)
ループスの患者のFoxP3 + 制御性T細胞を増加させるための医薬を製造するための抗CD52抗体の使用。
(項目9)
前記患者が前記制御性T細胞を刺激する薬剤を投与される、項目8に記載の使用。
(項目10)
ループスの患者の尿タンパク質または尿中アルブミンのレベル、またはそれらの両方を減少させるための医薬を製造するための抗CD52抗体の使用。
(項目11)
前記患者が前記制御性T細胞を刺激する薬剤を投与される、項目9に記載の使用。
(項目12)
前記薬剤がラパマイシン、TGF−β、IL−10、IL−4、IFN−α、ビタミンD3、デキサメタゾン、またはミコフェノール酸モフェチルである、項目9または11に記載の使用。
(項目13)
前記TGF−βがTGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4、およびTGF−β5のうちのいずれか1つの活性形態または潜在性の形態である、項目12に記載の使用。
(項目14)
(a)抗CD52抗体をループス患者に投与する、および(b)FoxP3 + 制御性T細胞を刺激する薬剤を前記患者に投与する、ことを含む前記患者の治療方法。
(項目15)
第2の投与ステップの前、それと同時に、またはその後に第1の投与ステップが行われる、項目14に記載の方法。
(項目16)
前記薬剤がラパマイシン、TGF−β、IL−10、IL−4、IFN−α、ビタミンD3、デキサメタゾン、またはミコフェノール酸モフェチルである、項目14に記載の方法。
(項目17)
前記TGF−βがTGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4、およびTGF−β5のうちのいずれか1つの活性形態または潜在性の形態である、項目16に記載の方法。
(項目18)
抗CD52抗体、およびFoxP3 + 制御性T細胞を刺激する薬剤を含む、ループス治療用キット。
(項目19)
前記薬剤がラパマイシン、TGF−β、IL−10、IL−4、IFN−α、ビタミンD3、デキサメタゾン、またはミコフェノール酸モフェチルである、項目18に記載のキット。
(項目20)
前記TGF−βがTGF−β1、TGF−β2、TGF−β3、TGF−β4、およびTGF−β5のうちのいずれか1つの活性形態または潜在性の形態である、項目19に記載のキット。
(項目21)
前記患者がヒトであり、かつ、前記抗CD52抗体がヒト化抗ヒトCD52抗体またはヒト抗ヒトCD52抗体である、項目1ないし7および14ないし17のいずれか1項に記載の方法。
(項目22)
前記患者がヒトであり、かつ、前記抗CD52抗体がヒト化抗ヒトCD52抗体またはヒト抗ヒトCD52抗体である、項目8ないし13のいずれか1項に記載の使用。
(項目23)
前記抗CD52抗体がヒト化抗ヒトCD52抗体またはヒト抗ヒトCD52抗体である、項目18ないし20のいずれか1項に記載のキット。
Lupusループスの発現
本発明の方法は、限定するものではないが、全身性エリテマトーデス、ループス腎炎、皮膚エリテマトーデス、CNSループス、心血管系の、肺の、肝臓の、血液学的な、消化管の、および筋骨格系の発現、新生児エリテマトーデス、小児期発症全身性エリテマトーデス、薬剤誘導性エリテマトーデス、抗リン脂質症候群、およびループス発現となる補体欠乏症候群を含めたループスの各種の発現に罹患している患者に用いることができる。本発明の方法は活性なループスエピソードに罹患している患者、または不活性なループスの患者の治療に用いることができる。
抗CD52抗体治療
本発明の方法ではCD52に対する抗体を罹患した器官系(例えば、ループス腎炎における血尿および/またはタンパク尿)のモニタリングによって、および/または数種類の器官系にわたっての疾患の重症度の複合スコアを示す疾患活動性指数(例えば、BILAG、SLAM、SLEDAI、ECLAM)を用いることによって測定される臨床的エンドポイントに達する治療有効量を患者に投与する。Mandl et al., ”Monitoring patients with systemic lupus erythematosus” in Systemic Lupus Erythematosus, 4th edition, pp. 619−631, R.G. Lahita, Editor, Elsevier Academic Press, (2004)を参照。抗CD52抗体の治療有効量とは、治療される被験者が1つ以上の所望の臨床エンドポイントへ到達するのに役立つ量である。
MKRFLFLLLT ISLLVMVQIQ TGLSGQNDTS QTSSPSASSN ISGGIFLFFV ANAIIHLFCF S(配列番号1;NCBIアクセッション番号NP_001794)
である。成熟したヒトCD52抗原はわずか12個のアミノ酸を有し、(Xia et al., Eur J Immunol. 21(7):1677−84 (1991))、相当に短く、グリコシル化されている。例えば、成熟したヒトCD52抗原はGQNDTSQTSSPS(配列番号2)のようなポリペプチド配列である。
FoxP3+制御性T細胞の浸潤の増大
他のT細胞に比べた場合、例えば、炎症または組織障害部位などの局所組織へのこれら細胞の浸潤の増大を含めて、抗CD52抗体が、FoxP3+制御性T細胞を増大させる傾向があることを発見した。制御性T細胞(「Treg」またはサプレッサーT細胞としても知られる)は接触に依存するまたは接触に依存しない(例えば、サイトカインの産生)機構を経由して他のリンパ系細胞の増殖および/または機能を阻害することができる細胞である。γδT細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、CD8+T細胞、CD4+T細胞およびダブルネガティブCD4−CD8−T細胞を含めて、いくつかのタイプの制御性T細胞が説明されている。Bachら、IMMUNOL. 3:189〜98(2003)を参照のこと。CD4+CD25+FoxP3+制御性T細胞は「天然に存在する」制御性T細胞として言及されており、CD4、CD25およびホークヘッドファミリー転写因子FoxP3(forkhead box p3)を発現する。
尿タンパク質および/またはアルブミンレベルの減少
ループス患者は尿中の過剰な血清タンパク質またはアルブミンであるタンパク尿またはアルブミン尿を示す。ループスでは、尿中のタンパク質またはアルブミンのレベルで測定した腎損傷は最も急性の損傷の1つであり、死亡率の少なくとも50%を占める。本発明の治療法(抗CD52抗体のみ、または抗CD52抗体とTreg刺激剤の併用)は患者の尿タンパク質および/またはアルブミンレベルを投与前のレベルと比べて少なくとも、25%、50%、75%、または90%減少させることができる。ある実施形態では、抗CD52抗体の投与前の尿タンパク質レベルは少なくとも500mg/L/日より大きいかまたは等しい(例えば、1、000mg/L/日、2、000mg/L/日、または3,000mg/L/日)。抗CD52抗体での最初の治療の後、尿タンパク質レベルが500mg/L/日未満または1、000mg/L/日未満に低下する。
併用療法
本発明のいくつかの様態では、併用療法ではループスの患者に1つ以上の追加の治療剤(例えば、免疫抑制剤)とともに抗CD52抗体を投与することができる。第2の治療剤は例えば、コルチコステロイド、非ステロイド性抗炎症薬、疾患修飾抗リウマチ薬(DMARD)(例えば、シクロホスファミドまたはミコフェノール酸)、免疫抑制薬(例えば、メトトレキサートおよびアザチオプリン)、BまたはTリンパ球を標的とする分子(例えば、CD20抗体、例えば、Rituxan(登録商標)として知られているリツキシマブ、抗BLys抗体、または抗BAFF−R抗体)であり得る。いくつかの実施様態では、追加の薬剤は、抗CD52抗体によって媒介されたリンパ球除去の後に生じる再構成プロセスを歪曲し、操作し、および/または増強する、例えば、サイトカイン(例えば、IL‐7)、抗サイトカイン受容体抗体、または可溶性受容体である(Sportes et al., Cytokine Therapies: Ann. N.Y. Acad. Sci. 1182:28−38 (2009)を参照)。抗CD52抗体による治療前、その間、またはその後に追加の治療剤を投与することができる。
以下の実施例は本発明の方法と材料を示すことを意図している。当該分野で通常見られるような記載した条件とパラメータについての好適な改変および調整は本発明の精神および範囲内にある。
NZB/NZWF1マウスは、ループスの自然発生モデルを示す。加齢とともに、動物は多くの細胞抗原に対する自己抗体を発生し、これは、最終的に腎臓における免疫複合体の沈着をもたらし、進行性の致死性の腎臓病となる(Peutz−Kootstra et al., J Lab Clin Med 137: 244−260 (2001)を参照)。以下の実施例では、雌のNZB/NZWF1マウスを使い全身性ループスの過程に対する抗CD52抗体の効果を研究した。
実施例1から6では、モノクローナルラット抗マウスCD52IgG2a抗体を使用した。そのラットアイソタイプはマウスでのエフェクター機能(例えば、補体結合および抗体依存性細胞媒介性細胞傷害)において最適なアイソタイプではない。実施例7と8では、モノクローナルIgG2aマウス抗マウスCD52抗体を使用した。
i)週齢19週から開始してその後の4週間ごとに、IgG抗2本鎖DNA(抗dsDNA)抗体力価を評価するために個々のマウスから血液を採取し、かつ、タンパク尿およびアルブミン尿を計測するために代謝ケージの中で24時間の尿採取を行った。
ii)試験項目での治療を動物がdsDNAに対する抗体の有意な力価および/またはタンパク尿の上昇を生じ始めた週齢31週で開始した。正常ラットIgGで治療するグループ2とラット抗マウスCD52抗体で治療するグループ3のそれぞれに合計2回の注射を与えた。シクロホスファミドで治療するグループ4は試験終了まで毎週注射を与えた。
iii)抗体の最初の注射の前に、ベースラインの蛍光活性化細胞分取(FACS)解析(CD3、CD19陽性細胞を染色、リンパ球の絶対数を計数)のためにグループ2とグループ3から血液を採取した。
iv)抗体の最初の注射から2日後、2回目の抗体の注射をグループ2とグループ3に行った。2回目の注射の前に、フローサイトメトリー分析(CD3、CD19陽性細胞を染色、絶対数を計数)のためにグループ2とグループ3から血液を採取した。さらにフローサイトメトリー染色のためにグループ2のマウス1匹およびグループ3のマウス1匹からの脾臓を採取した。
試験期間中に瀕死状態になったあらゆる動物は屠殺し、可能な場合は腎臓1つを採取した。マウスが43週齢に達したときに試験を終了し、組織学のために各動物から腎臓1つを採取した。
ラット抗マウスCD52抗体で治療したNZB/NZWF1マウスにおけるリンパ球の枯渇の欠如
モノクローナルラット抗マウスCD52抗体での治療がCD52+リンパ球の枯渇に繋がったのかどうかを測定するために、ラットIgGまたはラット抗マウスCD52の最初の注射の前にベースラインで、そしてその2日後抗体の第2回注射の前に個々のマウスから血液を採取した。CD3+T細胞およびCD19+B細胞の絶対数を得るために、血液試料を染色してフローサイトメトリーにより分析した。50μlの全血試料をRPMI培地中の10%正常マウス血清と0.05%アジ化ナトリウムでブロッキングし、次にラット抗マウスCD3‐APCおよびラット抗マウスCD19‐PE(BD Pharmingen, San Diego, CA)で染色した。FACSCaliburTM(Becton−Dickinson, San Diego, CA)で染色についてリンパ球を分析した。データ解析をCell Quest Pro Software (Becton−Dickinson)で行った。結果は、BまたはTリンパ球の有意な枯渇は無いことを示した(図1Aおよび1B)。
タンパク尿およびアルブミン尿のレベル
A.タンパク尿のレベル
製造業者(Microprotein−PR,Sigma)の指示書に従い総タンパク質濃度を測定するように設計された比色検定を用いて個々のマウスの尿中のタンパク質レベルを測定した。試験試料のタンパク質濃度を計算するために標準物質を使用した。計測時点でのリンパ球の枯渇の欠如にもかかわらず、ラット抗マウスCD52抗体での治療は、尿中総タンパク質レベルによって計測される腎臓病の進行を阻害において成功であった(図2Aから2E)。試験期間中、抗マウスCD52治療マウスが陽性対照のシクロフォスファミド治療群のマウスと同等な尿タンパク質レベルであったことを示した一方、対照ラットIgG治療マウスが媒体対照マウスと同等の尿タンパク質レベルを示した(図2Aから2E)。67%のラットIgGと60%の媒体治療マウスと比べて、38%の抗マウスCD52抗体治療マウスと20%のシクロフォスファミド治療マウスだけが重度の蛋白尿(500mg/dL/日超)に達した(図2F)。
B.アルブミン尿のレベル
製造業者(Albuwell−M, Exocell, Inc.)の指示書に従って、尿中のアルブミンレベルは間接的競合ELISAキットを用いて評価した。尿試料中のアルブミン濃度はマウスアルブミンの既知濃度で得た標準曲線由来である(図3B)。さらに、半定量的な「Albustix」法(Roche Diagnostics)(図3A)を使用した。ここでは、尿にあるアルブミン量によって色が変わるインジケーター濾紙に尿が沈着し、対応する0から6までのスコアを割り当てた。総タンパク質レベルと同じように、抗マウスCD52抗体による治療はNZB/NZWF1マウスでのアルブミン尿の発現抑制に有効であった(図3Aから3G)。抗CD52抗体治療マウスの尿中アルブミンレベルは媒体およびラットIgG治療マウスに認められるレベルよりも低かった。しかしながら、この群に見られるアルブミン尿の抑制はシクロフォスファミド治療群で得られた抑制ほど大きくはなかった。試験の終わりまでに、80%の媒体治療マウスと89%のラットIgG治療マウスと比べて、50%の抗CD52抗体治療マウスだけに有意なアルブミン尿(40mg/dL/日超)を発症した(図3G)。
2本鎖DNAに対する抗体レベル
個々のマウスからの血清試料中のdsDNAに対するIgG抗体の力価をELISAで計測した。あらゆるssDNAを除去するためにマウスdsDNA(The Jackson Laboratory, BarHarbor, ME)をS1ヌクレアーゼ(Invitrogen, Carlsbad, CA)により消化して、次に、4℃で一晩、96wellのELISAプレートのウエルをコーティングをするのに使用した(1μg/ml dsDNAの100μg/ウエル)。DNAの付着を促進するためにプレートを水中の0.01%硫酸プロタミンで予め処理した。コーティングをした後、プレートを2.5%のウシ血清アルブミンブロッキングバッファーと共に37℃で1時間インキュベートし、洗浄した。次に、血清の系列2倍希釈物100μlを2連のウェルに添加し、37℃で1時間インキュベートした。プレートを洗浄し、dsDNAに結合した抗体を検出するために西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)結合体化ヤギ抗マウスIgG(Pierce, Rockford, IL)を添加した(37℃で1時間)。洗浄した後、HRP基質を添加し、二重波長プレートリーダー(Molecular Devices, Sunnyvale, CA)で参照波長650nMと共に490nMの比色分析産物の光学密度(OD)を読み取った。抗体力価は0.1より大きい、または等しいODを得る血清の希釈倍数の逆数として定義された。正常マウス血清を陰性対照(力価200以下、試験での最小希釈)として使用し、老齢ループスマウスからのプール血清を陽性対照(25,600の力価)として使用した。ラット抗マウスCD52抗体での治療はdsDNAに対する自己抗体の発生に対して何ら検出可能な効果がなかった(図4)。抗マウスCD52で治療されたマウスの抗体力価は媒体およびラットIgG治療マウスの力価と同等であった。シクロフォスファミド治療のみがdsDNAに対する血清抗体の上昇を効果的に減少させた(図4)。
NZB/NZWF1マウスにおいてラット抗マウスCD52抗体による治療の忍容性は良好であった。同等のレベルの生存は抗マウスCD52抗体の2回用量(75%生存)とシクロフォスファミドの毎週の注射(80%)で得た(P値=0.9218、抗マウスCD52抗体 対 シクロフォスファミド)(図5)。対照ラットIgGで治療されたマウスでは生存は20%だけであった(P値=0.0401、抗マウスCD52抗体 対 対照ラットIgG)(図5)。比較をすると、媒体治療マウスは60%の生存率を示し、このことは、対照ラットIgG群に大量の免疫グロブリンタンパク質の注射により恐らくは腎臓のストレスで疾患を悪化させ得るが、一方では、同量の抗マウスCD52材料では治療上の利益を提供したことを示唆する。
腎臓の組織学検査
屠殺時に、腎臓を収集し、10%の中性緩衝ホルマリンで固定し、次にパラフィン包埋した。切片は5μmの厚さに切断し、ヘマトキシリン・エオジン(H&E)、リンタングステン酸ヘマトキシリン(PTAH)および過ヨウ素酸シッフ(PAS)染料で染色した。試験期間中に、陰性対照群(媒体およびラットIgG)の数匹の動物は屠殺する必要があったか、死亡で発見された。結果的に、試験終了時の解析に使える腎臓の数が少なくなり統計学的検出を限定した。
腎臓におけるFoxP3+制御性T細胞の増大
免疫蛍光的にタグを付けられた抗体を用いて実施例5で得た腎臓の切片を、CD4+、CD8+、およびFoxP3+細胞の存在について更に染色した。CD4およびCD8陽性細胞の染色については、陽性細胞上に褐色染色を出すために腎臓凍結切片をアセトン固定し、ペルオキシダーゼ(Dako)、アビジン、ビオチン(Biocare)、およびタンパク質(Dako)ブロックで連続的にインキュベートし、次にビオチン化ラット抗マウスCD4(クローンL3T4; BD Pharmingen)またはビオチン化ヤギ抗マウスCD8(クローンLy−2; BD Pharmingen)、ストレプトアビジン‐HRPおよびDAB(3−3’‐ジアミノベンジジン)でインキュベートした。FoxP3陽性細胞の染色については、腎臓凍結切片を10%の中性緩衝ホルマリンで固定し、ペルオキシダーゼおよびタンパク質ブロックで連続的にインキュベートした。次に、陽性細胞上に褐色染色を出すためにラット抗マウスFoxP3抗体を添加し(eBioscience)、そして次にMach−2HRP結合体化抗ウサギ抗体(Biocare)およびDABを添加した。次に、細胞を可視化するために全ての切片をヘマトキシリンでさらに染色した。陽性細胞の相対存在量について盲検下で切片を0から4までのスケールでスコアを付けた。シクロフォスファミド治療により腎臓に浸潤するCD4+、CD8+、およびFoxP3+細胞が有意に減少した(図7Aから7C)。これに比べて、抗CD52抗体での治療ではCD4+およびCD8+リンパ球により腎臓への浸潤を防ぐことができなかったが、制御性T細胞のマーカーであるFoxP3について陽性の細胞の存在を増大させた(図7Aから7C)。
モノクローナルマウス抗マウスCD52抗体で治療したNZB/NZWF1マウスにおけるリンパ球の枯渇
所内で作製したモノクローナルIgG2aマウス抗マウスCD52抗体(クローンW19)を用いてマウスCD52を標的にすることを介したリンパ球枯渇にループスマウスが感受性であるかどうかを測定するために枯渇実験を実施した。NZB/NZWF1マウスを、媒体、1mg/kg、5mg/kg、または10mg/kgのモノクローナルマウス抗マウスCD52抗体で治療した。治療から3日後、脾細胞および末梢血を採取しフローサイトメトリーを用いてリンパ球枯渇の程度を評価した。抗体のすべての用量レベルで有意なレベルのリンパ球枯渇が血液と脾臓の両方で認められた。血液(図8A)において、全てのリンパ球系集団に用量−依存性枯渇が認められ、5mg/kg用量と10mg/kg用量は、全ての細胞型のほぼ完全な枯渇がおこる。脾臓(図8B)において、類似した用量−依存性枯渇が認められる。CD4+およびCD8+T細胞の両方の有意な枯渇が脾臓で認められる一方で、検査した全ての用量レベルでB細胞は、より少ない程度まで枯渇されるように思われる。
雌のNZB/NZWマウスにおける抗マウスCD52抗体の有効性の分析
実施例7で使用したモノクローナル抗マウスCD52抗体をNZB/NZWF1マウスループスモデルでの疾患の発症および/または進行に与える影響について試験した。初めに、明らかな疾患の発症の前に約21週齢の10匹のマウスの群に10mg/kgの対照抗体またはモノクローナルマウス抗マウスCD52抗体の2回の注射を1週間あけて与える。疾患の過程の間に、約32週齢の10匹のマウスの個別の群に10mg/kgの対照抗体またはモノクローナルマウス抗マウスCD52抗体の2回の注射を1週間あけて与える。約21週齢で開始し、陽性対照群に、50mg/kgのシクロフォスファミドを毎週与える。以下の読み取り値を調べる。1)フローサイトメトリーで測定したリンパ球の枯渇、2)ELISAで測定したdsDNAに対する自己抗体の発生、3)タンパク尿、および4)腎臓の組織学解析、ならびにこの方法によりCD52を標的にすることが腎損傷を緩和する程度をさらに測定する。
Claims (12)
- ループスを有する患者のFoxP3+制御性T細胞を増加させるための組成物であって、治療有効量のモノクローナル抗CD52抗体を含み、該モノクローナル抗CD52抗体のみが、該組成物の活性成分である、組成物。
- 前記モノクローナル抗CD52抗体は、前記患者の尿タンパク質のレベルもしくは尿アルブミンのレベル、またはその両方を減少させる、請求項1に記載の組成物。
- 前記制御性T細胞が少なくとも1つの炎症部位で増大する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記炎症部位が血液、中枢神経系(CNS)、心臓、肝臓、関節、腎臓、肺、皮膚、腸管、または血管系である、請求項3に記載の組成物。
- ループスを有する患者のFoxP3+制御性T細胞を増加させるための医薬を製造するためのモノクローナル抗CD52抗体の使用であって、該モノクローナル抗CD52抗体のみが、該医薬の活性成分である、使用。
- 前記モノクローナル抗CD52抗体は、前記患者の尿タンパク質のレベルもしくは尿アルブミンのレベル、またはその両方を減少させる、請求項5に記載の使用。
- 前記制御性T細胞が少なくとも1つの炎症部位で増大する、請求項5または6に記載の使用。
- 前記炎症部位が血液、中枢神経系(CNS)、心臓、肝臓、関節、腎臓、肺、皮膚、腸管または血管系である、請求項7に記載の使用。
- 前記患者がヒトであり、かつ、前記モノクローナル抗CD52抗体がヒト化抗ヒトCD52抗体またはヒト抗ヒトCD52抗体である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記患者がヒトであり、かつ、前記モノクローナル抗CD52抗体がヒト化抗ヒトCD52抗体またはヒト抗ヒトCD52抗体である、請求項5〜8のいずれか1項に記載の使用。
- 前記モノクローナル抗CD52抗体がアレムツズマブである、請求項1〜4および9のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記モノクローナル抗CD52抗体がアレムツズマブである、請求項5〜8および10のいずれか1項に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US17792409P | 2009-05-13 | 2009-05-13 | |
US61/177,924 | 2009-05-13 | ||
PCT/US2010/034741 WO2010132683A1 (en) | 2009-05-13 | 2010-05-13 | Methods and compositions for treating lupus |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014250861A Division JP2015052021A (ja) | 2009-05-13 | 2014-12-11 | ループス治療のための方法および組成物 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2012526846A JP2012526846A (ja) | 2012-11-01 |
JP2012526846A5 JP2012526846A5 (ja) | 2013-06-27 |
JP5834004B2 true JP5834004B2 (ja) | 2015-12-16 |
Family
ID=43085330
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2012511015A Active JP5834004B2 (ja) | 2009-05-13 | 2010-05-13 | ループス治療のための方法および組成物 |
JP2014250861A Withdrawn JP2015052021A (ja) | 2009-05-13 | 2014-12-11 | ループス治療のための方法および組成物 |
JP2016197833A Pending JP2017008106A (ja) | 2009-05-13 | 2016-10-06 | ループス治療のための方法および組成物 |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2014250861A Withdrawn JP2015052021A (ja) | 2009-05-13 | 2014-12-11 | ループス治療のための方法および組成物 |
JP2016197833A Pending JP2017008106A (ja) | 2009-05-13 | 2016-10-06 | ループス治療のための方法および組成物 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9617343B2 (ja) |
EP (2) | EP3345620B1 (ja) |
JP (3) | JP5834004B2 (ja) |
KR (1) | KR101800467B1 (ja) |
CN (2) | CN110179989B (ja) |
AU (2) | AU2010248935B2 (ja) |
BR (1) | BRPI1013927A2 (ja) |
CA (1) | CA2761885A1 (ja) |
IL (1) | IL216146A0 (ja) |
MX (1) | MX342907B (ja) |
RU (1) | RU2607022C2 (ja) |
WO (1) | WO2010132683A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX2011012047A (es) | 2009-05-13 | 2011-12-14 | Genzyme Corp | Inmunoglobulinas humanas anti-cd52. |
US20150073043A1 (en) * | 2012-01-19 | 2015-03-12 | Institut Pasteur Of Shanghai, Chinese Academy Of Sciences | Use of phosphorylation pathway-related factor in regulating function of regulatory t cell |
CN111965358A (zh) * | 2013-02-08 | 2020-11-20 | 阿勒格尼-辛格研究所 | 细胞结合的补体激活产物作为狼疮前期诊断性生物标志物 |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
JP6561043B2 (ja) * | 2013-03-20 | 2019-08-14 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | マウス血清中のラット抗体の特異的検出 |
PL3105317T3 (pl) | 2014-02-14 | 2019-02-28 | Cellectis | Komórki do immunoterapii zaprojektowane do celowania antygenu obecnego zarówno na komórkach odpornościowych, jak i komórkach patologicznych |
WO2016138491A1 (en) | 2015-02-27 | 2016-09-01 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptors (cars) targeting hematologic malignancies, compositions and methods of use thereof |
WO2016210293A1 (en) | 2015-06-25 | 2016-12-29 | Icell Gene Therapeutics Llc | CHIMERIC ANTIGEN RECEPTORS (CARs), COMPOSITIONS AND METHODS OF USE THEREOF |
US11173179B2 (en) | 2015-06-25 | 2021-11-16 | Icell Gene Therapeutics Llc | Chimeric antigen receptor (CAR) targeting multiple antigens, compositions and methods of use thereof |
JP7114490B2 (ja) | 2016-06-24 | 2022-08-08 | アイセル・ジーン・セラピューティクス・エルエルシー | キメラ抗体受容体(CARs)の構成およびその使用方法 |
Family Cites Families (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB9022543D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Antibody production |
GB9022547D0 (en) | 1990-10-17 | 1990-11-28 | Wellcome Found | Purified immunoglobulin |
GB9125768D0 (en) | 1991-12-04 | 1992-02-05 | Hale Geoffrey | Therapeutic method |
US7119248B1 (en) | 1994-04-12 | 2006-10-10 | Miltenyi Biotec Gmbh | Antibodies against epitopes with homology to self antigens, methods of preparation and applications thereof |
US7060802B1 (en) * | 2000-09-18 | 2006-06-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Tumor-associated marker |
US7465790B2 (en) | 2000-10-09 | 2008-12-16 | Isis Innovation, Inc. | Therapeutic antibodies |
AU2003291281A1 (en) * | 2002-11-01 | 2004-06-07 | The Ohio State University Research Foundation | Cytogenetic abnormalities that are predictive of response to therapy for chronic lymphocytic leukemia |
US7534427B2 (en) | 2002-12-31 | 2009-05-19 | Immunomedics, Inc. | Immunotherapy of B cell malignancies and autoimmune diseases using unconjugated antibodies and conjugated antibodies and antibody combinations and fusion proteins |
WO2004087210A1 (ja) * | 2003-03-31 | 2004-10-14 | Kirin Beer Kabushiki Kaisha | 抗cd52抗体による調節性t細胞分化誘導・増殖方法およびそのための医薬組成物 |
CN1898267B (zh) | 2003-11-01 | 2012-05-23 | 默克专利股份有限公司 | 修饰的抗cd52抗体 |
US7691379B2 (en) | 2004-04-12 | 2010-04-06 | Medimmune, Llc | Anti-IL-9 antibody formulations |
CN101443040A (zh) * | 2006-03-16 | 2009-05-27 | 基因技术股份有限公司 | 用cd4抗体治疗狼疮的方法 |
EP2018156B1 (en) | 2006-04-07 | 2010-03-17 | Chimeros, Inc. | Compositions and methods for treating b- cell malignancies |
CA2649440A1 (en) | 2006-04-12 | 2007-10-25 | Genzyme Corporation | Methods of treating autoimmune diseases |
GB0608054D0 (en) * | 2006-04-24 | 2006-05-31 | Isis Innovation | Production and use of regulatory t cells |
EP2029729A2 (en) * | 2006-05-31 | 2009-03-04 | Genzyme Corporation | Methods of using anti-thymocyte globulin and related agents |
JP2009543579A (ja) * | 2006-07-19 | 2009-12-10 | ザ・トラスティーズ・オブ・ザ・ユニバーシティ・オブ・ペンシルバニア | 抗炎症反応のための標的としてのWSX−1/p28 |
EP2102367A2 (en) | 2006-11-09 | 2009-09-23 | XDX, Inc. | Methods for diagnosing and monitoring the status of systemic lupus erythematosus |
MX2011012047A (es) * | 2009-05-13 | 2011-12-14 | Genzyme Corp | Inmunoglobulinas humanas anti-cd52. |
AR095199A1 (es) | 2013-03-15 | 2015-09-30 | Genzyme Corp | Anticuerpos anti-cd52 |
-
2010
- 2010-05-13 WO PCT/US2010/034741 patent/WO2010132683A1/en active Application Filing
- 2010-05-13 CN CN201910644240.8A patent/CN110179989B/zh active Active
- 2010-05-13 BR BRPI1013927A patent/BRPI1013927A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2010-05-13 JP JP2012511015A patent/JP5834004B2/ja active Active
- 2010-05-13 RU RU2011150495A patent/RU2607022C2/ru active
- 2010-05-13 AU AU2010248935A patent/AU2010248935B2/en active Active
- 2010-05-13 EP EP17206028.7A patent/EP3345620B1/en active Active
- 2010-05-13 KR KR1020117029688A patent/KR101800467B1/ko active IP Right Grant
- 2010-05-13 CN CN2010800209534A patent/CN102438654A/zh active Pending
- 2010-05-13 CA CA2761885A patent/CA2761885A1/en not_active Withdrawn
- 2010-05-13 EP EP10775545.6A patent/EP2429583A4/en not_active Withdrawn
- 2010-05-13 MX MX2011012048A patent/MX342907B/es active IP Right Grant
- 2010-05-13 US US13/320,001 patent/US9617343B2/en active Active
-
2011
- 2011-11-03 IL IL216146A patent/IL216146A0/en active IP Right Grant
-
2014
- 2014-12-11 JP JP2014250861A patent/JP2015052021A/ja not_active Withdrawn
-
2016
- 2016-10-06 JP JP2016197833A patent/JP2017008106A/ja active Pending
-
2017
- 2017-03-01 US US15/446,162 patent/US20170369583A1/en not_active Abandoned
- 2017-03-15 AU AU2017201771A patent/AU2017201771A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP2012526846A (ja) | 2012-11-01 |
RU2011150495A (ru) | 2013-06-20 |
MX2011012048A (es) | 2011-12-12 |
US20170369583A1 (en) | 2017-12-28 |
IL216146A0 (en) | 2012-01-31 |
AU2010248935A1 (en) | 2011-11-17 |
CN110179989B (zh) | 2022-06-24 |
RU2607022C2 (ru) | 2017-01-10 |
CN110179989A (zh) | 2019-08-30 |
AU2017201771A1 (en) | 2017-04-06 |
CA2761885A1 (en) | 2010-11-18 |
EP3345620A1 (en) | 2018-07-11 |
US20120070408A1 (en) | 2012-03-22 |
EP2429583A1 (en) | 2012-03-21 |
BRPI1013927A2 (pt) | 2016-04-05 |
EP3345620B1 (en) | 2024-08-28 |
JP2015052021A (ja) | 2015-03-19 |
KR20140014392A (ko) | 2014-02-06 |
KR101800467B1 (ko) | 2017-11-22 |
US9617343B2 (en) | 2017-04-11 |
EP2429583A4 (en) | 2013-10-16 |
AU2010248935B2 (en) | 2016-12-15 |
CN102438654A (zh) | 2012-05-02 |
MX342907B (es) | 2016-10-17 |
WO2010132683A1 (en) | 2010-11-18 |
JP2017008106A (ja) | 2017-01-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5834004B2 (ja) | ループス治療のための方法および組成物 | |
TWI784988B (zh) | 治療發炎症狀的方法 | |
US20120058082A1 (en) | Methods and compositions for treatment | |
JP2005536511A (ja) | 4−1bb結合物質を用いる治療及び予防 | |
US20160272709A1 (en) | Anti-kir antibodies | |
US20200376118A1 (en) | A B Cell Depleting Agent for the Treatment of Atherosclerosis | |
TW202311293A (zh) | 免疫療法之組合及其用途 | |
JP7475011B2 (ja) | Htlv-1関連脊髄症(ham)治療又は予防剤、及びhamの治療方法 | |
WO2024193516A1 (zh) | 抗ox40抗体在治疗炎症或免疫性疾病中的应用 | |
JP2022546686A (ja) | 形質細胞に対する抑制剤または細胞傷害剤を使用する慢性疲労症候群の処置のための方法 | |
TW202302143A (zh) | 重症肌無力症之治療或預防用之醫藥組合物 | |
US20210324086A1 (en) | Anti-galectin-9 antibody and methods of use thereof | |
CN113784985A (zh) | T1dm和胰岛炎的治疗中使用的抗cd40抗体 | |
KR20230142834A (ko) | 항-cd38 항체 및 이의 용도 | |
TW202426498A (zh) | Ccr8抗體之醫藥用途及給藥計劃 | |
US20060165689A1 (en) | Compositions and methods for modulation of effects on phagocyte and lymphoid cell populations employing tirc7 | |
NZ794842A (en) | Methods of treating inflammatory conditions | |
JP2001527410A (ja) | 好酸球の枯渇のための方法およびそのための組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20130513 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20130513 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20140611 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20140909 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20140917 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141010 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141020 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20141110 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20141117 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20141211 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20141211 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20150309 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20150709 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20150826 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20151005 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20151030 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5834004 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |