JP5819574B2 - 脳およびその他の組織への治療用化合物の送達 - Google Patents
脳およびその他の組織への治療用化合物の送達 Download PDFInfo
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Description
疾患に対する酵素補充療法に向けられる。
本方法について説明する前に、本発明は本明細書に記載の特定方法には限定されず、それ自体が、当然ながら変化する可能性があることが理解されなければならない。さらにまた、本明細書で使用した用語は、本発明の範囲は添付の請求項によってのみ限定されるので、特定の実施形態を説明することだけを目的としており、限定的であることは意図されていない。
本発明は、リソソーム蓄積症を治療するための新規方法であって、そのようなリソソーム蓄積障害において欠損もしくは欠乏している酵素の髄腔内投与を提供するステップと、それにより治療される被験者の脳組織中で欠損もしくは欠乏している酵素の補充を提供するステップと、による方法に向けられる。脳標的組織への送達は、髄腔内投与経路を通して行なわれる。これらの方法は、治療される被験者の脳組織中での蓄積顆粒の排除もしくは減少を効果的に提供する。
本発明の方法は、当業者において知られているリソソーム蓄積症のモデルを用いて評価することができる。例えば、MPS Iのイヌモデルは、以下に記載する実施例において記載のように使用できる。MPSの他のモデルもまた使用できる。多数の前臨床試験は、所与の疾患に対してはマウスモデルに基づいている。そのようなモデルの1つは、両親が常にGusmPs/aであり、子孫がmps/a、a/aもしくはmps/mpsの対立遺伝子の組み合わせを有していた繁殖コロニーのためのGusmPs/a子孫を生成するためにコンジェニック系統B6Gusa(Pfister et al.(1982)Biochem Genet 20:519−535)を用いてオリジナルのC57BL/6(B6)バックグラウンド(Jackson Laboratory,Bar Harbor,Me.,USA)におけるGusmPs/+マウスの異種交配を詳述している米国特許第6,582,692号の実施例1に記載されたMPSモデルである。GUS活性についてのパラメータは、上記特許において記載のように監視することができる。
本発明の方法では、好ましくは、髄腔内投与により被験者に投与される酵素が、脳細胞の表面上の高親和性取り込み受容体によって容易に取り込める部分を含む酵素であることを保証することができる。例えば、そのような受容体はマンノース−6−リン酸受容体であってよく、該酵素は一酵素に付き平均しておよそ少なくとも20%までのビス−ホスホリル化オリゴ糖を含む。他の実施形態では、該酵素は、酵素に付き10%、15%、18%、20%、25%、30%、35%、40%、45%のビス−ホスホリル化オリゴ糖を含んでもよい。そのようなビス−ホスホリル化オリゴ糖は該酵素上に天然に存在していてよいが、酵素がそのようなオリゴ糖を有するように修飾されてよいことに留意されたい。例えば、当業者であれば、UDP−GlcNAcからリソソーム酵素上のα−1,2−結合マンノースの6’位置へのN−アセチルグルコサミン−L−リン酸の移動を触媒できる酵素を知っている。そのような酵素を生成および使用するための方法および組成物は、各々が参照して本明細書に組み込まれる、例えばCanfield et al.の米国特許第6,537,785号、および米国特許第6,534,300号によって記載されている。
組換えタンパク質および他の治療薬などの物質の投与中は、被験者は、これらの物質に対する免疫応答を開始する可能性があり、これにより、結合して治療活性を抑制するだけでなく急性もしくは慢性免疫学的応答を誘発する抗体が産生されることが見出されている。この問題は、タンパク質が複雑な抗原であり、そして多くの場合に、該被験者が免疫学的に該抗原投与を受けていないために、タンパク質である治療薬にとって最も重要である。そこで、本発明の所定の態様では、治療酵素を摂取している被験者を酵素補充療法に対して寛容化させることが有用かもしれない。この状況では、酵素補充療法は、寛容化レジメンとの併用療法として被験者に投与することができる。
上述のように、本発明は、リソソーム蓄積症に対する酵素補充療法の髄腔内投与を使用する治療有効性についての驚くべき発見に基づいている。1つの実施形態では、前記酵素は、被験者の中枢神経内、例えば被験者の脳脊髄内液への導入によって投与される。本発明の所定の態様では、前記酵素は、髄腔内、例えば腰椎領域内、または小脳延髄槽内もしくは脳室腔内へ脳室内投与される。
本発明の方法において利用される物質はキットに入れて提供することができ、そのキットはさらに取扱説明書を含むことができる。そのようなキットは、通例は宿主に投与するために適合する用量および形態でリソソーム蓄積症の治療において使用するための酵素を含むであろう。本キットは、通例は、酵素を髄腔内送達するための器具を含むであろう。本キットは、投与のために適合する形態にあるT細胞免疫抑制剤をさらに含んでいてよく、そしてその薬剤の血中レベルを監視するため、および/またはT細胞活性の抑制を測定するためのアッセイ用試薬をさらに含んでもよい。抗増殖剤もまた、投与のために適合する形態で含まれてよい。
当業者は、リソソーム蓄積症のために周知のイヌモデルについても知っている。1つの実施形態では、MPS Iイヌを使用して本発明の方法の有効性が評価される。そのような測定のためには、正常イヌおよびMPS Iイヌを同時に評価するのが望ましい。以下の実施例では、本明細書に記載の方法に結び付けて使用するための代表的プロトコルを提供する。
リソソーム蓄積障害を有する被験者の脳内におけるリソソーム蓄積誘発性損傷部位への酵素の直接的投与は、現時点では困難であることが証明されている。これらの疾患を治療するために必要とされる大きな酵素複合体は、典型的には血液脳関門を透過することができない。脳−CSF界面を越えてこれらの酵素を引き入れるために有効な方法を決定するために、リソソーム蓄積障害であるMPS Iのラットおよびイヌモデルにおいて2種の酵素投与経路について試験した。
リソソーム蓄積障害に関係する酵素の髄腔内注射が血液脳関門を効果的に、または脳室内注射と比較してより効果的に横断できるかどうかを判定するために、CSFの髄腔内注射をイヌ被験者において実施した。
最初の実験は、髄腔内注射を介して投与されたイズロニダーゼが血液脳関門を効果的に横断し、脳皮質細胞表面上におけるニューロンのリソソーム内で有意な量で検出でき、さらに深部の脳組織中に透過できることを証明した。これらの結果に基づくと、脳の機能を損傷させるリソソーム蓄積障害を酵素補充療法の髄腔内注射によって治療できる可能性が高いと思われる。
MPS Iなどのリソソーム蓄積障害を含む被験者の衰弱における重大な要素は、細胞のリソソーム内のグリコサミノグリカンの蓄積を生じさせる高分子崩壊の欠如である。髄腔内注射を介する酵素補充療法はGAGの崩壊を強化し、GAGレベルを正常個体に匹敵するレベルへ復帰させると仮説を立てた。
イヌMPS Iでは、脳組織学検査で最も顕著なリソソーム蓄積は、血液脳関門によって血流から分離されている脳毛細血管の近位に存在する血管周囲間葉細胞内に存在する。MPS I罹患動物における蓄積症の程度を決定するために、脳組織中へのGAG沈着物を検出するために電子顕微鏡によって病理学的分析を実施した。MPS I動物を、上記の実施例1に記載のように、週1回1mgのイズロニダーゼ(4×)により処置した。
2匹のMPS IイヌおよびrhIDUにより処置された1匹の正常イヌの血清(202単位/μL)およびCSF(82.0単位/Lまで)の両方でrh−イズロニダーゼに対する中等度の抗体レベルが検出された(表4)。これらの動物全3匹は、試験に入る数カ月間前に静脈内rhIDUへ事前に曝露させた。残りの処置動物については、血清中で低レベルのrhIDUに対する抗体が検出され(試験終了時に3.61から40.9単位/μL)、およびCSF中で低レベルが検出された(1.39から2.28単位/μL)。処置イヌでは、CSF中白血球数の穏当な増加が見られた。IT rhIDUを用いて処置した全部のイヌ(正常およびMPS1)において、脊髄膜、脊髄硬膜の領域および脳の周囲でのBリンパ球、形質細胞およびその他のリンパ球の様々な蓄積が見られた。これらの硬膜浸潤は、典型的には脊髄神経根の周囲で最も強度であり、より重度に罹患した症例では、隣接する硬膜外脂肪および結合組織内に伸展していた。そのような場合の1つでは、中等度の局所性硬膜外リンパ球性動脈炎も見られた。非処置動物においては、溶剤を摂取した1匹の正常イヌを除いて、髄膜炎もしくは炎症は見られなかった。rhIDUにより処置した正常イヌ2匹は軽度の髄膜炎を発生した。CNS炎症反応の程度はイヌ間で変動し、用量関連性であるように見えた。免疫応答の臨床的に明白な作用は生じなかった。イヌは健康で活動的に見えた。
組換えヒトイズロニダーゼを用いたMPS Iイヌの処置の成功は、髄腔内酵素補充療法がMPS Iを含むヒト被験者の効果的治療を提供することを示唆している。
上述のように、MPS I罹患動物の髄腔内イズロニダーゼ処置は、処置された動物の髄膜内へのリンパ球浸潤を生じさせた。これは、動物に送達された大量の異種抗原の存在に対する免疫系による過剰反応に起因する可能性がある。これらのタイプの反応を克服するために、免疫系を良好に抑制するために免疫特異的寛容の方法が使用されてきた。本出願人らの共同所有の同時係属米国特許出願は、抗原特異的寛容の誘導およびイズロニダーゼ補充療法の静脈内投与を伴うMPS Iイヌを治療するレジメンについて記載している。脳内でのGAG蓄積を減少させ、そしてMPS Iの臨床症状を緩和することに髄腔内酵素投与が静脈内注射より有効であることを証明している本明細書に記載の結果に基づくと、抗原特異的寛容と結合した髄腔内注射の使用はMPS I 被験者へより大きな緩和を提供するであろう。
上記の方法は、あらゆるリソソーム酵素の欠損症の臨床表現型を発現しているヒト患者の治療において有用である。全被験者は、様々な程度の機能不全を伴うグリコサミノグリカンもしくは他の高分子の内臓および軟組織蓄積についての臨床的証拠を発現する。本発明の方法を用いて治療または予防できる疾患は、ムコ多糖症II(MPS II)、MPS IIIA、MPS IIIB、異染性白質ジストロフィー(MLD)、クラッベ病、ポンペ病、セロイドリポフスチン蓄積症、テイ・サックス病、ニーマン・ピック病AおよびB型、ならびに上記に列挙したその他のリソソーム疾患である。
本明細書を通して考察したように、rhIDUの髄腔内投与はCNSへ効果的に透過することが証明されている。所定の代表的試験では、髄腔内投与される約1mgのrhIDUの週1回投与がCNSへ透過し、そしてイヌムコ多糖症I型(MPS I)においてグリコサミノグリカン(GAG)蓄積を減少させることを証明している。本実施例に記載したまた別の試験は、週1回の治療よりむしろ月1回の治療の方が有効であることを証明している。
Claims (27)
- (a)リソソーム蓄積症において欠乏しているリソソーム酵素であって、(b)前記リソソーム酵素がマンノース−6−リン酸(M6P)受容体に結合するのを可能にする部分を含んでいる、リソソーム酵素を含み、前記部分が、マンノース−6−リン酸残基である、前記リソソーム蓄積症のCNSの症状を改善するために有効な量での哺乳動物対象への髄腔内投与に使用するための医薬組成物。
- 前記量が、前記哺乳動物の脳組織内または髄膜組織内に存在するリソソーム蓄積顆粒の量を減少させるために有効である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記量が、ニューロンおよび/または髄膜組織中でのグリコサミノグリカン(GAG)蓄積を減少させるのに有効である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム酵素が、リソソーム酵素1つに付き少なくとも10%のビス−ホスホリル化オリゴ糖を含む、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム酵素が、リソソーム酵素1つに付き少なくとも20%のビス−ホスホリル化オリゴ糖を含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物がヒトである、請求項1〜5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム酵素が、組換えリソソーム酵素である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム蓄積症が、アスパルチルグルコサミン尿症、コレステロールエステル蓄積症、ウォルマン病、シスチン蓄積症、ダノン病、ファブリ病、ファーバー脂肪肉芽腫症、ファーバー病、フコシドーシス、ガラクトシアリドーシスI/II型、グロボイド細胞白質ジストロフィー、クラッベ病、グリコーゲン蓄積症II型、ポンペ病、GMlガングリオシドーシスI/II/III型、GM2ガングリオシドーシスI型、GM2ガングリオシドーシスII型、サンドホフ病、GM2ガングリオシドーシス、α−マンノシドーシスI/II型、β−マンノシドーシス、異染性白質ジストロフィー、ムコリピドーシスI型、シアリドーシスI/II型、ムコリピドーシスII/III型、I細胞病、ムコリピドーシスIIIC型、偽性ハーラーポリジストロフィー、ムコ多糖症I型、ムコ多糖症II型、ハンター症候群、ムコ多糖症IIIA型、サンフィリポ症候群、ムコ多糖症IIIB型、ムコ多糖症IIIC型、ムコ多糖症IIID型、ムコ多糖症IVA型、モルキオ症候群、ムコ多糖症IVB型、ムコ多糖症VI型、ムコ多糖症VII型、スライ症候群、ムコ多糖症IX型、多発性スルファターゼ欠損症、神経性セロイドリポフスチン蓄積症、CLN1バッテン病、CLN2バッテン病、ニーマン・ピック病A/B型、ニーマン・ピック病C1型、ニーマン・ピック病C2型、ピクノディスオストーシス、シンドラー病I/II型、シンドラー病およびシアル酸蓄積症からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 月1回投与するための請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 週1回投与するための請求項1〜8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記髄腔内投与が、前記医薬組成物を脳室内、腰椎領域、または大槽内へ導入するステップを含む、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記髄腔内投与が注入ポンプの使用によって達成される、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、少なくとも数日間の期間にわたり、または少なくとも4週間にわたり持続的に髄腔内投与される、請求項1〜10のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム蓄積症がムコ多糖症I型(MPS I)である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム蓄積症がMPS Iであり、前記酵素が体重1kg当たり0.5μgから0.5mg、1.0μgから100μg、2.0μgから50μg、または10μgから100μgの量で髄腔内投与される組換えヒトα−L−イズロニダーゼである、請求項14に記載の医薬組成物。
- 前記髄腔内投与が、高血圧性水頭症の減少、前記哺乳動物における脊髄圧迫の減少、ならびに前記哺乳動物の脳血管周囲の血管周囲嚢胞の数および/またはサイズの減少を生じさせる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の前記髄腔内投与の前に、T細胞免疫抑制剤が、前記リソソーム酵素の免疫応答を減少するために有効な量で投与され、前記T細胞免疫抑制剤がサイクロスポリンAである、請求項1に記載の医薬組成物。
- ヌクレオチドアナログもしくは代謝拮抗物質からなる群から選択される抗増殖剤が、前記医薬組成物の前記髄腔内投与の前に投与される、請求項17に記載の医薬組成物。
- 抗増殖剤がアザチオプリンである、請求項18に記載の医薬組成物。
- 前記組織が、ニューロン、神経膠細胞、もしくは脳室上衣細胞である脳細胞、または、ニューロン、膠細胞、小膠細胞、星状細胞、乏突起神経膠細胞、血管周囲細胞、血管周皮細胞、髄膜細胞、脳室上衣細胞、クモ膜顆粒細胞、クモ膜、硬膜、軟膜および脈絡膜叢細胞からなる群の少なくとも1つから選択される細胞である、請求項3に記載の医薬組成物。
- 前記脳細胞が、髄膜細胞である、請求項20に記載の医薬組成物。
- 前記哺乳動物が高血圧性水頭症を有し、前記髄腔内投与が前記哺乳動物の髄膜組織中でのCSF液の量を減少させる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム蓄積顆粒の数が減少させられる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記リソソーム蓄積顆粒のサイズが減少させられる、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記量が、前記哺乳動物の髄膜炎症を減少させるために有効である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記量が、前記哺乳動物の脊髄圧迫を減少させるために有効である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物の投与により、前記医薬組成物の前記髄腔内投与前の前記哺乳動物の運動技能と比較して、前記哺乳動物の運動技能が改善させられる、請求項26に記載の医薬組成物。
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