CN115397423A - 用于治疗mps1的组合疗法 - Google Patents

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E·库贝罗乔德
X·巴里尔阿罗索
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Abstract

本申请涉及式(I)的化合物及其盐和溶剂合物,其中B、R1、R2、R3、R3'、R4、R4'和R5如本说明书中所述,以及它们的制备方法、包含它们的药物组合物及其任选地与α‑L‑艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合在治疗和/或预防例如MPS1中的用途。

Description

用于治疗MPS1的组合疗法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2020年2月3日提交的欧洲专利申请No.EP20382071.7的优先权,其全部内容通过引用并入本文。
本公开的领域
本发明涉及式(I)和(I')的化合物以及任选地与拉罗尼酶组合的这类化合物在治疗和/或预防患者中与α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)的活性改变有关的病症中的用途,所述病症为例如黏多糖贮积症1(MPS1)、心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全(dysostosismultiplex)、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白(amyloid)相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病(infectious disease)、炎症性疾病和发育障碍。
发明背景
溶酶体贮积病
超过70种已知的溶酶体贮积病(LSD)中的每一种的特征在于类似的发病机理,即受损的溶酶体水解酶。通常,单一溶酶体水解酶的活性降低或完全缺乏,通常是由于常染色体隐性突变的遗传所致。因此,受损酶的底物在溶酶体中积累未消化,产生细胞结构的严重破坏和各种疾病表现。
黏多糖病
黏多糖贮积症(MPS)是一组分类为溶酶体贮积症(LSD)的罕见遗传疾病。MPS的特征在于缺乏负责糖胺聚糖(GAG)或黏多糖的正常降解的溶酶体酶。该酶缺乏导致GAG的进行性溶酶体积累及其在尿液中的排泄,随后发生各种躯体和神经症状。(Noh,H.等人,J.Clin.Pharm.Ther.39:215-224(2014)。GAG含有长的无支链多糖,其特征在于重复的二糖单元,并且在体内发现与核心蛋白连接以形成蛋白聚糖。蛋白聚糖主要位于胞外基质中和细胞表面上,在那里它们润滑关节并有助于结构完整性(通常参见Neufeld等人,1995,TheMucopolysaccharidoses:The Metabolic and Molecular Bases of InheritedDiseases,Scriver等人,eds.,McGraw-Hill,New York,第7版,第2465-2494页)。硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素是与MPS有关的两种最常见的GAG。最近,硫酸乙酰肝素蛋白聚糖与阿尔茨海默病和其他淀粉样蛋白相关疾病有关。(van Horssen,J.等人,Lancet Neurology 2:482-492(2003);Spillantini,M.G.等人,Acta Neuropathol.97:585-594(1999))。
基于受影响的酶,黏多糖贮积症分为七种类型(I、II、III、IV、VI、VII和IX)。这些在其患病率、临床表现和严重程度方面是可变的。在大多数MPS类型中看到影响心脏、肺、骨骼、关节和胃肠系统的大量躯体牵涉,以及MPS I、II、III和VII中的CNS功能障碍。Noh,H.等人,J.Clin.Pharm.Ther.39:215-224(2014);Morishita,K.等人、Rheumatology 50:v19-v25(2011)。
MPS I(也称作MPS1)由GAG(主要是硫酸乙酰肝素和硫酸皮肤素)分解所需的α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)缺乏引起。(Parini、R.等人,Orphanet J.Rare Dis.12:112(2017))。MPS I的临床表现包括病程相、多发性骨发育不全、肝脾肿大、心脏病和呼吸功能障碍。MPS进一步分为三种临床亚型:胡尔勒(Hurler)综合征(MPS IH,重度)、胡尔勒-沙伊(Scheie)综合征(MPS IH/S,中度)和沙伊综合征(MPS IS,减弱;以前称作MPS V)。(Oussoren,E.等人,Mol.Gen.Metab.109:377-381(2013))。在每种表型中,在症状及其严重程度方面可以发现相当大的不均衡和重叠。早期进行性神经学衰退是胡尔勒综合征的标志。如果不治疗,常见继发于心脏和呼吸衰竭的过早死亡。Noh,H.等人,J.Clin.Pharm.Ther.39:215-224(2014)。早期识别MPS I患者的表型对于及时开始最适当的治疗策略是必需的。(Oussoren,E.等人,Mol.Gen.Metab.109:377-381(2013))。MPS I的临床诊断基于尿液中硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素的水平升高以及白细胞或成纤维细胞中IDUA酶活性缺陷来证实。(Oussoren,E.等人,Mol.Gen.Metab.109:377-381(2013))。
用于溶酶体贮积病的疗法
对于LSD的治疗,正在使用或寻求几种方法,包括造血干细胞移植、基因疗法和酶替代疗法。另外,研究人员已经鉴定了许多单独用于管理LSD的小分子。其他疾病特异性方法也在考虑中。
HSCT
造血干细胞移植(HSCT)对于MPS是可能的。尽管存在要克服的主要障碍,例如找到相容的供体和降低与手术有关的发病率和死亡率,但HSCT可以提供终生的酶来源以快速减少GAG储存并改变严重MPS I(胡尔勒综合征)和MPS VI中的疾病进程。酶功能的恢复和随后疾病并发症的改善,例如改善的关节活动性、视力、听力和心肺功能,可以通过移植的供体细胞交叉矫正酶缺乏而发生。值得注意的是,如果在2岁之前和在严重精神受累发作之前进行,HSCT已被证明可以保持胡尔勒综合征患者的认知并增加其存活率。Noh,H.等人,J.Clin.Pharm.Ther.39:215-224(2014)。对于其他MPS,HSCT的临床经验非常有限。
基因疗法
使用携带编码α-Gal A的cDNA的重组逆转录病毒转染得自法布里病患者的皮肤成纤维细胞,认为在法布里病患者中替换缺陷酶是可行的(Medin J A等人,1996,Correctionin Trans for Fabry Disease:Expression,Secretion and Uptake ofα-GalactosidaseA in Patient-Derived Cells Driven by a High-Titer Recombinant RetroviralVector,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 93,7917-7922)。
体外研究也启示基因疗法在庞贝病(Pompe disease)中是可行的。正在从重组逆转录病毒和重组腺病毒开发载体(Zaretsky J Z等人,1997,Retroviral Transfer ofAcidα-Glucosidase cDNA to Enzyme-Deficient Myoblasts Results in PhenotypicSpread of the Genotypic Correction by Both Secretion and Fusion,Human GeneTherapy 8,1555-1563;Pauly D F等人,1998,Complete Correction of Acidα-Glucosidase Deficiency in Pompe Disease Fibroblasts in Vitro and LysosomallyTargeted Expression in Neonatal Rat Cardiac and Skeletal Muscle,Gene Therapy5,473-480)。
另外,在胡尔勒综合征的非临床研究中也证实了通过逆转录病毒基因转移将正常α-L-艾杜糖醛酸酶基因转移和表达到自体骨髓中(Fairbairn等人,1996,Long-Term invitro Correction ofα-L-Iduronidase Deficiency(Hurler Syndrome)in Human BoneMarrow,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.93,2025-2030)。
酶替代疗法
目前,MPS的最有效治疗是酶替代疗法(ERT)。自从ERT出现以来,许多患者的临床状态和生活质量已经显著改善。然而,ERT的主要挑战仍然存在,包括高成本、需要频繁施用以及未能预防该病的不良骨骼和CNS影响。Noh,H.等人,J.Clin.Pharm.Ther.39:215-224(2014)。批准的ERT仅可以用于MPS I、II和VI。普遍接受的是,ERT应在诊断时提供给患有MPS I的所有患者,并持续直至严重的神经病变或可能无意中影响预后的任何其他病症发展。
拉罗尼酶是指示用于治疗MPS I的重组人α-L-艾杜糖醛酸酶(rhIDUA)。在3期研究中,45名平均年龄为16岁(范围为6-43岁)的患者(胡尔勒,1,胡尔勒-沙伊,37,沙伊,7)被随机分配接受每周0.58mg/kg拉罗尼酶或安慰剂,持续26周。到第4周,活性成分治疗组的平均尿GAG水平接近正常范围。26周后,与安慰剂相比,活性成分治疗组显示用力肺活量(FVC)显著改善5-6%,Noh,H.等人,J.Clin.Pharm.Ther.39:215-224(2014)。重组IDUA(拉罗尼酶,
Figure BDA0003846817230000041
Figure BDA0003846817230000042
)被开发为用于治疗MPS I的静脉内ERT(参见美国专利号No.9,044,473),然而,拉罗尼酶对MPS I的认知下降没有影响,因为该酶不穿过血脑屏障。(Gugliani、R等人l,Orphanet J.Rare.Dis.13:110(2018))。为了实现BBB转运,将IDUA重新改造为IgG-IDUA融合蛋白,其中IgG结构域靶向BBB人胰岛素受体以使酶能够转运到脑中。融合蛋白在MPS I中的临床试验的初步结果显示由于其双重靶向机制而转运到CNS和外周器官中。(Gugliani,R.等人l,Orphanet J.Rare.Dis.13:110(2018))。
小分子疗法
近来,使用几种小分子进行了用于贮积病疗法的多种研究。一类分子抑制溶酶体水解酶底物的上游产生,以减轻缺陷酶的输入负担。这种方法被称为“底物剥夺”疗法。这类分子的一个实例为N-丁基脱氧野尻霉素(NB-DNJ),其为催化鞘糖脂(GSL)合成中的第一步的神经酰胺特异性葡糖基转移酶(即葡糖神经酰胺合酶)的抑制剂。已经在桑德霍夫病(Jeyakumar等人,(1999),Proc.Natl.Acad.Sci.USA,(1996),6388-6393)、泰-萨二氏病(Platt等人,(1997),Science 276,428-431)的小鼠模型以及患有戈谢病的人(Cox等人,(2000),Lancet 355,1481-1485)中测试了NB-DNJ,导致这些疾病中的每一种的症状的改善。还合成了多种脱氧野尻霉素(DNJ)衍生物作为旨在在葡糖神经酰胺合酶和其他酶不受影响的浓度下选择性抑制非溶酶体葡糖神经酰胺酶的研究工具(Overkleeft等人,(1998),J.Biol.Chem.273,26522-26527)。已经描述了DNJ型葡糖神经酰胺合酶抑制剂单独(WO00/62780)或与糖脂降解酶组合(WO00/62779)的某些用途。
底物剥夺类分子的另一个实例为氨基神经酰胺样小分子,其已被开发用于葡糖基神经酰胺合酶抑制。葡糖神经酰胺合酶催化基于葡糖神经酰胺的鞘糖脂合成中的第一糖基化步骤。葡糖神经酰胺本身是数百种不同鞘糖脂的前体。氨基神经酰胺样化合物已经被开发用于法布里病(Abe等人,2000,J.Clin.Invest.105,1563-1571;Abe等人,2000,KidneyInt'l 57,446-454)和戈谢病(Shayman等人,2000,Meth.Enzymol.31,373-387;美国专利No.5,916,911;5,945,442;5,952,370;6,030,995;6,040,332和6,051,598)。已经合成了多种氨基神经酰胺样类似物作为葡糖基神经酰胺合酶的改进抑制剂(参见,例如Lee等人,1999,J.Biol.Chem.274,14662-14669)。
氨基糖苷如庆大霉素和G418是促进过早终止密码子突变通读的小分子。这些所谓的终止突变抑制剂已用于胡尔勒细胞中以恢复低水平的α-L-艾杜糖醛酸酶活性(Keeling等人,2001,Hum.Molec.Genet.10,291-299)。它们还被开发用于治疗具有终止突变的囊性纤维化个体(美国专利No.5,840,702)。
令人惊奇地发现,式(I)的化合物能够稳定IDUA酶以防变性。增加IDUA酶(拉罗尼酶)的有效浓度可以总体上增加当前的MPS1的治疗的功效。
发明概述
本发明涉及如下发现:由式(I)和(I')表示的化合物能够结合野生型和/或突变的IDUA且由此可以用于治疗或预防受试者中与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症,例如MPS1、心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病和发育障碍。
在一个方面,本发明提供了在有需要的患者中治疗或预防与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症的方法,所述方法包括施用任选地与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合的有效量的如本文所述的式(I)或式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。由式(I)和(I')表示的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物在本文中统称为“本公开的化合物”(各自单独称作“本公开的化合物”)。
在另一个方面,本公开提供了在有需要的患者中治疗或预防MPS1的方法,所述方法通过施用任选地与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合的有效量的本公开的化合物来进行。
在另一个方面,本公开提供了在有需要的患者中治疗或预防心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸道阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或发育障碍的方法,所述方法通过施用任选地与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合的有效量的本公开的化合物来进行。
在一个实施方案中,本文所述的方法不包括施用有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。
在另一个实施方案中,本文所述的方法包括施用与有效量的拉罗尼酶组合的有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中,将有效量的本公开的化合物和有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶同时施用于患者。在一些实施方案中,将有效量的本公开的化合物和有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶依次施用于患者。在一些实施方案中,将有效量的本公开的化合物和有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶在分开的药物组合物中施用于患者。在一些实施方案中,将有效量的本公开的化合物和有效量的拉罗尼酶在单一药物组合物中施用于患者。
在另一个方面,本文所述的方法进一步包括给患者施用至少一种其他的治疗剂。在另一个方面,所述治疗剂是有效量的小分子伴侣。在另一个方面,小分子伴侣与酶竞争性结合。在另一个方面,小分子伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个方面,小分子伴侣选自异法戈明、N-壬基-1-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)、氨溴索和麦格司他。在另一方面,小分子伴侣选自异法戈明、N-壬基-1-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)和氨溴索。在另一个方面,小分子伴侣是麦格司他。
在另一个方面,治疗剂是用于底物减少疗法的有效量的底物减少剂。在另一个方面,底物减少剂为麦格司他。
可以用于本公开的治疗或预防的许多化合物迄今尚未被报道。因此,本公开的一个方面涉及式(I)和(I')的新化合物及其盐和溶剂合物。
在另一个方面,本公开提供了式(I')的化合物及其盐和溶剂合物。
在另一个方面,本公开提供了如本文所述的本公开的化合物,任选地与α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合,用于治疗或预防患者中与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症。
在另一个方面,本公开提供了如本文所述的本公开的化合物,任选地与α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合,用于治疗或预防有此需要的患者中的MPS1、心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸道阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病和发育障碍。
在另一个方面,本公开还涉及如本文所述的本公开的化合物,任选地与α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合,用于治疗或预防有需要的患者中与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症例如本文所述的MPS1的用途。
在另一个方面,本公开提供了药物组合物,其包含如本文所述的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
在另一个方面,本公开提供了如本文所述的本公开的化合物,任选地与α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶的组合,用作药物。
在另一个方面,本公开提供了如本文所述的本公开的化合物在制备用于预防或治疗有此需要的患者中与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症例如本文所述的MPS1的药物中的用途,所述药物任选地包含有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。
在另一个方面,本公开提供了药物组合物,其包含如本文所述的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂,用于治疗或预防有此需要的患者中与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症,例如本文所述的MPS1。在一些方面,该药物组合物包含有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。
在另一个方面,本公开涉及药物组合物,其包含有效量的本公开的化合物和有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个方面,本公开涉及包含本公开的化合物和α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶的组合。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本公开的其他方面和优点将从本公开的以下详细描述中显而易见。本公开的实施例和优点将通过所附权利要求中特别指出的要素和组合来实现和获得。
应当理解,前述概述和下文的详细描述均仅为示例性和解释性的,并不限制所要求保护的公开。
图/附图简述
图1是显示由化合物A(即,实施例8的化合物)的差示扫描荧光测定法(DSF)测定的热转变剂量响应曲线的线形图。
图2是显示化合物A在以L-艾杜糖醛酸作为参比化合物的IDUA变性预防测定中的结果的线形图。结果显示化合物A(30μM)防止IDUA变性。
图3是显示化合物A在IDUA抑制测定中的结果的线形图。结果显示化合物A不抑制IDUA。
图4A-4E显示了在成纤维细胞中对化合物A进行基于细胞的测定的结果。图4A是显示共同施用化合物A(50μM)促进IDUA细胞摄取(96小时)的图。图4B是显示化合物A的作用是剂量依赖性的EC50=16μM(96h)的线形图。图4C是化合物A对一组患者来源的成纤维细胞具有活性的示意图(96h)。图4D是显示化合物A在成纤维细胞中的作用随着温育时间的延长而增加的示意图。图4E是显示化合物A增加成纤维细胞中α-L-艾杜糖醛酸酶的量的示意图(96h)。
图5为显示化合物A的施用改善小鼠中拉罗尼酶的药代动力学特性的线形图。
图6A和6B为显示化合物A与拉罗尼酶的共同施用分别在小鼠骨髓和骨关节软骨中增加拉罗尼酶组织暴露的示意图。
图7为显示实施例8、40、54、39和72的化合物在IDUA变性预防测定中的结果的线形图。结果显示,除了实施例8的化合物(即,化合物A)之外,本公开的其他示例性化合物防止IDUA变性。
发明详述
目前MPS1的治疗基于酶替代疗法(ERT),其中外源IDUA酶(拉罗尼酶)每周静脉内施用一次。如在其他ERT中,酶的短半衰期和由其免疫原性引起的脱敏是其功效的限制因素。这导致低生物利用度,特别是在具有有限或缺乏血液循环的组织如骨和软骨中,其中治疗显示出功效不足。本发明人已经发现,增加IDUA酶(拉罗尼酶)的有效浓度可以总体上增加当前的MPS1治疗的功效。药物伴侣和ERT的组合疗法可以通过将酶稳定在其正确折叠和活性形式来改善组织摄取并降低ERT的免疫原性。本发明人已经发现本公开的某些化合物保护拉罗尼酶免于pH依赖性变性并增加MPS1患者来源的成纤维细胞对酶的摄取。当与拉罗尼酶静脉内共同施用于野生型小鼠时,已经发现示例性的本公开的化合物增加其血浆活性水平,其中峰值在0.5h并延长其跨多种组织(包括骨和软骨)的酶活性。这些结果为具有难以治疗的器官(例如骨和软骨组织)的疾病开辟了新的治疗前景,对于这些疾病存在未满足的医疗需求。
本公开的一个方面是基于本公开的化合物用于结合突变的IDUA的用途。鉴于该性质,预期本公开的化合物可以用于治疗或预防患者中与IDUA的活性改变有关的病症,例如MPS1。
用于本公开的这一方面的本公开的化合物为式(I)的化合物:
Figure BDA0003846817230000111
及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B为稠合的任选取代的苯环。在另一个实施方案中,B为稠合的未取代的苯环。在另一个实施方案中,B为被一个或多个取代基取代的稠合的苯环,所述取代基选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra如上述所定义。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B为稠合的任选取代的5-元杂芳族环。在另一个实施方案中,B为稠合的未取代的5-元杂芳族环。在另一个实施方案中,B为被1或2个取代基取代的稠合的5-元杂芳族环,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra如上述所定义。适合的5-元杂芳族环包括噻吩、吡唑、咪唑和吡咯,其可以未被取代或如上述所定义的被取代。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B为稠合的任选取代的6-元杂芳族环。在另一个实施方案中,B为稠合的未取代的6-元杂芳族环。在另一个实施方案中,B为被1、2或3个取代基取代的稠合的6-元杂芳族环,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra如上述所定义。适合的6-元杂芳族环包括吡啶、吡嗪、嘧啶和哒嗪,其可以未被取代或如上述所定义的被取代。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B选自
B1:
Figure BDA0003846817230000141
B2:
Figure BDA0003846817230000151
B3:
Figure BDA0003846817230000152
其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;其中Ra如本文所述。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B选自
B4:
Figure BDA0003846817230000153
B5:
Figure BDA0003846817230000154
B6:
Figure BDA0003846817230000155
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B为
Figure BDA0003846817230000156
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B为
Figure BDA0003846817230000161
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B为
Figure BDA0003846817230000162
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B为
Figure BDA0003846817230000163
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、-苯基、-C1-4烷基-苯基、(5-或6-元)-C1-5杂芳基、-C1-4烷基-(5-或6-元)-C1-5杂芳基、(5-或6-元)-C2-5杂环基和-C1-4烷基-(5-或6-元)-C2-5杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、苯基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的苯基、任选取代的(5-或6-元)-C1-5杂芳基和(5-或6-元)-C2-5杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、苯基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基和-苯基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基和苯基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH、-S(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基和-C3-6环烷基,其中所述烷基和环烷基任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH、-S(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3'、R4和R4'如上述所定义。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'如上述所定义。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'各自为氢。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'、R4、R4'和R5如上述所定义。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'、R4和R4'各自为氢,且R5如上述所定义。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2为任选地被1、2或3个取代基取代的苯基,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2选自
Figure BDA0003846817230000201
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R5为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中,R5为未取代的C2-6烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成基团:
Figure BDA0003846817230000202
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中Ra为氢或任选地被1、2或3个氟原子取代的-C1-4烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I)的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中Ra为-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
在另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物:
Figure BDA0003846817230000211
及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure BDA0003846817230000212
B2':
Figure BDA0003846817230000213
B3':
Figure BDA0003846817230000214
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环,其任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
在一些实施方案中,当B'为B1'或B3'且R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环时,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代时,则该杂环:
1)被至少一个取代基取代,所述取代基选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中Ra如上述所定义,或
2)与苯基环稠合,
条件是式(I')的化合物不为:
Figure BDA0003846817230000241
在一些实施方案中,当R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环时,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代时,则R5b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是式(I')的化合物不为:
Figure BDA0003846817230000242
在本公开的这一方面的一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,如上述所定义的,其中B'和R1如上述所定义,
R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B'为
B1':
Figure BDA0003846817230000261
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B'为
B2':
Figure BDA0003846817230000262
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B'为
B3':
Figure BDA0003846817230000263
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B'为B3',其选自:
Figure BDA0003846817230000271
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中B'为B3',其选自:
Figure BDA0003846817230000272
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基、-苯基、-C1-4烷基-苯基、(5-或6-元)-C1-5杂芳基、-C1-4烷基-(5-或6-元)-C1-5杂芳基、(5-或6-元)-C2-5杂环基和-C1-4烷基-(5-或6-元)-C2-5杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、苯基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的苯基、任选取代的(5-或6-元)-C1-5杂芳基和(5-或6-元)-C2-5杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、苯基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-6环烷基、-C1-4烷基-C3-6环烷基和-苯基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基和苯基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH、-S(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1选自-C1-4烷基和-C3-6环烷基,其中所述烷基和环烷基任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-OH、-O(C1-4烷基)、-SH、-S(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2和任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R5b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是式(I')的化合物不为:
Figure BDA0003846817230000291
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3'、R4和R4'如上述所定义。在一些实施方案中,R1和R3与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'如上述所定义。在一些实施方案中,R1和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'各自为氢。在一些实施方案中,R1和R4与它们所连接的氮原子一起形成5-元杂环。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2b为任选地被1、2或3个取代基取代的苯基,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2b选自
Figure BDA0003846817230000311
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R5b为未取代的C1-6烷基。在另一个实施方案中,R5b为未取代的C2-6烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环,其任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;条件是当B'为B1'或B3'时,则该杂环:
1)被至少一个取代取代,所述取代基选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中Ra如上述所定义,或
2)与苯基环稠合,且
条件是式(I')的化合物不为:
Figure BDA0003846817230000321
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成基团:
Figure BDA0003846817230000322
在一些实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成基团:
Figure BDA0003846817230000323
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中Ra为氢或任选地被1、2或3个氟原子取代的-C1-4烷基。
在本公开的这一方面的另一个实施方案中,本公开的化合物为式(I')的化合物及其药学上可接受的盐和溶剂合物,其中Ra为-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
在另一个方面,可以用于本公开的方法的本公开的化合物包括式(I)的化合物,其选自
Figure BDA0003846817230000331
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个方面,可以用于本公开的方法的本公开的化合物包括式(I)的化合物,其选自
Figure BDA0003846817230000332
Figure BDA0003846817230000341
Figure BDA0003846817230000342
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个方面,可以用于本公开的方法的本公开的化合物包括式(I)的化合物,其选自
Figure BDA0003846817230000343
Figure BDA0003846817230000344
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个方面,本公开的化合物包括式(I')的化合物,其选自
Figure BDA0003846817230000351
Figure BDA0003846817230000352
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个方面,本公开的化合物包括式(I')的化合物,其选自
Figure BDA0003846817230000353
Figure BDA0003846817230000361
Figure BDA0003846817230000362
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个方面,本公开的化合物包括式(I')的化合物,其选自
Figure BDA0003846817230000363
Figure BDA0003846817230000371
Figure BDA0003846817230000381
及其药学上可接受的盐和溶剂合物。
在另一个方面,本公开的化合物包括式(I')的化合物,其选自
Figure BDA0003846817230000382
Figure BDA0003846817230000383
及其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中,式(I)和(I')中的任意一个的化合物的药学上可接受的盐为盐酸盐(HCl-盐)。
如本文所用,术语“卤素”或“卤代”是指-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所用,术语“羟基(hydroxyl)”或“羟基(hydroxy)”是指基团-OH。
如本文所用,术语“烷基”是指由碳和氢原子组成的直链或支链烃链基团,不含不饱和度,其通过单键与分子的其余部分连接,除非另有说明,否则烷基基团典型地具有1-4个碳原子,即C1-4烷基。示例性C1-4烷基基团可以为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基和仲丁基。在另一个实施方案中,烷基为C1-2烷基(甲基或乙基)。
如本文所用,术语“C1-4烷氧基”是指被上述C1-4烷基之一取代的氧(例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基和仲丁氧基),例如被C1-2烷基基团之一取代的氧。
如本文所用,术语“环烷基”包括饱和碳环基团,除非另有说明,否则环烷基基团典型地具有3-6个碳原子。环烷基基团的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。它是例如环丙基、环戊基和环己基。在另一个实施方案中,环烷基基团为C3-10环烷基。
如本文所用,术语“烷基环烷基”当在取代基的定义中使用时是指通过亚烷基基团(例如C1-4亚烷基)与它所取代的核心结构连接的如上述所定义的环烷基基团。作为实例,环戊基乙基取代基是由通过亚乙基基团连接到其取代的核心结构的环戊基基团组成的取代基。
如本文所用,术语“杂环基”或“杂环基团”典型地包括单环或多环、非芳族、饱和或不饱和的C2-10碳环,例如5-至10-元基团,其中碳原子中的一个或多个,例如1、2、3或4个,例如碳原子中的1或2个被选自N、O和S的杂原子替代。在一个实施方案中,杂环基为C3-7杂环基,即具有3-7个碳原子和至少一个杂原子的杂环。在另一个实施方案中,杂环基为(5-至10-元)-C2-9杂环基,即具有5-至10-元的杂环,其中2-9元为碳。在另一个实施方案中,杂原子为N。在另一个实施方案中,杂原子为O。
在另一个实施方案中,杂环基基团为饱和的。杂环基团可以是单环或两个或更多个稠合环,其中至少一个环含有杂原子。当杂环基团带有一个或多个取代基时,所述取代基可以相同或不同。
所述任选取代的杂环基典型地为未取代的或被1、2或3个可以相同或不同的取代基取代。杂环基团的实例包括哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、奎宁环基、四唑基、苯并二氢吡喃基(cromanyl)、异苯并二氢吡喃基(isocromanyl)、咪唑烷基、氧杂环丙烷基、氮杂环丙烷基、4,5-二氢-噁唑基和3-氮杂-四氢呋喃基。取代基例如选自卤素原子(例如氟或氯原子)、羟基基团、其中烷基部分具有1-4个碳原子的烷氧基羰基基团、羟基羰基基团、氨基甲酰基基团、硝基基团、氰基基团、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基基团、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团和C1-4羟基烷基基团。
如本文所用,术语“烷基杂环基”当在取代基的定义中使用时是指通过亚烷基基团与它所取代的核心结构连接的如上述所定义的杂环基基团。在一个实施方案中,烷基杂环基为-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基。
如本文所用,术语“芳基”典型地表示C6-10单环或多环芳基基团,例如苯基和萘基。在另一个实施方案中,芳基为苯基。所述任选取代的芳基基团典型地为未取代的或被1、2或3个可以相同或不同的取代基取代。取代基例如选自卤素原子(例如氟或氯原子)、羟基基团、其中烷基部分具有1-4个碳原子的烷氧基羰基基团、羟基羰基基团、氨基甲酰基基团、硝基基团、氰基基团、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基基团、任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团和C1-4羟基烷基基团。当芳基基团带有2个或更多个取代基时,所述取代基可以相同或不同。除非另有说明,芳基基团上的取代基典型地本身是未取代的。
如本文所用,术语“烷基芳基”当用于取代基的定义中时是指通过亚烷基基团例如C1-4亚烷基与它所取代的核心结构连接的如上述所定义的芳基基团。
如本文所用,术语“杂芳基”典型地表示5-至10-元环系统,其包含至少一个杂芳族环并含有至少一个选自O、S和N的杂原子,典型地为1、2、3或4个杂原子。
杂芳基基团可以包含单环或两个或多个稠合环,其中至少一个环含有杂原子。所述任选取代的杂芳基基团典型地为未取代的或被1、2或3个可以相同或不同的取代基取代。所述取代基例如选自卤素原子(例如氟、氯或溴原子),其中烷基部分具有1-4个碳原子的烷氧基羰基基团,氨基甲酰基基团,硝基基团,羟基基团,任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷基基团和任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-4烷氧基基团。当杂芳基基团带有2个或更多个取代基时,所述取代基可以相同或不同。除非另有说明,否则杂芳基基团上的取代基典型地本身是未取代的。
杂芳基基团的实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、呋喃基、四唑基、苯并呋喃基、噁二唑基、噁唑基、异噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、噻二唑基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、苯并噻唑基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、喹嗪基、噌啉基、三唑基、吲嗪基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、异吲哚基、咪唑烷基、蝶啶基、噻蒽基、吡唑基、2H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基和各种吡咯并吡啶基基团。
在另一个实施方案中,杂芳基为(5-至10-元)-C2-9杂芳基。在另一个实施方案中,杂芳基任选地被1、2或3个基团取代,所述基团独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORb、-SRb、-N(Rb)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
在本公开中提及的任选取代的杂芳基基团或残基旨在涵盖可由这些基团获得的N-氧化物(当它们包含N-原子时)。
如本文所用,术语“烷基杂芳基”当用于取代基的定义中时是指通过亚烷基基团与它所取代的核心结构连接的如上述所定义的杂芳基基团。在另一个实施方案中,烷基杂芳基为-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基。
如本文所用,术语“烯基杂芳基”当用于取代基的定义中时是指通过亚烯基基团与它所取代的核心结构连接的如上述所定义的杂芳基基团。在另一个实施方案中,烯基杂芳基为-C2-4烯基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基。
术语“药学上可接受的”是指组合物和分子实体是生理上可耐受的,并且当施用于人或动物时典型地不产生过敏反应或类似的不利反应,例如胃疾病、眩晕等。例如,术语“药学上可接受的”是指其由州或联邦政府的管理机构批准,或包括在美国药典或其他公认的药典中,用于动物,更特别是人。
术语“治疗”是指以有效改善病症、症状或与病症有关的参数或预防病症进展至统计学显著程度或本领域技术人员可检测的程度的量、方式或模式施用疗法。有效量、方式或模式可以根据受试者的不同而变化,并且可以针对患者定制。
所谓药物或药理学活性剂的“有效”量或“治疗有效量”是指无毒但足以提供所需效果的药物或药剂的量。“有效”的量将因受试者而异,这取决于个体的年龄和一般状况、一种或多种特定活性剂等。因此,并不总是可能指定确切的“有效量”。然而,在任何个体的情况下,适当的“有效”量可以由本领域普通技术人员使用常规实验来确定。
术语“预防”或“防止”是指降低获得或发展指定疾病或病症的风险,或降低或抑制疾病或病症的复发。
本文所用的术语“患者”是指人。在一些实施方案中,患者是成人。在一些实施方案中,患者是老年患者。在一些实施方案中,患者是儿童。在一些实施方案中,患者是婴儿。在一些实施方案中,患者是幼儿。在一些实施方案中,患者是青春期前的。在一些实施方案中,患者是青少年。
如本文所用,术语“儿童”是出生与青春期之间的人。
术语“青春期”是指身体变化的过程,通过该过程儿童的身体成熟为能够有性繁殖的成人身体。女孩平均年龄在10-11岁左右会开始青春期,青春期末期在15-17岁左右;男孩在11-12岁左右开始到16-17岁左右结束。
如本文所用,术语婴儿(infant)”是“婴儿(baby)”的同义词,其为人的非常幼小的后代。术语“婴儿”典型地适用于一岁以下的幼儿。
如本文所用,术语“幼儿”是指12至36个月龄的儿童。
如本文所用,术语“青春期前”是指10-13岁的人。
如本文所用,术语“青少年”是指10-19岁的人。
如本文所用,术语“约”与测量的量有关,是指测量的量的正常变化,如本领域技术人员所预期的,进行测量并进行与测量目的和测量设备的精度相称的护理水平。典型地,术语“约”包括所列举的数字±10%。因此,“约10”意指9至11。
如本文所用,术语“任选取代的”是指可以未取代或被取代的基团。
术语“溶剂合物”是指具有通过非共价键与其连接的另一分子(例如极性溶剂如水或乙醇、环糊精或树枝状聚合物)的本公开的活性化合物的任何形式。溶剂化方法是本领域已知的。
本公开还提供了本公开的化合物的盐。非限制性实例为硫酸盐;氢卤化物盐;磷酸盐;低级烷烃磺酸盐;芳基磺酸盐;C1-20脂族单-、二-或三元酸的盐,其可含有一个或多个双键、芳基核或其他官能团如羟基、氨基或酮基;芳族酸的盐,其中芳核可以被或可以不被例如羟基、低级烷氧基、氨基、单-或二-低级烷基氨基磺酰氨基的基团取代。还包括在本公开的范围内的是叔氮原子与低级烷基卤化物或硫酸酯的季盐,以及叔氮原子的氧化衍生物,例如N-氧化物。在制备剂量制剂的过程中,本领域技术人员会选择药学上可接受的盐。
溶剂合物和盐可以通过本领域已知的方法制备。注意,非药学上可接受的溶剂合物也落入本发明的范围内。因为它们可以用于制备药学上可接受的盐和溶剂合物。
本公开的化合物还试图包括仅在存在一个或多个同位素富集的原子方面不同的化合物。例如,除了氢被氘或氚替代,或碳被富含11C、13C或14C的碳替代,或氮被富含15N的氮替代之外,具有本发明结构的化合物在本公开的范围内。
本文公开的一些化合物可以包含一个或多个不对称中心,因此可产生对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式,例如差向异构体。本公开意在涵盖所有此类可能的形式以及它们的外消旋和拆分形式及其混合物的用途。鉴于本公开,可以根据本领域普通技术人员已知的方法分离各个对映异构体。当本文所述的化合物包含烯属双键或其他几何不对称中心时,且除非另有说明,否则它们旨在包括E和Z型几何异构体。所有互变异构体也旨在被本公开涵盖。
如本文所用,术语“立体异构体”是单个分子的所有异构体的通用术语,所述异构体仅在其原子的空间取向上不同。它包括具有多于一个手性中心的化合物的对映异构体和异构体,它们彼此不是镜像(非对映异构体)。
术语“手性中心”是指连接有四个不同基团的碳原子。
术语“差向异构体”是指在各自分子实体中存在的两个或更多个四面体产链中心中的仅一个处具有相反构型的非对映异构体。
术语“立体中心”是带有基团的原子,使得任何两个基团的互换产生立体异构体。
术语“对映异构体”和“对映异构的”是指不能叠加在其镜像上并因此具有光学活性的分子,其中对映异构体在一个方向上旋转偏振光平面,而其镜像化合物在相反方向上旋转偏振光平面。
术语“外消旋的”是指等份对映异构体的混合物,并且该混合物是光学无旋光性的。
术语“拆分”是指分离或浓缩或耗尽分子的两种对映体形式之一。
术语“一个”和“一种”是指一个或多个。
制备本发明化合物的一些反应涉及使用氨基保护基。如本文所用,“胺保护基”或“氨基保护基”是指在分子的其他官能团或部分上进行反应时阻断(即,保护)胺官能团的基团。本领域技术人员将熟知胺保护基的选择、连接和裂解,并且将理解许多不同的保护基是本领域已知的,一种保护基或另一种保护基的适合性取决于计划的特定合成方案。关于该主题的论文可供参考,例如Wuts,P.G.M.&Greene,T.W.,Greene's Protective Groups inOrganic Synthesis,第4版(J.Wiley&Sons,2007),其通过引用整体并入本文。适合的胺保护基包括氨基甲酸甲酯、叔丁氧基羰基(氨基甲酸叔丁酯,Boc)、氨基甲酸9-芴基甲酯、氨基甲酸苄酯、氨基甲酸2-(三甲基甲硅烷基)乙酯、三氟乙酰胺、苄胺、烯丙基胺、三苯甲基胺、三氯乙酰基、三氟乙酰基、对甲苯磺酰基和氨基甲酸烯丙酯。在另一个实施方案中,被保护的氨基可以为邻苯二甲酰亚胺保护的氨基(NPhth)。
“伴随施用”、“联合施用”、“同时施用”和类似短语是指将两种或多种药剂同时施用于所治疗的受试者。所谓“同时”是指每种药剂在不同的时间点同时或以任何顺序依次施用。然而,如果不同时施用,则意味着它们按顺序且在时间上足够接近地施用于个体,以便提供期望的治疗效果并且可以协同作用。例如,本公开的化合物和IDUA(例如拉罗尼酶)可以同时施用或在不同时间点以任何次序依序施用。本公开的化合物和IDUA可以以任何适当的形式和通过任何适合的途径分开施用,例如分别通过SC和IV注射。当本公开的化合物和IDUA不同时施用时,应理解,它们可以任何顺序施用至有此需要的患者。例如,本公开的化合物可以在IDUA之前(例如之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周或以上)施用,与之同时施用,或在其之后(例如之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周或以上)施用。在不同的实施方案中,本公开的化合物和IDUA间隔1分钟、间隔10分钟、间隔30分钟、间隔小于1小时、间隔约1小时、间隔1小时到2小时、间隔2小时到3小时、间隔3小时到4小时、间隔4小时到5小时、间隔5小时到6小时、间隔6小时到7小时、间隔7小时到8小时、间隔8小时到9小时、间隔9小时到10小时、间隔10小时到11小时、间隔不超过11小时至12小时、间隔不超过24小时、间隔不超过48小时、间隔不超过3天或间隔不超过1周施用。在一个实施方案中,在施用IDUA当天之前1-14天施用本公开的化合物。在一个实施方案中,在施用IDUA当天之前1-7天施用本公开的化合物。在另一个实施方案中,在施用本公开的化合物的当天施用IDUA。
如本文所用,术语“酶替代疗法”或“ERT”是指将外源产生的天然或重组酶或其类似物施用于有此需要的患者。在溶酶体贮积病(例如MPS1)的情况下,例如,由于负责代谢底物的酶的缺乏或缺陷,或由于适当酶功能所需的酶活化剂的缺乏,患者在溶酶体中积累有害水平的底物(即,储存的物质)。向患者提供酶替代疗法以降低受影响组织中累积的底物的水平(即,减积)。用于治疗MPS1的酶替代疗法是本领域已知的。根据本公开的组合疗法,溶酶体酶,例如α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA,拉罗尼酶)或其类似物或变体可以用于酶替代疗法以降低患有MPS1的患者中相应底物α-L-艾杜糖醛酸的水平。
作为
Figure BDA0003846817230000461
销售的艾杜糖醛酸(EC3.2.1.76,L-艾杜糖醛酸酶,α-L-艾杜糖醛酸酶,拉罗尼酶)为系统名称为糖胺聚糖α-L-艾杜糖醛酸水解酶的酶。该酶催化硫酸皮肤素中未硫酸化的α-L-艾杜糖苷键的水解。它是在细胞溶酶体中发现的糖蛋白酶。它参与糖胺聚糖如硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素的变性。该酶通过水解这些分子的末端α-L-艾杜糖醛酸残基,降解它们而起作用。据报道,该蛋白质的质量约为83千道尔顿。
Figure BDA0003846817230000462
可以以0.58mg/kg体重的剂量每周一次作为静脉内输注施用。
如本文所用,术语“底物减少疗法”或“SRT”是用于治疗某些代谢紊乱,例如溶酶体贮积病的治疗方法,其中不是通过替换缺陷酶而是通过降低底物水平以更好地平衡缺陷酶的残留活性来抵消底物例如糖脂的积累。参见,例如Coutinho等人,Int.J.Mol.Sci.17:1065(2016)。底物减少疗法和酶替代疗法(参见上文)在溶酶体贮积病和其他疾病的治疗中可以具有独特的、独立的和潜在互补的作用机制。
SRT的一般原理是向患者施用底物减少剂以部分抑制底物的生物合成,所述底物在没有特定溶酶体酶的情况下积累。如本文所用,术语“底物减少剂”是减少溶酶体内需要分解代谢的底物分子的数量的小分子,从而有助于平衡合成速率与受损的分解代谢速率。底物减少剂是本领域已知的。
本文所用的酶的“有效量”,当在本公开的联合疗法中给予受试者时,是足以改善溶酶体贮积病例如MPS1的临床病程的量,其中临床改善通过本领域技术人员众所周知的多种确定参数中的任一种来测量。
如本文所用,术语“小分子伴侣”是指除了本公开的化合物之外的化合物,其能够变构地或竞争性地结合突变的酶,例如α-L-艾杜糖醛酸酶,从而稳定酶以防降解。在一些实施方案中,小分子伴侣促进酶正确折叠和转运至其作用位点。用于治疗溶酶体贮积病的小分子伴侣是本领域已知的。参见,例如US2016/0207933A1和WO2011/049737A1。
如本文所用,术语“实体癌”是指由于HS依赖性生长因子或形态发生素的异常细胞信号传导引起的实体癌,所述生长因子或形态发生素增加肿瘤生长和相关血管生成。
如本文所用,术语“感染性疾病”是指例如选自HIV、单纯疱疹和人乳头瘤病毒的疾病。各种病毒对接蛋白利用宿主细胞上的HS蛋白聚糖作为受体或共受体,包括伪狂犬病病毒gC蛋白、单纯疱疹gC和gD蛋白、恶性疟原虫(P.falciparum)红细胞膜蛋白1(PfEMP1)、人乳头瘤病毒L1衣壳蛋白和HIV-1反式激活因子Tat。
如本文所用,“炎性疾病”是指其中HS-蛋白相互作用支持炎性过程的几个步骤的疾病或病症。血管内皮HS在中性粒细胞滚动期间充当L-选择蛋白的配体,支持趋化因子转胞吞作用并在内皮的腔表面呈递趋化因子。
本公开的化合物的合成
本公开的另一个方面涉及得到式(I)和式(I')的化合物的方法。以下方法描述了用于得到式(I)和(I')的化合物或其溶剂合物或盐的方法。
将用于合成式(I)和式(I')的化合物的各种合成路线概括在以下方案中。
方案1示例得到式(I)和(I')的化合物的合成路线。
方案1
Figure BDA0003846817230000481
其中B、R1、R2、R3、R3'、R4、R4'和R5如上述对式(I)所定义。
方法1
步骤1(反应A)
在第一种方法中,根据本公开,其中B如上述所定义的式(II)的化合物可以转化为本公开的式(III)的化合物,如上述方案(方案1)的反应A中所示例的。
随后在标准还原条件下,在适合的还原剂或催化剂(例如,氢化二异丁基铝、次磷酸钠、氢化铝锂、镍、氧化铝、氧化铂)、合适的溶剂(例如,二氯甲烷、四氢呋喃、乙醚、甲醇、乙醇、水或其混合物)存在下,和例如,在约-78℃、室温、回流或微波辐射反应条件下,将式(II)的化合物的氰基基团还原为适合的醛基。该反应也可以在酸例如乙酸或碱(例如吡啶)存在下或在氢气气氛中进行。
步骤2(反应B)
在第一种方法中,根据本公开,使其中X可以是-OPG或卤素(其中PG是保护基)和R3如上述所定义的式(IV)的化合物与(Z)-3-氨基丙烯酰胺源反应,得到本公开的式(V)的化合物,如上述方案(方案1)的反应B中所示例的。
反应B在标准缩合条件下进行,例如在活化剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和羟基苯并三唑(HOBt),或在二乙基氨基吡啶(DMAP)存在下的五氟苯酚(PFP)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC),或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP))存在下,优选在碱例如N-甲基吗啉(NMM)或N,N'-二异丙基乙胺(N,N’-diidopropylethylamine)(DIEA)存在下,在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物)中,和例如在大约室温或回流温度下进行。
式(IV)的化合物为商购的,或者可以通过文献中描述的本领域技术人员已知的方法得到。
可以在存在保护基的情况下进行该反应,并且可以在反应后除去那些保护基。适合的保护基是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,New York,1999)。
步骤3(反应C)
在第一种方法中,根据本公开,使其中B和R3如上述所定义且X可以是不同的离去基或离去基前体(其中PG是保护基)的式(V)的化合物与其中R1、R2、R4和R5如上述所定义的胺(VI)反应,得到本公开的式(I)的化合物,如上述方案(方案1)的反应C中所示例的。
通过标准方法将式(V)的化合物的X基团转化为离去基,例如可以通过标准方法将羟基基团脱保护,随后转化为离去基如卤素、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。
式(V)的化合物的离去基通过与胺(VI)反应转化为相应的胺基,得到式(I)的化合物,如上述方案(方案1)的反应C所示例的。反应C在标准亲核取代条件下进行,例如在合适的碱(例如N,N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、吡啶、氯化铵、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠或亚硝酸钠)和合适的溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺、水、乙醇或其混合物)存在下进行。这样的反应可以在另外的步骤中使用碱或酸,例如乙酸、氯化氢或氢氧化钠。
将该反应混合物在低温或室温下搅拌或加热直至原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下进行,并且这些保护基可以在反应后除去。适合的保护基是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,NewYork,1999)。
方案2
Figure BDA0003846817230000501
X=-卤素,-OPG,
B和R3和R3'如上述对式(I)所定义。
方法2
步骤5(反应A)
在第二种方法中,根据本公开,使其中R3如上述所定义的式(IX)的化合物与其中Y为小的烷基基团的(Z)-3-氨基丙烯酸源(VIII)反应,得到本公开的式(X)的化合物,如上述方案(方案2)的反应A中所示例的。
可以按照标准方法将化合物(VIII)中的酯基水解成羧酸基团,然后可以在标准缩合或酰胺偶联条件下将酸转化成酰胺,例如在适合的偶联剂(例如,1,1'-羰基二咪唑、N,N'-环己基碳二亚胺、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、N,N'-二琥珀酰亚胺基碳酸酯、苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(即O-(1H-苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐)、苯并三唑-1-基氧基三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、溴-三-吡咯烷基鏻六氟磷酸盐、2-(1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟碳酸盐、1-环己基碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯乙烯、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟硼酸盐)存在下,任选地在适合的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡啶、三乙胺、二甲基氨基吡啶、二异丙基胺、氢氧化钠、叔丁醇钾和/或二异丙基氨基锂(或其变体),和适合的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、二甲基甲酰胺、三氟甲基苯、二噁烷或三乙胺)存在下。这类反应可以在另外的添加剂如1-羟基苯并三唑水合物存在下进行。
反应A在标准缩合条件下进行,例如在活化剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和羟基苯并三唑(HOBt),或在二乙基氨基吡啶(DMAP)存在下的五氟苯酚(PFP)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC),或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP))存在下,优选在碱例如N-甲基吗啉(NMM)或N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)存在下,在适当的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物)中,和例如在大约室温或回流温度下进行。式(VIII)的化合物为商购的,或者可以通过文献中描述的方法得到,如本领域技术人员已知的。
可以在存在保护基的情况下进行该反应,并且可以在反应后除去那些保护基。适合的保护基是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,New York,1999)。
步骤6(反应B)
在第二种方法中,根据本公开,其中R3如上述所定义的式(X)的化合物可以根据本公开转化为式(V)的化合物,如上述方案(方案2)的反应B中所示例的。
反应B在标准自由基卤化条件下进行,例如自由基溴化条件下,通过用Br2或溴源(例如NBS)在UV光或酸如冰醋酸存在下,和例如在40℃或回流温度下处理来进行。
可以在存在保护基的情况下进行反应,并且可以在反应后除去那些保护基。适合的保护基是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,New York,1999)。
方案3
Figure BDA0003846817230000521
X=-卤素,-OPG,
A=-OH,-NH2
Z=-Cl,-NH2,-OPG
其中B、R1、R2、R3、R3'、R4、R4'和R5如上述对式(I)所定义。
方法3
步骤7(反应A)
在第三种方法中,根据本公开,使其中Z可以是-Cl、-OPG或-NH2且R3和R1如上述所定义的式(XII)的化合物与(Z)-3-氨基丙烯酰胺(A=-NH2)源或(Z)-3-氨基丙烯酸源(A=-OH)(XI)反应,得到本公开的式(XIII)的化合物,如上述方案(方案3)的反应A所示例的。
反应A在标准缩合条件下进行,例如在活化剂(例如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC.HCl)和羟基苯并三唑(HOBt),或在二乙基氨基吡啶(DMAP)存在下的五氟苯酚(PFP)和N,N'-二异丙基碳二亚胺(DIC),或(苯并三唑-1-基氧基)三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸盐(BOP))存在下,优选在碱例如N-甲基吗啉(NMM)或N,N'-二异丙基乙胺(DIEA)存在下,在适合的溶剂(例如二氯甲烷、氯仿、二甲基甲酰胺或其混合物)中,和例如在大约室温或回流温度下进行。式(XII)的化合物为商购的或可以通过如本领域技术人员已知的文献中所述的方法得到。
可以在存在保护基的情况下进行该反应,并且可以在反应后除去那些保护基。适合的保护基是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in OrganicSynthesis”,第3版,New York,1999)。
步骤8(反应B)
在第三种方法中,根据本公开,使其中B、R1和R3如上述所定义的式(XIII)的化合物与其中R2和R5如上述所定义且X可以是不同的离去基或离去基前体(其中PG是保护基)的化合物(XIV)反应,得到本公开的式(I)的化合物,如上述方案(方案3)的反应B中所示例的。
通过标准方法将式(XIV)的化合物的X基团转化为离去基,例如可以通过标准方法将羟基基团脱保护,随后转化为离去基如卤素、三氟甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或甲磺酸酯基团。
式(XIV)的化合物的离去基通过与胺(XIII)反应转化为相应的胺基,得到本公开的式(I)的化合物,如上述方案(方案3)的反应B所示例。反应B在标准亲核取代条件下进行,例如在适合的碱(例如N,N-二异丙基乙胺、4-二甲基氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、三乙胺、吡啶、氯化铵、氢化钠、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、氢氧化钠、乙酸钠或亚硝酸钠)和适合的溶剂(例如乙腈、二氯甲烷、四氢呋喃、苯、乙醚、甲苯、二甲基甲酰胺、水、乙醇或其混合物)存在下进行。这样的反应可以在另外的步骤中使用碱或酸,例如乙酸、氯化氢或氢氧化钠。
将反应混合物在低温或室温下搅拌或加热直至原料耗尽。该反应可以在存在保护基的情况下进行,并且这些保护基可以在反应后除去。适合的保护基是本领域技术人员已知的(参见T.W.Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis”,第3版,New York,1999)。
本公开的化合物的用途
本公开的化合物具有稳定α-L-艾杜糖醛酸酶(IDUA)的能力,并因此增加该酶。因此,本公开的化合物可以使用/施用以治疗和/或预防患者中与IDUA的活性改变有关的病症,例如黏多糖贮积症1(MPS1)、心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸道阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)。与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病和发育障碍。参见,例如Parini,R.等人,Oprhanet Journal of Rare Diseases12:112(1027);Morishita,K.和Petty、R.E.、Rheumatology 50:v19-v25(2011);VanHorssen,J.等人,Lancet Neurology 2:482-492(2003);Spillatini,M.G.等人,ActaNeuropathol 97:585-594(1999);Snow,A.D.等人,American Journal of Pathology 137(5):1253-1270(1990);Tran-Lundmark,K.等人,Circulation Research 44:43-52(2008);和Lindahl,U.和Kjellen,L.,J.Intern.Med.273:555-571(2013)。在一个实施方案中,与IDUA的活性改变有关的病症为MPS1。在另一个实施方案中,与IDUA的活性改变有关的病症选自:心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不良、眼病(例如像青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如,听力损失)、呼吸道阻塞或功能不全、神经压迫(例如,腕管综合征)和炎症性关节炎。在另一个实施方案中,与IDUA的活性改变有关的病症选自:淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病和发育障碍。
在一些实施方案中,MPS1为胡尔勒病、胡尔勒-沙伊综合征或沙伊综合征。
在另一个方面,本公开涉及治疗或预防有需要的患者中与IDUA的活性改变有关的病症的方法,所述方法包括向有此需要的患者施用任选地与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合的有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物是如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,该方法包括施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中,该方法包括施用有效量的本公开的化合物与有效量的α-L-艾杜糖苷酶或其类似物或变体(例如拉罗尼酶)的组合。在一些实施方案中,该方法包括向患者同时施用有效量的本公开的化合物和有效量的α-L-艾杜糖苷酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。在一些实施方案中,该方法包括向患者顺序施用有效量的本公开的化合物和有效量的α-L-艾杜糖苷酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。在一些实施方案中,将本公开的化合物与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合施用于患者包括将本公开的化合物和α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶在分开的药物组合物中施用于患者。在一些实施方案中,向患者施用本公开的化合物与拉罗尼酶的组合包括在单一药物组合物中一起施用有效量的本公开的化合物和有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。
在另一个方面,本公开涉及在有需要的患者中治疗或预防MPS1的方法,所述方法包括施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,该方法包括施用有效量的本公开的化合物,伴随施用有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。在一些实施方案中,该方法包括施用有效量的本公开的化合物,同时施用有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。
在另一个方面,本公开涉及治疗或预防有需要的患者的心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸道阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或发育障碍的方法,所述方法包括施用有效量的本公开的化合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,该方法包括施用有效量的本公开的化合物,伴随施用有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。在一些实施方案中,该方法包括施用有效量的本公开的化合物,同时施用有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶。
在另一个方面,本文所述的任何方法可以进一步包括对患者施用至少一种其他治疗剂。在另一个方面,所述治疗剂为有效量的小分子伴侣。在另一个方面,小分子伴侣与酶竞争性结合。在另一个方面,小分子伴侣选自亚氨基糖醇、亚氨基糖、氨基糖、噻吩基糖苷、糖苷酶、硫酸酯酶、糖基转移酶、磷酸酶和肽酶抑制剂。在另一个方面,小分子伴侣选自异法戈明、N-壬基-1-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)、氨溴索和麦格司他。在另一个方面,小分子伴侣选自异法戈明、N-壬基-1-脱氧野尻霉素(NN-DNJ)和氨溴索。在另一个方面,小分子伴侣为麦格司他。在另一个方面,所述治疗剂为用于底物减少疗法的有效量的底物减少剂。在另一方面,所述底物减少剂为麦格司他。
在另一个方面,本公开涉及如本文所述的本公开的化合物,其用于预防或治疗有需要的患者中与IDUA的活性改变有关的病症。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物是如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在一些实施方案中,本公开涉及如本文所述的本公开的化合物,其与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合用于在有需要的患者中预防或治疗与IDUA的活性改变有关的病症。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个方面,本公开涉及如本文所述的本公开的化合物,其用于单独或与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合预防或治疗MPS1。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个方面,本公开涉及如本文所述的本公开的化合物,其用于单独或与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体、例如拉罗尼酶组合预防或治疗心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或发育障碍。在一些实施方案中,本公开的化合物是如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物是如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个方面,本公开涉及如本文所述的本公开的化合物,用作药物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物是如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个方面,本公开涉及如本文所述的本公开的化合物在制备用于预防或治疗有需要的患者中与IDUA的活性改变有关的病症的药物中的用途,所述病症例如MPS1、心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸道阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或发育障碍。本文所述的发育障碍。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物是如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在另一个方面,本公开涉及药物组合物,所述药物组合物包含如本文所述的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂,所述药物组合物用于治疗或预防有需要的患者中与IDUA的活性改变有关的病症,例如MPS1、心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)、呼吸道阻塞或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎。淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或本文所述的发育障碍。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物是如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
药物组合物
本公开还涉及药物组合物,其包含有效量的本公开的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,所述组合物包含有效量的如本文所述的式(I)或式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
由于它们的活性,本公开的化合物可以用于人类医学。如上所述,本公开的化合物可以用于例如治疗或预防MPS1、心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病(例如青光眼、角膜混浊和视网膜变性)、耳病(例如听力损失)。呼吸障碍或功能不全、神经压迫(例如腕管综合征)、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病(例如AA淀粉样变性、阿尔茨海默病、TTR淀粉样变性、A型糖尿病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化(ALS)、朊病毒病和AL淀粉样变性)、与脂蛋白代谢有关的疾病病症(诸如,例如动脉粥样硬化和阿尔茨海默病)、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或发育障碍。本公开内容的化合物可以施用于患有任何所述病症的任何患者。如本文所用的术语“患者”是指可以经历本公开的化合物的有益效果的任何人。
当施用于患者时,本公开的化合物可以作为包含药学上可接受的赋形剂或载体的组合物的组分施用。
本公开的化合物可以与至少一种其他的治疗剂组合施用。本公开的化合物与至少一种其他的治疗剂的施用可以是依次的或同时的。在另一方面,本发明的化合物和至少一种其他的治疗剂以分开的剂型施用。在另一个方面,本发明的化合物和至少一种其他的治疗剂以相同的剂型同时施用。
术语“赋形剂”是指与活性成分一起施用的载体、稀释剂或佐剂。此类药物赋形剂可以是无菌液体,例如水和油,包括石油、动物、植物或合成来源的那些,例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或盐水溶液以及右旋糖水溶液和甘油溶液(例如,用于可注射溶液)可用作媒介物。适合的药物媒介物描述在E.W.Martin的“Remington's PharmaceuticalSciences”,第21版,2005;或“Handbook of Pharmaceutical Excipients”,Rowe C.R.;Paul J.S.;Marian E.Q.,第6版中,通过引用并入本文。
药物组合物的实例包括用于口服、局部或肠胃外施用的任何固体组合物(片剂、丸剂、胶囊、颗粒剂等)或液体组合物(溶液、悬浮液液或乳剂)。
在另一个实施方案中,药物组合物为口服递送形式。适于口服施用的药物形式可以为片剂和胶囊,并且可以包含本领域已知的常规赋形剂,例如粘合剂,例如糖浆、阿拉伯树胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂,例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸;用于制备片剂的润滑剂,例如硬脂酸镁;崩解剂,例如淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羟基乙酸淀粉钠或微晶纤维素;或药学上可接受的润湿剂,例如十二烷基硫酸钠。
固体口服组合物可通过掺合、填充或制备片剂的常规方法制备。可以使用重复的共混操作将活性成分分布在使用大量填充剂的所有组合物中。这样的操作在本领域中是常规的。片剂可以例如通过干法制粒或湿法制粒来制备,并且任选地可以通过正常药学实践中的众所周知的方法进行包衣,特别是使用肠溶包衣。
药物组合物也可以适于肠胃外施用,例如无菌溶液、悬浮液或适当单位剂型的冻干产品。可以使用适合的赋形剂,例如填充剂、缓冲剂或表面活性剂。
所提及的制剂可以使用标准方法制备,例如在西班牙和美国药典和类似参考文献中描述或提及的那些方法。
通常,待施用的本公开的化合物的有效量取决于所选化合物的相对功效、所治疗的病症或障碍的严重程度和患者的体重。活性化合物可以每天施用一次或多次,例如每天1、2、3或4次,其中典型的总日剂量在约0.01mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天的范围内。在另一个实施方案中,本公开的化合物的有效剂量为约500mg/kg体重/天或更少。在另一个实施方案中,本公开的化合物的有效剂量为约100mg/kg体重/天或更少。在另一个实施方案中,有效剂量的范围为约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的本公开的化合物;在另一个实施方案中,约0.02mg/kg体重/天至约50mg/kg体重/天的本公开的化合物;并且在另一个实施方案中,约0.025mg/kg体重/天至约20mg/kg体重/天的本公开的化合物。
本公开的组合物可以通过包含将本公开的化合物与药学上可接受的赋形剂或载体混合的方法制备。混合可以使用已知用于混合化合物和药学上可接受的赋形剂或载体的方法来完成。在另一个实施方案中,本公开的化合物以有效量存在于组合物中。
在另一个方面,本公开涉及药物组合物,其包含有效量的本公开的化合物和有效量的拉罗尼酶和药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。在一些实施方案中,本公开的化合物为如本文所述的式(I')的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
下列实施例是本公开的化合物、组合物和方法的示例而非限制性的。鉴于本公开内容,临床疗法中通常遇到的并且对于本领域技术人员显而易见的各种条件和参数的适合的变型和调整在本公开内容的精神和范围内。
实施例
下文中,术语“h”是指小时,“eq”是指当量,“min”是指分钟,“HPLC”是指高效液相色谱法,“TLC”是指薄层色谱法,“LC-MS”或“HPLC-MS”是指液相色谱-质谱法,“CDCl3”是指氘代氯仿,“DMSO-d6”是指氘代二甲亚砜,“EtOAc”是指乙酸乙酯,“THF”是指四氢呋喃,“DMF”是指二甲基甲酰胺,“DCM”是指二氯甲烷,且“DMEDA”是指1,2-二甲基乙二胺。
用Bruker(400MHz和500MHz)记录1H NMR光谱。
用Waters 2695和Waters UPLC-H级记录HPLC光谱。
根据下列方法之一进行化合物的LC-MS分析。
方法-A:Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm,1.7μm);波长:215nm;流速:0.6mL/min;运行时间:4.2min;流动相A:0.1%甲酸水溶液和B:0.1%甲酸是乙腈溶液;时间和流动相-梯度(以min/%A计的时间):0/95,0.3/95,2.0/5,3.5/5,3.6/95,质量:具有SQD的Waters Acquity UPLC(ESI/APCI)。
方法-B:Acquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm,1.7μm);波长:MaxPlot;流速:0.6mL/min;运行时间:10min;流动相A:10Mm醋酸铵水溶液,和B:乙腈;时间-流动相梯度(以min/%B计的时间):0/3,1/3,7.5/100,9.0/3,10.0/3;仪器:Waters Acquity UPLC,质量:SQ检测器2(ESI/APCI)。
方法-C:X-BRIDGE C18(4.6mm x 75mm 3.5μm);波长:215nm;流速:2mL/min;运行时间:5.0min;流动相A:10mM乙腈水溶液,和B:100%乙腈;时间-流动相梯度(以min/%B计的时间):0.0/10,0.2/10,2.5/75,3.0/100,4.8/100,5.0/10;质量:Agilent1200SERIES,质量:6130SQD(ESI/APCI)。
方法-D:Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm,1.7μm);波长:215nm;流速:0.8mL/min;运行时间:3.2min;流动相A:0.1%的甲酸水溶液,和B:1.0%甲酸的乙腈溶液;时间-流动相梯度(以min/%B计的时间):0.0/2,0.2/2,1.5/98,2.6/98,2.61/2,3.2/2;质量:Agilent 1290infinity,质量:6150SQD(ESI/APCI)。
方法-E:Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm,1.7μm);波长:215nm;流速:0.6mL/min;运行时间:6min;流动相A:0.1%的甲酸水溶液,和B:0.1%甲酸的乙腈溶液;时间-流动相梯度(时间min/%B):0.0/5,0.3/5,2/95,.6/98,3.7/95,4.2/5,5.7/5;质量:Agilent1290infinity,质量:6150SQD(ESI/APCI)。
方法-F:Aquity UPLC BEH C18(50mm x 2.1mm,1.7μm);波长:215nm;流速:0.5mL/min;运行时间:6min;流动相A:0.1%的甲酸水溶液,和B:0.1%甲酸的乙腈溶液;时间-流动相梯度(以min/%B计的时间):0.0/5,0.3/5,2/95,.6/98,3.7/95,4.2/5,5.7/5;质量:Agilent 1290infinity,质量:6150SQD(ESI/APCI)。
方法-G:SunFire C18(50mm x 2.1mm,5μm);波长:PDA MaxPlot 210.0-400nm;流速:0.30mL/min;柱温:35℃;运行时间:9min;流动相A:ACN/MeOH(50:50),B:100mM醋酸铵溶液,C:水;梯度:A:B:C 0.5min,10:5:85+10:5:85-95:5:0,4min+4.5min,95:5:0;色谱系统:Waters Alliance HT 2795和PDA 2996;质谱仪:Micromass ZQ2000单四极(ESI)。
方法-H:SunFire C18(100mm x 2.1mm,3.5μm);波长:PDA MaxPlot 210.0-400nm;流速:0.30mL/min;柱温:35℃;运行时间:30min;流动相A:ACN/MeOH(50:50),B:100mM醋酸铵溶液,C:水;梯度:A:B:C 5min,10:5:85+10:5:85-95:5:0,15min+10min,95:5:0;色谱系统:Waters Alliance HT 2795和PDA 2996;质谱仪:Micromass ZQ2000单四极(ESI)。
方法-I:Sunfire C18(150mm x 19mm,10μm);波长:选择波长,考量到目标的UV最大吸收;流速:10mL/min;柱温:30℃;运行时间:30min;流动相,A:ACNB:碳酸氢铵溶液10mM(pH 7);梯度:A:B 1min,25:75+25:75-85:15,17min+22min,85:15;色谱系统:配备foxy R1级分收集器的Dionex 3000(PLCP001)。
方法-J:BEH PHENYL(100mm x 2.1mm,1.7μm);波长:PDA MaxPlot 215.0-400nm;流速:0.40mL/min;柱温:35℃;运行时间:9min;流动相A:用甲酸将水调节至pH 3,B:MeOH+0.1%HCOOH;梯度:A:B 0.5min,90:10+90:10-15:85,4.5min+4min,15:85;色谱系统:Acquity H Class UPLC;质谱仪:Acquity QDa。
实施例1-7的合成
中间体1的合成:
合成方案:
Figure BDA0003846817230000641
(2-氯-N-(2-氯苯基)乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000642
在0℃下将氯乙酰氯(21.1g,188.9mmol,1.2eq)滴加到搅拌的2-氯苯胺(20.0g,157.4mmol,1eq)和三甲胺(25.4g,251.9mmol,1.6eq)在DCM(300mL)中的溶液中。将该反应混合物在0-5℃下搅拌30分钟,然后在RT下搅拌3h。用少量NaHCO3水溶液使该反应淬灭,并用DCM(3X500mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。
收率:(21.0g,15%)。
ES-MS[M+H]+:204.00;Rt=1.86min(方法-A)。
N-(2-氯苯基)-2-碘-N-甲基乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000643
在0℃下将在THF(150mL)中的2-氯-N-(2-氯苯基)乙酰胺(21.0g,103.4mmol,1.0eq)加入到搅拌的NaH(60%在矿物油中的分散液)(4.9g,206.9mmol,2.0eq)在THF(50mL)中的溶液中,并在RT下搅拌30分钟。在0℃下将MeI(29.3g,206.9mmol,2.0eq)滴加到反应混合物中。将该反应混合物在室温下搅拌6h。原料耗尽后,将该反应混合物冷却并用冰水淬灭;用EtOAc(3X400mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目;10-25%在石油醚中的EtOAc作为洗脱液),得到6.4g的N-(2-氯苯基)-2-碘-N-甲基乙酰胺。
收率:(6.4g,20%)。
ES-MS[M-H]+:309.87;Rt=1.81min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.54-7.44(m,2H),7.39-7.37(m,2H),3.65-3.62(d,J=10.4Hz,1H),3.39-3.35(d,J=10Hz,1H),3.23(s,3H)。
中间体1:N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000651
在0℃下将在THF(40mL)中的N-(2-氯苯基)-2-碘-N-甲基乙酰胺(6.4g,20.7mmol,1.0eq)加入到搅拌的NaH溶液(60%在矿物油中的分散液)(0.994g,41.4mmol,2.0eq)中。然后将反应混合物在RT下搅拌30分钟,并在0℃滴加在THF(20mL)中的MeNH2(2.0mol的THF溶液,31mL,62.1mmol,3.0eq)。将该反应混合物在室温下搅拌6h。原料耗尽后(通过TLC监测反应),将该反应混合物冷却并用冰水淬灭,并用10%MeOH的DCM溶液(3X250mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目;10-15%MeOH的DCM溶液作为洗脱液),得到1.5g的N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺。
收率:(1.5g,34%)。
ES-MS[M-H]+:213.01;Rt=1.15min(方法-A)。
实施例1的合成:
Figure BDA0003846817230000661
中间体2:(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈):
Figure BDA0003846817230000662
在0℃下将(乙氧基亚甲基)丙二腈(1.1g,9.2mmol,1eq)加入到化合物苯肼(1.0g,9.2mmol,1eq)在EtOH(15mL)中的悬浮液中。将该反应混合物加热至100℃保持3h。通过TLC监测该反应体系。真空浓缩该反应混合物,用EtOAc(3X50mL)萃取产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。
收率:(1.0g)。
ES-MS[M-H]+:184.92;Rt=1.56min(方法-A)。
中间体3:(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺)
Figure BDA0003846817230000663
在0℃下将氢氧化钾(1.5g,27.1mmol,5eq)加入到搅拌的化合物(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈)(1.0g,5.43mmol,1eq)在DMSO:水(10mL:4.0mL)中的溶液中。将该反应混合物在相同温度下搅拌15分钟,然后在相同温度下滴加30%的过氧化氢水溶液(3mL,5eq),然后在RT下搅拌30min。用水稀释该反应混合物,用EtOAc(3X100mL)萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机层,过滤,减压浓缩,得到粗化合物(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺)。
收率:(0.8g)。
ES-MS[M+H]+:202.99;Rt=1.34min(方法-A)。
中间体4:(6-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇):
Figure BDA0003846817230000671
在0℃下将氯乙酰氯(0.532g,4.75mmol,1.2eq)加入到搅拌的化合物(5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺)(0.8g,3.96mmol,1eq)在DMF:甲苯(16mL:1.6mL)中的溶液中。将该反应混合物在RT下搅拌3h,然后回流5h。冷却该反应体系,减压浓缩,然后用少量NaHCO3水溶液淬灭,并用EtOAc(3X25mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。将粗产物通过柱色谱法纯化(硅胶230-400目;10-20%在石油醚中的EtOAc作为洗脱液),得到180mg的(6-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇)。
收率:(0.18g,18%)。
ES-MS[M+H]+:261.02;Rt=1.84min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.94(s,1H),8.31(s,1H),7.58-7.50(m,5H),4.32(s,2H)。
实施例1:(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000681
在0℃下向N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.14g,0.692mmol,1.0eq)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH。在相同温度下搅拌15分钟。向该反应混合物中加入(6-(氯甲基)-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇)(0.18g,0.692mmol,1.0eq)在THF(5mL)中的溶液,并在70℃下搅拌5h。用冰水使该反应混合物淬灭,并用EtOAc(3X50mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物,得到50mg的H-(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺),为白色固体。
收率:(0.05g,17%)。
ES-MS[M-H]-:435.17;Rt=1.81min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.69(s,1H),7.92(s,1H),7.58-7.43(m,6H),7.38-7.26(m,3H)3.20-3.18(m,5H),3.04-2.92(q,J=16.8Hz,2H),2.32(s,3H)。
实施例2的合成:
Figure BDA0003846817230000682
中间体5:(5-氨基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-甲腈):
Figure BDA0003846817230000691
按照对中间体2所述的方法制备。
收率:(1.5g)。
ES-MS[M-H]+:198.98;Rt=1.63min(方法-A)。
中间体6:(5-氨基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺):
Figure BDA0003846817230000692
按照对中间体3所述的方法制备。
收率:(1.50g,粗品)。
ES-MS[M+H]+:216.94;Rt=1.38min(方法-A)。
中间体7:(6-(氯甲基)-1-邻-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇):
Figure BDA0003846817230000693
按照对中间体4所述的方法制备。
收率:(0.3g,16%)。
ES-MS[M-H]+:273.04;Rt=1.78min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.77(s,1H),8.28(s,1H),7.46-7.34(m,3H),7.25-7.23(m,1H),4.20(s,2H),2.01(s,3H)。
实施例2:(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000701
在0℃下向N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.232g,1.09mmol,1eq)在THF(8mL)中的溶液中加入NaH(60%的矿物油溶液,0.35g,8.64mmol,8eq),并在相同温度下搅拌15分钟,然后加入(6-(氯甲基)-1-邻-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇)(0.3g,1.09mmol,1.0eq)在THF(8mL)中的溶液,并在70℃下搅拌5h。用冰水使该反应混合物淬灭,并用EtOAc(3X50mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物,得到49mg的H-(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-邻-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺),为淡黄色固体。
收率:(0.08g,16%)。
ES-MS[M-H]-:449.27;Rt=1.87min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.46(s,1H),7.94(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.38-7.22(m,7H),3.14-3.12(m,5H),2.92-2.80(q,J=16.4Hz,2H),2.17(s,3H),2.15(s,3H)。
实施例3的合成:
Figure BDA0003846817230000711
中间体8:(5-氨基-1-间-甲苯基-1H-吡唑-4-甲腈):
Figure BDA0003846817230000712
按照对中间体2所述的方法制备。
收率:(1.0g,粗品)。
ES-MS[M-H]+:198.98;Rt=1.73min(方法-A)。
中间体9:(5-氨基-1-间-甲苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺):
Figure BDA0003846817230000713
按照对中间体3所述的方法制备。
收率:(1.1g)。
ES-MS[M+H]+:216.91;Rt=1.50min(方法-A)。
中间体10:(6-(氯甲基)-1-间-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇):
Figure BDA0003846817230000721
按照对中间体4所述的方法制备。
收率:(0.18g,13%)。
ES-MS[M+H]+:275.05;Rt=1.92min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.73(s,1H),8.33(s,1H),7.85-7.83(m,2H),7.47-7.43(t,J=7.6Hz,1H),7.25-7.23(d,J=7.2Hz,1H),4.62(s,2H),2.41(s,3H)。
实施例3:(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-间-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000722
在0℃下向N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(14.0g,6.56mmol,1eq)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60%的矿物油溶液,2.09g,52.48mmol,8eq),并在相同温度下搅拌15分钟,然后加入(6-(氯甲基)-1-间-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇)(0.18g,6.56mmol,1eq)在THF(5mL)中的溶液,并在70℃下搅拌5h。用冰水使该反应混合物淬灭,并用EtOAc(3X25mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物,得到93mg的(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-间-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺),为白色固体。
收率:(0.09g,15%)。
ES-MS[M-H]-:449.23;Rt=1.87min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ11.09(s,1H),8.22(s,1H),7.86-7.83(m,2H),7.56-7.53(m,1H),7.40-7.34(m,3H),7.29-7.27(m,1H),7.16-7.14(m,1H),3.79-3.67(q,J=16.4Hz,2H),3.24(s,2H),3.16-3.05(q,J=16.8Hz,2H),2.43(s,3H),2.40(s,3H)。
实施例4的合成:
Figure BDA0003846817230000731
中间体11:(5-氨基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-4-甲腈):
Figure BDA0003846817230000732
按照对中间体2所述的方法制备。
收率:(1.5g,粗品)。
ES-MS[M+H]+:198.98;Rt=1.72min(方法-A)。
中间体12:(5-氨基-1-对-甲苯基-1H-吡唑-4-甲酰胺):
Figure BDA0003846817230000741
按照对中间体3所述的方法制备。
收率:(0.35g,18%)。
ES-MS[M+H]+:217.01;Rt=1.50min(方法-A)。
中间体13:(6-(氯甲基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇):
Figure BDA0003846817230000742
按照对中间体4所述的方法制备。
收率:(0.25g,71%)。
ES-MS[M+H]+:275.02;Rt=1.86min(方法-A)。
实施例4:(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-对-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000743
在0℃下向N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.19g,0.91mmol,1eq)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60%的矿物油溶液,0.05g,1.36mmol,1.5eq),并在相同温度下搅拌15分钟,然后加入(6-(氯甲基)-1-对-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇)(0.2g,0.91mmol,1eq)在THF中的溶液,并在70℃下搅拌5h。用冰水使该反应混合物淬灭,并用EtOAc(3X25mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物,得到0.015g的(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-对-甲苯基-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺),为灰白色固体。
收率:(0.015g,3%)。
ES-MS[M-H]+:449.17;Rt=1.94min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.61(s,1H),7.89(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.45-7.43(m,2H),7.38-7.36(m,2H),7.26(s,3H),3.18(s,5H),3.03-2.91(m,2H),2.40(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例5的合成:
Figure BDA0003846817230000751
中间体14:(5-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈):
Figure BDA0003846817230000752
按照对中间体2所述的方法制备。
收率:(1.5g,粗品)。
ES-MS[M+H]+:215.03;Rt=1.54min(方法-A)。
中间体15:(5-氨基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺):
Figure BDA0003846817230000761
按照对中间体3所述的方法制备。
收率:(0.35g,21%)。
ES-MS[M+H]+:233.16;Rt=1.91min(方法-E)。
中间体16:(6-(氯甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇):
Figure BDA0003846817230000762
按照对中间体4所述的方法制备。
收率:(0.25g,57%)。
ES-MS[M+H]+:291.08;Rt=1.72min(方法-A)。
实施例5:(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000763
在0℃下向N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.14g,0.68mmol,1eq)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60%的矿物油溶液,0.04g,1.03mmol,1.5eq),并在相同温度下搅拌15分钟,加入(6-(氯甲基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇(0.2g,0.68mmol,1eq)在THF中的溶液,并在70℃下搅拌5h。用冰水使该反应混合物淬灭,并用EtOAc(3X25mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物,得到0.015g的(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺),为灰白色固体。
收率:(0.015g,4%)。
ES-MS[M-H]+:465.14;Rt=1.84min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.12(s,1H),7.92(s,1H),7.52-7.50(m,1H),7.46-7.42(m,2H),7.37-7.33(m,2H),7.19-7.21(br s,1H),7.10-7.05(m,2H),3.92(s,3H),3.15(s,5H),2.94-2.79(m,2H),2.21(s,3H)。
实施例6的合成:
Figure BDA0003846817230000771
中间体17:(5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈):
Figure BDA0003846817230000781
按照对中间体2所述的方法制备。
收率:(1.3g,粗品)。
ES-MS[M+H]+:215.14;Rt=3.06min(方法-F)。
中间体18:(5-氨基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺):
Figure BDA0003846817230000782
按照对中间体3所述的方法制备。
收率:(0.7g,50%)。
ES-MS[M+H]+:233.02;Rt=1.43min(方法-A)。
中间体19:(6-(氯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇):
Figure BDA0003846817230000783
按照对中间体4所述的方法制备。
收率:(0.25g,28%)。
ES-MS[M+H]+:291.00;Rt=1.76min(方法-A)。
实施例6:(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000791
在0℃下向N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.14g,0.68mmol,1eq)在THF(5mL)中的溶液中加入NaH(60%的矿物油溶液,0.04g,1.02mmol,1.5eq),并在相同温度下搅拌15分钟,加入(6-(氯甲基)-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇)(0.2g,0.68mmol,1eq)在THF中的溶液,并在70℃下搅拌5h。用冰水使该反应混合物淬灭,并用EtOAc(3X25mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物,得到0.015g的(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺),为灰白色固体。
收率:(0.050g,12%)。
ES-MS[M-H]+:465.28;Rt=1.86min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.71(s,1H),7.91(s,1H),7.54-7.51(m,1H),7.38-7.34(m,3H),7.31-7.27(m,1H),7.15-7.11(m,2H),6.99-6.96(s,1H),3.84(s,3H),3.21-3.18(m,5H),3.04-2.92(q,J=16.8Hz,2H),2.32(s,3H)。
实施例7的合成:
Figure BDA0003846817230000801
中间体20:(5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲腈):
Figure BDA0003846817230000802
按照对中间体2所述的方法制备。
收率:(1.3g,粗品)。
ES-MS[M+H]+:214.93;Rt=1.61min(方法-A)。
中间体21:(5-氨基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-4-甲酰胺):
Figure BDA0003846817230000803
按照对中间体3所述的方法制备。
收率:(0.7g,粗品)。
ES-MS[M+H]+:232.99;Rt=1.39min(方法-A)。
中间体22:(6-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇):
Figure BDA0003846817230000811
按照对中间体4所述的方法制备中间体。
收率:(0.25g,28%)。
ES-MS[M+H]+:289.02;Rt=1.74min(方法-A)。
实施例7:(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺):
Figure BDA0003846817230000812
在0℃下向N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺(0.14g,0.68mmol,1eq)在THF(5ml)中的溶液中加入NaH(60%的矿物油溶液,0.04g,1.02mmol,1.5eq),并在相同温度下搅拌15分钟,加入(6-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-醇)(0.2g,0.68mmol,1eq)在THF中的溶液,并在70℃下搅拌5h。用冰水使该反应混合物淬灭,并用EtOAc(3X25mL)萃取有机产物。用无水Na2SO4干燥合并的有机萃取物。将溶剂减压蒸馏,得到粗化合物。通过反相制备型HPLC纯化粗产物,得到0.018g的(N-(2-氯苯基)-2-(((4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺),为灰白色固体。
收率:(0.018g,5%)。
ES-MS[M-H]+:465.14;Rt=1.83min(方法-A)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ10.59(s,1H),7.89(s,1H),7.53-7.51(m,1H),7.48-7.45(m,2H),7.38-7.35(m,2H),7.29-7.27(m,1H),6.99-6.96(m,2H),3.85(s,3H),3.20-3.18(m,5H),3-02-2.90(m,2H),2.32(s,3H)。
实施例8-37
购买下列实施例8-37并在如下所述的差示扫描荧光测定法(DSF)中测试。测试结果如在以下表2中所示。
实施例8
N-(2,6-二氯苯基)-2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000821
实施例9
N-(3-氟苯基)-2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000822
实施例10
2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-(3-甲氧基苯基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000831
实施例11
N-(2,4-二氟苯基)-2-(((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)(丙基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000832
实施例12
N-(2-氯苯基)-2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000833
实施例13
N-(叔丁基)-2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000834
实施例14
2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000835
实施例15
2-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(丙基)氨基)甲基)噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230000841
实施例16
N-(2,6-二氯苯基)-2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000842
实施例17
2-((2-甲氧基乙基)((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000843
实施例18
2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000844
实施例19
2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-苯基乙酰胺
Figure BDA0003846817230000851
实施例20
2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(邻-甲苯基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000852
实施例21
2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(喹啉-5-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000853
实施例22
N-(2-氯苯基)-2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000854
实施例23
N-(2,6-二甲基苯基)-2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000855
实施例24
1-((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)-N-苯基吡咯烷-2-甲酰胺
Figure BDA0003846817230000861
实施例25
N-(苯并[c][1,2,5]噻二唑-4-基)-2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000862
实施例26
2-(乙基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-异丁基乙酰胺
Figure BDA0003846817230000863
实施例27
N-甲基-2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-苯基乙酰胺
Figure BDA0003846817230000864
实施例28
N-乙基-2-(甲基((4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(萘-1-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000871
实施例29
2-(((2-(3,4-二氢喹啉-1(2H)-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230000872
实施例30
N-(3,4-二氯苯基)-2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000873
实施例31
2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)-N-(对-甲苯基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000874
实施例32
N-(3-氟苯基)-2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000881
实施例33
2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)-N-苯基乙酰胺
Figure BDA0003846817230000882
实施例34
N-(2-甲氧基乙基)-2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000883
实施例35
1-甲基-6-((甲基(2-氧代-2-(吡咯烷-1-基)乙基)氨基)甲基)-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0003846817230000884
实施例36
N,N-二甲基-2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000885
实施例37
N-环己基-N-甲基-2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000891
实施例38-94的合成
一般方法A
Figure BDA0003846817230000892
将适合的胺(1.0eq.)和碳酸钾(2eq.或1eq.)在丙酮(0.33M)中的混合物冷却至0℃,并搅拌30min。在剧烈搅拌下向冷混合物中滴加氯乙酰氯(1.5eq.或1eq.)。将得到的混合物温热,并在室温下搅拌3h或过夜。用水(70mL)使反应淬灭,并将得到的悬浮液冷却至0-5℃,并搅拌1h。通过真空过滤分离悬浮的固体,并在60℃下真空干燥4h,得到期望的乙酰胺化合物。
在相同情况下,用水(75mL)使反应淬灭,并用NaOH 3N将pH调节至7.0-8.0。用EtOAc(100mL)萃取。用无水硫酸钠干燥有机相,过滤并浓缩至干。用水使反应淬灭,并将得到的悬浮的固体在室温下搅拌1h。通过真空过滤分离固体,并在60℃下真空干燥过夜,得到相应的2-氯乙酰胺,为固体,随后可以使其在EtOAc/Hex中重结晶。
中间体23:2-氯-1-(异二氢吲哚-2-基)乙-1-酮:
Figure BDA0003846817230000893
需要用NaOH 1N碱化至pH=4.5-5.0以沉淀乙酰胺。外观:深棕色固体。
收率:(0.35g,36%)。
ES-MS[M+H]+:196.0/198.1,Rt=5.362min(方法-G)。
中间体24:2-氯-1-(二氢吲哚-1-基)乙-1-酮:
Figure BDA0003846817230000901
外观:浅褐色固体。
收率:(0.92g,93%)。
ES-MS[M+H]+:196.0/198.0,Rt=5.618min(方法-G)。
中间体25:2-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000902
分离为淡黄色固体。
收率:(0.86g,51%)。
ES-MS[M+H]+:191.0/192.9,Rt=4.878min(方法-G)。
中间体26:2-氯-N-(2,6-二氯苯基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000903
分离为白色固体,收率:(0.45g,78%)。
ES-MS[M+H]+:238.0/239.9,Rt=5.260min(方法-G)。
中间体27:2-氯-N-(2,6-二氯苯基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000904
分离为灰白色固体。
收率:(4.43g,97%)。
ES-MS[M+H]+:236.2/238.2/240.1,Rt=6.239min(方法-G)。
中间体28:2-氯-N-(2-氟苯基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000911
分离为灰白色固体。
收率:(6.92g,82%)。
ES-MS[M+H]+:188.0,Rt=5.333min(方法-G)。
中间体29:2-氯-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺和2-碘-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230000912
向酸化的2-氯-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(3.0g,16mmol,1.0eq.)在无水THF(46mL)中的溶液中加入NaH(0.48g,24mmol,1.25eq.),并在室温下搅拌30min。然后滴加碘甲烷(1.27mL,20mmol,1.25eq.)。将该反应混合物搅拌5h。由于未观察到转化,加入1MtBuOK的THF溶液(8mL,8mmol,0.5eq.)和碘甲烷(1.27mL,20mmol,1.25eq.),并搅拌过夜。用水(40mL)使反应淬灭,并用乙酸乙酯(3×)萃取水层。将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤并蒸馏至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/Hex 20-60%),得到约3:1的2-氯-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺和2-碘-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺的混合物,为黄色固体。
收率:(0.67g,18%)。
ES-MS[M+H]+:205.0/207.0,Rt=4.769min(方法-G);氯化物化合物。
ES-MS[M+H]+:296.9,Rt=5.163min(方法-G);碘化物化合物。
中间体30:2-氯-N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺和2-碘-N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000921
向酸化的2-氯-N-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(0.39g,1.63mmol,1eq.)在THF(10mL)中的溶液中分部分加入NaH(0.04g,1.79mmol,1.25eq.)。将该混合物冷却至-78℃,并搅拌30分钟。向冷反应混合物中滴加碘甲烷(0.11mL,1.79mmol,1.25eq.)。将该混合物搅拌5h。用水(25mL)使反应淬灭,并用乙酸乙酯(3×)萃取水层。将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤并蒸馏至干,得到2-氯-N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺和2-碘-N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺的混合物,分离为黄色油状物。
收率:(0.49g)。
ES-MS[M+H]+:251.9/253.9/256.0,Rt=5.996min(方法-G);氯化物化合物。
ES-MS[M+H]+:343.9/345.9,Rt=6.197min(方法-G);碘化物化合物。
中间体31:2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000922
向3颈圆底烧瓶中加入2-氯-N-(2,6-二氯苯基)乙酰胺(1.74g,7.30mmol,1eq.),并在N2气氛中将其溶于无水DMF(73mL)。将该溶液冷却至0℃,并分部分加入NaH(0.35g,8.75mmol,1.2eq.)。将得到的混合物在该温度下搅拌20min,并滴加MeI(3.14g,21.89mmol,3eq.)。将该反应混合物在0℃下搅拌2h。此后,谨慎地加入饱和NH4Cl水溶液,并用EtOAc(3×)萃取水相。将有机层合并,用水洗涤两次,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(己烷/EtOAc,25%-100%),得到2-氯-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺,分离为黄色固体。
收率:(1.46g,75%收率)。
ES-MS[M+H]+:251.9/253.9,Rt=6.251min(方法-G)。
中间体32:2-氯-N-(2-氟苯基)-N-甲基乙酰胺和2-碘-N-(2-氟苯基)-N-甲基乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000931
在配备磁搅拌器和冷凝器的100mL圆底烧瓶中加入2-氯-N-(2-氟苯基)乙酰胺(4.50g,23.99mmol,1.0eq.)和K2CO3(9.95g,71.96mmol,3eq.)。加入THF:DMF 9/1混合物(68mL),随后添加碘甲烷(4.6mL,71.96mmol,3eq.)。将该混合物在45℃下搅拌过夜。将该反应体系温热至室温。随后将其用水(250mL)淬灭,并用3N盐酸水溶液酸化至pH=7.0-7.2。将有机溶剂通过减压蒸馏除去,并用乙酸乙酯(3×)萃取水层。将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤并蒸馏至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷20-50%),得到约1:3的2-氯-N-(2-氟苯基)-N-甲基乙酰胺和2-碘-N-(2-氟苯基)-N-甲基乙酰胺的混合物,分离为黄色油状物。
收率:(1.27g,20%)。
ES-MS[M+H]+:202.0,Rt=5.441min(方法-G);氯化物化合物。
ES-MS[M+H]+:293.9,Rt=5.702min(方法-G);碘化物化合物。
一般方法B
Figure BDA0003846817230000932
其中X为Cl或I,且R为甲基或乙基。
将2M在THF中的相应胺溶液(甲胺和乙胺,10-20eq.)或溶于THF的环丙基胺(10eq.)或溶于THF的丙胺(10eq.)加入到2-氯-N-(2-氯苯基)-N-甲基乙酰胺和2-碘-N-(2-氯苯基)-N-甲基乙酰胺(1.0eq.)的混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌16h。将该反应混合物浓缩至干,并用乙酸乙酯(50mL)处理粗产物。用水(25mL)将有机层洗涤两次,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(EtOAc/己烷,20%-50%)或(DCM/DCM:MeOH(90:10)(有时含有NH3 2%),0%-50%),得到相应的乙酰胺。
中间体33:1-(异二氢吲哚-2-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮:
Figure BDA0003846817230000941
外观:深棕色固体。
收率:(0.25g,73%)。
ES-MS[M+H]+:191.0,Rt=4.950min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.32-7.29(m,2H),7.28-7.23(m,2H),4.83(s,2H),4.78(s,2H),3.44(s,2H),2.50(s,3H)。
中间体34:1-(二氢吲哚-1-基)-2-(甲基氨基)乙-1-酮:
Figure BDA0003846817230000942
外观:浅棕色固体。
收率:(0.38g,77%)。
ES-MS[M+H]+:191.1,Rt=5.057min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.23(d,J=8.0Hz,1H),7.20(ddd,J=10.0,7.5,1.7Hz,2H),7.02(td,J=7.5,1.1Hz,1H),4.00(t,J=8.5Hz,2H),3.46(s,2H),3.21(t,J=8.4Hz,2H),2.51(s,3H)
中间体35:N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000951
分离为黄色油状物。
收率:(0.33g,52%)。
ES-MS[M+H]+:213.0/215.0,Rt=5.438min(方法-G)。
中间体36:N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(乙基氨基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000952
分离为黄色油状物。
收率:(0.54g,73%)。
ES-MS[M+H]+:227.1/229.0,Rt=5.560min(方法-G)。
中间体37:N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(环丙基氨基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000953
分离为黄色油状物。
收率:(0.64g,93%)。
ES-MS[M+H]+:239.1/241.1,Rt=5.707min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.69-7.63(m,1H),7.57-7.52(m,1H),7.50-7.44(m,2H),3.10(s,3H),2.99(d,J=16.2Hz,1H),2.81(d,J=16.2Hz,1H),2.06(qt,J=6.7,3.6Hz,1H),0.28-0.23(m,2H),0.09-0.05(m,2H)。
中间体38:N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(丙基氨基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000954
分离为黄色油状物。
收率:(0.45g,58%)。
ES-MS[M+H]+:241.1/243.1,Rt=5.560min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68-7.63(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.49-7.43(m,2H),3.10(s,3H),2.95(d,J=16.2Hz,1H),2.75(d,J=16.2Hz,1H),2.39-2.25(m,2H),1.30(q,J=7.3Hz,2H),0.79(t,J=7.4Hz,3H)。
中间体39:N-(2,6-二氯苯基)-2-(乙基氨基)-N-甲基乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000961
分离为黄色油状物。
收率:(0.20g,40%)。
ES-MS[M+H]+:261.1/263.0/265.0,Rt=5.706min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.68(d,J=8.2Hz,2H),7.53-7.49(m,1H),3.06(s,3H),2.84(s,2H),2.41(q,J=7.1Hz,2H),0.91(t,J=7.1Hz,3H)。
中间体40:N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000962
收率:(0.66g,84%)。
ES-MS[M+H]+:247.0/248.8,Rt=5.838min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.50(d,J=8.5Hz,1H),7.35(d,J=2.4Hz,1H),7.09(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),3.26(s,3H),3.13(s,2H),2.39(s,3H)。
中间体41:N-(2-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基氨基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000963
分离为黄色油状物。
收率:(0.38g,45%)。
ES-MS[M+H]+:197.0,Rt=5.188min(方法-G)。
中间体42:N-甲基-2-(甲基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000971
将2M的在THF中的甲胺溶液(17mL,33.94mmol,15eq.)加入到2-氯-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺和2-碘-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(0.67g,2.26mmol,1.0eq.)的混合物中。将得到的混合物在室温下搅拌5h。将该反应混合物浓缩至干,并用乙酸乙酯(50mL)处理粗产物。用1M NaOH(25mL)和水(25mL)洗涤有机层,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(DCM/DCM:MeOH(90:10),含有NH32%,0%-50%),得到N-甲基-2-(甲基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺,为黄色油状物。
收率:(0.115g,25%)。
ES-MS[M+H]+:200.0,Rt=4.837min(方法-G)。
中间体43:N-甲基-2-(乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺:
Figure BDA0003846817230000972
将2M的在THF中的乙胺溶液(3.2mL,31.06mmol,10eq.)加入到2-氯-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺和2-碘-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺(0.19g,0.64mmol,1.0eq.)的混合物中,并在室温下搅拌16h。将该反应混合物浓缩至干,并用DCM(50mL)处理粗产物。将有机层用水(15mL)洗涤,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(DCM/DCM:MeOH(90:10),含有NH3 2%,0%-50%),得到N-甲基-2-(乙基氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺,为黄色固体。
收率:(0.05g,36%)。
ES-MS[M+H]+:214.1,Rt=5.060min(方法-G)。
一般方法C
Figure BDA0003846817230000981
其中Ra为甲基且Rb为H,或Ra为H且Rb为甲基,且R1、R2和R5如上述所定义。
步骤1
向搅拌的3-氨基-4-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0eq.)或3-氨基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0eq.)在盐酸的4M二噁烷溶液(6.4eq.)中的溶液中加入氯乙腈(1.3eq.)。将得到的混合物搅拌15h。将该反应混合物浓缩至干,并用水(15mL)处理粗产物,用碳酸氢钠碱化至pH=8.0。通过真空过滤收集得到的悬浮固体,用水洗涤,并在60℃下真空干燥过夜,得到2-(氯甲基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或2-(氯甲基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮,为固体。
步骤2
向搅拌的2-(氯甲基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮或2-(氯甲基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮(1.0eq.)和任意的中间体33-43(1.0eq.)在乙醇(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(1.0eq.)。将该混合物加热至90℃,并搅拌16h。用水(10mL)使反应淬灭。用DCM(x3)萃取水层。将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(DCM/DCM:MeOH(90:10),0%-50%),得到相应的产物,为固体。
中间体44:2-(氯甲基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮:
Figure BDA0003846817230000982
分离为灰色固体。
收率:(3.02g,定量)。
ES-MS[M+H]+:215.0/216.9,Rt=4.820min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J=1.2Hz,1H),4.55(s,2H),2.29(d,J=1.2Hz,3H)。
中间体45:2-(氯甲基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮:
Figure BDA0003846817230000991
在60℃下进行该反应。分离为灰色固体。
收率:(1.10g,92%)。
ES-MS[M+H]+:215.0/216.9,Rt=4.562min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.73(s,1H),7.14(q,J=1.0Hz,1H),4.55(s,2H),2.59(d,J=1.2Hz,3H)。
实施例38
2-(((2-(异二氢吲哚-2-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230000992
用水(2.5mL)处理该反应混合物后,产物沉淀。通过真空过滤分离悬浮的固体,并在60℃下真空干燥过夜。
收率:(0.058g,56%)。
ES-MS[M+H]+:369.2/370.1,Rt=17.100min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),7.80(d,J=1.3Hz,1H),7.40-7.34(m,1H),7.31(d,J=2.8Hz,3H),4.83(s,2H),4.68(s,2H),3.68(s,2H),3.58(s,2H),2.44(s,3H),2.28(d,J=1.1Hz,3H)。
实施例39
2-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001001
收率:(0.023g,65%)。
ES-MS[M+H]+:369.2,Rt=17.760min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.16(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H),7.33-7.21(m,1H),7.16(td,J=7.7,1.4Hz,1H),7.00(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.09(t,J=8.4Hz,2H),3.75(s,2H),3.64(s,2H),3.14(t,J=8.4Hz,2H),2.46(s,3H),2.29(d,J=1.1Hz,3H)。
实施例40
2-(N-((3,4-二氢-7-甲基-4-氧代噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)-N-甲基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001002
收率:(0.079g,80%)。
ES-MS[M+H]+:425.1/426.9,Rt=19.307min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),3.64(s,2H),3.19(s,3H),2.50(p,J=1.9Hz,2H),2.36(s,3H),2.26(d,J=1.2Hz,3H)。
实施例41
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001011
使用(DCM/EtOAc,0%-50%)进行快速柱色谱法纯化,得到相应的产物,为固体。
收率:(0.041g,39%)。
ES-MS[M+H]+:391.3/392.9,Rt=17.978min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.79(d,J=1.4Hz,1H),7.61-7.48(m,2H),7.39(dd,J=6.0,3.5Hz,2H),3.58(d,J=1.5Hz,2H),3.27-3.15(m,1H),3.09(s,3H),3.01(d,J=16.4Hz,1H),2.33(s,3H),2.24(d,J=1.2Hz,3H)。
实施例42
N-(2-氯苯基)-2-(乙基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001012
收率:(0.044g,47%)。
ES-MS[M+H]+:405.1/407.1,Rt=18.887min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.11(s,1H),7.80(q,J=1.1Hz,1H),7.69-7.60(m,1H),7.60-7.51(m,1H),7.50-7.38(m,2H),3.75-3.57(m,2H),3.29-3.21(m,1H),3.11(s,4H),2.63(q,J=7.2Hz,2H),2.26(d,J=1.2Hz,3H),0.85(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例43
N-(2-氯苯基)-2-(环丙基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001021
收率:(0.026g,33%)。
ES-MS[M+H]+:417.1,Rt=19.063min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.03(s,1H),7.80(d,J=1.3Hz,1H),7.68-7.57(m,1H),7.58-7.48(m,1H),7.49-7.31(m,2H),3.86(d,J=4.0Hz,2H),3.25-3.13(m,2H),3.10(s,3H),2.40(dq,J=6.5,3.4Hz,1H),2.26(d,J=1.1Hz,3H),0.30(dd,J=6.6,2.4Hz,2H),0.20-0.15(m,2H)。
实施例44
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)(丙基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001022
收率:(0.042g,43%)。
ES-MS[M+H]+:419.1/421.0,Rt=19.756min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.13(s,1H),7.80(t,J=1.2Hz,1H),7.70-7.61(m,1H),7.60-7.53(m,1H),7.45-7.45(m,2H),3.79-3.58(m,2H),3.27(d,J=7.2Hz,1H),3.12(s,3H),3.07(d,J=16.9Hz,1H),2.62-2.51(m,2H),2.26(d,J=1.1Hz,3H),1.24(h,J=7.3Hz,2H),0.70(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例45
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001031
收率:(0.059,64%)。
ES-MS[M+H]+:391.1/392.9,Rt=17.404min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73(s,1H),7.67-7.56(m,1H),7.53(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),7.41(dd,J=6.0,3.6Hz,2H),7.05(d,J=1.1Hz,1H),3.54(s,2H),3.18(d,J=16.4Hz,1H),3.09(s,3H),2.97(d,J=16.5Hz,1H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),2.31(s,3H)。
实施例46
N-(2-氯苯基)-2-(乙基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001032
收率:(0.040,42%)。
ES-MS[M+H]+:405.3/407.0,Rt=18.331min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.63(dd,J=5.9,3.6Hz,1H),7.57(dd,J=6.1,3.4Hz,1H),7.44(dd,J=6.0,3.6Hz,2H),7.05(d,J=1.2Hz,1H),3.74-3.55(m,2H),3.31-3.17(m,1H),3.11(s,3H),3.03(d,J=16.8Hz,1H),2.72-2.58(m,2H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),0.82(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例47
N-(2-氯苯基)-2-(环丙基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001041
收率:(0.070g,72%)。
ES-MS[M+H]+:417.2,Rt=18.917min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),7.67-7.60(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.49-7.39(m,2H),7.07(d,J=1.1Hz,1H),3.90-3.72(m,2H),3.28(d,J=6.9Hz,1H),3.13(d,J=16.7Hz,1H),3.10(s,3H),2.58(d,J=1.1Hz,3H),2.38(tt,J=6.7,3.6Hz,1H),0.33-0.22(m,2H),0.22-0.11(m,2H)。
实施例48
N-甲基-2-(甲基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001042
收率:(0.046g,54%)。
ES-MS[M+H]+:378.1/379.0/380.0,Rt=15.695min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(bs,1H),7.80(s,1H),6.65(s,1H),3.74(s,2H),3.63(s,3H),3.54(s,2H),2.43(s,3H),2.29(s,6H)。
实施例49
N-(2,6-二氯苯基)-2-(乙基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001043
收率:(0.042g,48%)。
ES-MS[M+H]+:439.2/441.2,Rt=5.801min(方法-J)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.02(s,1H),7.80(d,J=1.2Hz,1H),7.64-7.55(m,2H),7.44(dd,J=8.7,7.6Hz,1H),3.67(s,2H),3.19(s,2H),3.06(s,3H),2.68(q,J=7.2Hz,2H),2.25(d,J=1.1Hz,3H),0.88(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例50
N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001051
收率:(0.061g,66%)。
ES-MS[M+H]+:375.1/376.1,Rt=17.272min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04(s,1H),7.80(t,J=1.2Hz,1H),7.44(td,J=8.2,6.6Hz,1H),7.31(d,J=10.2Hz,1H),7.20(ddd,J=10.0,5.5,1.8Hz,2H),3.62(s,2H),3.32(s,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H),2.26(d,J=1.1Hz,3H)。
实施例51
N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001052
收率:(0.063g,72%)。
ES-MS[M+H]+:375.1Rt=16.763min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.45(td,J=8.2,6.6Hz,1H),7.31(d,J=10.2Hz,1H),7.24-7.13(m,2H),7.07(d,J=1.2Hz,1H),3.57(s,2H),3.28(s,2H),3.19(s,3H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),2.32(s,3H)。
实施例52
2-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001061
收率:(0.048g,50%)。
ES-MS[M+H]+:369.2,Rt=16.151min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.09(s,1H),8.08(d,J=8.0Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),7.08(t,J=1.1Hz,1H),7.00(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.07(t,J=8.5Hz,2H),3.69(s,2H),3.62(s,2H),3.14(t,J=8.4Hz,2H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),2.44(s,3H)。
实施例53
2-(((2-(异二氢吲哚-2-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲基噻吩并[3,2-d]嘧啶-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001062
收率:(0.035g,50%)。
ES-MS[M+H]+:369.2,Rt=16.538min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.26(s,1H),7.50-7.23(m,4H),7.07(s,1H),4.82(s,2H),4.67(s,2H),3.63(s,2H),3.55(s,2H),2.57(s,3H),2.41(s,3H)。
实施例54
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)(丙基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001071
收率:(0.038g,33%)。
ES-MS[M+H]+:419.1/421.0,Rt=19.207min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.68-7.62(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.47(m,02H),7.06(d,J=1.2Hz,1H),3.76-3.54(m,2H),3.29-3.22(d,J=16.9Hz,1H),3.12(s,3H),3.04(d,J=16.9Hz,1H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),2.53(m,2H),1.22(m,2H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例55
N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基-2-(甲基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001072
收率:(0.069g,69%)。
ES-MS[M+H]+:425.1/426.9.Rt=18.791min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),7.73(s,1H),7.67(d,J=8.6Hz,1H),7.38(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),7.06(d,J=1.3Hz,1H),3.57(s,2H),3.33(s,2H),3.18(s,3H),2.57(d,J=1.1Hz,3H),2.33(s,3H)。
一般方法D
Figure BDA0003846817230001073
步骤1
将相应的苯甲腈(1.0eq.)溶于硫酸(1.2M)。将该反应混合物加热至50℃,并搅拌2h。通过将该混合物缓慢地倾入冷水(100mL)使反应淬灭,随后用NaOH 25%w/w碱化,直至观察到固体沉淀。将该悬浮液在0℃下搅拌1h,通过真空过滤分离产物,在60℃下真空干燥过夜,得到相应的酰胺,为固体。
步骤2
向相应的苯甲酰胺(1.0eq.)在乙酸(1M)中的混合物中加入氯乙酰氯(2.0eq.)。将该混合物加热至回流,并搅拌2h。将该反应混合物冷却至室温,并缓慢地倾入冷水(50mL)。将悬浮的固体在0℃下搅拌30分钟,通过真空过滤分离,并在60℃下真空干燥过夜,得到相应的氯化物,为固体。
中间体46:2-氨基-5-氟苯甲酰胺:
Figure BDA0003846817230001081
在pH=2.8-3.2下观察到酰胺沉淀。白色固体。
收率:(1.03g,61%)。
ES-MS[M+H]+:138.0/155.1,Rt=3.252min(方法-G)。
中间体47:2-氨基-4-氟苯甲酰胺:
Figure BDA0003846817230001082
在pH=1.8-2.0下观察到酰胺沉淀。浅褐色固体。
收率:(0.30g,52%)。
ES-MS[M+H]+:138.0/155.0,Rt=3.818min(方法-G)。
中间体48:2-氨基-5-甲基苯甲酰胺:
Figure BDA0003846817230001083
该反应在室温下进行。
收率:(0.50g,88%)。
ES-MS[M+H]+:134.0/151.1,Rt=4.229min(方法-G)。
中间体49:2-氨基-4-甲基苯甲酰胺:
Figure BDA0003846817230001091
该反应在室温下进行。
收率:(1.09g,99%)。
ES-MS[M+H]+:134.0/151.1,Rt=4.190min(方法-G)。
中间体50:2-(氯甲基)-6-氟喹唑啉-4(3H)-酮:
Figure BDA0003846817230001092
收率:(1.50g,97%)。
ES-MS[M+H]+:213.0/215.0,Rt=4.900min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.72(s,1H),7.85-7.68(m,3H),4.55(s,2H)。
中间体51:2-(氯甲基)-7-氟喹唑啉-4(3H)-酮:
Figure BDA0003846817230001093
将反应维持回流3h。
收率:(0.26g,70%)。
ES-MS[M+H]+:213.0/215.0,Rt=5.011min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(s,1H),8.18(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),7.49(dd,J=10.1,2.5Hz,1H),7.42(td,J=8.7,2.6Hz,1H),4.54(s,2H)。
中间体52:2-(氯甲基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮:
Figure BDA0003846817230001101
在室温用甲醇(10mL)处理固体30分钟。通过真空过滤分离悬浮的固体,并在60℃下真空干燥4h,得到产物,为灰白色固体。
收率:(0.34g,50%)。
ES-MS[M+H]+:209.1/211.0,Rt=5.211min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,1H),8.00(d,J=8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.37(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),4.53(s,2H),2.46(s,3H)。
中间体53:2-(氯甲基)-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮:
Figure BDA0003846817230001102
将固体在MeOH中研磨。通过真空过滤分离悬浮的固体,并在60℃下真空干燥4h,得到产物,为浅褐色固体。
收率:(0.88g,58%)。
ES-MS[M+H]+:209.1/211.0,Rt=5.211min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(s,1H),7.92(d,J=2.1Hz,1H),7.66(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),7.58(d,J=8.2Hz,1H),4.53(s,2H),2.45(s,3H)。
一般方法E
Figure BDA0003846817230001103
其中R1、R2和R5如上述所定义,且R'和R”如对R6、R7和R8所定义。
向搅拌的相应氯化物(1.0eq.)和任意中间体33-43(1.0eq.)在乙醇(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(1.0eq.)。将该混合物加热至90℃,并搅拌16h。用水(10mL)使反应淬灭。用DCM(x3)萃取水层。将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(DCM/DCM:MeOH(90:10),0%-50%),得到相应的产物,为固体。
实施例56
6-氟-2-(((2-(异二氢吲哚-2-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001111
使用EtOAc(x3)替代DCM提取产物。
收率:(0.026g,29%)。
ES-MS[M+H]+:367.2,Rt=17.281min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.28(s,1H),7.79(ddd,J=8.7,2.8,0.7Hz,1H),7.75-7.57(m,2H),7.37(td,J=4.3,3.9,1.1Hz,1H),7.34-7.18(m,3H),4.83(s,2H),4.68(s,2H),3.64(s,2H),3.58(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例57
6-氟-2-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001112
收率:(0.050g,57%)。
ES-MS[M+H]+:367.2,Rt=17.814min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.75-7.62(m,2H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.16(t,J=8.1Hz,1H),7.00(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.08(t,J=8.5Hz,2H),3.70(s,2H),3.64(s,2H),3.14(t,J=8.6Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例58
N-(3,4-二氯苯基)-2-(((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001121
收率:(0.074g,75%)。
ES-MS[M+H]+:423.1/424.8,Rt=19.182min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.00(s,1H),7.80-7.75(m,1H),7.74(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.65(s,1H),7.39(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),3.57(s,2H),3.18(s,3H),2.50(p,J=1.9Hz,2H),2.35(s,3H)。
实施例59
N-(2-氯苯基)-2-(((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001122
收率:(0.080g,61%)。
ES-MS[M+H]+:389.1/391.1,Rt=17.984min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),7.77(ddd,J=8.6,2.4,1.2Hz,1H),7.71-7.63(m,2H),7.62-7.49(m,2H),7.46-7.31(m,2H),3.55(d,J=1.0Hz,2H),3.21(d,J=16.5Hz,1H),3.09(s,3H),3.00(d,J=16.4Hz,1H),2.33(s,3H)。
实施例60
N-(2-氯苯基)-2-(乙基((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001131
粗产物需要通过快速柱色谱法二次纯化(EtOAc/Hex,20%-100%)。
收率:(0.043g,43%)。
ES-MS[M+H]+:403.2/405.1,Rt=18.883min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),7.80-7.72(m,1H),7.70-7.63(m,3H),7.63-7.52(m,2H),7.47-7.33(m,2H),3.62(d,J=7.9Hz,2H),3.27(d,J=26.4Hz,1H),3.09(s,3H),3.03(d,J=16.9Hz,1H),2.62(q,J=7.1Hz,2H),0.82(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例61
N-(2-氯苯基)-2-(环丙基((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001132
使用EtOAc(x3)替代DCM提取产物。使用EtOAc/Hex,10%-65%进行纯化。
收率:(0.041g,35%)。
ES-MS[M+H]+:415.1/417.1,Rt=19.227min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),7.66-7.56(m,1H),7.53(d,J=1.8Hz,1H),7.52-7.50(m,1H),7.47-7.43(m,1H),7.42-7.35(m,1H),7.34-7.18(m,2H),3.66(d,J=4.4Hz,2H),3.15-3.13(m,1H),3.00(d,J=16.7Hz,1H),2.94(s,3H),2.25(tt,J=6.7,3.6Hz,1H),0.18-0.09(m,2H),0.02(q,J=3.3Hz,2H)。
实施例62
N-(2-氯苯基)-2-(((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001141
收率:(0.066g,67%)。
ES-MS[M+H]+:417.1/419.1,Rt=19.719min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.12(s,1H),7.89-7.72(m,1H),7.68(dd,J=6.6,1.6Hz,2H),7.66-7.61(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.51-7.40(m,2H),3.80-3.53(m,2H),3.26(d,J=6.3Hz,1H),3.12(s,3H),3.06(d,J=17.0Hz,1H),2.64-2.52(m,2H),1.37-1.14(m,2H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例63
N-(2-氯苯基)-2-(((7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001142
使用EtOAc(x3)替代DCM提取产物。
收率:(0.025g,24%)。
ES-MS[M+H]+:389.1/391.1,Rt=18.140min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.88(s,1H),8.14(ddt,J=8.1,6.3,0.9Hz,1H),7.69-7.46(m,2H),7.46-7.14(m,4H),3.54(s,2H),3.25(s,1H),3.07(d,J=0.9Hz,3H),2.98(d,J=16.5Hz,1H),2.32(d,J=0.9Hz,3H)。
实施例64
N-(2-氯苯基)-2-(乙基((7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0003846817230001151
将所述化合物作为盐酸盐递送,因为游离碱为黄色油状物。通过向N-(2-氯苯基)-2-(乙基((7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺(1.0eq.)的游离碱中添加HCl 4M的二噁烷溶液(1.2eq.)成盐。将该混合物在室温下搅拌6h。将该混合物浓缩至干,将得到的粗产物与乙醚一起共蒸发,得到盐酸盐,为淡棕色固体。
收率:(0.031g,30%)。
ES-MS[M+H]+:403.2/405.0,Rt=19.030min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4)δ7.63-7.59(m,1H),7.54-7.46(m,1H),8.28(dd,J=9.5,6.1Hz,3H),7.42-7.22(m,2H),4.89(s,1H),4.79(s,1H),4.27(s,2H),4.00-3.68(m,2H),3.29(s,3H),1.27(t,J=7.4Hz,3H)。
实施例65
N-(2-氯苯基)-2-(环丙基((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001152
使用EtOAc(x3)替代DCM提取产物。
收率:(0.057g,49%)。
ES-MS[M+H]+:415.1/417.1,Rt=19.298min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.15(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),7.69-7.59(m,1H),7.59-7.50(m,1H),7.49-7.24(m,4H),3.84(d,J=4.6Hz,2H),3.32(s,1H),3.20(d,J=17.8Hz,1H),3.10(s,3H),2.41(td,J=6.6,3.3Hz,1H),0.30(dd,J=6.5,2.4Hz,2H),0.18(p,J=3.8Hz,2H)。
实施例66
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001161
收率:(0.036g,40%)。
ES-MS[M+H]+:385.2/387.0,Rt=18.060min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.73-11.57(m,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.67-7.57(m,1H),7.57-7.49(m,1H),7.47-7.34(m,3H),7.31(ddd,J=8.1,1.7,0.7Hz,1H),3.53(s,2H),3.29-3.17(m,1H),3.10(s,3H),3.00(d,J=16.4Hz,1H),2.44(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例67
2-(乙基((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001162
收率:(0.016g,17%)。
ES-MS[M+H]+:390.1/391.1,Rt=17.056min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.05(s,1H),7.78(ddd,J=8.6,2.6,0.9Hz,1H),7.72-7.65(m,2H),6.67(q,J=1.1Hz,1H),3.74(s,2H),3.65(s,3H),3.60(s,2H),2.74(q,J=7.1Hz,2H),2.30(d,J=1.3Hz,3H),0.98(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例68
2-(((7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(甲基)氨基)-N-甲基-N-(4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001171
收率:(0.019g,21%)。
ES-MS[M+H]+:376.2,Rt=16.055min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.16(dd,J=8.8,6.4Hz,1H),7.41(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),7.35(td,J=8.7,2.6Hz,1H),6.65(d,J=1.4Hz,1H),3.71(s,2H),3.63(s,3H),3.55(s,2H),2.44(s,3H),2.29(d,J=1.2Hz,3H)。
实施例69
2-(N-乙基-N-((6-氟-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001172
使用EtOAc/Hex,10%-100%进行纯化。
收率:(0.038g,38%)。
ES-MS[M+H]+:437.3,Rt=5.947min(方法-J)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.97(s,1H),7.77(ddd,J=8.6,2.6,0.9Hz,1H),7.70-7.65(m,2H),7.66-7.58(m,2H),7.46(dd,J=8.7,7.7Hz,1H),3.64(s,2H),3.17(s,2H),3.07(s,3H),2.69(q,J=7.1Hz,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例70
2-(N-((3,4-二氢-7-甲基-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基氨基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001181
收率:(0.062g,69%)。
ES-MS[M+H]+:385.2,Rt=18.161min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),7.89(td,J=1.5,0.7Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.57-7.52(m,1H),7.49(d,J=8.3Hz,1H),7.41(dd,J=5.9,3.5Hz,2H),3.53(d,J=1.2Hz,2H),3.21(d,J=16.5Hz,1H),3.09(s,3H),2.99(d,J=16.5Hz,1H),2.43(s,3H),2.32(s,3H)。
实施例71
7-氟-2-(((2-(异二氢吲哚-2-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001182
用水(2.5mL)处理反应混合物后产物沉淀。通过真空过滤分离悬浮的固体,并在60℃下真空干燥过夜。
收率:(0.067g,65%)。
ES-MS[M+H]+:367.2/368.1,Rt=17.288min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.25(s,1H),8.18(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),7.54-7.16(m,6H),4.83(s,2H),4.68(s,2H),3.65(s,2H),3.59(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例72
7-氟-2-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001191
用水(10mL)处理粗产物,将悬浮的固体在室温下搅拌30分钟。通过真空过滤分离固体,并在60℃下真空干燥过夜,得到产物,为浅棕色固体。
收率:(0.067g,78%)。
ES-MS[M+H]+:367.2,Rt=17.930min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.17(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),8.08(d,J=8.1Hz,1H),7.41(dd,J=10.2,2.5Hz,1H),7.35(td,J=8.7,2.6Hz,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.15(t,J=7.8Hz,1H),7.00(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.08(t,J=8.5Hz,2H),3.71(s,2H),3.64(s,2H),3.14(t,J=8.5Hz,2H),2.47(s,3H)。
实施例73
2-(N-乙基-N-((7-氟-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001192
使用EtOAc/Hex,10%-100%进行纯化。
收率:(0.047g,69%)。
ES-MS[M+H]+:437.2,Rt=5.949min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.28-8.07(m,1H),7.75-7.59(m,2H),7.46(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),7.36(d,J=9.4Hz,2H),3.65(s,2H),3.17(s,2H),3.07(s,3H),2.68(q,J=7.1Hz,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例74
2-(((6-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(甲基)氨基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001201
收率:(0.060g,64%)。
ES-MS[M+H]+:373.1,Rt=17.300min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.01(s,1H),7.81-7.73(m,1H),7.73-7.63(m,2H),7.44(td,J=8.2,6.6Hz,1H),7.30(d,J=10.2Hz,1H),7.24-7.13(m,2H),3.57(s,2H),3.33(s,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例75
2-(N-((7-氟-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001202
收率:(0.078g,78%)。
ES-MS[M+H]+:423.1/424.9,Rt=19.370min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.13(s,1H),7.34(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),6.92(s,1H),6.84(d,J=8.6Hz,1H),6.68-6.43(m,3H),2.76(s,2H),2.37(s,3H),1.68(p,J=1.8Hz,2H),1.54(s,3H)。
实施例76
N-(2-氯苯基)-2-(((7-氟-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(丙基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001211
收率:(0.063g,64%)。
ES-MS[M+H]+:417.0/419.0,Rt=19.876min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.07(s,1H),8.16(dd,J=8.7,6.4Hz,1H),7.67-7.62(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.50-7.43(m,2H),7.42-7.29(m,2H),3.74-3.59(m,2H),3.26(d,J=7.8Hz,1H),3.12(s,3H),3.06(d,J=17.0Hz,1H),2.57-2.51(m,2H),1.35-1.13(m,2H),0.69(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例77
2-(N-((7-氟-3,4-二氢-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基氨基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001212
收率:(0.066g,75%)。
ES-MS[M+H]+:373.1,Rt=17.479min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.96(s,1H),8.16(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),7.45(td,J=8.2,6.6Hz,1H),7.41-7.27(m,3H),7.25-7.13(m,2H),3.58(s,2H),3.32(s,2H),3.19(s,3H),2.35(s,3H)。
实施例78
2-(N-环丙基-N-((3,4-二氢-6-甲基-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-(2-氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001221
收率:(0.022g,23%)。
ES-MS[M+H]+:410.8/413.1,Rt=19.226min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.74(s,1H),7.97(d,J=8.1Hz,1H),7.66-7.58(m,1H),7.58-7.51(m,1H),7.49-7.34(m,3H),7.31(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),3.87-3.74(m,2H),3.35(s,1H),3.20(d,J=17.9Hz,1H),3.11(s,3H),2.45(s,3H),2.39(dq,J=6.7,3.4Hz,1H),0.43-0.22(m,2H),0.24-0.08(m,2H)。
实施例79
N-(2-氯苯基)-2-(乙基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001222
收率:(0.077g,80%)。
ES-MS[M+H]+:399.3,Rt=18.959min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.82(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.63(dd,J=6.1,3.4Hz,1H),7.58(dd,J=6.0,3.5Hz,1H),7.44(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),7.40(dt,J=1.6,0.7Hz,1H),7.34-7.27(m,1H),3.72-3.49(m,2H),3.30-3.19(m,1H),3.11(s,3H),3.05(d,J=16.8Hz,1H),2.62(q,J=7.1Hz,2H),2.44(s,3H),0.83(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例80
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(丙基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001231
收率:(0.073g,73%)。
ES-MS[M+H]+:413.1/415.0,Rt=19.804min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),7.99(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.59(dd,J=6.2,3.2Hz,1H),7.51-7.43(m,2H),7.42-7.36(m,1H),7.31(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),3.74-3.47(m,2H),3.33-3.19(m,1H),3.12(d,J=1.8Hz,3H),3.05(d,J=16.9Hz,1H),2.51(dd,J=4.9,3.0Hz,2H),2.44(s,3H),1.37-1.14(m,2H),0.68(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例81
2-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-6-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001232
收率:(0.064g,54%)。
ES-MS[M+H]+:363.1/364.1,Rt=17.869min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.09(d,J=8.0Hz,1H),7.99(d,J=8.0Hz,1H),7.46-7.41(m,1H),7.31(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.24(d,J=7.3Hz,1H),7.20-7.12(m,1H),7.00(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.08(t,J=8.4Hz,2H),3.68(s,2H),3.63(s,2H),3.14(t,J=8.5Hz,2H),2.65(s,3H),2.44(s,3H)
实施例82
N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基((6-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001241
收率:(0.055g,60%)。
ES-MS[M+H]+:369.2,Rt=17.482min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.75(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.45(td,J=8.1,6.6Hz,1H),7.44-7.37(m,1H),7.37-7.26(m,2H),7.26-7.11(m,2H),3.55(s,2H),3.32(s,2H),3.19(s,3H),2.44(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例83
N-(2-氯苯基)-2-(环丙基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001242
收率:(0.068g,68%)。
ES-MS[M+H]+:411.3,Rt=19.243min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.76(s,1H),7.89(dt,J=2.4,0.7Hz,1H),7.61(ddd,J=8.3,4.2,2.1Hz,2H),7.58-7.53(m,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.46-7.38(m,2H),3.89-3.72(m,2H),3.29(d,J=8.0Hz,1H),3.15(d,J=16.7Hz,1H),3.10(s,3H),2.43(s,3H),2.39(dt,J=6.5,3.1Hz,1H),0.35-0.24(m,2H),0.24-0.13(m,2H)。
实施例84
N-(2-氯苯基)-2-(乙基((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)氨基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001251
收率:(0.077g,80%)。
ES-MS[M+H]+:399.1/401.0,Rt=18.998min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.85(s,1H),7.90(d,J=1.8Hz,1H),7.68-7.61(m,1H),7.61-7.55(m,2H),7.49(d,J=8.5Hz,1H),7.44(dd,J=5.9,3.6Hz,2H),3.74-3.48(m,2H),3.24(d,J=3.2Hz,1H),3.11(s,3H),3.04(d,J=16.8Hz,1H),2.62(q,J=7.1Hz,2H),2.43(s,3H),0.83(t,J=7.1Hz,3H)。
实施例85
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(((7-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-2-基)甲基)(丙基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001252
粗产物需要通过快速柱色谱法二次纯化(Hex/EtOAc,25%-75%)。
收率:(0.030g,30%)。
ES-MS[M+H]+:413.2,Rt=19.888min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.03-7.81(m,1H),7.70-7.63(m,1H),7.63-7.55(m,2H),7.50(d,J=8.3Hz,1H),7.48-7.42(m,2H),3.79-3.50(m,2H),3.31-3.19(m,2H),3.12(s,3H),3.05(d,J=17.0Hz,1H),2.60-2.50(m,1H),2.43(s,3H),1.30-1.17(m,2H),0.68(t,J=7.3Hz,3H)。
实施例86
2-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-7-甲基喹唑啉-4(3H)-酮
Figure BDA0003846817230001261
收率:(0.072g,75%)。
ES-MS[M+H]+:363.1,Rt=17.939min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.89(s,1H),8.10(d,J=8.0Hz,1H),7.99-7.82(m,1H),7.61(ddd,J=8.3,2.1,0.6Hz,1H),7.54(d,J=8.3Hz,1H),7.28-7.21(m,1H),7.16(ddd,J=8.6,7.5,1.3Hz,1H),7.00(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.08(t,J=8.5Hz,2H),3.67(s,2H),3.63(s,2H),3.14(t,J=8.5Hz,2H),2.45(s,3H),2.44(s,3H)。
实施例87
2-(N-((3,4-二氢-7-甲基-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基氨基)-N-(3-氟苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001262
收率:(0.068g,77%)。
ES-MS[M+H]+:369.2,Rt=17.508min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.78(s,1H),7.98-7.80(m,1H),7.61(ddd,J=8.3,2.1,0.6Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.48-7.38(m,1H),7.31(d,J=10.1Hz,1H),7.25-7.14(m,2H),3.55(s,2H),3.33(s,2H),3.19(s,3H),2.43(s,3H),2.33(s,3H)。
实施例88
2-(N-((3,4-二氢-7-甲基-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001271
收率:(0.086g,85%)。
ES-MS[M+H]+:419.2/421.0,Rt=19.400min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.77(s,1H),7.90(dt,J=2.2,0.7Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.61(ddd,J=8.3,2.1,0.7Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.39(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),3.55(s,2H),3.32(s,2H),3.18(s,3H),2.43(s,3H),2.34(s,3H)。
实施例89
2-(N-((3,4-二氢-6-甲基-4-氧代喹唑啉-2-基)甲基)-N-甲基氨基)-N-(3,4-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001272
收率:(0.020g,46%)。
ES-MS[M+H]+:419.2/421.0,Rt=19.381min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.69(s,1H),7.98(d,J=8.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.66(d,J=8.6Hz,1H),7.51-7.38(m,1H),7.38(d,J=2.4Hz,1H),7.31(ddd,J=8.1,1.7,0.6Hz,1H),3.56(s,2H),3.32(s,2H),3.19(d,J=4.3Hz,3H),2.45(s,3H),2.35(s,3H)。
中间体54的合成
6-(氯甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0003846817230001281
步骤1
将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲腈(2.00g,16.38mmol,1.0eq.)溶于硫酸(1.2M)。将该反应混合物在室温下搅拌2h。通过将该混合物缓慢地倾入冷水(50mL)使该混合物淬灭,随后用氢氧化铵溶液25%w/w碱化至pH=8.0。将悬浮的固体冷却至0℃,并搅拌1h。通过真空过滤分离固体,并在60℃下真空干燥过夜,得到5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺,为黄色固体。
收率:(2.0g,59%)。
ES-MS[M+H]+:141.0,Rt=0.920min(方法-G)。
步骤2
将5-氨基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酰胺(0.10g,0.71mmol,1.0eq.)溶于无水DMF(1.38mL)和Et3N(0.11mL,0.78mmol,1.1eq.),并将该混合物在冰浴中冷却至0℃。然后加入2-氯乙酰氯(60μL,0.78mmol,1.1eq.),将该反应混合物在0℃下搅拌30min,并在室温下搅拌2小时以上。此后,仅形成打开的中间体a。用2N HCl使反应淬灭,并用EtOAc(3×)萃取。用饱和NaHCO3溶液洗涤合并的有机层,用Na2SO4干燥,过滤并蒸发至干。由于分离极低重量的中间体a,所以将水相的pH调节至7.5,用DCM(3×)萃取。用Na2SO4干燥合并的有机层,过滤并蒸发至干,得到白色固体,对应于环化的产物。将粗产物通过快速柱色谱法纯化(DCM/DCM:MeOH(90:10,0%-50%),得到6-(氯甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮,为白色固体。
收率:(0.035g,23%)
ES-MS[M+H]+:199.1,Rt=3.602min(方法-G)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.46(s,1H),7.95(s,1H),4.58(s,2H),3.90(s,3H)。
一般方法F
Figure BDA0003846817230001291
其中R1、R2和R5如上述所定义。
向搅拌的6-(氯甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮(1.0eq.)和任意的中间体33-43(1.0eq.)在乙醇(1.5mL)中的混合物中加入DIPEA(1.0eq.)。将该混合物加热至90℃,并搅拌16h。用水(10mL)使反应淬灭。用DCM(x3)萃取水层。将有机层合并,用无水硫酸钠干燥,过滤并浓缩至干。将得到的粗产物通过快速柱色谱法纯化(DCM/DCM:MeOH(90:10),0%-50%),得到相应的产物,为固体。
实施例90
6-(((2-(异二氢吲哚-2-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0003846817230001292
收率:(0.033g,56%)。
ES-MS[M+H]+:353.2,Rt=15.220min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.95(s,1H),8.01(s,1H),7.65-7.15(m,4H),4.84(s,2H),4.67(s,2H),3.86(s,3H),3.67(s,2H),3.58(s,2H),2.44(s,3H)。
实施例91
6-(((2-(二氢吲哚-1-基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)甲基)-1-甲基-1,5-二氢-4H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-4-酮
Figure BDA0003846817230001301
收率:(0.047g,67%)。
ES-MS[M+H]+:353.2,Rt=15.654min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.81(s,1H),8.07(d,J=8.0Hz,1H),8.01(d,J=0.6Hz,1H),7.24(d,J=7.4Hz,1H),7.16(t,J=7.7Hz,1H),7.00(td,J=7.4,1.1Hz,1H),4.09(t,J=8.5Hz,2H),3.86(d,J=0.6Hz,3H),3.74(s,2H),3.64(s,2H),3.15(t,J=8.4Hz,2H),2.46(s,3H)。
实施例92
N-(2-氯苯基)-N-甲基-2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001302
该产物需要通过半制备型HPLC(方法-I)进行二次纯化。
收率:(0.029g,35%)。
ES-MS[M+H]+:375.0/377.1,Rt=15.728min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.66(s,1H),8.00(s,1H),7.68-7.57(m,1H),7.57-7.46(m,1H),7.46-7.31(m,2H),3.83(s,3H),3.58(d,J=2.4Hz,2H),3.22(d,J=16.4Hz,1H),3.09(s,3H),3.01(d,J=16.4Hz,1H),2.33(s,3H)。
实施例93
2-(N-乙基-N-((4,5-二氢-1-甲基-4-氧代-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)-N-(2,6-二氯苯基)-N-甲基乙酰胺
Figure BDA0003846817230001311
收率:(0.036g,61%)。
ES-MS[M+H]+:423.2,Rt=5.288min(方法-J)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.68(s,1H),8.00(s,1H),7.73-7.54(m,2H),7.46(dd,J=8.6,7.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.67(s,2H),3.18(s,2H),3.07(s,3H),2.67(q,J=7.2Hz,2H),0.87(t,J=7.2Hz,3H)。
实施例94
N-(3-氟苯基)-N-甲基-2-(甲基((1-甲基-4-氧代-4,5-二氢-1H-吡唑并[3,4-d]嘧啶-6-基)甲基)氨基)乙酰胺
Figure BDA0003846817230001312
收率:(0.057g,65%)。
ES-MS[M+H]+:359.2,Rt=15.241min(方法-H)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),8.00(s,1H),7.46(td,J=8.2,6.6Hz,1H),7.31(d,J=10.1Hz,1H),7.25-7.14(m,2H),3.85(s,3H),3.61(s,2H),3.32(s,2H),3.19(s,3H),2.34(s,3H)。
生物学测定
本公开的化合物能够稳定α-L-艾杜糖醛酸酶,由此增强其活性。
差示扫描荧光测定法(DSF)
本公开的化合物稳定α-L-艾杜糖醛酸酶的能力通过差示扫描荧光测定技术评估。在外在荧光探针SYPRO Orange(Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)存在下监测纯化的人天然酶的热变性。将测试化合物溶于100%DMSO中并稀释到蛋白质缓冲液中以达到1%DMSO的终浓度。
将有Sypro Orange 10X的溶液和12.5μl不同化合物溶液的包含在100mM Hepes20mM MgCl2 pH 7(蛋白终浓度0.75μM)中的重组人α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白(购自R&D)12.5μl的1.5μM分配到96-孔PCR-板中。在Roche
Figure BDA0003846817230001321
480II装置(RocheDiagnostics)中监测系统性温度升高后的SYPRO Orange荧光强度。
将稳定α-L-艾杜糖醛酸酶的能力表示如下:
ΔTm GALC>1显示为A;
ΔTm GALC为0.5-1的显示为B;
ΔTm GALC为0.1-0.5显示为C;且
ΔTm GALC小于0.1显示为D。
示例性的本公开的化合物(化合物A)的热转换剂量响应曲线在图1中给出。结果显示化合物A增加IDUA热稳定性。在差示扫描荧光测定法(DSF)测定中,化合物A使重组人IDUA稳定至4℃(KD=22μM)。
以下表1、2和3分别提供了实施例1-7、实施例8-37和实施例38-94的DSF测定结果。
表1
合成实施例1-7的DSF测定结果
实施例# DSF活性范围
1 A
2 C
3 C
4 B
5 D
6 B
7 C
表2
商购实施例8-37的测定结果
Figure BDA0003846817230001331
Figure BDA0003846817230001341
表3
合成实施例38-94的DSF测定结果
Figure BDA0003846817230001342
Figure BDA0003846817230001351
Figure BDA0003846817230001361
变性预防
本公开的化合物在中性pH缓冲液中稳定α-L-艾杜糖醛酸酶的能力使用变性预防测定来评估。
简言之,将重组人α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白(获自the Institute ofBiotechnology and Biomedicine in the UAB,Bellaterra,Spain)以1μM的终浓度与5×的Sypro Orange和30μM的相应化合物在100mM Hepes 20mM MgCl2 pH 7缓冲液中以25μl的终反应体积合并。将反应体系在37℃下温育,并使用来自Promega(Madison,WI,USA)的
Figure BDA0003846817230001362
Discover Microplate Reader在所示的时间点监测SYPRO Orange荧光强度。
示例性的本公开的化合物(化合物A)的结果如图2中所示。在整个说明书中称作化合物A的化合物是上述实施例8的化合物。结果显示化合物A防止IDUA变性。化合物A(30μM)减缓重组人IDUA的pH诱导的变性。参比化合物L-艾杜糖醛酸(500μM)显示出最小的作用。(T=37℃)。
实施例8、39、40、54和72的化合物也如上文所述进行测试,除外使用
Figure BDA0003846817230001371
替代重组人α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白(在UAB,Bellaterra,Spain的the Institute ofBiotechnology and Biomedicine获得)。结果呈现在图7中。结果显示所有测试化合物均防止IDUA变性。
IDUA抑制测定
本公开的化合物抑制IDUA的能力通过下述测定评估。
用PBS制备期望的浓度的重组人α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白IDUA PR_06_WT_X(在UAB,Bellaterra,Spain的the Institute of Biotechnology and Biomedicine获得):
具有C-末端10_His标记的重组人IDUA.HEK293f.Ala26-Pro653。蛋白质缓冲液:40mM乙酸钠、400mM NaCl和20%甘油,pH=5。由PPP IBB UAB生产。
活性测定(每个样品重复3次)包括以下操作:
在与荧光计相容的深色96-孔板中:
1)25μL重组蛋白或PBS(空白样品);
2)对于未处理的样品,1μL CO(50X浓缩物,在中间体板中制备)或DMSO;
3)25μL 200μM底物溶液(来自20mM底物在DMSO中的储备溶液)、在0.4M甲酸钠pH3.5中的4-甲基伞形酮基α-L-艾杜糖醛酸(Glycosynth,44076)和0,2%triton;
4)混合(振荡器);
5)37℃60min;
6)通过添加200μL 0,5M甘氨酸/0,3M NaOH,pH=10终止反应;和
7)在Ex/Em读取荧光:340/460nm。
示例性的本公开的化合物(化合物A)在IDUA抑制测定中的结果如图3中所示。结果显示化合物A不抑制人IDUA。化合物A是沉默变构调节剂,其不影响高浓度的重组人IDUA事件的内在酶活性。
与α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白组合的本公开的化合物的酶增强活性
可以如下测试本公开的化合物在增强IDUA酶活性中的作用。
将患者来源的成纤维细胞以4x104/孔接种在12-孔细胞培养板中补充10%胎牛血清(FBS)、1%青霉素/链霉素(P/S)(Thermo Fisher Scientific,Waltham,MA,USA)的Dulbecco改良Eagle培养基(DMEM)中,并在37℃、5%CO2下温育过夜用于细胞附着。随后,在不存在或存在所述化合物和/或1.25nM重组人α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白(在UAB的theInstitute of Biotechnology and Biomedicine获得)的情况下温育细胞4天。温育后,用磷酸缓冲盐水(“PBS”)洗涤细胞,并使用胰蛋白酶-EDTA溶液(Sigma Aldrich,St.Louis,MO,USA)分离以制备细胞沉淀。将沉淀储存在-80℃下直至进行活性测定。通过使用4-甲基伞形酮基α-L-艾杜糖醛酸底物(Glycosynth,Warrington,UK)测量细胞裂解物中的α-L-艾杜糖醛酸酶活性。简言之,将裂解物重悬于25μL含有0.01%Triton X-100裂解缓冲液的0.9%NaCl中以促进膜破裂。将细胞悬浮液超声处理并离心以除去不溶性物质。然后,将裂解物与25μL在0.4M甲酸钠pH 3.5 0.2%Triton X-100缓冲液中的200μM 4-MU-α-L-艾杜糖醛酸底物在37℃下混合60min。通过加入200μL 0.5M甘氨酸/0.3M NaOH缓冲液pH=10终止反应。在来自Promega的
Figure BDA0003846817230001381
Discover Microplate Reader上测量释放的4-MU,其中激发为340nm,发射为460nm。使用Pierce BCA蛋白质测定试剂盒(Thermo FisherScientific,Waltham,MA,USA)测定蛋白质定量。在4-MU标准曲线中内插测量值并根据蛋白质量校准。
示例性的本公开的化合物(化合物A)在基于细胞的测定中的结果如图4A-4E中所示。基于细胞的测定证明了化合物A作为ERT组合疗法的潜能。化合物A在宽范围的条件(rhIDUA浓度和细胞类型)下增加rhIDUA蛋白的摄取及其酶活性。在较长的温育时间(4天)下,益处特别明显。结果显示,在将rhIDUA添加至胡尔勒-沙伊成纤维细胞中的培养基之后,IDUA活性以剂量依赖性方式增加(基础活性:0.23)。与化合物A共同施用在两种不同浓度下和以剂量依赖性方式显示IDUA细胞摄取(相对于单一药剂)的显著增加。基于细胞的EC50(16μM)与DSF的KD(22μM)一致性良好(图4A)。图4B中的结果显示化合物A的作用是剂量依赖性的。图4C显示化合物A在一组患者来源的成纤维细胞中具有活性(96h)。图4D显示化合物A在成纤维细胞中的作用随着温育时间的延长而增加。图4D显示化合物A增加成纤维细胞中α-L-艾杜糖醛酸酶的量(96h)。
示例性的本公开的化合物(化合物A)的体内活性
测定目标:
评估得自Bio-PCY-19-025研究的小鼠骨关节软骨样品中的IDUA活性,其中在存在和不存在化合物A的情况下,向C57BL/6雄性小鼠施用1.2mg/kg艾而赞(i.v.推注施用)。
组详细信息:
G1:媒介物2+艾而赞(1.2mg/kg,i.v.)QDx1(n=6)[媒介物2:NMP(5%)+SolutolHS-15(5%)+生理盐水(45%)+PEG-400(45%)];
G2:化合物A(5mg/kg,i.v.)+艾而赞(1.2mg/kg,i.v.)QD x 1(n=6);
G3:化合物A(10mg/kg,i.v.)+艾而赞(1.2mg/kg,i.v.)QD x 1(n=6);
G4:化合物A(20mg/kg,i.v.)+艾而赞(1.2mg/kg,i.v.)QD x 1(n=6);和
G5:原初对照(n=6)。
血浆中的IDUA测定:
在指定的时间点收集小鼠血浆样品。将血浆样品在甲酸盐缓冲液中稀释,并使用Bradford试剂估计总蛋白。将25μl组织匀化物和血浆样品加入25μl 0.18mM 4MUI底物中,并在37℃温育30min。用200μl终止溶液(0.3M甘氨酸和0.2M碳酸钠,pH 10.4)终止反应。在激发下355nm和发射460nm读取板。从浓度范围为10μM至0.002μM一式两份获得4-MU标准曲线。
骨软骨中的IDUA测定:
在指定的时间点收集小鼠的骨关节软骨样品。将组织在RIPA缓冲液中均化,提取蛋白质并在水中稀释。使用Bradford试剂估计总蛋白。将25μl组织匀化物和血浆样品加入25μl 0.18mM 4MUI底物中,并在37℃温育30min。用200μl终止溶液(0.3M甘氨酸和0.2M碳酸钠,pH 10.4)终止反应。在激发355nm和发射460nm下读取板。从浓度范围为10μM-0.002μM一式两份获得4-MU标准曲线。
骨髓中的IDUA测定:
在指定的时间点收集小鼠骨髓样品。在用于蛋白质提取的重复冻融循环后,将骨髓样品在甲酸盐缓冲液(0.4M,pH 3.5)中稀释。使用Bradford试剂估计总蛋白。将25μl组织匀化物和血浆样品加入25μl 0.18mM 4MUI底物中,并在37℃温育30min。用200μl终止溶液(0.3M甘氨酸和0.2M碳酸钠,pH 10.4)终止反应。在激发355nm和发射460nm下读取板。从浓度范围为10μM至0.002μM一式两份获得4-MU标准曲线。
平板读出器:
TECAN Infinite M1000Pro.
数据分析:
从4-MU标准曲线评估IDUA活性。从温育时间为30分钟的4MUI底物反应中释放的4MU(以μM值计)被转换为nmol/ml,并针对每个样品中的总蛋白质含量(mg/mL)进行校准。最终IDUA酶活性表示为nmol/mg蛋白质/hr。使用GraphPad棱镜软件用一种方式ANOVA分析数据,然后进行Dunnett比较检验。将数据表示为平均值±SEM。
在体内,化合物A改善了拉罗尼酶的PK特性,以剂量依赖性方式增加了其血浆水平(参见图5)。它还增加一组组织中的IDUA酶活性,包括受益于ERT(骨髓、软骨)最小的那些(参见图6)。化合物A在所有测试剂量(IV MTD 45mg/kg)下均为安全的。
结果表明,共同施用拉罗尼酶和化合物A稳定了重组酶,以剂量依赖性方式增加了血浆、骨和软骨中的酶活性水平。由于ERT摄取差,所以骨和软骨代表最强烈的医疗需求。组合疗法的益处在较长时间下尤其显著。
本说明书中引用的所有出版物均引入本文作为参考。虽然已经参考特定实施方案描述了本公开,但是应当理解,在不脱离本公开的精神的情况下,可以进行变型。这样的变型改旨在落入所附权利要求的范围内。
本公开还涉及以下特定实施方案,其被指定为[1]用于第一实施方案,[2]用于第二实施方案等:
[1]治疗或预防患者的与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症的方法,包括向有此需要的患者施用任选地与有效量的拉罗尼酶组合的有效量的式(I)的化合物:
Figure BDA0003846817230001411
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[2]治疗或预防患者的MPS1的方法,包括向有此需要的患者施用任选地与有效量的拉罗尼酶组合的有效量的式(I)的化合物:
Figure BDA0003846817230001431
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[3][1]的方法,其中MPS1为胡尔勒病、胡尔勒-沙伊综合征或沙伊综合征。
[4]治疗或预防患者的心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病、耳病、呼吸阻塞或功能不全、神经压迫、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病、与脂蛋白代谢有关的疾病病症、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或发育障碍的方法,包括向有此需要的患者施用任选地与有效量的拉罗尼酶组合的有效量的式(I)的化合物:
Figure BDA0003846817230001451
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[5][1]-[4]中任一项的方法,其中B为稠合的任选取代的苯环。
[6][5]的方法,其中B为稠合的未取代的苯环。
[7][5]的方法,其中B为被一个或多个取代基取代的稠合的苯环,所述取代基选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[8][1]-[4]中任一项的方法,其中B为稠合的未取代的5-元杂芳族环。
[9][1]-[4]或[8]中任一项的方法,其中B为稠合的未取代的5-元杂芳族环。
[10][1]-[4]或[8]中任一项的方法,其中B为被1或2个取代基取代的稠合的5-元杂芳族环,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[11][1]-[4]中任一项的方法,其中B为稠合的未取代的6-元杂芳族环。
[12][1]-[4]或[11]中任一项的方法,其中B为稠合的未取代的6-元杂芳族环。
[13][1]-[4]、[11]或[12]中任一项的方法,其中B为被1、2或3个取代基取代的稠合的6-元杂芳族环,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[14][1]-[4]中任一项的方法,其中B选自
B1:
Figure BDA0003846817230001481
B2:
Figure BDA0003846817230001491
B3:
Figure BDA0003846817230001492
其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;其中
Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[15][1]-[4]或[14]中任一项的方法,其中B选自
B4:
Figure BDA0003846817230001493
B5:
Figure BDA0003846817230001494
B6:
Figure BDA0003846817230001495
[16][1]-[4]中任一项的方法,其中B为
Figure BDA0003846817230001501
[17][1]-[16]中任一项的方法,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
[18][1]-[17]中任一项的方法,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
[19][1]-[18]中任一项的方法,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
[20][1]-[16]中任一项的方法,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子和R3'、R4和R4'如[1]中所定义。
[21][1]-[16]中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且R3、R3'和R4'如[1]中所定义。
[22][1]-[16]中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且R3、R3'和R4'各自为氢。
[23][1]-[22]中任一项的方法,其中R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
[24][1]-[23]中任一项的方法,其中R2选自
Figure BDA0003846817230001521
[25][1]-[24]中任一项的方法,其中R5为未取代的C1-6烷基。
[26][1]-[22]中任一项的方法,其中R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合。
[27][1]-[22]或[26]中任一项的方法,其中R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选基团:
Figure BDA0003846817230001522
[28][1]-[4]中任一项的方法,其中式(I)的化合物为式(I')的化合物:
Figure BDA0003846817230001523
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure BDA0003846817230001531
B2':
Figure BDA0003846817230001532
B3':
Figure BDA0003846817230001533
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[29][28]的方法,其中B'为
B1':
Figure BDA0003846817230001551
其中R6'、R7'和R8'如[31]中所定义。
[30][28]的方法,其中B'为
B2':
Figure BDA0003846817230001552
其中R9'如[31]中所定义。
[31][28]的方法,其中B'为
B3':
Figure BDA0003846817230001553
其中R10'如[31]中所定义。
[32][28]或[31]的方法,其中B'为B3',其选自:
Figure BDA0003846817230001554
[33][28]-[32]中任一项的方法,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
[34][28]-[33]中任一项的方法,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
[35][28]-[33]中任一项的方法,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
[36][28]-[32]中任一项的方法,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子和R3'、R4和R4'如[28]中所定义。
[37][28]-[32]中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子和R3、R3'和R4'如[28]中所定义。
[38][28]-[32]中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子和R3、R3'和R4'各自为氢。
[39][28]-[38]中任一项的方法,其中R2b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
[40][28]-[39]中任一项的方法,其中R2b选自
Figure BDA0003846817230001571
[41][28]-[40]中任一项的方法,其中R5b为未取代的C1-6烷基。
[42][28]-[41]中任一项的方法,其中R5b为未取代的C2-6烷基。
[43][1]-[42]中任一项的方法,其中Ra为氢或-C1-4烷基任选地被1、2或3个氟原子取代的。
[44][1]-[42]中任一项的方法,其中Ra-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[45][1]-[4]中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001581
Figure BDA0003846817230001582
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[46][1]-[4]中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001583
Figure BDA0003846817230001591
Figure BDA0003846817230001592
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[47]权利要求[1]-[4]中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001593
Figure BDA0003846817230001594
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[48][1]-[4]或[28]中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001595
Figure BDA0003846817230001601
Figure BDA0003846817230001602
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[49][1]-[48]中任一项的方法,其中所述方法步包括施用有效量的拉罗尼酶.
[50][1]-[48]中任一项的方法,其中所述方法包括施用所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物与有效量的拉罗尼酶的组合。
[51][1]-[48]或[50]中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和有效量的拉罗尼酶同时施用于患者。
[52][1]-[48]或[50]中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述有效量的拉罗尼酶依次施用于患者。
[53][50]-[52]中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述有效量的拉罗尼酶在分开的药物组合物中施用于患者。
[54][50]-[52]中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述有效量的拉罗尼酶在单一药物组合物中施用于患者。
[55]具有式(I')的化合物:
Figure BDA0003846817230001611
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure BDA0003846817230001612
B2':
Figure BDA0003846817230001613
B3':
Figure BDA0003846817230001614
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[56][55]的化合物,其中B'为
B1':
Figure BDA0003846817230001631
[57][55]的化合物,其中B'为
B2':
Figure BDA0003846817230001632
[58][55]的化合物,其中B'为
B3':
Figure BDA0003846817230001633
[59][55]或[56]的化合物,其中B'为B3',其选自
Figure BDA0003846817230001634
[60][55]-[59]中任一项的化合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
[61][55]-[60]中任一项的化合物,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
[62][55]-[61]中任一项的化合物,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
[63][55]-[60]中任一项的化合物,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且R3'、R4和R4'如[54]中所定义。
[64][55]-[60]中任一项的化合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且R3、R3'和R4'如[54]中所定义。
[65][55]-[60]中任一项的化合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且R3、R3'和R4'各自为氢。
[66][55]-[65]中任一项的化合物,其中R2b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
[67]55-66中任一项的化合物,其中R2b选自
Figure BDA0003846817230001651
[68][55]-[67]中任一项的化合物,其中R5b为未取代的C1-6烷基。
[69][55]-[68]中任一项的化合物,其中R5b为未取代的C2-6烷基。
[70][55]-[69]中任一项的化合物,其中Ra为氢或-C1-4烷基任选地被1、2或3个氟原子取代的。
[71][55]-[69]中任一项的化合物,其中Ra-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[72][55]的化合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001661
Figure BDA0003846817230001662
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[73]药物组合物,包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的赋形剂,其中式(I)的化合物具有结构:
Figure BDA0003846817230001671
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[74][73]的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001691
Figure BDA0003846817230001692
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[75][73]的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001693
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[76][73]的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001701
Figure BDA0003846817230001702
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[77][73]的药物组合物,其中式(I)的化合物为式(I')的化合物,其具有结构:
Figure BDA0003846817230001703
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure BDA0003846817230001704
B2':
Figure BDA0003846817230001705
B3':
Figure BDA0003846817230001711
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[78][77]的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001731
Figure BDA0003846817230001732
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[79]式(I)的化合物:
Figure BDA0003846817230001733
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,任选地与拉罗尼酶的组合,用作药物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[80]根据[79]的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001751
Figure BDA0003846817230001752
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
[81]根据[79]的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001753
Figure BDA0003846817230001761
Figure BDA0003846817230001762
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[82]根据[79]的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001763
Figure BDA0003846817230001771
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[83]根据[79]的用途的化合物,其中式(I)的化合物为式(I')的化合物,其具有结构:
Figure BDA0003846817230001772
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure BDA0003846817230001773
B2':
Figure BDA0003846817230001774
B3':
Figure BDA0003846817230001775
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环任选地包含1、2或3个选自N、S或O的额外的杂原子;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
[84]根据[83]的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure BDA0003846817230001791
Figure BDA0003846817230001801
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
[85]根据[79]-[84]中任一项的用途化合物,其中所述药物用于治疗或预防与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症。
[86]根据[85]的用途的化合物,其中所述病症为MPS1。
[87]根据[85]的用途的化合物,其中所述病症选自心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病、耳病、呼吸阻塞或功能不全、神经压迫、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病、与脂蛋白代谢有关的疾病病症、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病和发育障碍。

Claims (99)

1.治疗或预防患者的与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症的方法,包括向有此需要的患者施用任选地与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体组合的有效量的式(I)的化合物:
Figure FDA0003846817220000011
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;或R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
2.治疗或预防患者的MPS1的方法,包括向有此需要的患者施用任选地与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体组合的有效量的式(I)的化合物:
Figure FDA0003846817220000031
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
3.权利要求2的方法,其中MPS1为胡尔勒病、胡尔勒-沙伊综合征或沙伊综合征。
4.治疗或预防患者的心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病、耳病、呼吸阻塞或功能不全、神经压迫、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病、与脂蛋白代谢有关的疾病病症、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病或发育障碍的方法,包括向有此需要的患者施用任选地与有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体组合的有效量的式(I)的化合物:
Figure FDA0003846817220000051
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
5.权利要求1-4中任一项的方法,其中B为稠合的任选取代的苯环。
6.权利要求1-5中任一项的方法,其中B为稠合的未取代的苯环。
7.权利要求1-5中任一项的方法,其中B为被一个或多个取代基取代的稠合的苯环,所述取代基选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
8.权利要求1-4中任一项的方法,其中B为稠合的任选取代的5-元杂芳族环。
9.权利要求1-4或8中任一项的方法,其中B为稠合的未取代的5-元杂芳族环。
10.权利要求1-4或8中任一项的方法,其中B为被1或2个取代基取代的稠合的5-元杂芳族环,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
11.权利要求1-4中任一项的方法,其中B为稠合的任选取代的6-元杂芳族环。
12.权利要求1-4或11中任一项的方法,其中B为稠合的未取代的6-元杂芳族环。
13.权利要求1-4、11或12中任一项的方法,其中B为被1、2或3个取代基取代的稠合的6-元杂芳族环,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,其中Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
14.权利要求1-4中任一项的方法,其中B选自
B1:
Figure FDA0003846817220000091
B2:
Figure FDA0003846817220000092
B3:
Figure FDA0003846817220000093
其中R6、R7、R8、R9和R10各自独立地选自氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;其中
Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
15.权利要求1-4或14中任一项的方法,其中B选自
B4:
Figure FDA0003846817220000101
B5:
Figure FDA0003846817220000102
B6:
Figure FDA0003846817220000103
16.权利要求1-4中任一项的方法,其中B为
Figure FDA0003846817220000104
17.权利要求1-16中任一项的方法,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
18.权利要求1-17中任一项的方法,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
19.权利要求1-18中任一项的方法,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
20.权利要求1-16中任一项的方法,其中R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'、R4和R4'如权利要求1中所定义。
21.权利要求1-16中任一项的方法,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的1、2或3个碳原子任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3'、R4和R4'如权利要求1中所定义。
22.权利要求1-16中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'如权利要求1中所定义。
23.权利要求1-16或22中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'各自为氢。
24.权利要求1-23中任一项的方法,其中R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
25.权利要求1-24中任一项的方法,其中R2选自
Figure FDA0003846817220000121
Figure FDA0003846817220000131
26.权利要求1-25中任一项的方法,其中R5为未取代的C1-6烷基。
27.权利要求1-23中任一项的方法,其中R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合。
28.权利要求1-23或27中任一项的方法,其中R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成基团:
Figure FDA0003846817220000132
29.权利要求1-4中任一项的方法,其中式(I)的化合物为式(I')的化合物:
Figure FDA0003846817220000133
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure FDA0003846817220000134
B2':
Figure FDA0003846817220000141
B3':
Figure FDA0003846817220000142
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环,其任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
30.权利要求29的方法,其中B'为B1':
Figure FDA0003846817220000161
其中R6'、R7'和R8'如权利要求29中所定义。
31.权利要求29的方法,其中B'为
B2':
Figure FDA0003846817220000162
其中R9'如权利要求29中所定义。
32.权利要求29的方法,其中B'为
B3':
Figure FDA0003846817220000163
其中R10'如权利要求29中所定义。
33.权利要求29或32的方法,其中B'为B3',其选自:
Figure FDA0003846817220000171
34.权利要求29-33中任一项的方法,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
35.权利要求29-34中任一项的方法,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
36.权利要求29-34中任一项的方法,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
37.权利要求29-33中任一项的方法,其中R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'、R4和R4'如权利要求29中所定义。
38.权利要求29-33中任一项的方法,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3'、R4和R4'如权利要求29中所定义。
39.权利要求29-33中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'如权利要求29中所定义。
40.权利要求29-33或39中任一项的方法,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'各自为氢。
41.权利要求29-36中任一项的方法,其中R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
42.权利要求29-36或41中任一项的方法,其中R2b选自
Figure FDA0003846817220000191
43.权利要求29-36、41或42中任一项的方法,其中R5b为未取代的C1-6烷基。
44.权利要求29-36或41-43中任一项的方法,其中R5b为未取代的C2-6烷基。
45.权利要求29-36中任一项的方法,其中R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环,其任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合。
46.权利要求1-45中任一项的方法,其中Ra为氢或任选地被1、2或3个氟原子取代的-C1-4烷基。
47.权利要求1-45中任一项的方法,其中Ra-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
48.权利要求1-4中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000201
Figure FDA0003846817220000202
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
49.权利要求1-4中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000203
Figure FDA0003846817220000211
Figure FDA0003846817220000212
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
50.权利要求1-4中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000213
Figure FDA0003846817220000214
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
51.权利要求1-4或29中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000221
Figure FDA0003846817220000222
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
52.权利要求1-4或29中任一项的方法,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000223
Figure FDA0003846817220000231
Figure FDA0003846817220000241
Figure FDA0003846817220000251
Figure FDA0003846817220000252
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
53.权利要求1-52中任一项的方法,其中所述不包括施用有效量的α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物。
54.权利要求1-53中任一项的方法,其中所述α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物包括拉罗尼酶。
55.权利要求1-53中任一项的方法,其中所述方法不包括施用有效量的拉罗尼酶。
56.权利要求1-52或54中任一项的方法,其中所述方法包括施用与有效量的拉罗尼酶组合的所述式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
57.权利要求1-52、54或56中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和有效量的拉罗尼酶同时施用于患者。
58.权利要求1-52、54或56中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述有效量的拉罗尼酶依次施用于患者。
59.权利要求56-58中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述有效量的拉罗尼酶在分开的药物组合物中施用于患者。
60.权利要求56-58中任一项的方法,其中将所述有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和所述有效量的拉罗尼酶在单一药物组合物中施用于患者。
61.具有式(I')的化合物:
Figure FDA0003846817220000261
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure FDA0003846817220000262
B2':
Figure FDA0003846817220000263
B3':
Figure FDA0003846817220000271
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R5b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环,其任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;条件是当B'为B1'或B3'时,则该杂环:
1)被至少一个取代基取代,所述取代基选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中Ra如上述所定义,或
2)与苯基环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代;
条件是所述化合物不为
Figure FDA0003846817220000291
62.权利要求61的化合物,其中B'为
B1':
Figure FDA0003846817220000301
63.权利要求61的化合物,其中B'为
B2':
Figure FDA0003846817220000302
64.权利要求61的化合物,其中B'为
B3':
Figure FDA0003846817220000303
65.权利要求61或64的化合物,其中B'为B3',其选自:
Figure FDA0003846817220000304
66.权利要求61-65中任一项的化合物,其中R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
67.权利要求61-66中任一项的化合物,其中R3和R4为氢,且R3'和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基。
68.权利要求61-67中任一项的化合物,其中R3、R3'、R4和R4'各自为氢。
69.权利要求61-68中任一项的化合物,其中R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R5b选自-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是所述化合物不为
Figure FDA0003846817220000311
Figure FDA0003846817220000321
70.权利要求61-66中任一项的化合物,其中R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3'、R4和R4'如权利要求61中所定义。
71.权利要求61-66中任一项的化合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'如权利要求61中所定义。
72.权利要求61-66或71中任一项的化合物,其中R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且R3、R3'和R4'各自为氢。
73.权利要求61-68中任一项的化合物,其中R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合。
74.权利要求61-68或73中任一项的化合物,其中R2b选自
Figure FDA0003846817220000331
75.权利要求61-68、73或74中任一项的化合物,其中R5b为未取代的C1-6烷基。
76.权利要求61-68或73-75中任一项的化合物,其中R5b为未取代的C2-6烷基。
77.权利要求61-76中任一项的化合物,其中Ra为氢或任选地被1、2或3个氟原子取代的-C1-4烷基。
78.权利要求61-76中任一项的化合物,其中Ra-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
79.权利要求61的化合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000341
Figure FDA0003846817220000342
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
80.权利要求61的化合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000343
Figure FDA0003846817220000351
Figure FDA0003846817220000361
Figure FDA0003846817220000371
Figure FDA0003846817220000372
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
81.药物组合物,包含有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物和至少一种药学上可接受的赋形剂,其中式(I)的化合物具有结构:
Figure FDA0003846817220000373
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
82.权利要求81的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000391
Figure FDA0003846817220000392
或其药学上可接受的盐或溶剂合物
83.权利要求81的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000401
Figure FDA0003846817220000402
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
84.权利要求81的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000403
Figure FDA0003846817220000411
Figure FDA0003846817220000412
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
85.权利要求81的药物组合物,其中式(I)的化合物为式(I')的化合物,其具有结构:
Figure FDA0003846817220000413
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure FDA0003846817220000414
B2':
Figure FDA0003846817220000415
B3':
Figure FDA0003846817220000421
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环,其任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
86.权利要求85的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000441
Figure FDA0003846817220000442
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
87.权利要求85的药物组合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000443
Figure FDA0003846817220000451
Figure FDA0003846817220000461
Figure FDA0003846817220000471
Figure FDA0003846817220000472
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
88.式(I)的化合物:
Figure FDA0003846817220000473
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,任选地与α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体组合,用作药物,其中
B为稠合的苯环或稠合的5-或6-元杂芳族环,其中所述苯环和所述5-或6-元杂芳族环任选地被取代;
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5选自氢、C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R1和R2与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R2和R5与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
89.根据权利要求88的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000491
Figure FDA0003846817220000501
Figure FDA0003846817220000502
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
90.根据权利要求88的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000503
Figure FDA0003846817220000511
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
91.根据权利要求88的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000512
Figure FDA0003846817220000513
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
92.根据权利要求88的用途的化合物,其中式(I)的化合物为式(I')的化合物,其具有结构:
Figure FDA0003846817220000514
或其药学上可接受的盐或溶剂合物,其中
B'为稠合环,其选自
B1':
Figure FDA0003846817220000521
B2':
Figure FDA0003846817220000522
B3':
Figure FDA0003846817220000523
R1选自-C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、-C1-4烷基-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、烷基芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R2b选自-C3-5环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;
R3、R3'、R4和R4'各自独立地选自氢、卤素、未取代的C1-4烷基和取代的C1-4烷基;
R5b选自C1-4烷基、-C3-10环烷基、-C1-4烷基-C3-10环烷基、-C6-10芳基、(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-C1-4烷基-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C1-4烷基-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基基团任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、-CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、任选地被1、2或3个卤素原子取代的-C1-4烷基、任选取代的C6-10芳基、任选取代的(5-至10-元)-C1-9杂芳基和(5-至10-元)-C2-9杂环基;且其中所述环烷基、烷基环烷基、芳基、杂芳基、烷基杂芳基、杂环基和烷基杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;或
R2b和R5b与它们所连接的氮原子一起形成5-或6-元杂环,其任选地被1、2或3个取代基取代,所述取代基各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、-C6-10芳基、-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代,且其中所述杂环任选地与苯基环稠合;或
R1和R2b与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R3与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;或
R1和R4与它们所连接的氮和碳原子一起形成任选取代的5-至10-元杂环,其中所述杂环的碳原子中的1、2或3个任选地被选自N、S和O的杂原子替代;
R6'、R7'和R8'各自独立地选自其中氢、卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合,条件是R6'、R7'和R8'中的至少一个不为氢;
R9'和R10'各自独立地选自卤素、羟基、CN、-ORa、-SRa、-N(Ra)2、(=O)、任选地被1、2或3个各自独立地选自卤素、CN、-ORa和-N(Ra)2的取代基取代的-C1-4烷基、任选取代的-C6-10芳基、任选取代的-(5-至10-元)-C1-9杂芳基、-(5-至10-元)-C2-9杂环基和-C3-10环烷基;且其中所述芳基、杂芳基和杂环基任选地与另一个(第二个)环稠合;且
每个Ra独立地为氢、-C1-4烷基、-C3-10环烷基或-(5-至10-元)-C2-9杂环基,其中所述烷基、环烷基或杂环基基团任选地被1、2或3个氟原子取代。
93.根据权利要求92的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000541
Figure FDA0003846817220000551
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
94.根据权利要求92的用途的化合物,其中所述化合物选自
Figure FDA0003846817220000552
Figure FDA0003846817220000561
Figure FDA0003846817220000571
Figure FDA0003846817220000572
或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
95.根据权利要求88-94中任一项的用途的化合物,其中所述α-L-艾杜糖醛酸酶或其类似物或变体包括拉罗尼酶。
96.根据权利要求88-95中任一项的用途的化合物,其中所述药物用于治疗或预防与α-L-艾杜糖醛酸酶的活性改变有关的病症。
97.根据权利要求96的用途的化合物,其中所述病症为MPS1。
98.根据权利要求97的用途的化合物,其中MPS1为胡尔勒病、胡尔勒-沙伊综合征或沙伊综合征。
99.根据权利要求96的用途的化合物,其中所述病症选自心脏瓣膜疾病、多发性骨发育不全、眼病、耳病、呼吸阻塞或功能不全、神经压迫、炎症性关节炎、淀粉样蛋白相关疾病、与脂蛋白代谢有关的疾病病症、实体癌、感染性疾病、炎症性疾病和发育障碍。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090247559A1 (en) * 2007-12-21 2009-10-01 Exelixis, Inc. Benzofuropyrimidinones

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997010817A1 (en) 1995-09-20 1997-03-27 The Regents Of The University Of Michigan Amino ceramide-like compounds and therapeutic methods of use
US5840702A (en) 1996-03-22 1998-11-24 Uab Research Foundation Cystic fibrosis treatment
GB9909066D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Therapies
GB9909064D0 (en) 1999-04-20 1999-06-16 Oxford Glycosciences Uk Ltd Therapies
US7442372B2 (en) 2003-08-29 2008-10-28 Biomarin Pharmaceutical Inc. Delivery of therapeutic compounds to the brain and other tissues
ES2555533T3 (es) 2009-10-19 2016-01-04 Amicus Therapeutics, Inc. Nuevas composiciones para prevenir y/o tratar trastornos de almacenamiento lisosomal
RU2645675C2 (ru) 2011-03-18 2018-02-27 Джензим Корпорейшн Ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы
SI24316A (sl) * 2013-03-25 2014-09-30 Univerza V Ljubljani Antagonisti toll-u podobnega receptorja 4 (TLR-4), odkriti z virtualnim rešetanjem
WO2017011318A1 (en) * 2015-07-10 2017-01-19 University Of Miami Methods for treating mucopolysaccharidosis

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090247559A1 (en) * 2007-12-21 2009-10-01 Exelixis, Inc. Benzofuropyrimidinones

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSEPH D BAUMAN: "Detecting allosteric sites of HIV-1 reverse transcriptase by X-ray crystallographic fragment screening", 《J MED CHEM》, vol. 56, no. 7, 11 April 2013 (2013-04-11), pages 2738 - 2746, XP055795947, DOI: 10.1021/jm301271j *
朱杰华: "基于结构的HIV-1 整合酶抑制剂的虚拟筛选", 《中国生物制品学杂志》, vol. 27, no. 1, 31 January 2014 (2014-01-31), pages 78 - 81 *

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