JP5818309B2 - 血中コレステロール低減剤 - Google Patents
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Description
[1] プロピオン酸菌の菌体を有効成分として含む血中コレステロール低減剤。
この血中コレステロール低減剤に用いるプロピオン酸菌の菌体は、死菌体であることがより好ましい。
好ましい実施形態では、そのプロピオン酸菌は、Propionibacterium freudenreichii ET-3株(受託番号FERM BP-8115)、Propionibacterium acidipropionici JCM6427株、及びPropionibacterium jensenii JCM6433株からなる群のうち1つ又は複数である。
また、プロピオン酸菌の菌体は、洗浄及び滅菌処理されていることが好ましい。
[2] 上記[1]の血中コレステロール低減剤と製剤補助剤とを含む、血中コレステロール低減のための組成物。
[3] プロピオン酸菌の菌体と製剤補助剤とを含む血中コレステロール低減のための飲食品。
この食品に用いるプロピオン酸菌の菌体は、死菌体であることがより好ましい。
好ましい実施形態では、そのプロピオン酸菌は、Propionibacterium freudenreichii ET-3株(受託番号FERM BP-8115)、Propionibacterium acidipropionici JCM6427株、及びPropionibacterium jensenii JCM6433株からなる群のうち1つ又は複数である。
また、プロピオン酸菌の菌体は、洗浄及び滅菌処理されていることが好ましい。
本発明は、プロピオン酸菌の菌体(好ましくは死菌体)を有効成分として含む血中コレステロール低減剤に関する。本発明に係る血中コレステロール低減剤の製造に使用されうるプロピオン酸菌としては、プロピオン酸菌科(Propionibacteriaceae)に属する細菌、例えば、プロピオニバクテリウム(Propionibacterium)属、プロピオニシモナス(Propionicimonas)属、プロピオニフェラックス(Propioniferax)属、プロピオニミクロビウム(Propionimicrobium)属、プロピオニビブリオ(Propionivibrio)属に属する菌等が挙げられ、特に制限されないが、プロピオニバクテリウム属に属する菌(プロピオニバクテリウム属菌)がより好ましい。プロピオニバクテリウム属菌としては、例えば、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Propionibacterium freudenreichii)、プロピオニバクテリウム・トエニー(Propionibacterium thoenii)、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Propionibacterium acidipropionici)、プロピオニバクテリウム・ジェンセニー(Propionibacterium jensenii)等のチーズ製造用の細菌、プロピオニバクテリウム・アビダム(Propionibacterium avidum)、プロピオニバクテリウム・アクネス(Propionibacterium acnes)、プロピオニバクテリウム・リンホフィラム(Propionibacterium lymphophilum)、プロピオニバクテリウム・グラニュロサム(Propionibacterium granulosam)、プロピオニバクテリウム・アラビノサム(Propionibacterium arabinosum)、プロピオニバクテリウム・シクロヘキサニカム(Propionibacterium cyclohexanicum)、プロピオニバクテリウム・イノカム(Propionibacterium innocuum)、プロピオニバクテリウム・インターメディウ(Propionibacterium intermediu)、プロピオニバクテリウム・ペントサセウム(Propionibacterium pentosaceum)、プロピオニバクテリウム・ピターズソニー(Propionibacterium peterssonii)、プロピオニバクテリウム・プロピオニカム(Propionibacterium propionicum)、プロピオニバクテリウム・ゼアエ(Propionibacterium zeae)等が挙げられる。プロピオニバクテリウム属菌としては、Propionibacterium freudenreichii(以降、P. freudenreichiiともいう)、Propionibacterium acidipropionici(以降、P. acidipropioniciともいう)及びPropionibacterium jensenii(以降、P. jenseniiともいう)がより好ましい。例えば、Propionibacterium freudenreichii ET-3株(受託番号FERM BP-8115)、Propionibacterium acidipropionici JCM6427株及びPropionibacterium jensenii JCM6433株をより好適に用いることができる。
本発明に係る血中コレステロール低減剤は、優れた血中コレステロール低減効果を有する。本発明に係る血中コレステロール低減剤の血中コレステロール低減効果は、例えば、後述の実施例に記載のようにして測定することができる。
本発明に係る血中コレステロール低減剤(例えば、プロピオン酸菌の培養物若しくはその処理物、又はその菌体若しくはその処理物)は、製剤分野において通常使用される任意の製剤補助剤を添加して、血中コレステロール低減のための組成物として提供することもできる。血中コレステロール低減のための組成物は、錠剤、顆粒剤、散剤、丸剤、カプセル剤などの固形製剤、ジェル剤、あるいは液剤、懸濁剤、シロップ剤などの液体製剤等の任意の剤形に製剤化されていてもよい。液体製剤として用いる場合には、本発明に係る血中コレステロール低減のための組成物を、使用する直前に例えば生理食塩水中に再構成することを意図した乾燥物として製剤化することもできる。本発明は、上記血中コレステロール低減剤と製剤補助剤とを含む血中コレステロール低減のための組成物(各種剤形に製剤化されたものであってよい)にも関する。本発明はさらに、上記血中コレステロール低減剤の有効成分であるプロピオン酸菌の菌体(好ましくは死菌体)と製剤補助剤とからなる血中コレステロール低減のための組成物にも関する。血中コレステロール低減剤の有効成分であるプロピオン酸菌の菌体は、血中コレステロール低減剤について上述した通りである。例えばプロピオン酸菌の菌体は、死菌体であることが好ましく、また洗浄及び乾燥されていることも好ましい。この本発明に係る血中コレステロール低減のための組成物は医薬組成物であってよい。
本発明に係る血中コレステロール低減剤(例えば、プロピオン酸菌の培養物若しくはその処理物、又はその菌体若しくはその処理物)は、飲食品に含めて使用することもできる。したがって本発明は、本発明に係る血中コレステロール低減剤を含む飲食品にも関する。好ましい実施形態では、本発明は、本発明に係る血中コレステロール低減剤と製剤補助剤を含む飲食品に関する。さらに本発明は、本発明に係る血中コレステロール低減剤と製剤補助剤とからなる飲食品も提供する。本発明はまた、上記血中コレステロール低減剤の有効成分であるプロピオン酸菌の菌体(好ましくは死菌体)と製剤補助剤とを含む血中コレステロール低減のための飲食品にも関する。例えば本発明は、上記血中コレステロール低減剤の有効成分であるプロピオン酸菌の菌体(好ましくは死菌体)と製剤補助剤とからなる血中コレステロール低減のための飲食品(例えば、サプリメント製品)も提供する。上記血中コレステロール低減剤の有効成分であるプロピオン酸菌の菌体は、血中コレステロール低減剤について上述した通りである。例えばプロピオン酸菌の菌体は、死菌体であることが好ましく、また洗浄及び乾燥されていることも好ましい。製剤補助剤としては、血中コレステロール低減のための組成物について上述したものを用いることができる。
[乾燥菌体の作製]
表1に記載のプロピオン酸菌及び乳酸菌の各菌株について、下記のようにして乾燥菌体を作成した。以降、各種菌株を表1記載の略号で記載することがある。
TPY培地(TrypticaseTM ペプトン(BBL社) 8 g/l、PhytoneTM ペプトン(BBL社) 3 g/l、酵母エキス 5 g/l、K2HPO4 2 g/l、KH2PO4 3 g/l、MgCl2・6H2O 0.5 g/l、L-システイン 0.5 g/l、FeSO4・7H2O 0.01 g/l、グルコース 20 g/l)を調製し、以下の培養に用いた。
メジューム瓶を用いた撹拌培養を行った。まずメジューム瓶に培地を入れ、窒素通気した後に表1に示す各種菌株を接種した。さらに、ゴム栓で密閉して、37℃で、96時間(ET-3)、48時間(JCM 6427及びJCM 6432)、72時間(JCM6433)、又は24時間(JCM8132及びJCM1149)、撹拌培養した。
攪拌培養によって得られた培養物を遠心分離して集菌し、得られた菌体を、オートクレーブ(121℃、15分)にて滅菌した超純水で2回洗浄した。さらに、洗浄後の菌体を凍結乾燥し、次いで電動ミキサー(ナショナル製、ファイバーミキサーMX-X43)にて粉砕した。得られた粉砕物は、下記実施例2及び3で乾燥菌体粉末として用いた。
[プロピオン酸菌及び乳酸菌の菌体の作用]
(試験飼料の調製)
実施例1で作製した乾燥菌体粉末を用いた各種試験飼料、及び対照飼料を表2に従って調製した。対照飼料はAIN-76飼料組成を一部改変して調製した(表2)。試験飼料は、実施例1で作製した各菌株(ET-3、JCM6427、JCM6432、JCM6433、JCM8132、JCM1149T)の乾燥菌体粉末を、飼料全体の3.0w/w%となるように対照飼料のスクロースの一部と置換して調製した。
4週齢のWister系雄性ラット(SPF/VAF CRlj:WI、日本チャールス・リバー製)を個体別のケージに入れ、対照飼料を用いて7日間予備飼育した。その後に、群間で平均体重が均一になるよう留意して1群3匹ずつ、7群(対照群、試験群(ET-3投与群、JCM6427投与群、JCM6432投与群、JCM6433投与群、JCM8132投与群、JCM1149投与群))に群分けを行った。群分け後、体重を測定し(試験開始時の体重)、対照群には対照飼料を、各試験群には各試験飼料(表2)を水道水と共に9日間自由摂取させて飼育した。対照飼料又は試験飼料の自由摂取開始以降は、各個体の体重及び摂餌量を毎日測定した。対照飼料又は試験飼料の自由摂取開始から10日目に全てのラットについて体重測定を行い(試験10日目の体重)、麻酔下で心臓採血を行って屠殺した。その後速やかに肝臓及び盲腸を摘出した。残った死骸についても重量を測定した(内臓摘出屠体重)。
採取した血液は血清分離後、総コレステロール(以降、TCともいう)の測定に供した。TCは、コレステロールE−テストワコー(和光純薬社製)を用い、添付文書記載の操作法に従って測定した。
測定結果を表4に示す。試験期間中、各個体は恒常的な成長を示した。体重、体重の増加量、内臓摘出屠体重のいずれにおいても、群間に有意差(p<0.05、スチューデントt検定)を認めなかった。血清総コレステロール(TC)については、ET-3投与群、JCM6427投与群及びJCM6433投与群は、対照群と比較して有意に(p<0.05、スチューデントt検定)低い値を示した。したがってこれらの試験飼料が、血中コレステロールを低減する効果を有することが示された。
[プロピオン酸菌の菌体の作用]
(試験飼料の調製)
実施例2と同様にして、実施例1で作製した乾燥菌体粉末(JCM6427株、JCM6433株)を用いた試験飼料、及び対照飼料を表2に従って調製した。
4週齢のWister系雄性ラット(SPF/VAF CRlj:WI、日本チャールス・リバー製)を個体別のケージに入れ、対照飼料を用いて13日間予備飼育した。その後に、群間で平均体重が均一になるよう留意して1群8匹ずつ、3群(対照群、試験群(JCM6427投与群、JCM6433投与群))に群分けを行った。群分け後、体重を測定し(試験開始時の体重)、対照群には対照飼料を、各試験群には上記で調製した各試験飼料を水道水と共に9〜11日間自由摂取させて飼育した。対照飼料又は試験飼料の自由摂取開始以降は、各個体の体重及び摂餌量を毎日測定した。また、対照飼料又は試験飼料の自由摂取開始後4日〜解剖時に各個体が排泄した糞便を全量採取した。対照飼料又は試験飼料の自由摂取開始から10日目〜12日目の午前10時にラットについて体重測定を行い(試験10〜12日目の体重)、麻酔下で心臓採血を行って屠殺した。その後速やかに肝臓を生理食塩水で灌流脱血して摘出し、さらに盲腸及び後腹壁脂肪も摘出した。残った死骸についても重量を測定した(内臓摘出屠体重)。
採取した血液から血清分離後、総コレステロール(TC)、トリグリセリド(以降、TGともいう)、リポタンパク質コレステロール(VLDL(超低比重リポタンパク質)コレステロール、LDL(低比重リポタンパク質)コレステロール及びHDL(高比重リポタンパク質)コレステロール)の測定に供した。
カラム:Lipopropak XL(φ7.8mm×300mm、東ソー)
カラム温度:25℃
移動層:TSKeluent LP-1(東ソー)(流速0.5ml/分)
ポストラベル反応液:酵素キット溶液(流速0.5ml/分)
(コレステロールE−テストワコー、和光純薬)
反応コイル:反応コイルK(φ0.4mm×7.5m、東ソー)
反応温度:37℃
検出器:フォトダイオードアレイ検出器(SPD-M20A、島津製作所)にてUV 600nmを検出
摘出した盲腸は、速やかに氷上で切開して内容物を採取し、さらにこれを分割して腸内細菌叢の解析に供した。
摘出した肝臓は一部を切除してミクロソーム画分を調製し、コレステロール-7α-ヒドロキシラーゼ(CYP7a1)活性の測定に供した。本酵素は日内変動がみられるので、活性の高い暗期に解剖を行った。調製した肝臓ミクロソーム画分について、その中に存在するコレステロールを基質として、Ogishimaら(Ogishima T et al.、Anal. Biochem.、158、pp.228(1986))のHPLCを用いた手法にてCYP7a1を測定した。
カラム:Shim-pack CLC-SIL(φ4.6mm×150mm、島津製作所製)
カラム温度:20℃
移動層:n-ヘキサン:2-プロパノール=82:12(流速0.5ml/min)
検出器:UV検出器 (UV 240nmを検出)
上記で採取した糞便は-80℃で凍結しておき、各種測定(中性ステロール、胆汁酸)に供した。
採取した糞便の一部を送風乾燥機中で乾燥(60℃×1晩)して粉砕した糞便粉末を、コレステロールの測定に供した。糞便粉末0.25gに、0.5mgの内部標準物質(5α−コレスタン(Sigma))を含有する1M水酸化カリウム−エタノール溶液3mlを加え、攪拌、均質化の後に100℃×60分間の条件で抽出した。続いて、蒸留水3ml及び石油エーテル3mlを加えて攪拌し、石油エーテル層を分離した。残った水層に石油エーテル3mlを加え、攪拌し、石油エーテル層を分離した。得られた石油エーテル層を水5mlで3回洗浄した後に、溶媒を乾固し、n−ヘキサンで再溶解した。この溶解液をガスクロマトグラフィー(GC)に導入して測定を行った。内部標準物質とのピーク面積比から糞便中のコレステロール及びコプロスタノール(腸内細菌のコレステロール異化産物)の含量を算出した。さらに、コレステロール及びコプロスタノールの総和を中性ステロールの値として算出した。用いたGC条件は以下の通りである。
GC装置:高性能汎用ガスクロマトグラフGC-2014(島津製作所)
カラム:キャピラリーカラムTC-5(φ0.5mm×15m、GLサイエンス)
カラム温度:250℃
キャリアガス:ヘリウム(流速15ml/min)
検出器:水素炎イオン検出器(FID)(FID-2014、島津製作所)
また、採取した糞便の一部を送風乾燥機中で乾燥(60℃×1晩)して粉砕した糞便粉末を胆汁酸の測定に供した。糞便粉末0.25gにエタノール1mlを加え、攪拌、均質化の後に90℃×120分間の条件で抽出した。抽出液を遠心分離し、得られた上清の溶媒を乾固し、1w/v%炭酸水素ナトリウム水溶液で再溶解した。この溶解液を遠心分離し、得られた上清について、胆汁酸−テストワコー(和光純薬)を用い、添付文書記載の操作法に従って測定した。
各測定項目の結果は、測定値の平均値±標準誤差で示した。試験群間の有意差検定は、一元配置分散分析の後にHolmの多重比較法を用いて行い、p<0.05をもって統計的に有意であると判定した。
以上の測定結果を表6に示す。試験期間中、各個体は恒常的な成長を示した。体重、体重の増加量、内臓摘出屠体重、飼料摂取量のいずれにおいても、群間に有意差を認めなかった。後腹壁脂肪は、対照群に比べてJCM6433投与群及びJCM6427投与群は低い傾向が認められ、特にJCM6427投与群はより低値を示した。
盲腸内容物の腸内細菌叢は試験群と対照群で差異は認められなかった。
Claims (12)
- プロピオン酸菌の菌体を有効成分として含む血中コレステロール低減剤であって、前記プロピオン酸菌が、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Propionibacterium freudenreichii) ET-3株(受託番号FERM BP-8115)、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Propionibacterium acidipropionici)JCM6427株、及びプロピオニバクテリウム・ジェンセニー(Propionibacterium jensenii) JCM6433株からなる群から選択される、血中コレステロール低減剤。
- プロピオン酸菌の菌体が死菌体である、請求項1に記載の血中コレステロール低減剤。
- プロピオン酸菌の菌体が、洗浄及び滅菌処理されている、請求項1または2に記載の血中コレステロール低減剤。
- プロピオン酸菌の死菌体を粉砕物の形態で含む、請求項2に記載の血中コレステロール低減剤。
- 血中コレステロールの低減が、血清総コレステロールの低減を含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の血中コレステロール低減剤。
- 血中コレステロールの低減が、血清VLDL-コレステロールとLDL-コレステロールの総和の低減を含む、請求項1〜5のいずれか1項に記載の血中コレステロール低減剤。
- 前記プロピオン酸菌が、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Propionibacterium acidipropionici)JCM6427株、及びプロピオニバクテリウム・ジェンセニー(Propionibacterium jensenii)JCM6433株からなる群から選択される、請求項1〜6のいずれか1項に記載の血中コレステロール低減剤。
- 糞便中へのコレステロール及び胆汁酸の排泄促進による血中コレステロール低減が求められる被験体のための、プロピオン酸菌の菌体を有効成分として含むコレステロール及び胆汁酸の排泄促進剤であって、前記プロピオン酸菌が、プロピオニバクテリウム・フロイデンライヒ(Propionibacterium freudenreichii)ET-3株(受託番号FERM BP-8115)、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Propionibacterium acidipropionici)JCM6427株、及びプロピオニバクテリウム・ジェンセニー(Propionibacterium jensenii)JCM6433株からなる群から選択される、排泄促進剤。
- プロピオン酸菌の菌体が死菌体である、請求項8に記載の排泄促進剤。
- プロピオン酸菌の菌体が、洗浄及び滅菌処理されている、請求項8または9に記載の排泄促進剤。
- プロピオン酸菌の死菌体を粉砕物の形態で含む、請求項9に記載の排泄促進剤。
- 前記プロピオン酸菌が、プロピオニバクテリウム・アシディプロピオニシ(Propionibacterium acidipropionici)JCM6427株、及びプロピオニバクテリウム・ジェンセニー(Propionibacterium jensenii)JCM6433株からなる群から選択される、請求項8〜11のいずれか1項に記載の排泄促進剤。
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