JP5818219B2 - ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 - Google Patents

６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 Download PDF

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Description

本発明は、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤、特に17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acidの溶出性、安定性を改善した製剤に関する。
モルヒネ等のオピオイド受容体アゴニストは癌疼痛患者に対して非常に有効な鎮痛 剤として使用されているが、副作用として強い悪心、嘔気、嘔吐、便秘、尿閉、痒みなどを誘発する。種々の制吐薬や抗便秘薬が臨床上使用されているが、いずれも十分な効果を示すとは言えず、患者の QOL改善のためにも優れた副作用軽減剤が求められている。
オピオイド受容体アゴニストの副作用軽減剤として、特許文献１に６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体（以下、「本誘導体」という場合がある。）が開示されている。本誘導体のうち、特に、上記副作用軽減剤として有効な17-(cyclopropyl
methyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acid（化合物A、以下、「本化合物」と言う場合がある。）を含有する固形製剤に関し、配合する添加剤によっては、溶出性、特に溶出試験開始後初期の溶出率が低い場合、薬効が低下する可能性がある。また、製剤を識別する際、色素を添加する必要があるが、本化合物は、色素によっても経時安定性や光安定性が低減する恐れがある。本誘導体以外の化合物を含有する製剤において、溶出性が改善されたこと（特許文献２〜６）や化合物の安定性が改善されたこと（特許文献７〜１２）が開示されている。しかし、当該文献中の化合物と６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体の化学構造は大きく異なり、必ずしも溶出性や安定性が改善されるとは限らない。
ＷＯ２００６／１２６６３７号国際公開パンフレット 特開平８−３３３２５３号公開公報 特表２００９−５０１６９４号公開公報 ＷＯ２００９／１０１９４０号国際公開パンフレット 特表２００４−５２１１４６号公開公報 特表２０１０−２７０１１２公開公報 特表２００５−５２０７８５号公開公報 特表２００５−５３５６７１開号公開公報 特開２００６−３０６７５４号公開公報 特開２０１１−１０５６９４号公開公報 特開２０１０−２２９０７５号公開公報 ＷＯ２００６／３８６６１号国際公開パンフレット
従って、本誘導体や本化合物の溶出性、特に溶出試験初期の溶出率を高め、経時安定性や光安定性が向上した識別性がある製剤の開発が求められていた。
本発明者らは、本誘導体や本化合物を含有する製剤において、溶出性や安定性を向上させるために、鋭意検討した結果、最適な添加物を見出し、本発明を完成するに至った。すなわち、崩壊剤としてクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを使用し、色素として酸化チタンを使用せず、酸化鉄、タール色素および天然色素等の色素を使用すれば、溶出性および安定性が顕著に増大し、識別性がある製剤を製造することができる。
すなわち、本発明は、
（１）有効成分として式（ＩＡ）：
Figure 0005818219
で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物を含有する固形製剤、
（２）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および崩壊剤を含有する上記（１）記載の固形製剤、
（３）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および第１５改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法）における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とする崩壊剤を含有する固形製剤、
（４）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する固形製剤、
（５）有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物、その製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、および日本薬局方溶出試験法第２液における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とし、４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する上記（３）または（４）記載の固形製剤、
（６）有効成分が式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物である上記（１）から（５）のいずれかに記載の固形製剤、
（７）崩壊剤がセルロース系崩壊剤、デンプン系崩壊剤およびビニル系崩壊剤から選択される１以上である上記（１）から（６）のいずれかに記載の固形製剤、
（８）崩壊剤がセルロース系崩壊剤である上記（７）記載の固形製剤、
（９）セルロース系崩壊剤がナトリウム塩である上記（８）記載の固形製剤、
（１０）セルロース系崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである上記（８）記載の固形製剤、
（１１）崩壊剤がビニル系崩壊剤である上記（７）記載の固形製剤、
（１２）ビニル系崩壊剤がクロスポビドンである上記（１１）記載の固形製剤、
（１３）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物１重量部に対し、崩壊剤を０．２５〜２５０重量部含有する上記（６）から（１２）のいずれかに記載の固形製剤、
（１４）酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固形製剤、
（１５）酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１）から（１３）のいずれかに記載の固形製剤、
（１６）上記（１）から（１５）のいずれかに記載の固形製剤の表面に、被覆層を設けた被覆固形製剤、
（１７）被覆層中に、酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１６）記載の被覆固形製剤、
（１８）被覆層中に、酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１６）記載の被覆固形製剤、
（１９）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物およびクロスカルメロースナトリウムを含有する固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない上記（１８）記載の被覆固形製剤、
（２０）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物、ならびに酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない固形製剤、
（２１）式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該塩の溶媒和物を含有した固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、実質的に酸化チタンを含有しない被覆固形製剤、
（２２）酸化鉄が三二酸化鉄および／または黄色三二酸化鉄である上記（１４）から（２１）のいずれかに記載の固形製剤または被覆固形製剤、
（２３）固形製剤または被覆固形製剤が錠剤または顆粒剤である上記（１）から（２２）のいずれかに記載の固形製剤、
に関する。
本発明の６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤は、製剤中にクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンを含有することによって、初期の溶出、特に溶出試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上にすることができる。また、色素として酸化チタンを使用せず、酸化鉄、タール色素および天然色素を使用することによって、経時安定性、光安定性に優れ、識別可能な製剤を製造することができる。
崩壊剤の種類を変更した場合の本化合物の溶出挙動 本化合物の含量（０．１ｍｇ）を変更した場合の本化合物の溶出挙動 本化合物の含量（０．２ｍｇ）を変更した場合の本化合物の溶出挙動
本発明で使用される有効成分であるオピオイド受容体アゴニストの副作用軽減剤は、通常、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体、好ましくは前記式（ＩＡ）で示される化合物（化合物Ａ）、その製薬上許容される塩、または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物である。より好ましくは、前記式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物である。
式（ＩＡ）で示される化合物の製薬上許容される塩としては、例えば、式（ＩＡ）で示される化合物と、アルカリ金属（例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム等）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、バリウム等）、マグネシウム、遷移金属（例えば、亜鉛、鉄等）、アンモニア、有機塩基（例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、メグルミン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、ピリジン、ピコリン、キノリン等）およびアミノ酸との塩、または無機酸（例えば、塩酸、硫酸、硝酸、炭酸、臭化水素酸、リン酸、ヨウ化水素酸等）、および有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、乳酸、酒石酸、シュウ酸、マレイン酸、フマル酸、マンデル酸、グルタル酸、リンゴ酸、安息香酸、フタル酸、アスコルビン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸等）との塩が挙げられる。特に塩酸、硫酸、リン酸、酒石酸、メタンスルホン酸との塩等が挙げられる。好ましくは、酸との塩である。これらの塩は、通常行われる方法によって形成させることができる。
特に好ましくは、前記式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩、または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物であり、さらに好ましくは、前記式（ＩＡ）ので示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩の結晶、または当該塩の溶媒和物の結晶である。特に好ましくは、17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acidである。
前記式（ＩＡ）で示される化合物（化合物A）のｐ−トルエンスルホン酸の結晶は、吸湿性がなく、安定性も優れており、固形製剤中では、当該結晶状態で存在する。なお、当該化合物、化合物結晶の製造方法、物性等はＷＯ２００６／１２６６３７の国際公開パンフレット、ＷＯ２０１２／０６３９３３の国際公開パンフレットの請求の範囲、明細書に記載されている。
本化合物である前記式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、すなわち、17-(cyclopropylmethyl)-6,7-didehydro-4,5α-epoxy-3,6,14-trihydroxy-N-[2-(3-phenyl-1,2,4-oxadiazol-5-yl)propan-2-yl]morphinan-7-carboxamide 4-methylbenzenesulfonic acidのｐH１または４における水溶解度は、１０００μｇ／ｍL以上であるが、ｐH７における水溶解度は、ｐH１または４よりも低下する。
本製剤中の本誘導体である式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物、特に本化合物の含量は、薬効を生じるような量であればよい。例えば、製剤全量に対して、０．０１〜２０重量％、好ましくは０．０２５〜１７．５重量％、より好ましくは０．０５〜１５重量％である。これらの配合量より多ければ、錠剤を形成できない可能性があり、少なければ、有効成分の分解量が大きくなる恐れがある。
本製剤は、崩壊剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている崩壊剤を使用することができる。例えば、セルロース系崩壊剤、デンプン系崩壊剤およびビニル系崩壊剤がある。セルロース系崩壊剤として、例えば、クロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、カルメロース、結晶セルロース、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等がある。デンプン系崩壊剤として、例えば、カルボキシメチルスターチナトリウム、ヒドロキシプロピルスターチ、トウモロコシデンプン、コムギデンプン、バレイショデンプン、アルファ化デンプン、部分アルファ化デンプン等がある。ビニル系崩壊剤として、ポリビニルピロリドン、クロスポビドン等がある。好ましくは、セルロース系崩壊剤、ビニル系崩壊剤であり、セルロース系崩壊剤の場合、より好ましくはクロスカルメロースナトリウム、カルメロースナトリウム、結晶セルロース・カルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等のナトリウム塩である。さらに好ましくは、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンであり、特に好ましくはクロスカルメロースナトリウムである。
崩壊剤の含量は、本化合物、特に式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該塩の溶媒和物１重量部に対し、崩壊剤が０．２５〜２５０重量部、好ましくは０．３７５〜２２５重量部、より好ましくは０．５〜２００重量部である。製剤全量に対し、通常、１〜３０重量％、好ましくは２．５〜２５重量％、より好ましくは５〜２０重量％である。これらの含量より多ければ、製剤自体が大型化する可能性があり、少なければ、製剤の崩壊性や溶出性が十分得ることができない恐れがある。
製剤の溶出性は、一般的に薬物の吸収性に影響するため、溶出試験初期における溶出性が高いことが好ましい。本製剤の溶出試験初期の溶出性は、崩壊剤によって大きく影響をうける。例えば、コーティング剤被覆前の製剤（以下、「固形製剤」ということがある）について、日本薬局方第１５改正の一般試験法の溶出試験法第２法（パドル法）をおこなった場合、１）溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、２）溶出試験５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常６０％以上、好ましくは６２．５％以上、より好ましくは６５％以上であり、溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、３）溶出試験５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常６０％以上、好ましくは６２．５％以上、より好ましくは６５％以上であり、溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、溶出試験３０分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常９０％以上、好ましくは９２．５％以上、より好ましくは９５％以上であり、４）溶出試験１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常８５％以上、好ましくは８７．５％以上、より好ましくは９０％以上であり、溶出試験３０分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率は通常９０％以上、好ましくは９２．５％以上、より好ましくは９５％以上である。
本発明製剤における崩壊性は、崩壊剤によって大きく影響をうけ、当該化合物が生体内で効率よく吸収するのに適した崩壊性であればよい。例えば、本発明の固形製剤について、日本薬局方第１５改正の一般試験法の崩壊性試験をおこなった場合、崩壊時間が通常１２０秒以下、好ましくは１１５秒以下、より好ましくは１１０秒以下である。
本発明製剤における本化合物の類縁体は、崩壊剤によって大きく影響をうける。主な類縁体としては、式（ＩＡ）で示される化合物の水酸化体である。例えば、４０℃、７５％相対湿度下に１ヶ月間固形製剤を保存した場合、本化合物に対する全ての類縁体（以下、「総類縁体」ということがある。）の合計が通常０．３％未満、好ましくは０．２５％未満、より好ましくは０．２％未満である。この類縁体量より多ければ、毒性が生じる恐れがある。
本製剤は、賦形剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているに収載されている賦形剤を使用することができるが、好ましくは、直打法により打錠可能な賦形剤であればよい。例えば、Ｄ−マンニトール、粉末還元麦芽糖水飴、ぶどう糖、果糖、乳糖、エリスリトール、マルチトール、トレハロース、ソルビトール、白糖、ショ糖、フラクトオリゴ糖、パラチノース、麦芽糖（マルトース）、還元麦芽糖、粉飴、水飴、果糖、ラクチュロース、還元乳糖ラクチトール、蜂蜜糖、Ｄ−ソルビトール、キシリトール、トウモロコシデンプン、馬鈴薯デンプン、コムギデンプン、コメデンプン、結晶セルロース、無水ケイ酸、無水リン酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム等が挙げられる。好ましくは、Ｄ−マンニトールである。
賦形剤の含量は、製剤全量に対し、通常、５０〜９５重量％、好ましくは６０〜９２．５重量％、より好ましくは７０〜９０重量％である。これらの含量より多ければ、製剤自体が大型化する可能性があり、少なければ錠剤が形成できない恐れがある。
本製剤は、滑沢剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている滑沢剤を使用することができる。例えば、ステアリン酸金属塩、ショ糖脂肪酸エステル、タルク、含水二酸化ケイ素等が挙げられるが、好ましくはステアリン酸金属塩である。ステアリン酸金属塩としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム等が挙げられるが、好ましくは、ステアリン酸マグネシウムである。
滑沢剤の含量は、製剤全量に対し、通常、０．０５〜１０重量％、好ましくは０．０７５〜７．５重量％、より好ましくは０．１〜５重量％である。これらの含量より多ければ、溶出性が低下する可能性があり、少なければ、錠剤を製造できない恐れがある。
本製剤は、色素または着色剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている色素や着色剤を使用することができる。例えば、酸化鉄、タール色素および天然色素等が挙げられる。酸化鉄としては、三二酸化鉄、黄酸化鉄、黄色三二酸化鉄、黒酸化鉄等がある。タール色素としては、食用黄色４ 号アルミニウムレーキ、食用青色１号アルミニウムレーキ、食用赤色３号アルミニウムレーキ、食用青色１ 号、食用青色２号、食用黄色４号、食用黄色５号、食用赤色１０２号、食用赤色２号、食用赤色３号等がある。天然色素としては、ウコン抽出液、β −カロチン、カロチン液、銅クロロフィリンナトリウム、銅クロロフィル、ハダカムギ緑葉エキス末、裸麦緑葉青汁乾燥粉末、裸麦緑葉抽出エキス等がある。ただし、本化合物、特に式(ＩＡ)のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物が経時保存下や光照射下において分解する色素を含有しないことが望ましい。例えば、本化合物および酸化チタンを含有した製剤に光を照射すると、類縁化合物の量が増加する。従って、製剤中に実質的に酸化チタンを含有しないことが望ましい。「実質的に酸化チタンを含有しない」とは、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である。
色素として一般的に使用される酸化チタンは、紫外線を照射した場合、水および酸素の存在下でフリーラジカルを発生する。このフリーラジカルは、強力な酸化力を有し、化合物によっては酸化体を生じる場合がある。本化合物もこのフリーラジカルによって、類縁化合物が増加したと推測されるので、フリーラジカルを発生しない色素を選択した。
色素または着色剤の含量は、本化合物、特に式（ＩＡ）のｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物１重量部に対し、色素または着色剤が、通常、０．００１〜１重量部、好ましくは０．００２５〜０．７５重量部、より好ましくは０．０５〜０．５重量部である。製剤全量に対し、通常、製剤全量に対し、０．００１〜２重量％、好ましくは０ ．００２５〜１．５重量％ 、より好ましくは０ ．００５〜１重量％である。
本製剤は、コーティング剤を製剤表面に被覆してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているコーティング剤を使用することができる。例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ポリビニルアルコール、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ＰＶＡコポリマー、アクリル酸エチル・メタクリル酸メチルコポリマー分散液、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、オパドライ、カルナバロウ、カルボキシビニルポリマー、乾燥メタクリル酸コポリマー、ジメチルアミノエチルメタアクリレート・メチルメタアクリレートコポリマー、ステアリルアルコール、セラック、セタノール、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、フマル酸・ステアリン酸・ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート・ヒドロキシプロピルメチルセルロース混合物、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテート、ポリビニルアルコール、メタクリル酸コポリマー、２−メチル−５−ビニルピリジンメチルアクリレート・メタクリル酸コポリマー等が挙げられるが、好ましくは、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）である。なお、本明細書中では、コーティング剤被覆後の製剤を「被覆固形製剤」、コーティング剤を被覆した層を「被覆層」という。
コーティング剤の含量は、製剤全量に対し、通常、０．１〜１０重量％、好ましくは０．２５〜７．５重量％、より好ましくは０．５〜５重量％である。これらの含量より多ければ、薬物の溶出速度が低下する恐れがあり、少なければ、コーティング皮膜が破損する恐れがある。
色素または着色剤は、固形製剤中に含有してもよいが、被覆固形製剤中の固形製剤および／または被覆層中に含有してもよい。
コーティングの作業を効率よく行うために、コーティング剤中に可塑剤や凝集防止剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されているものを使用することができる。例えば、マクロゴール１０００、マクロゴール１５００、マクロゴール１５４０、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００、マクロゴール８０００、マクロゴール２００００、マクロゴール３５０００等のマクロゴール（平均分子量１０００〜３５０００のポリエチレングリコール）、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ヒマシ油及びタルク等が挙げられる。ただし、本誘導体、とりわけ式ＩＡのｐ−トルエンスルホン酸塩、酢酸塩若しくは塩酸塩または当該化合物若しくは当該酸付加塩の溶媒和物、特に本化合物が分解する可塑剤や凝集防止剤を含有しないことが望ましい。例えば、本製剤中に実質的にクエン酸トリエチルを含有しないことが望ましい。「実質的にクエン酸トリエチルを含有しない」とは、製剤全量に対しクエン酸トリエチルの量が０．００１重量％未満であることをいう。
本製剤は、さらに必要であれば、上述以外の添加剤を含有してもよく、日本薬局方、日本薬局方外医薬品規格、医薬品添加物規格および食品添加物公定書に収載されている添加剤を使用することができる。また、これらの添加剤の含量は、任意の割合でよい。上述以外の添加剤としては、例えば、結合剤、香料、流動化剤、矯味剤等が挙げられる。
結合剤として、例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、トウモロコシデンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、アラビアゴム、アラビアゴム末、ゼラチン、カンテン、デキストリン、プルラン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、結晶セルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルエチルセルロース、カルメロース、カルメロースナトリウム、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース等が挙げられる。
香料として、例えば、オレンジエッセンス、オレンジ油、カラメル、カンフル、ケイヒ油、スペアミント油、ストロベリーエッセンス、チョコレートエッセンス、チェリーフレーバー、トウヒ油、パインオイル、ハッカ油、バニラフレーバー、ビターエッセンス、フルーツフレーバー、ペパーミントエッセンス、ミックスフレーバー、ミントフレーバー、メントール、レモンパウダー、レモン油、ローズ油等が挙げられる。
流動化剤として、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、結晶セルロース、合成ケイ酸アルミニウム、タルク等が挙げられる。
矯味剤として、例えば、アスパルテーム、スクラロース、グリシン、塩化ナトリウム、塩化マグネシウム、塩酸、希塩酸、クエン酸およびその塩、無水クエン酸、L−グルタミン酸およびその塩、コハク酸およびその塩、酢酸、酒石酸およびその塩、炭酸水素ナトリウム、フマル酸およびその塩、リンゴ酸およびその塩、氷酢酸、イノシン酸二ナトリウム、ハチミツ等が挙げられる。
上記の有効成分および添加剤は、活性成分の溶出性、安定性が低減しない範囲であれば、通常、任意の量を単独あるいは混合して使用することができる。固形製剤において、好ましい活性成分および添加剤の組合せは、１）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、２）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄、３）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール、４）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、５）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール、６）本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール／ステアリン酸マグネシウムであり、いずれの組合せでも、酸化チタンを含有しない。被覆固形製剤において、活性成分および添加剤の組合せは、固形製剤の部分が上記１）〜４）であり、被覆層の部分が１）ヒプロメロース、２）ヒプロメロース／酸化鉄であり、いずれの組合せでも、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対し、クロスカルメロースまたはクロスポビドンが０．２５〜２５０重量部、好ましくは０．３７５〜２２５重量部、より好ましくは０．５〜２００重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、より好ましくは本誘導体が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対し、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが０．２５〜２５０重量部、好ましくは０．３７５〜２２５重量部、より好ましくは０．５〜２００重量部であり、酸化鉄が通常、０．００１〜１重量部、好ましくは０．００２５〜０．７５重量部、より好ましくは０．０５〜０．５重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトールの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンの含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５〜７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％ 、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％、酸化鉄が０．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５〜７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対するクロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドン、酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが１〜３０重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが２．５〜２５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、クロスカルメロースナトリウムまたはクロスポビドンが５〜２０重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対し、酸化鉄が通常、０．００１〜１重量部、好ましくは０．００２５〜０．７５重量部、より好ましくは０．０５〜０．５重量部である。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトールの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウムの組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロースの被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５〜７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％ 、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％、酸化鉄が０．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／酸化鉄／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５〜７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、酸化鉄が０．００５〜１重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／マンニトール、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
固形製剤が本化合物／マンニトール／ステアリン酸マグネシウム、当該固形製剤の表面を被覆する被覆層がヒプロメロース／酸化鉄の被覆固形製剤の組み合わせにおいて、本化合物１重量部に対する酸化鉄の含有量は上記の通りである。また、製剤全量に対するそれぞれの含有量は、通常、本化合物が０．０１〜２０重量％、マンニトールが５０〜９５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０５〜１０重量％、ヒプロメロースが０．１〜１０重量％、酸化鉄が０．００１〜２重量％、好ましくは本化合物が０．０２５〜１７．５重量％、マンニトールが６０〜９２．５重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．０７５〜７．５重量％、ヒプロメロースが０．２５〜７．５重量％、酸化鉄が０ ．００２５〜１．５重量％ 、より好ましくは本化合物が０．０５〜１５重量％、マンニトールが７０〜９０重量％、ステアリン酸マグネシウムが０．１〜５重量％、ヒプロメロースが０．５〜５重量％、酸化鉄が０ ．００５〜１重量％であり、製剤中に酸化チタンが実質的に含有しない。
本発明製剤の剤形は、通常、日本薬局方の製剤通則に規定されている固形製剤であればよいが、好ましくは錠剤である。錠剤としては、通常の錠剤の他、薬物の溶出を抑制する徐放性錠剤、口腔内で咀嚼可能なチュアブル錠剤、口腔内で崩壊する口腔内崩壊錠剤が挙げられる。
本発明製剤は、光に対しても安定である。主な類縁体は、式（ＩＡ）で示される化合物のケトカルボン酸体である。例えば、本発明の固形製剤、被覆固形製剤に１２０万ルクスの光を照射した場合、光照射後の類縁体の増加量は、光照射前に対し、通常０．４％未満、好ましくは０．３５％未満、より好ましくは０．３％未満である。
本発明製剤は、固形製剤であればよい。例えば、顆粒剤、錠剤、細粒剤、丸剤等であればよいが、好ましくは顆粒剤または錠剤である。
本発明製剤のうち顆粒剤の製造方法は、本化合物の溶出性が高く、類縁体を低減できる方法であれば、特に制限されないが、例えば以下の方法で製造することができる。すなわち、本化合物、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を造粒する方法である。
上記、本化合物、賦形剤、崩壊剤等を含有する混合末を造粒する方法としては、１）当該混合末を水等で練合した後、押し出し造粒する方法、２）当該混合末に水等を噴霧し、流動層造粒する方法、３）当該混合末に水等で、撹拌造粒する方法、４）当該混合末に水等を噴霧し、転動造粒する方法、５）当該混合末に水等を噴霧し、転動流動造粒する方法等があるが、これらに限られるものではない。顆粒剤を得る場合、水以外にも有機溶媒（エタノール、アセトン、エチルアルコール、プロピルアルコール等）、および水と有機溶媒の混合溶媒のいずれで造粒してもよい。また、顆粒剤を製造後、当該顆粒剤にコーティング剤を被覆することによって、顆粒剤を被覆することもできる。
本製剤のうち錠剤の製造方法は、本化合物の溶出性が高く、類縁体を低減できる方法であれば、特に制限されないが、例えば以下の方法で製造することができる。すなわち、１）本化合物、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を造粒して造粒物とした後、当該造粒物を打錠機で打錠する方法、２）本化合物、崩壊剤、賦形剤等の添加剤を混合して、混合末を製造後、当該混合末を打錠機で打錠する方法である。打錠機としては、単発打錠機、ロータリー式打錠機等を用いることができる。
錠剤の表面に、コーティング剤を被覆し、被覆層を形成する場合がある。コーティング剤を被覆する方法としては、コーティングパンで錠剤を被覆する方法がある。
錠剤の形状としては、どのような形状も採用することができ、例えば丸形、楕円形、球形、棒状型、ドーナツ型の形状の錠剤とすることができる。また、積層錠、有核錠などであってもよいが、好ましくは製造法が簡便な単層錠が好ましい。さらには、識別性向上のためのマーク、文字などの刻印さらには分割用の割線を付けてもよい。
以下、実施例、比較例および参考例を挙げて本発明を詳しく説明するが、本発明はこれらによって制限されるものではない。実施例、比較例および参考例の錠剤は、下記方法によって、製造し、その製剤を経時保存後、溶出率、崩壊時間および類縁体量を測定した。
（１）崩壊剤の影響（実施例１、２、比較例１、２）
本化合物を含有する製剤における崩壊剤の影響を調べるために、崩壊剤を変更した表１記載の製剤を製造し、１）溶出性、２）類縁体量を測定した。
ａ．錠剤製造法
表１に示す量の本化合物、Ｄ−マンニトール、崩壊剤およびステアリン酸マグネシウムを篩過、混合し、混合末を得た。この混合末を単発打錠機によって打錠した。崩壊剤としては、クロスカルメロースナトリウム（アクチゾル、FMC社製）、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース（Ｌ−ＨＰＣ、信越化学社製）、クロスポビドン（コリドンCL−M、ＢＡＳＦ社製）およびカルメロースカルシウム（ＣＭＣ Ｃａ、五徳薬品社製）を使用した。なお、本化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、１０．００ｍｇである。
ｂ．溶出性試験法
日本薬局方第１５改正一般試験法 溶出試験法（溶出試験第２液、ｐH６．８、パドル法）にて、式（ＩＡ）の化合物の溶出率を測定した。また、式（ＩＡ）の化合物の濃度は、紫外可視吸光度計（８４５３型、アジレント社製、波長２２０ｎｍ）によって測定した。
ｃ．類縁体測定法
製造した錠剤を４０℃、７５％相対湿度下、１ヶ月保存し、経時保存後の錠剤中の総類縁体量（主に式（ＩＡ）で示される化合物の水酸化体）を測定した。総類縁体量の測定法は、ＨＰＬＣ法（波長：２４０ｎｍ、カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（充填剤５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、化学物質評価研究機構製）、カラム温度：４５℃、移動相：A）ｐH５．５の２０ｍｍｏｌ/Lリン酸塩緩衝液／HPLC用アセトニトリル混液＝９：１、B）HPLC用アセトニトリル／HPLC用メタノール混液＝１：１のグラジエント法、流量：１．０ｍL／分）によって測定した。
ｄ．結果
Figure 0005818219
式（ＩＡ）化合物の総類縁体量を表１に示す。また、溶出試験開始後の溶出挙動を図１に示す。その結果、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである場合（実施例１）、総類縁体量が最も少なかった。また、崩壊剤がクロスカルメロースナトリウム、クロスポビドンである場合、溶出試験開始１５分後の溶出率は、８５％以上であり、特にクロスカルメロースナトリウムである場合、溶出試験開始５分後の溶出率は、６０％以上であり、溶出試験開始１５分後の溶出率は、８５％以上である。
（２）製剤中の含有薬物量の影響（実施例３）
製剤中の薬物含有量の影響を調べるために、表２記載の錠剤を製造し、溶出率を測定した。
ａ．錠剤製造法
本化合物、クロスカルメロースナトリウム（アクチゾル、ＦＭＣ社製）、D−マンニトールおよびステアリン酸マグネシウムの量を表２に示す。本化合物の量は、０．１重量％とした。錠剤製造法は、前述と同様である。なお、本化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、０．１ｍｇである。
Figure 0005818219
ｂ．溶出率測定法
前述と同様である。
ｃ．結果
実施例３の溶出挙動を図２に示す。実施例３製剤の溶出試験開始５分後の溶出率は、ともに６０％以上であり、１５分後の溶出率は８５％以上であり、実施例１の製剤の溶出挙動とほぼ同じであった。
（３）製剤中の色素の影響（参考例１、２、比較例３、実施例４）
製剤中の色素の影響を調べるために、表３記載の錠剤を製造し、類縁体量を測定した。
ａ．錠剤製造法
表３に示す量の本化合物、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを篩過、混合し、混合末を得た。この混合末を単発打錠機によって打錠し、素錠を製造した。その後、コーティングパン（４８型ハイコーター、フロイント社製）によって、素錠にヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、タルクおよび色素を含有したコーティング液によって被覆した。色素は、酸化チタン（フロイント産業社製）、三二酸化鉄（癸巳化成社製）を使用した。なお、本化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、０．１ｍｇである。
ｂ．類縁体測定法
製造した錠剤に１２０万ルクスの光を照射し、その後錠剤中の類縁体増加量（主に式（ＩＡ）で示される化合物のケトカルボン酸体）を測定した。総類縁体量の測定法は、ＨＰＬＣ法（波長：２４０ｎｍ、カラム：Ｌ−ｃｏｌｕｍｎ ＯＤＳ（充填剤５μｍ、４．６×２５０ｍｍ、化学物質評価研究機構製）、カラム温度：４５℃、移動相：A）ｐH５．５の２０ｍｍｏｌ/Lリン酸塩緩衝液／HPLC用アセトニトリル混液＝９：１、B）HPLC用アセトニトリル／HPLC用メタノール混液＝１：１のグラジエント法、流量：１．０ｍL／分）によって測定した。なお、光照射前の類縁体量は０．０８％であった。
ｃ．結果
Figure 0005818219
表３に示す通り、色素を添加せずヒプロメロースおよびタルクを被覆した参考例２は、被覆層を有しない参考例１と比較し、類縁体増加量はほとんど変わらなかった。しかし、ヒプロメロース、タルクおよび色素として酸化チタンを被覆した比較例３は、類縁体量が著しく増加した。一方、色素として三二酸化鉄を被覆した実施例４の場合、類縁体量は、比較例３、被覆層を有しない参考例１、色素を含有しない参考例２よりも低減した。
（３）製剤中の含有薬物量の影響（実施例５）
製剤中の薬物含有量の影響を調べるために、表４記載の錠剤を製造し、溶出率を測定した。
ａ．錠剤製造法
表４に示す量の本化合物、Ｄ−マンニトール、クロスカルメロースナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムを篩過、混合し、混合末を得た。この混合末を単発打錠機によって打錠し、素錠を製造した。その後、コーティングパン（４８型ハイコーター、フロイント社製）によって、素錠にヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、タルクおよび色素を含有したコーティング液によって被覆した。色素は、三二酸化鉄（癸巳化成社製）を使用した。なお、本化合物は、ｐ−トルエンスルホン酸塩であり、式（ＩＡ）で示される化合物の量としては、０．２ｍｇである。
Figure 0005818219
ｂ．溶出率測定法
前述と同様である。
ｃ．結果
実施例５の溶出挙動を図３に示す。実施例５製剤の溶出試験開始５分後の溶出率は、ともに６０％以上であり、１５分後の溶出率は８５％以上であり、実施例１の製剤の溶出挙動とほぼ同じであった。
崩壊剤として、クロスカルメロースナトリウムを使用した場合、６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体の溶出性を改善することができた。さらに、色素として酸化チタンを使用せず、酸化鉄を使用した場合、類縁体量を低減することができ、製剤の識別も可能となった。

Claims (22)

  1. 有効成分として式（ＩＡ）：
    化１
    Figure 0005818219

    で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物を含有する固形製剤。
  2. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物、および崩壊剤を含有する請求項１記載の固形製剤。
  3. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物１重量部に対し、崩壊剤を０．２５〜２５０重量部含有する請求項２記載の固形製剤。
  4. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物、ならびに崩壊剤を含有し、当該崩壊剤がセルロース系崩壊剤、デンプン系崩壊剤およびビニル系崩壊剤から選択される１以上である固形製剤。
  5. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物、および第１５改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法）における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とする崩壊剤を含有する請求項４記載の固形製剤。
  6. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物、および４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する請求項４記載の固形製剤。
  7. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物、および第１５改正日本薬局方に規定された溶出試験法第２法（パドル法）における試験開始１５分後の式（ＩＡ）で示される化合物の溶出率を８５％以上とし、４０℃、相対湿度７５％で１ヶ月保存下における式（ＩＡ）で示される化合物の類縁体量が０．２％未満とする崩壊剤を含有する請求項４記載の固形製剤。
  8. 崩壊剤がセルロース系崩壊剤である請求項４〜７のいずれかに記載の固形製剤。
  9. セルロース系崩壊剤がナトリウム塩である請求項８記載の固形製剤。
  10. セルロース系崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである請求項８記載の固形製剤。
  11. 崩壊剤がビニル系崩壊剤である請求項４〜７のいずれかに記載の固形製剤。
  12. ビニル系崩壊剤がクロスポビドンである請求項１１記載の固形製剤。
  13. 酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤。
  14. 酸化鉄を含有し、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である請求項１〜１２のいずれかに記載の固形製剤。
  15. 請求項１〜１４のいずれかに記載の固形製剤の表面に、被覆層を設けた被覆固形製剤。
  16. 被覆層中に、酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である請求項１５記載の被覆固形製剤。
  17. 被覆層中に、酸化鉄を含有し、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である請求項１５記載の被覆固形製剤。
  18. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物およびクロスカルメロースナトリウムを含有する固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄を含有し、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である請求項１４記載の被覆固形製剤。
  19. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物、ならびに酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である固形製剤。
  20. 有効成分として式（ＩＡ）で示される化合物のｐ−トルエンスルホン酸塩または当該塩の溶媒和物を含有した固形製剤の表面に、被覆層を設け、当該被覆層中に酸化鉄、タール色素および天然色素から選択される１以上を含有し、製剤全量に対し酸化チタンの量が０．００１重量％未満である被覆固形製剤。
  21. 酸化鉄が三二酸化鉄および／または黄色三二酸化鉄である請求項１３〜２０のいずれかに記載の固形製剤または被覆固形製剤。
  22. 固形製剤または被覆固形製剤が錠剤または顆粒剤である請求項１〜２１のいずれかに記載の固形製剤。
JP2014515611A 2012-05-14 2013-05-13 ６，７−不飽和−７−カルバモイルモルヒナン誘導体含有製剤 Active JP5818219B2 (ja)

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