JP5763093B2 - アザインドールグルコキナーゼアクチベーター - Google Patents

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Description

本発明は、代謝性疾患及び障害、好ましくは糖尿病、更に好ましくはII型糖尿病の処置用のグルコキナーゼアクチベーターとして有用な化合物、塩及び医薬組成物に関する。
本発明は、式（Ｉ）：
Figure 0005763093
で示される化合物、更には薬学的に許容しうるその塩、これらを含有する医薬組成物並びに疾患及び障害を処置する方法に関する。本明細書に開示される化合物及び組成物は、代謝性疾患及び障害、好ましくは糖尿病、更に好ましくはII型糖尿病の処置に有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
本発明の１つの実施態様において、式（Ｉ）：
Figure 0005763093
［式中、
Ｒ１は、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）、
−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、アルコキシ若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で置換されている）、又は
−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルであり；
Ｒ２は、−低級アルキル、
−ヘテロシクロアルキル、又は
−シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
Ｒ３は、−水素、
−ハロゲン、
−アシル基、
−シアノ、
−低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）、
−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
Ｃ１とＣ２との間の結合は、単結合又は二重結合であり；
Ｘ１は、−水素、
−ヒドロキシ、
−アルコキシであるか、又は
Ｃ１とＣ２との間の結合が二重結合である場合は存在せず；そして
Ｘ２は、−水素であるか、又は
Ｃ１とＣ２との間の結合が二重結合である場合は存在しない］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
以下に引用又は依拠した全ての文書は、引用例として本明細書に明示的に組み込まれる。
グルコキナーゼ（ＧＫ）は、哺乳動物で見い出される４種のヘキソキナーゼのうちの１種である（Colowick, S.P., in The Enzymes, Vol. 9 (P. Boyer, ed). Academic Press, New York, NY, pages 1-48, 1973）。ヘキソキナーゼ類は、グルコースの代謝の第１段階、即ち、グルコース−６−リン酸へのグルコースの変換を触媒する。グルコキナーゼは、細胞分布が限定されており、主として膵β細胞及び肝実質細胞で見い出される。更に、ＧＫは、全身のグルコース恒常性において重要な役割を果たすことが知られている、これら２種の細胞型におけるグルコース代謝の律速酵素である（Chipkin, S.R., Kelly, K.L., and Ruderman, N.B. in Joslin’s Diabetes (C.R. Khan and G.C. Wier, eds)., Lea and Febiger, Philadelphia, PA, pages 97-115, 1994）。ＧＫが最大半量の活性を示すグルコースの濃度は、約８mMである。他の３種のヘキソキナーゼは、はるかに低い濃度（＜１mM）のグルコースで飽和する。したがって、ＧＫ経路を経由するグルコースの流量は、炭水化物含有食の摂取後に血中グルコースの濃度が空腹時（５mM）から食後（≒１０〜１５mM）レベルに増加するにつれ上昇する（Printz, R.G., Magnuson, M.A., and Granner, D.K. in Ann. Rev. Nutrition Vol. 13 (R.E. Olson, D.M. Bier, and D.B. McCormick, eds)., Annual Review, Inc., Palo Alto, CA, pages 463-496, 1993）。これらの知見は、過去数十年にわたり、ＧＫが、β細胞及び肝細胞においてグルコースセンサーとして機能するという仮説に寄与してきた（Meglasson, M.D. and Matschinsky, F.M. Amer. J. Physiol. 246, E1-E13, 1984）。近年、トランスジェニック動物での研究により、ＧＫは、全身のグルコース恒常性において実際に重要な役割を果たすことが確認されている。ＧＫを発現しない動物は、重症の糖尿病で生まれて数日以内に死ぬが、一方ＧＫを過剰発現する動物は、耐糖能が改善した（Grupe, A., Hultgren, B., Ryan, A. et al., Cell 83, 69-78, 1995; Ferrie, T., Riu, E., Bosch, F. et al., FASEB J., 10, 1213-1218, 1996）。グルコース曝露の増加は、β細胞のＧＫを介してインスリン分泌の増加につながり、そして肝細胞ではグリコーゲン沈着の増加及び恐らくグルコース産生の減少につながる。
II型若年発症成人型糖尿病（ＭＯＤＹ−２）がＧＫ遺伝子の機能喪失型突然変異に起因するという知見は、ＧＫがヒトにおいてもグルコースセンサーとして機能することを示唆している（Liang, Y., Kesavan, P., Wang, L. et al., Biochem. J. 309, 167-173, 1995）。ヒトのグルコース代謝の調節におけるＧＫの重要な役割を支持する更なる証拠は、酵素活性が増大したＧＫの突然変異形を発現する患者の同定により提供された。これらの患者は、不適切に高レベルの血漿インスリンを伴う空腹時低血糖を示す（Glaser, B., Kesavan, P., Heyman, M. et al., New England J. Med. 338, 226-230, 1998）。ＧＫ遺伝子の突然変異は、II型糖尿病の患者の大部分では見られないが、ＧＫを活性化し、それによってＧＫセンサーシステムの感受性を増大させる化合物は、それでもなお全てのII型糖尿病に特徴的な高血糖の処置に有用であろう。グルコキナーゼアクチベーターは、β細胞及び肝細胞におけるグルコース代謝の流量を増加させ、そしてこれが、インスリン分泌の増加につながる。このような物質は、II型糖尿病を処置するのに有用であろう。
当然のことながら、本明細書に使用される用語は、特定の実施態様を記述することを目的としており、限定する意図はない。更に、本明細書に記載される方法、装置及び材料と類似又は同等である任意のそれらは、本発明の実施又は試験において使用することができるが、好ましい方法、装置及び材料をここに記述する。
本明細書において使用されるとき、「アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜１６個の炭素原子、更に好ましくは１〜１０個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖の一価飽和脂肪族炭化水素基のことをいう。
本明細書において使用されるとき、「アシル」という用語は、カルボニル基を介して結合された、場合により置換されているアルキル、アルコキシ、アミノ、シクロアルキル、複素環、アリール又はヘテロアリール基を意味し、そしてアセチル、−Ｃ（Ｏ）−低級アルキル（分岐又は非分岐であり、非置換であるか又はアルコキシ若しくはシクロアルキルで置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル（非置換であるか又はメチルで置換されている）、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）−Ｎ−アルキル及び−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール（非置換であるか又はメチルで置換されている）などのような基を包含する。
「シクロアルキル」という用語は、３〜１０個、好ましくは３〜６個の炭素原子の一価の単環式又は多環式炭素環基のことをいう。この用語は更に、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ノルボルニル、アダマンチル、インダニルなどのような基を典型例とする。好ましい実施態様において、「シクロアルキル」部分は、１個、２個、３個又は４個の置換基で場合により置換されていてもよい（以下の実施例又は特許請求の範囲に特に断りない限り、該置換基がそれ以上に置換されないという了解のもとに）。該置換基の一例は、（＝Ｏ）である。
「ヘテロシクロアルキル」という用語は、炭素環原子のうちの１個、２個又は３個が、Ｎ、Ｏ又はＳのようなヘテロ原子により置換されている、単環式又は多環式アルキル環を意味する。ヘテロシクロアルキル基の例は、特に限定されないが、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロフラニル、１，３−ジオキサニルなどを包含する。このヘテロシクロアルキル基は、非置換であっても、又は置換されていてもよく、そして結合は、適宜その炭素骨格を介するか、又はそのヘテロ原子を介してもよい（以下の実施例又は特許請求の範囲に特に断りない限り、該置換基がそれ以上に置換されないという了解のもとに）。
「低級アルキル」という用語は、単独で又は他の基と組合せて、１〜９個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、更に好ましくは１〜４個の炭素原子の分岐鎖又は直鎖のアルキル基のことをいう。この用語は更に、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、３−メチルブチル、ｎ−ヘキシル、２−エチルブチルなどのような基を典型例とする。
「アリール」という用語は、少なくとも１個の芳香環を有する、６〜１２個の炭素原子の芳香族の単環式又は多環式炭素環基のことをいう。このような基の例は、特に限定されないが、フェニル、ナフチル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン、１，２−ジヒドロナフタレン、インダニル、１Ｈ−インデニルなどを包含する。
このアルキル、低級アルキル及びアリール基は、置換されていても、又は非置換であってもよい。置換されているとき、一般には例えば、１〜４個の置換基が存在するだろう（以下の実施例又は特許請求の範囲に特に断りない限り、該置換基がそれ以上に置換されないという了解のもとに）。これらの置換基は、場合によりこれらが結合しているアルキル、低級アルキル又はアリール基と環を形成してもよい。置換基は、例えば、−Ｎ（ＣＨ３）２、ハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール及び−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンを包含することができる。
「ヘテロアリール」という用語は、Ｎ、Ｏ、及びＳから選択される１個、２個、又は３個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がＣである、少なくとも１個の芳香環を有する、５〜１２個の原子の芳香族の単環式又は多環式基のことをいう。ヘテロアリール基の１個又は２個の環炭素原子は、カルボニル基で置換されていてもよい。
上記のヘテロアリール基は、１個、２個、又は３個の置換基で独立に置換されていてもよい（以下の実施例又は特許請求の範囲に特に断りない限り、該置換基がそれ以上に置換されないという了解のもとに）。これらの置換基は、場合によりこれらが結合しているヘテロアリール基と環を形成してもよい。置換基は、例えば、低級アルキル、アルコキシ及びＳＯ２ＣＨ３を包含することができる。
本明細書において使用されるとき、「アルコキシ」という用語は、アルキル−Ｏ−を意味し；そして「アルコイル」は、アルキル−ＣＯ−を意味する。アルコキシ置換基又はアルコキシ含有置換基は、例えば、１個以上のアルキル基により置換されていてもよい（以下の実施例又は特許請求の範囲に特に断りない限り、該置換基がそれ以上に置換されないという了解のもとに）。
本明細書において使用されるとき、「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素又はヨウ素基を、好ましくはフッ素、塩素又は臭素基を、そして更に好ましくはフッ素又は塩素基を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、１個以上の不斉炭素原子を有することができ、そして光学的に純粋なエナンチオマー、エナンチオマーの混合物（例えば、ラセミ体など）、光学的に純粋なジアステレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体のラセミ体又はジアステレオ異性体のラセミ体の混合物の形態で存在することができる。光学活性形は、例えば、ラセミ体の分割により、不斉合成又は不斉クロマトグラフィー（キラル吸着剤又は溶離液でのクロマトグラフィー）により入手することができる。本発明は、これらの形態の全てを包含する。
炭素Ｃ１の好ましい立体化学は、Ｒ１が環窒素に隣接した炭素に結合した複素環であるために、Ｒ１基がアザインドールよりも高い優先順位を持つ場合を除いて、Ｒである。この除外の場合には、炭素Ｃ１の好ましい立体化学は「Ｓ」である。
Ｃ１とＣ２の間の二重結合の好ましい立体化学は、Ｒ１が環窒素に隣接した炭素に結合した複素環であるために、Ｒ１基がアザインドールよりも高い優先順位を持つ場合を除いて、Ｅである。この除外の場合には、Ｃ１とＣ２の間の二重結合の好ましい立体化学はＺである。
本明細書において使用されるとき、「薬学的に許容しうる塩」という用語は、式（Ｉ）の化合物の任意の薬学的に許容しうる塩を意味する。塩は、無機及び有機の酸及び塩基を包含する、薬学的に許容しうる非毒性の酸及び塩基から調製することができる。このような酸は、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、エテンスルホン酸、ジクロロ酢酸、ギ酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、粘液酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、シュウ酸、ｐ−トルエンスルホン酸などを包含する。特に好ましいのは、フマル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、コハク酸、硫酸及びメタンスルホン酸である。許容しうる塩基の塩は、アルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウム）、アルカリ土類金属（例えば、カルシウム、マグネシウム）及びアルミニウム塩を包含する。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
Ｒ２が、−低級アルキルであり；
Ｒ３が、−水素、
−ハロゲン、
−アシル基、
−シアノ、又は
−低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）であり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、又は
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
Ｒ２が、−低級アルキルであり；
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、又は
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
Ｒ２が、−ヘテロシクロアルキル、又は
−シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
Ｒ３が、−水素、
−ハロゲン、
−アシル基、
−シアノ、又は
−低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）であり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
Ｒ２が、−ヘテロシクロアルキル、又は
−シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、又は
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、アルコキシ若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で置換されている）であり；
Ｒ２が、−低級アルキルであり；
Ｒ３が、−水素、
−ハロゲン、
−アシル基、
−シアノ、又は
−低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）であり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、又は
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、アルコキシ若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で置換されている）であり；
Ｒ２が、低級アルキルであり；
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、又は
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、アルコキシ若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で置換されている）、又は
−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルであり；
Ｒ２が、−ヘテロシクロアルキル、又は
−シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
Ｒ３が、−水素、
−ハロゲン、
−アシル基、
−シアノ、又は
−低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）であり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、
Ｒ１が、−ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、アルコキシ若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で置換されている）、又は
−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルであり；
Ｒ２が、−ヘテロシクロアルキル、又は
−シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
Ｒ３が、−ＯＣＨ３、
−ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
−Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
−Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
−ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
−ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、
−ＣＨ２ＯＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、
−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、又は
−ＳＯ２−低級アルキルであり；
Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
Ｘ１が、−水素、
−ヒドロキシ、
−アルコキシであり；そして
Ｘ２が、−水素である、
式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）である、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、Ｒ１が、ヘテロアリール（非置換であるか、又は低級アルキル、アルコキシ若しくは−ＳＯ２ＣＨ３で置換されている）、又は−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである、式（Ｉ）の化合物が提供される。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｒ１は、４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェニル、４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル、４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル、４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−フェニル、４−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニル）−フェニル、４−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニル、４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル、２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、３−ピラゾール−１−イル−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−アセチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル、４−アセチル−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル、６−エトキシ−ピリジン−３−イル、６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル、６−メトキシ−ピリジン−３−イル、６−メチル−ピリジン−３−イル、ｍ−トリル又はピリジン−３−イルである。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｒ２は、低級アルキルである。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｒ２は、ヘテロシクロアルキル、又はシクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）である。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｒ２は、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、tert−ブチル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル又は３−オキソ−シクロペンチルである。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｒ３は、水素、ハロゲン、アシル基、シアノ、又は低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）である。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｒ３は、水素、２−ヒドロキシエチル−カルバモイル、１，２−ジヒドロキシ−エチル、メトキシカルボニル、１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ、１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ、１−ヒドロキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ジメチルアミノ−アセトキシメチル、２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エトキシ、３−ヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−プロピル、カルボキシ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジメチルカルバモイルメトキシ、ジメチルカルバモイルメチル、エタンスルホニル、フルオロ、ヒドロキシメチル、イソプロポキシ、イソプロピルカルバモイル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルカルバモイル、モルホリン−４−カルボニル又はトリフルオロメチルである。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｃ１とＣ２との間の結合は、単結合である。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｃ１とＣ２との間の結合は、二重結合である。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｘ１は、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである。
本発明の別の実施態様において、式（Ｉ）の化合物が提供されるが、ここで、Ｘ２は、水素である。
好ましくは、以下の式（Ｉ）の化合物が提供される：
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタン−１，２−ジオール、
｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール、
１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール、
２−［２−シクロヘキシル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１，２−ジオール、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、
２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ジアステレオマー４、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エタノール、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール、
ジメチルアミノ−酢酸２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル−エステル、
｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アセトニトリル、
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オール、
２−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール、
２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール、
４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル、
４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
２−｛２−シクロペンチル−１−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
２−｛２−シクロペンチル−１（Ｒ）−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル−］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル））−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル））−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノール、
｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン、
２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（Ｅ）−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
Ｎ−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン、
３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン、
１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノン、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール、
３−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール、
２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
２−［２−シクロペンチル−１−エトキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
（２−｛４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エチル）−ジメチル−アミン、
２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
（２−｛４−［１−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
（２−｛４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
Ｎ−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド、
２−［２−シクロペンチル−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（２−シクロペンチル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−クロロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
２−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
２−（３−メチル−１−ｍ−トリル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
１−｛３−［３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ブチル］−フェニル｝−エタノン、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブチル）ベンゼンアミン、
２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、又は
２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン。
当然のことながら、本発明の一般式（Ｉ）の化合物は、官能基で誘導体化することにより、インビボで親化合物に変換して戻すことができる誘導体を提供することができる。インビボで一般式（Ｉ）の親化合物を生成することができる、生理学的に許容しうるものであり、かつ代謝的に不安定な誘導体も本発明の範囲に含まれる。
本発明の化合物は、市販されている出発物質から出発して、当業者に知られている一般合成手法及び手順を利用して調製することができる。化学薬品は、例えば、Aldrich、Argonaut Technologies、VWR及びLancasterのような企業から購入することができる。クロマトグラフィーの消耗品及び装置は、例えば、AnaLogix, Inc（Burlington, WI）；Biotage AB（Charlottesville, VA）；Analytical Sales and Servies, Inc.（Pompton Plains, NJ）；Teledyne Isco（Lincoln, NE）；VWR International（Bridgeport, NJ）；Varian Inc.（Palo Alto, CA）及びMultigram II Mettler Toledo Instrument（Newark, DE）のような企業から購入することができる。Biotage、ISCO及びAnalogixのカラムは、標準的なクロマトグラフィー法で使用される充填済みシリカゲルカラムである。
Figure 0005763093
式（Ｉ）の化合物の大部分は、一般反応スキームに略述されるように調製することができる。
式（II）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルである］の化合物は、市販されているか、又は標準法を用いて調製することができる。
式（III）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、そしてＰｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基である］の化合物は、対応する式（II）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルである］の化合物から、標準的な保護基法を用いて調製することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照のこと）。
式（IV）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、そしてＲ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物は、式（III）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、そしてＰｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基である］の化合物をリチウムジイソプロピルアミドのような塩基で処理し、次に式（Xa）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物を付加することにより調製することができる。式（Xa）の化合物は、市販されているか、又は標準法を用いて容易に調製される。
式（Ｖ）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、そしてＲ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物は、対応する式（IV）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、そしてＲ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物から、デス・マーチン（Dess-Martin）ペルヨージナンのような酸化剤で処理することにより調製することができる。
式（VI）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、そしてＲ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物は、対応する式（Ｖ）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、そしてＲ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物から、ｎ−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド又はリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのような塩基で処理し、次にｐ−トルエンスルホン酸無水物で処理することにより調製することができる。
式（VII）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ２は、炭素又は窒素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（VI）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、そしてＲ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物を式（XIc）［式中、Ｒ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルであり、そしてＱ２は、炭素又は窒素である］のボロン酸と標準的なパラジウム触媒条件下でカップリングすることにより調製することができる。式（XIc）のボロン酸は、市販されているか、又は標準法を用いて製造することができる。
式（Ｉオレフィン）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ２は、炭素又は窒素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（VII）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ１及びＱ２は、両方とも炭素であるか、又はＱ１は炭素であり、かつＱ２は窒素であるか、又はＱ１は窒素であり、かつＱ２は炭素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物を水性塩基のような標準条件を用いて脱保護することにより調製することができる。
式（IVb）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（Xb）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、そしてＸは、ハロゲンである］の化合物をブチルリチウムのような塩基で処理し、次に式（XIb）［式中、Ｒ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］のアルデヒドで処理することにより調製することができる。式（Xb）の化合物及び式（XIb）の化合物は、市販されているか、又は標準法を用いて調製することができる。
式（Vb）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（IVb）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物をクロロクロム酸ピリジニウムのような酸化剤で標準法を用いて処理することにより調製することができる。
式（Ｉアルコール）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ１は、炭素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（III）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、そしてＰｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基である］の化合物をブチルリチウムのような塩基で処理し、次に対応する式（Vb）［式中、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物で処理することにより調製することができる。
あるいは式（Ｉアルコール）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ１は、炭素又は窒素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（Ｖ）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、そしてＲ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環である］の化合物を式（XIa）［式中、Ｒ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルであり、そしてＱ１は、炭素又は窒素である］のグリニャール試薬で標準法を用いて処理することにより調製することができる。
あるいは式（Ｉオレフィン）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ１及びＱ２は、両方とも炭素であるか、又はＱ１は炭素であり、かつＱ２は窒素であるか、又はＱ１は窒素であり、かつＱ２は炭素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（Ｉアルコール）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｐｇは、２−トリメチルシリルエトキシメチル又はフェニルスルホニルのような保護基であり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物から三フッ化ホウ素エーテラート又はフッ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムのような試薬で標準法を用いて処理することにより調製することができる。
式（Ｉ）又は（Ia）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ１及びＱ２は、両方とも炭素であるか、又はＱ１は炭素であり、かつＱ２は窒素であるか、又はＱ１は窒素であり、かつＱ２は炭素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物は、対応する式（Iオレフィン）［式中、Ｒ３は、水素、ハロ、低級アルキル、低級アルコキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、シアノ、ペルフルオロアルキル、モノ若しくはジアルキルカルバモイル、又は複素環カルバモイルであり、Ｒ２は、アルキル、シクロアルキル又は複素環であり、Ｑ１及びＱ２は、両方とも炭素であるか、又はＱ１は炭素であり、かつＱ２は窒素であるか、又はＱ１は窒素であり、かつＱ２は炭素であり、そしてＲ１、Ｒ１’は、水素、アルキル、シアノ、ペルフルオロアルキル、アルコキシ、アリールオキシ、カルボキシ、カルボアルコキシ、アルキルアミノ、又はアルキルスルホニルである］の化合物から水素ガス及びパラジウム触媒での標準条件を用いての還元により調製することができる。
あるいは典型的には変形、変換又は脱保護を必要とする官能基を有する式（Ｉ）の化合物は、対応する式（Ia）の化合物から、所望の官能基を従来法を用いて変形、変換又は脱保護することにより調製することができる（例えば、Greene, T. W. Protective Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc.: New York, 1991を参照のこと）。このような変換は、塩基性条件下での酸へのエステルのけん化又はアルコールからのシリル保護基の除去を包含する。このような変換はまた、対応する酸又は酸塩化物からの従来法を用いたカルボン酸エステル又はアミドの形成を包含する。このような変換はまた、アルコール、チオール又はアミンのような求核試薬での従来法を用いたアルキルハロゲン化物、トリフラート又はメシラートの置換を包含する。このような変換はまた、アルケンの水素化又はアリールハロゲン化物若しくはトリフラートとアルキル又はアリールカップリングパートナー（特に限定されないが、ボロン酸、アミン、アルキン、ビニル又はアルキルハロゲン化物など）とのカップリングを包含する（例えば、Doucet, H.; Hierso, J.-C. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2007, 10, 672-690; Beccalli, E. M.; Broggini, G.; Martinelli, M.; Sottocornola, S. Chem. Rev. 2007, 107, 5318-5365; Kienle, M.; Dubbaka, S. R.; Brade, K.; Knochel, P. Eur. J. Org. Chem. 2007, 4166-4176; Chinchilla, R.; Najera, C. Chem. Rev 2007, 107, 874-922; Yin, L.; Liebscher, J. Chem. Rev. 2007, 107, 133-173を参照のこと）。
キラルとして純粋な又はキラルとして濃縮されたエナンチオマー又はジアステレオマーである、式（Ｉ＊）の化合物は、対応する式（Ｉ）の化合物のエナンチオマー又はジアステレオマー混合物から、キラル支持体上での超臨界流体クロマトグラフィー又は高圧液体クロマトグラフィーのような標準的なクロマトグラフィー法を用いて誘導することができる。
本発明の方法の実施において、有効量の本発明の化合物のうちのいずれか１つ又は本発明の化合物のいずれかの組合せ又は薬学的に許容しうるその塩は、当該分野において既知の通常かつ許容しうる方法のいずれかを介して、単一又は組合せのいずれかで投与される。よって本化合物又は組成物は、経口投与（例えば、口腔）、舌下投与、非経口投与（例えば、筋肉内、静脈内、又は皮下）、直腸内投与（例えば、坐剤又は洗浄剤による）、経皮投与（例えば、皮膚電気穿孔法）又は吸入投与（例えば、エアゾールによる）することができる（錠剤及び懸濁剤を包含する、固体、液体又は気体投与剤形で）。投与は、持続療法を伴う単独の単位投与剤形で、又は適宜の単回投与療法で行うことができる。治療用組成物はまた、パモ酸のような親油性塩と合わせた油性乳剤若しくは分散剤の剤形であっても、又は皮下若しくは筋肉内投与用の生分解性徐放組成物の剤形であってもよい。
本発明の組成物の調製に有用な医薬担体は、固体、液体又は気体であってよい。即ち、本組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、坐剤、散剤、腸溶性コーティング又は他の保護製剤（例えば、イオン交換樹脂への結合又は脂質−タンパク質小胞にパッケージング）、徐放製剤、液剤、懸濁剤、エリキシル剤、エアゾールなどの形をとることができる。担体は、石油、動物、植物又は合成由来の油を包含する種々の油、例えば、ラッカセイ油、ダイズ油、鉱油、ゴマ油などから選択することができる。水、食塩水、デキストロース水溶液、及びグリコールが、特に（血液と等張性であるとき）注射液用に好ましい液体担体である。例えば、静脈内投与用の製剤は、活性成分の無菌水溶液を含むが、これは、固体活性成分を水に溶解することにより水溶液を生成し、この溶液を無菌にすることによって調製する。適切な医薬賦形剤は、デンプン、セルロース、タルク、ブドウ糖、乳糖、タルク、ゼラチン、麦芽、米、小麦粉、チョーク、シリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸ナトリウム、モノステアリン酸グリセロール、塩化ナトリウム、脱脂粉乳、グリセロール、プロピレングリコール、水、エタノールなどを包含する。本組成物には、保存料、安定化剤、湿潤剤又は乳化剤、浸透圧を調整するための塩、緩衝剤などのような従来の医薬添加物を加えてもよい。適切な医薬担体及びその製剤は、Remington's Pharmaceutical Sciences by E. W. Martinに記載されている。このような組成物は、いずれにしても、レシピエントへの適正な投与のための適正な投与剤形を調製するために、有効量の活性化合物を適切な担体と一緒に含有する。
本発明の化合物の用量は、例えば、投与の方法、対象の年齢及び体重、並びに処置を受ける対象の症状のような幾つかの要因に依存し、そして最終的には担当医又は担当獣医によって決定される。このような担当医又は担当獣医により決定される活性化合物の量は、本明細書において、及び特許請求の範囲において、「治療有効量」と呼ばれる。例えば、本発明の化合物の用量は、典型的には１日に約１〜約１０００mgの範囲にある。好ましくは、治療有効量は、１日に約１mg〜約５００mgの量である。
本発明のまた更なる実施態様において、治療有効量の式（Ｉ）の化合物又は薬学的に許容しうるその塩及び薬学的に許容しうる担体を含む、医薬組成物が提供される。
本発明の別の実施態様は、治療活性物質として使用するための、上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩である。
本発明の更なる実施態様は、代謝性疾患及び障害の治療又は予防のための、上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。
本発明の別の実施態様は、代謝性疾患及び障害の治療又は予防用医薬品の製造のための、上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩の使用である。
別の実施態様において、代謝性疾患及び障害の治療又は予防のための、上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩が提供される。
本発明の更なる実施態様は、代謝性疾患及び障害の治療又は予防の方法であって、有効量の上記の式（Ｉ）の化合物、又は薬学的に許容しうるその塩を投与することを含む方法である。
本発明は、これから以下の実施例において更に説明されるが、これらの実施例は例証のみを目的とするものであり、本発明の範囲を限定するものではない。
実施例
実施例１
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 0005763093
メタノール（２５０mL）中のメチル ６−アミノニコチナート（１０ｇ、６５．７mmol）及びトリフルオロ酢酸銀塩（３６．３ｇ、１６４．３mmol）の撹拌した懸濁液に、ヨウ素（４１．７ｇ、１６４．３mmol）を２５℃で加え、反応混合物を２５℃で７２時間撹拌した。混合物を濾過し、メタノールで洗浄し、そして真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液、ブラインで連続して洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、６−アミノ−５−ヨード−ニコチン酸メチルエステル（１３．８ｇ、７７％）を明黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.89 (s, 3H), 5.46 (br. s., 2 H), 8.47 (br. s., 1 H), 8.67 (br. s., 1 H)。
トリメチルシリルアセチレン（１０．５mL、７９．１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（８０mL）中の６−アミノ−５−ヨード−ニコチン酸メチルエステル（１１ｇ、３９．６mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７５４mg、４．０mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．３ｇ、２．０mmol）及びジイソプロピルエチルアミン（２１mL、１１８．７mmol）の溶液に０℃で加えた。添加後、反応混合物を２５℃に温め、２時間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５％ジクロロメタン／ヘキサン〜６０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、６−アミノ−５−トリメチルシラニルエチニル−ニコチン酸メチルエステル（７．１ｇ、７２％）を明黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28 (s, 9H), 3.88 (s, 3H), 5.58 (br. s., 2 H), 8.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H), 8.66 (d, J=2.2 Hz, 1 H)。
ジクロロメタン（８０mL）中の６−アミノ−５−トリメチルシラニルエチニル−ニコチン酸メチルエステル（６．０５ｇ、２４．４mmol）及びピリジン（４mL、４９．４mmol）の溶液に、アセチルクロリド（２．６mL、３５．６mmol）を０℃で加えた。混合物を２５℃に温め、１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、６−アセチルアミノ−５−トリメチルシラニルエチニルニコチン酸メチルエステルを得、これを更に精製することなく使用した。
テトラヒドロフラン（１５mL）中の６−アセチルアミノ−５−トリメチルシラニルエチニル−ニコチン酸メチルエステル（前工程からの理論上２４．４mmol）の撹拌した溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液、１００mL、１００mmol）を２５℃で加えた。混合物を８０℃で２時間加熱還流し、次に２５℃に冷却した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３．４ｇ、２工程で７９％）を明黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.01 (s, 3H), 6.71 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J=3.6 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 9.04 (s, 1H)。
ジクロロメタン（４０mL）中のテトラブチルアンモニウムブロミド（１５４mg、０．４８mmol）及び１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２．８ｇ、１５．９mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム粉末（１．９ｇ、４７．７mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（３mL、２３．８mmol）を、上記の混合物に０℃でゆっくり加え、得られた混合物を０℃で更に１５分間撹拌し、その後２５℃に温め、そしてその温度で１２時間保持した。反応混合物を濾過し、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルを明黄色の固体として得、これをヘキサンで洗浄して、白色の固体（４．６ｇ、９０％）を得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.95 (s, 3 H), 6.69 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.61 (m, 1H), 7.82 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 8.22 (m, 2H), 8.51 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.08 (d, J =2.0 Hz, 1H)。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２．０ｇ、６．３３mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中のジイソプロピルアミン（１．３mL、９．２mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（５．３mL、８．５５mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にイソバレルアルデヒド（１．４mL、１３．３mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物（９３８mg、３５％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．４７、実測値４０３．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.04 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.06 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 1.82 (m, 1 H), 1.94-2.03 (m, 2H), 3.30 (br, 1 H), 3.94 (s, 3 H), 5.45 (m, 1 H), 6.70 (s, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.59 (m, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.41 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 9.01 (d, J=2.0 Hz, 1 H)。
１−ベンゼンスルホニル−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（９３８mg、２．３３mmol）を入れた２５mL丸底フラスコに、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナンの溶液（０．３Ｍ、１５mL、４．５mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６１３mg、６６％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．４６、実測値４０１．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.36 (m, 1 H), 2.89 (d, J=7.0 Hz, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 7.00 (s, 1 H), 7.57 (brt, 2 H), 7.64 (brt, 1 H), 8.44 (br. d., 2 H), 8.58 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.20 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−ブチリル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６１３mg、１．５３mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．３mL、２．３mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（８１６mg、２．５mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（７２１mg、８５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５５．６５、実測値５５５．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 2.13 (s, 3 H), 3.03 (m, 1 H), 3.98 (s, 3 H), 5.62 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 6.85 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 2 H), 7.52 (m, 2 H), 7.62 (m, 1 H), 8.29 (m, 2 H), 8.35 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.07 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
ジオキサン（１０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［３−メチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．２ｇ、２．１mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１．０ｇ、５．２mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１５０mg、０．２１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、５．２mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で１２０分間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（８２０mg、７３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９．６５、実測値５３９．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 1.18 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.68 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 6.27 (d, J=10.2 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.28 (m, 2 H), 7.36 (m, 2 H), 7.49 (m, 1 H), 7.67 (m, 2 H), 7.78 (m, 2 H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.14 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
エタノール（４mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（８００mg、１．４８mmol）と水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１．５mL）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５４０mg、９５％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．４６、実測値３８５．３。
メタノール（３００mL）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５４０mg、１．４０mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１６２mg）の混合物を、スチール製高圧ガス容器中で５０barの水素下で５０℃で加熱し、５時間保持した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（４００mg、７３％）を得、これを更に精製することなく使用した。
ジクロロメタン（１mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μL）及びＮ−メチルモルホリン（２００μL、１．５６mmol）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２００mg、０．５２mmol）及びイソプロピルアミン（５４μL、０．６２mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１４１mg、１．０４mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１９９mg、１．０４mmol）を一度に加えた。次に、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド（４５mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２８．５７、実測値４２８．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 0.97 (d, J=6.7 Hz, 3 H), 1.29 (d, J=6.6 Hz, 6 H), 1.49 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.08 (m, 1 H), 3.03 (s, 3 H), 4.24-4.37 (m, 2 H), 6.17 (d, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.24 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1 H), 10.31 (br, 0.3 H)。
実施例２
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005763093
ジクロロメタン（８mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）及びＮ−メチルモルホリン（３７０μL、３．３６mmol）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（実施例１のように調製、４３２mg、１．１２mmol）及びメチルアミン塩酸塩（１５１mg、２．２３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（３８０mg、２．８mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（５４０mg、２．８mmol）を一度に加えた。次に、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（５３mg、１２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２６Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４００．５２、実測値４００．２：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.97 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 0.99 (d, J=6.9 Hz, 3 H), 1.52 (m, 1 H), 1.96 (m, 1 H), 2.11 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.08 (d, J=4.4 Hz, 3 H), 4.31 (m, 1 H), 6.35 (m, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.41 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.82 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.25 (s, 1 H), 8.50 (s, 1 H), 10.84 (br. s., 1 H)。
実施例３
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド
Figure 0005763093
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（３００mL）中の水素化アルミニウムリチウム（８．３ｇ、２１８．４mmol）の懸濁液に、テトラヒドロフラン（１５mL）中のシクロペンチル酢酸（２０ｇ、１５６mmol）の溶液を滴下した。次に、混合物を８０℃で１４時間加熱した。反応物を１０％水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。生じた固体を濾別し、テトラヒドロフラン（３×１００mL）で洗浄した。合わせた濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−シクロペンチル−エタノールを無色の油状物（１５．７ｇ、８０％）として得、これを更に精製することなく使用した。
ジクロロメタン（５００mL）中の２−シクロペンチル−エタノール（１５．７ｇ、１３７．７mmol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（５９．４ｇ、２７５．４mmol）を２５℃で数回に分けて加えた。暗色の懸濁液を２５℃で３時間撹拌した。混合物をショートシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン（１００mL）で希釈した。混合物をショートシリカゲルパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、シクロペンチルアセトアルデヒドを無色の油状物（１０ｇ、６５％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15-1.20 (m, 2H), 1.56-1.70 (m, 4H), 1.85-1.92 (m, 2H), 2.47-2.31 (m, 1H), 2.47 (d, J=2.4 Hz, 2H); 9.78 (s, 1H)。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１のように調製、２．６ｇ、８．３mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（１．６mL、１１．３mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（６．７mL、１０．７mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンチルアセトアルデヒド（１．２ｇ、１０．７mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステルを無色の油状物（７３０mg、２１％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (m, 2 H), 1.53-1.68 (m, 4 H), 1.73-2.16 (m, 5 H, H), 3.50 (br, 1 H), 3.89 (s, 3 H), 5.41 (dd, J=5.0 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 6.67 (s, 1 H), 7.42 (brt, 2H), 7.53 (brt, 1H), 8.14 (br. d., 2H), 8.33 (m, 1 H), 8.96 (m, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（７３０mg、１．７mmol）を入れた２５mL丸底フラスコに、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナンの溶液（０．３Ｍ、１２mL、３．６mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６７０mg、９３％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (m, 2 H), 1.52-1.74 (m, 4 H), 1.97 (m, 2 H), 2.45 (m, 1 H), 3.04 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.98 (s, 3 H), 6.99 (s, 1 H), 7.57 (m, 2H), 7.65 (m, 1H), 8.43 (m, 2H), 8.55 (d, J=2.0 Hz, 1H), 9.21 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６７０mg、１．６mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．４mL、２．４mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（７８３mg、２．４mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（８５０mg、９４％）を明黄色の固体として得た。
ジオキサン（８mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（０．９ｇ、１．５５mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９３０mg、４．６mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１１０mg、０．１５mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．３mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で１２０分間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（８１５mg、７３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６５．６８、実測値５６５．１。
エタノール（１０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（９５０mg、１．６９mmol）、テトラヒドロフラン（２mL）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を、３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（６８０mg、９８％）を固体として得、これを更に精製することなく使用した。
メタノール（３００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（６８０mg、１．２４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（２０４mg）の混合物を、スチール製高圧ガス容器中で５０barの水素下で５０℃で加熱し、５時間保持した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（６００mg、８７％）を得、これを更に精製することなく使用した。
ジクロロメタン（１mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μL）及びＮ−メチルモルホリン（１５０μL、１．４５mmol）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２００mg、０．４８mmol）及びイソプロピルアミン（５０μL、０．６２mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３２mg、０．９７mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８６mg、０．９７mmol）を一度に加えた。次に、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド（８０mg、３６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５４．６１、実測値４５４．４；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.12 (m, 2 H), 1.24 (d, J=6.7 Hz, 6H), 1.43 (m, 2H), 1.52-1.81 (m, 5 H, H), 2.04 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 4.18 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.25 (m, 1 H), 6.34 (s, 1 H), 6.60 (d, J=7.6 Hz, 1 H), 7.41 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.78 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.23 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.53 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 10.72 (br, 1 H)。
実施例４
｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン
Figure 0005763093
ジクロロメタン（１mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μL）及びＮ−メチルモルホリン（１５２μL、１．４５mmol）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（実施例３のように調製、２００mg、０．４８mmol）及びモルホリン（５１μL、０．５８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３２mg、０．９７mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８６mg、０．９７mmol）を一度に加えた。次に、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン（８５mg、３６％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８２．６２、実測値４８２．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.47 (m, 2H), 1.55-1.85 (m, 5 H, H), 2.09 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.72 (br. s., 8H), 4.27 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.41 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.93 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.20 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 11.01 (br, 1 H)。
実施例５
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005763093
ジクロロメタン（１mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μL）及びＮ−メチルモルホリン（１５２μL、１．４５mmol）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（実施例３のように調製、２００mg、０．４８mmol）及びメチルアミン塩酸塩（３９．４mg、０．５８mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３２mg、０．９７mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８６mg、０．９７mmol）を一度に加えた。次に、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（６３mg、３０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２６．５５、実測値４２６．４；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (m, 2 H), 1.49 (m, 2H), 1.55-1.84 (m, 5 H, H), 2.10 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 3.02 (s, 3 H), 3.07 (d, J=4.8 Hz, 3 H), 4.23 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.36 (q, J=4.8 Hz, 1 H), 6.42 (s, 1 H), 7.40 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.21 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 8.49 (d, J=2.1 Hz, 1 H), 10.89 (br. s., 1 H)。
実施例６
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド（実施例５から）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １４mL／分、移動相としての５０％イソプロピルアルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。溶離した第２のピークは、より活性な２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミドであり、これを白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.07 (br. s., 2H), 8.54 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.86 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28 (s, 2H), 6.46 (s, 1H), 6.24 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.08 (d, 3H) 3.06 (s, 3H), 2.07 - 2.28 (m, 1H), 1.63 - 1.84 (m, 7H), 1.47 - 1.63 (m, 2H)。
実施例７
１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタン−１，２−ジオール
Figure 0005763093
ギ酸（９８％、３７．５mL、０．９７mol）を、冷却した（氷浴）トリエチルアミン（１５０mL、１．０８mol）に加え、２０分間撹拌した。得られた２相系を、７−アザインドール（５０．０ｇ、０．４２mol）、ギ酸（７５０mL）及び１０％パラジウム担持活性炭（３０．０ｇ）の混合物に０℃で加え、次に得られた混合物を８０℃で５日間加熱した。次に、混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、ギ酸で洗浄した。濾液と洗浄液を合わせ、真空下で濃縮した。残留液体を冷却し（氷浴）、５０％水酸化ナトリウム水溶液をゆっくり加えることによりｐＨ＝１３に塩基性化した。得られた溶液を１時間還流し、次に室温に冷ました。生じた沈殿物を濾過し、ヘキサンで洗浄して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１ｇ）を明黄色の固体として得た。次に、濾液を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、ヘキサン）により精製して、２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９．５ｇ）の別のバッチを明黄色の固体（総収量 ４０．５ｇ、８１％）として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 3.06 (t, J=8.3 Hz, 2H), 3.61 (t, J=8.3 Hz, 2H), 4.50 (br, 1 H), 6.50 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 7.81 (d, J=5.2 Hz, 1 H)。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（６８mL）中の２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４．０ｇ、２００mmol）の０℃の溶液に、鉱油中の水素化ナトリウム６０％分散液（１２．０ｇ、３００mmol）を少量ずつ加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌し、次にＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１００mL）中のtert−ブチルジメチルシリルクロリド（４６ｇ、３００mmol）の溶液を、上記の混合物に０℃で滴下した。混合物を０℃で３時間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。黄色を帯びた残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１ｇ、６６％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ２３Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３５．４２、実測値２３５．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.35 (s, 6 H), 0.98 (s, 9H, 3 x CH3), 3.02 (t, J=8.6 Hz, 2H), 3.68 (t, J=8.6 Hz, 2H), 6.40 (dd, J=5.2 Hz, 7.0 Hz, 1 H), 7.15 (d, J=7.0 Hz, 1 H), 7.80 (d, J=5.2 Hz, 1 H)。
ジクロロメタン（５００mL）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０ｇ、８５．６mmol）及びピリジン（８．４mL）の０℃の溶液に、ジクロロメタン（４００mL）中の臭素（５．６mL、１１１．４mmol）の溶液を１時間かけて滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物をチオ硫酸ナトリウム−重炭酸ナトリウムの飽和溶液（１：１ ｖ／ｖ）の混合物で希釈し、３０分間激しく撹拌した。得られた混合物を分液し、水層をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２．５ｇ、８４％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ２２ＢｒＮ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１４．３２、実測値３１３．１、３１５．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.32 (s, 6 H), 0.96 (s, 9H, 3 x CH3), 3.01 (t, J=8.7 Hz, 2H), 3.68 (t, J=8.7 Hz, 2H), 7.21 (br. s., 1 H), 7.81 (br. s., 1 H)。
ジクロロメタン（７００mL）中の５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７．０ｇ、５４．３mmol）の撹拌した溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（１２．３ｇ、５４．３mmol）を一度に加えた。１時間後、得られた黒色の混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で希釈し、３０分間激しく撹拌した。固体を濾別し、濾液を分離した。水層を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．５ｇ、９７％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.64 (s, 6 H), 0.94 (s, 9H), 6.49 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 7.27 (d, J=3.4 Hz, 1 H), 8.00 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 8.31 (d, J=2.3 Hz, 1 H)。
フッ化テトラブチルアンモニウム（テトラヒドロフラン中１Ｍ溶液）（５８．５mL、５８．５mmol）を、テトラヒドロフラン（１５mL）中の５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６．５ｇ、５３mmol）の溶液に２５℃で加えた。混合物を２５℃で３０分間撹拌し、次に酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．４ｇ、７１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ６ＢｒＮ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１９８．０４、実測値１９７．１、１９９．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.49 (m, 1 H), 7.39 (m, 1 H), 8.10 (s, 1 H), 8.38 (s, 1 H), 10.48 (br. s., 1 H)。
水酸化ナトリウム（４．１ｇ、１０２．８mmol）を、ジクロロメタン（８０mL）中のテトラブチルアンモニウムブロミド（３３１mg、１．０mmol）及び５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．７ｇ、３４．７mmol）の溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。ベンゼンスルホニルクロリド（５．７mL、４４．５mmol）を、上記の混合物に０℃でゆっくり加えた。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後２５℃に温め、その温度で１２時間撹拌し続けた。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次にヘキサンで洗浄して、１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体（１１．８ｇ、１００％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ１０ＢｒＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３８．２０、実測値３３７．１、３３９．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.56 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.51 (m, 2H), 7.60 (m, 1H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.98 (d, J=2.1 Hz, 1H), 8.18 (m, 2H), 8.45 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．０ｇ、８．９mmol）、トリブチル−ビニル−スタナン（３．９mL、１３．５５mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（５１４mg、０．４４５mmol）の混合物を、８５℃で１５時間撹拌した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、ヘキサン〜１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、８７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ１３Ｎ２ＳＯ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８５．３４、実測値２８５．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.32 (d, J=11.0 Hz, 1 H), 5.78 (d, J=17.6 Hz, 1 H), 6.59 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 6.77 (dd, J=11.0 Hz, J=17.6 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (m, 2H), 8.46 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
tert−ブチルアルコール／水（１：１ ｖ／ｖ、１２０mL）中のＡＤ−ｍｉｘ−β（９．９ｇ）とメタンスルホニルアミド（６７０mg、７．０４mmol）の混合物を、清澄な溶液になるまで２５℃で撹拌した。次に、溶液を０℃に冷却し、tert−ブチルアルコール／水（１：１ ｖ／ｖ、４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、７．０４mmol）の溶液をゆっくり加えた。混合物を０℃で１２時間撹拌した。次に、亜硫酸ナトリウム（１１．２ｇ、８８．２mmol）を２５℃で加え、塩がすべて溶解するまで、混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタン−１，２−ジオールの単一の立体異性体を無色の油状物（２．１ｇ、９４％）として得、これを精製することなく次の工程において使用した。
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタン−１，２−ジオール（２．１ｇ、６．６１mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（１３４mg、０．７１mmol）及び２，２−ジメトキシ−プロパン（１０mL）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。次に、溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、８５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２ＳＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９．４２、実測値３５９．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 3.73 (dd, J=7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J=6.4 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J=6.4 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２３ｇ、３．４４mmol）の撹拌した溶液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（７８０uL、５．１２mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（３．２mL、５．１２mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、その後シクロペンタンカルバルデヒド（５８０mg、５．１５mmol）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（６１０mg、６５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２ＳＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７１．５９、実測値４７１．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (m, 2 H), 1.48-1.75 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.80-2.17 (m, 5 H, H), 3.30 (br. s., 1H), 3.71 (dd, J=7.6 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J=6.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=6.3 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 5.36 (br, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナン溶液（０．３Ｍ、９mL、２．７mmol）を、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（６１０mg、１．３mmol）に２５℃で加え、次に、１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（６００mg 粗）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (m, 2 H), 1.57-1.73 (m, 4 H), 1.52 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 2.44 (m, 1 H), 3.03 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.74 (dd, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J=6.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J=6.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（６００mg、１．２８mmol）の−７８℃の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（２．０ml、１．９mmol）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、その後乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（７７５mg、２．３７mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、トルエン−４−スルホン酸 １−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−ビニルエステル（６２１mg、２工程で７８％）を明黄色の固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した。
ジオキサン（６mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−ビニルエステル（６２０mg、１mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（７０．１mg、０．１mmol）及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（４６０mg、２．３mmol）の混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（１．５mL）を２５℃で加えた。混合物を１００℃で１．５時間マイクロ波照射に付した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１０mg、８５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２Ｓ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０７．７７、実測値６０７．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47-1.62 (m, 4 H), 1.52 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 1.71-1.98 (m, 4 H), 2.68 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 4.40 (dd, J=6.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 6.35 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.37,7.39 (2d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.78,7.79 (2d, J=8.6 Hz, 2H), 7.96,7.97 (2d, J=2.1 Hz, 1H), 8.50,8.51 (2d, J=2.1 Hz, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５１０mg、０．８５mmol）、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１mL）及びエタノール（８mL）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで抽出し、水、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２０mg、８１％）を明黄色の油状物として得、これを精製することなく次の工程において使用した。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２０mg、０．６９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、スチール製高圧ガス容器中で５０barの水素下で５０℃で１２時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、濾過により固体を除去し、次に酢酸エチルで洗浄し、濾液を真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、８１％）のジアステレオマー混合物を得、これを精製することなく次の工程において使用した。
テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、０．５６mmol）のジアステレオマー混合物及び６Ｎ塩酸（１mL）を、８０℃で１時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動精製システム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm）を用いて精製して、１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタン−１，２−ジオール（１４０mg、５９％）のジアステレオマー混合物を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２ＳＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２８．５５、実測値４２９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (m, 2 H), 1.47 (m, 2H), 1.57-1.86 (m, 5 H, H), 2.10 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.68 (m, 2 H), 4.30 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.79 (dd, J=5.1 Hz, 7.0 Hz, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 7.58 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.92 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H)。
実施例８
｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール
Figure 0005763093
tert−ブチルアルコール／水（１：１ ｖ／ｖ、１６０mL）中のＡＤ−ｍｉｘ−α（１４．９ｇ）とメタンスルホニルアミド（１ｇ、１０．６mmol）の混合物を、清澄な溶液になるまで２５℃で撹拌した。溶液を撹拌し、０℃に冷却し、tert−ブチルアルコール／水（１：１ ｖ／ｖ、８０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７のように調製、３ｇ、１０．６mmol）の溶液をゆっくり加えた。混合物を０℃で１２時間撹拌した。次に、亜硫酸ナトリウム（１６ｇ、１２６．８mmol）を２５℃で加え、塩がすべて溶解するまで、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタン−１，２−ジオールの単一の立体異性体を無色の油状物（３ｇ、８９％）として得、これを精製することなく次の工程において使用した；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.72 (br, 2 H), 3.69 (dd, J=8.0 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 3.81 (dd, J=3.4 Hz, 11.2 Hz, 1 H), 4.94 (dd, J=3.4 Hz, 8.0 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2 H), 7.58 (m, 1 H), 7.74 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.19 (d, J=7.8 Hz, 2 H), 8.40 (d, J=1.9 Hz, 1 H)。
ジクロロメタン（２０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−エタン−１，２−ジオール（３ｇ、９．４３mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（１６０mg、０．８４mmol）及び２，２−ジメトキシ−プロパン（１０mL）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．８ｇ、８３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ２ＳＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９．４２、実測値３５９．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.49 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 3.73 (dd, J=7.5 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 4.35 (dd, J=6.4 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 5.16 (dd, J=6.4 Hz, 7.5 Hz, 1 H), 6.60 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.49 (m, 2H), 7.58 (m, 1H), 7.75 (d, J=4.0 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.42 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２ｇ、５．５９mmol）の撹拌した溶液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中のジイソプロピルアミン（１．３mL、９．２mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（５．２４mL、８．３９mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（９４０mg、８．３８mmol）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（１．７ｇ、６６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ２ＳＯ５［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７１．５９、実測値４７１．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (m, 2 H), 1.48-1.75 (m, 4 H), 1.49 (s, 3 H), 1.56 (s, 3 H), 1.80-2.17 (m, 5 H, H), 3.30 (br. s., 1H), 3.71 (dd, J=7.6 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 4.33 (dd, J=6.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 5.14 (dd, J=6.3 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 5.36 (br, 1 H), 6.63 (s, 1 H), 7.47 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.81 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.15 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.37 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナン溶液（０．３Ｍ、３５mL、１０．５mmol）を、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（１．７ｇ、４．６２mmol）に２５℃で加え、次に１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（２．３ｇ 粗）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６９．５８、実測値４６９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.26 (m, 2 H), 1.57-1.73 (m, 4 H), 1.52 (s, 3 H), 1.59 (s, 3 H), 1.96 (m, 2 H), 2.44 (m, 1 H), 3.03 (d, J=7.2 Hz, 2 H), 3.74 (dd, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 4.39 (dd, J=6.4 Hz, 8.4 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J=6.4 Hz, 7.6 Hz, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 7.55 (m, 2H), 7.62 (m, 1H), 7.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 8.39 (d, J=7.6 Hz, 2H), 8.56 (d, J=2.0 Hz, 1H)。
乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（２．３ｇ、４．９２mmol）の−７８℃の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（７．７ml、７．７mmol）を加え、混合物を−７８℃で４５分間撹拌し、次に乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（３ｇ、９．２mmol）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−［１−ベンゼンスルホニル−５−（ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−ビニルエステル（２．４ｇ、７６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３４Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２３．７６、実測値６２３．３。
ジオキサン（１０mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．７ｇ、２．７mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）クロリド（１９０mg、０．２７mmol）及び４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１．１ｇ、５．５mmol）の混合物に、２Ｍ炭酸ナトリウム溶液（３．４mL）を２５℃で加えた。混合物を、１００℃で１．５時間マイクロ波照射に付した。混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、６７．２％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ２Ｓ２Ｏ６［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０７．７７、実測値６０７．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.47-1.62 (m, 4 H), 1.52 (s, 3 H), 1.60 (s, 3 H), 1.71-1.98 (m, 4 H), 2.68 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.80 (m, 1 H), 4.40 (dd, J=6.3 Hz, 8.3 Hz, 1 H), 5.22 (m, 1 H), 6.35 (d, J=10.1 Hz, 1 H), 6.58 (s, 1 H), 7.29 (m, 2H), 7.37,7.39 (2d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.74 (m, 2H), 7.78,7.79 (2d, J=8.6 Hz, 2H), 7.96,7.97 (2d, J=2.1 Hz, 1H), 8.50,8.51 (2d, J=2.1 Hz, 1H)。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５０mg、１．５７mmol）、エタノール（３mL）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（１．５mL）の混合物を、１００℃で１時間加熱した。混合物を、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７００mg、９６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６７．６、実測値４６７．１。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７００mg、１．５４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（２００mg）の混合物を、５０℃で水素下（５０psi）、８時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、５７％）のジアステレオマー混合物を白色の固体として得、これを更に精製することなく使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６９．６２、実測値４６９．５。
テトラヒドロフラン（５mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、０．８６mmol）のジアステレオマー混合物及び６Ｎ ＨＣｌ（１mL）を、１時間加熱還流し、室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。混合物を濾過し、溶媒を真空下で蒸発させて、１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタン−１，２−ジオール（３６６mg、定量）のジアステレオマー混合物を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２９Ｎ２ＳＯ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．５５、実測値４２９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (m, 2 H), 1.46 (m, 2H), 1.55-1.82 (m, 5 H, H), 1.95-2.28 (brm, 4 H), 3.02 (s, 3 H), 3.61-3.76 (m, 2 H), 4.21 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.86 (dd, J=3.6 Hz, 8.1 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.84 (d, J=8.2 Hz, 2 H), 7.89 (s, 1 H), 8.05 (br. s., 1 H), 10.40 (br, 1 H)。
５０％テトラヒドロフラン水溶液（１０mL）中の１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタン−１，２−ジオール（３６６mg、０．８６mmol）のジアステレオマー混合物の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（３６６mg、１．７１mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（３４０mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９７．５１、実測値３９７．０。
乾燥メタノール（５mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（１０４mg、０．２６mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（４０mg、１．０５mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、次に飽和塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、そしてブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール（８５mg、８１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．５３、実測値３９９．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.56-1.87 (m, 5 H, H), 2.13 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.59 (br, 1 H), 4.30 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 4.08 (s, 2 H), 6.41 (s, 1 H), 7.50 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.02 (s, 1 H), 8.14 (br. s., 1H), 10.80 (br, 1H)。
実施例９
１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール ジアステレオマー１
Figure 0005763093
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボアルデヒド（実施例８のように調製、２４０mg、０．６１mmol）の撹拌した溶液に、メチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、０．３mL、０．９mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール（１２５mg、５０％）の４つの立体異性体の混合物を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５８、実測値４１３．３
１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール（１００mg）の４つの立体異性体の混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、１−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノールの純粋な立体異性体を得た。第１のピーク、ジアステレオマー１（８mg）を白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.14-1.26 (m, 2 H), 1.43-1.86 (m, 7 H), 1.59 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 2.13 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.39 (br, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 4.28 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 5.06 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 6.39 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.94 (d, J=1.9 Hz, 1 H), 8.13 (d, J=1.9 Hz, 1H), 10.30 (br, 1H)。
実施例１０
２−［２−シクロヘキシル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２５℃でＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２００mL）及びメタノール（１５０mL）中の５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７のように調製、１０ｇ、５０．８mmol）の溶液に、ナトリウム（１００ｇ、１８５．１mmol）及び臭化銅（Ｉ）（１４．５６ｇ、１０１．５mmol）を窒素雰囲気下で加えた。次に、混合物を５時間加熱還流した。冷却後、溶媒を真空下で除去し、残留物を酢酸エチル（３×３００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．８ｇ、７７．３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１４９．１７、実測値１４９．３。
０℃でジクロロメタン（３００mL）中のテトラブチルアンモニウムブロミド（１．０５ｇ、３．２４mmol）及び５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６ｇ、１０８．１mmol）の溶液に、粉末にした水酸化ナトリウム（１３ｇ、３２４．３mmol）を加えた。次に、混合物を０℃で５分間撹拌し、次にベンゼンスルホニルクロリド（１８mL、１４０．５４mmol）を上記の混合物にゆっくり加え、そして得られた混合物を０℃で１５分間撹拌し、その後室温に温め、１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、次にヘキサンで洗浄して、１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８．８ｇ、９３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８９．３３、実測値２８９．０。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４５ｇ、１．５６mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（０．３５mL、２．４８mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１．５mL、２．３４mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロヘキサンカルバルデヒド（３５３．８mg、２．８１mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次にブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール（２４０mg、３７．２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．５３、実測値４１５．３。
１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシル−エタノール（２４０mg、０．５８mmol）を入れた２５０mL丸底フラスコに、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナンの溶液（０．３Ｍ、３．８６mL、１．１６mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシル−エタノン（２４０mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５１、実測値４１３．１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシル−エタノン（２４０mg、０．５８mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、０．９mL、０．９mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（３２２mg、０．９８mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシル−ビニルエステルを明黄色の固体（３３０mg、定量）として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６７．７、実測値５６７．４。
ジオキサン（２mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロヘキシル−ビニルエステル（３３０mg、０．５８mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（２３２mg、１．１６mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４１mg、０．０６mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．６mL、１．２mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、３３．３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５１．７０、実測値５５１．３。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、０．２４mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２mL、２mmol）を、室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、８２．６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１１．５４、実測値４１１．２。
メタノール（２００mL）中の２−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、０．１９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、７５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５６、実測値４１３．３。
２−［２−シクロヘキシル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 ２０mL／分、移動相として３０％イソプロパノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの別々のエナンチオマーを得た。第１のピーク、２−［２−シクロヘキシル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０mg）を、明黄色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.92-1.05 (m, 2 H), 1.06-1.23 (m, 4 H), 1.60-1.76 (m, 4 H, 2 x CH2のCH 及び 3 x CH), 1.82 (m, 1 H), 1.86-1.96 (m, 1 H), 2.05-2.15 (m, 1 H), 3.04 (s, 3 H), 3.88 (s, 3 H), 4.33 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 7.46 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.69 (s, 1H)。
実施例１１
３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１，２−ジオール
Figure 0005763093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７のように調製）（１０ｇ、２９．７mmol）の溶液に、アリルトリブチルスタナン（１４mL、４４．５１mmol）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１．７２ｇ、１．４９mmol）を室温で加え、次に８０℃で１２時間撹拌した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−アリル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体（５．３ｇ、６０％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９９．３７、実測値２９９．１。
tert−ブチルアルコール／水（１：１ ｖ／ｖ、１６０mL）中のＡＤ−ｍｉｘ−α（７．０６ｇ）とメタンスルホニルアミド（４７９mg、５．０３mmol）の混合物を、清澄な溶液になるまで、２５℃で撹拌した。次に、溶液を０℃に冷却し、次にtert−ブチルアルコール／水（１：１ ｖ／ｖ、８０mL）中の５−アリル−１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５ｇ、５．０３mmol）の溶液をゆっくり加えた。混合物を０℃で１２時間撹拌した。次に、亜硫酸ナトリウム（７．６ｇ、６０．４mmol）を２５℃で加え、塩がすべて溶解するまで、混合物を３０分間撹拌した。混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、立体異性体の混合物 ３−（１−ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジオールを白色の固体（１．６８ｇ、定量）として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１６Ｈ１６Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３３．３８、実測値３３３．０。
ジクロロメタン（２０mL）中の３−（１−ベンゼンスルホニル−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−プロパン−１，２−ジオール（１．６７ｇ、５．０３mmol）、ｐ−トルエンスルホン酸（９６mg、０．５mmol）及び２，２−ジメトキシ−プロパン（３．１mL、２５．２mmol）の溶液を、２５℃で１２時間撹拌した。溶液を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルで希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５１ｇ、８１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３．４５、実測値３７３．０。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｇ、８．０６mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアミン（２mL、１３．８mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（８．１mL、１３．０mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（１．３５ｇ、１３．０mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノールを明黄色の固体（８５０mg、２２％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８５．６２、実測値４８５．１。
１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イルメチル］−２−シクロペンチル−エタノール（８５０mg、１．７５mmol）を入れた５０mL丸底フラスコに、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナンの溶液（０．３Ｍ、１２mL、３．５１mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（８５２mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８３．６、実測値４８３．１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（８５２ｇ、１．７６mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、２．６４mL、２．６４mmol）の滴下により処理した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．１５ｇ、３．５２mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（１−メチルオキシ−１−メチル−エトキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．１２ｇ、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３７．７９、実測値６３７．１。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−｛１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（１−メチルオキシ−１−メチル−エトキシ）−プロピル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル｝−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．１２ｇ、１．７６mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（７０４mg、３．５２mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１２４mg、０．１７mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．２mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で１時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４８０mg、４４％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２１．７９、実測値６２１．０。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４６０mg、０．７４mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４mL、４mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、次に飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１５mg、８８．５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８１．６３、実測値４８１．１。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１０mg、０．６５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、スチール製高圧ガス容器中で５０barの水素下、５０℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７０mg、８６．８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８３．６５、実測値４８３．３。
テトラヒドロフラン（５mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２，２−ジメチル−［１，３］ジオキソラン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、０．５４mmol）と６Ｎ ＨＣｌ（１．０mL）の混合物を、１時間加熱還流した。混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１，２−ジオール（１００mg、４１．９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４３．５８、実測値４４３．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.15 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.54-1.82 (m, 5 H, H), 2.06 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.74 (dd, J=8.1, J=13.8 Hz, 1 H), 2.82 (dd, J=4.8, J=13.8 Hz, 1 H), 2.90 (br, 2 H), 2.98 (s, 3 H), 3.53 (dd, J=7.3, J=11.4 Hz, 1 H), 3.68 (dd, J=3.0, J=11.4 Hz, 1 H), 3.93 (m, 1 H), 4.22 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.29 (s, 1 H), 7.75 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.71 (s, 1 H), 7.76 (s, 1 H), 7.77 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 10.82 (s, 1H)。
実施例１２
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１０のように調製、２．５ｇ、８．６８mmol）の溶液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアミン（１３．７mmol、１．９６mL）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（８．１３mL、１３．０mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（１３．０mmol、１．４６ｇ）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（２．３ｇ、６８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．５０、実測値４０１．０。
１−（−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（２．３ｇ、５．７５mmol）を入れた２５０mL丸底フラスコに、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナンの溶液（０．３Ｍ、３０mL、９mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（２．２８ｇ、９９％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．４８、実測値３９９．０。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−（−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（２．２８ｇ、５．７３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、８．６mL、８．６mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（３０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（３．８、１１．５mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸−１−（ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステルを明黄色の固体（１．８ｇ、５８．０％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５３．６７、実測値５５３．３。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．１ｇ、２mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（８００mg、４．０mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４１mg、０．２mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．５mL、５mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８６０mg、８６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．６７、実測値５３７．０。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５３６mg、１mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２mL、２mmol）を、室温で１２時間撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９０mg、９８．５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９７．５１、実測値３９７．２。
メタノール（２００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９０mg、０．９８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、スチール製高圧ガス容器中で５０barの水素下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４０mg、６１．４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．５３；実測値３９９．２。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.86 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.28 (s, 3H), 6.49 (s, 1H), 4.37 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.07 (s, 3H), 2.13 - 2.29 (m, 2H), 1.79 (d, J = 20.0 Hz, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.45 - 1.56 (m, 2H), 1.14 - 1.25 (m, 2H)。
実施例１３
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥ジクロロメタン（３０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１２のように調製、９５０mg、１．７７mmol）の撹拌した溶液に、乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の三臭化ホウ素の溶液（１．７mL、１７．７mmol）を加えた。次に、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。溶液を氷水に注ぎ、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和した（ｐＨ 約６）。混合物を酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（９２５mg、１００％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．６５、実測値５２３．１。
炭酸カリウム（２４６mg、１．７８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（３１０mg、０．５９mmol）の溶液に室温で加え、３０分間撹拌した。次に、２−クロロ−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（０．０６１mL、０．５９mmol）を、上記の混合物に加え、室温で１３時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（３４０mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６０８．７５、実測値６０８．１。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の２−｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミドの溶液（３４０mg、０．５９mmol）及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４mL、４mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２７６mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６８．５９、実測値４６８．２。
メタノール（２００mL）中の２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２７６mg、０．５９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０．０mg）の混合物を、スチール製高圧ガス容器中で、５０barの水素下、５０℃で６時間加熱した。次に、混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（１４０mg、５０．７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７０．６１、実測値４７０．２。固体 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.86 - 7.93 (m, 4H), 7.59 (d, J = 8.1 Hz, 3H), 7.52 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 1.61 - 1.79 (m, 4H), 1.48 (br. s., 1H), 1.21-1.23 (m, 1H)。
実施例１４
２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0005763093
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例１３のように調製、１２０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として６５％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの別々の純粋なエナンチオマーを得た。第１のピーク、２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（２９mg）を白色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.57-1.88 (m, 5 H, H), 2.08 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 6.32 (s,1 H), 7.52 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.92 (d, J=2.5 Hz, 1 H)。
実施例１５
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
炭酸カリウム（２４６mg、１．７８mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（実施例１３のように調製、３１０mg、０．５９mmol）の溶液に室温で加え、次に混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−ブロモエチルメチルエーテル（０．０６mL、０．５９mmol）で処理した。次に、混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４３mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８１．７３、実測値５８１．１。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３４３mg、０．５９mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４mL、４mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４１．５７、実測値４４１．２。
メタノール（２００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、０．５９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００mg、３８．５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４３．５８、実測値４４３．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm10.76 (br. s., 1H), 7.96 (br. s., 1H), 7.86 - 7.93 (m, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.50 - 7.60 (m, 2H), 6.40 (br. s., 1H), 4.30 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.22 (br. s., 2H), 3.80 (br. s., 2H), 3.48 (s, 3H), 3.02 - 3.08 (m, 3H), 2.09 - 2.29 (m, 2H), 1.59 - 1.85 (m, 5H), 1.44 - 1.56 (m, 2H), 1.13 - 1.28 (m, 2H)。
実施例１６
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１５のように調製、６０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IB-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として５０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８mg）を、無色の油状物として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.92 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.15 - 4.20 (m, 2H), 3.74 - 3.79 (m, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.10 (s, 3H), 2.22 - 2.32 (m, 1H), 2.03 - 2.15 (m, 1H), 1.61 - 1.87 (m, 5H), 1.44 - 1.57 (m, 2H), 1.15 - 1.37 (m, 2H)。
実施例１７
（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン
Figure 0005763093
炭酸カリウム（４１０mg、２．９７mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（実施例１３のように調製、３１０mg、０．５９mmol）の溶液に室温で３０分間加えた。次に、２−ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩（８５．６mg、０．５９mmol）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、（２−｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン（３５０mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９４．７７、実測値５９４．２。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の（２−｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン（３５０mg、０．５９mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４mL、４mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン（２００mg、７５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５４．６１、実測値４５４．１。
メタノール（２００mL）中の（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン（２００mg、０．４４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン（２０mg、１０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５６．６２、実測値４５６．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.26 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.58-1.90 (m, 5 H, H), 2.11 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H), 2.89 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 3.10 (s, 3 H), 4.19 (t, J=5.4 Hz, 2 H), 4.30 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.35 (s, 1 H), 7.55 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.9 (m, 3 H)。
実施例１８
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
炭酸カリウム（４３０mg、３．１１mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（実施例１３のように調製、３２５mg、０．６２mmol）の溶液に室温で加え、３０分間撹拌し、次に２−ブロモプロパン（０．１３mL、１．２４mmol）を加えた。次に、混合物を６０℃に加熱し、３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１０mg、１００％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６５．７３、実測値５６５．２。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１０mg、０．５５mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４mL、４mmol）を、室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３６mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２５．５７、実測値４２５．２。
メタノール（２００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３６mg、０．５５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）の混合物を、スチール製高圧ガス容器中で、５０barの水素下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０mg、７６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５８、実測値４２７．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.88 - 7.92 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.58 - 7.63 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.53 (dt, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 4.30 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 1H), 1.61 - 1.88 (m, 5H), 1.46 - 1.57 (m, 2H), 1.18 - 1.35 (m, 8H)。
実施例１９
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１８のように調製、１２０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として５０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７mg）を、無色の油状物として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (m, 2 H), 1.31 (d, J=6.1 Hz, 6 H), 1.49 (m, 2 H), 1.57-1.89 (m, 5 H, H), 2.09 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.28 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 4.52 (m, 1 H), 6.31 (s,1 H), 7.49 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.79 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
実施例２０
２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例１２のように調製、３５０mg、０．６３mmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（３０１mg、１．５９mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４５mg、０．０６mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８mL、１．５９mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、７７．６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．５８、実測値５２７．２。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、０．４９mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２mL、２mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９１mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４２、実測値３８７．２。
メタノール（２００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９１mg、０．４９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、４１．９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８９．５４、実測値３８９．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.84 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.6 Hz, 3H), 6.31 (s, 1H), 4.25 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.60 - 1.87 (m, 6H), 1.44 - 1.57 (m, 2H), 1.17 - 1.29 (m, 2H)。
実施例２１
２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１０のように調製、６ｇ、２０．８mmol）の溶液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアミン（４．７mL、３２．８mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１９．５mL、３１．２mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアルデヒド（３．５ｇ、３０．７mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（２．５ｇ、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．４７、実測値４０３．２。
ジクロロメタン（２００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（２．５ｇ、６．２mmol）を入れた２５０mL丸底フラスコに、Dess-Martinペルヨージナン（６．６ｇ、１５．５mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノン（１．７ｇ、７１％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．４６、実測値４０１．２。
１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノン（１．７ｇ）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １６mL／分、移動相として６５％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノンの２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１のピーク、エナンチオマー１（６５５．０mg）を白色の固体として単離し、そして第２のピーク、エナンチオマー２（６５８mg）を白色の固体として単離した。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノン（エナンチオマー１．６２０mg、１．５５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の４−チオアニソールマグネシウムブロミドの溶液（０．５Ｍ、１５．５mL、７．７５mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノールを明黄色の固体（７７０mg、９４．８％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２５．６６、実測値５２５．４。
メタノール（１０mL）及び水（３mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１３０mg、０．２４８mmol）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（１５９mg、０．７４３mmol）を室温で加え、混合物を８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタニルスルフィニル）−２（Ｒ）−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１３４mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４１．６６、実測値５４１．４。
メタノール（１５mL）及び水（３mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタニルスルフィニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１３４mg、０．２５mmol）の撹拌した溶液に、過マンガン酸カリウム（３１mg、０．２０mmol）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１１０mg、８０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．６８、実測値５５７．３。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１１０mg、０．２０mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２．０mL、２．０mmol）を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、残留物をメタノールで処理して、２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０mg、６４．１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．４８、実測値３９９．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.05 - 8.09 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.94 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 - 7.64 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 4.11 - 4.24 (m, 1H), 3.97 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 - 3.81 (m, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.03 - 2.13 (m, 2H), 1.79 - 1.97 (m, 2H)。
実施例２２
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジアステレオマー１
Figure 0005763093
メタノール（２００mL）中の２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０４mg、０．７６mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（８０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、２６．１％）のジアステレオマーの混合物を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．５、実測値４０１．３。
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０mg）のジアステレオマーの混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １７mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの２つの純粋なジアステレオマーを得た。第１のピーク、ジアステレオマー１（１９mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52-1.63 (m, 1 H), 1.80-2.08 (m, 3 H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.69 (m, 1 H), 379 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.86 (m, 1 H), 4.47 (dd, J=5.7, 9.9 Hz, 1 H), 6.36 (s, 1 H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.84(d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
実施例２３
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジアステレオマー２
Figure 0005763093
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０mg）のジアステレオマーの混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １７mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの２つの純粋なジアステレオマーを得た。第２のピーク、ジアステレオマー２（９mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52-1.63 (m, 1 H), 1.80-2.08 (m, 3 H), 2.13-2.30 (m, 1 H), 2.37-2.50 (m, 1 H), 3.07,3.08 (2 x s, 3 H), 3.59-3.92 (m, 3 H, OCH2 及び OCH), 3.85 (s, 3 H), 4.46 (m, 1 H), 6.32,6.36 (2 x s,1 H), 7.49 (m,1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.84 (m, 1 H), 7.88 (m, 2 H)。
実施例２４
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジアステレオマー３
Figure 0005763093
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノン（エナンチオマー２、実施例２１のように調製、６００mg、１．５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の４−チオアニソールマグネシウムブロミド溶液（０．５Ｍ、１５mL、７．５mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノールを明黄色の固体（７３０mg、９３％）として得た。ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２５．６６、実測値５２５．４。
メタノール（１０mL）及び水（３mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１７４mg、０．３３mmol）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（２１３mg、１．０mmol）を室温で加え、混合物を室温で８時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタニルスルフィニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１８０mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４１．６６、実測値５４１．４。
メタノール（１５mL）及び水（３mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタニルスルフィニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１８０mg、０．３３mmol）の撹拌した溶液に、過マンガン酸カリウム（４１mg、０．２７mmol）を室温で加え、混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１８４mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．６８、実測値５５７．３。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（１８４mg、０．３３mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２mL、２mmol）を、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮し、そして残留物をメタノールで洗浄して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０mg、６４．１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．４８、実測値３９９．３。
メタノール（２００mL）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３１５mg、０．７９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、１８．９％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．５、実測値４０１．３。
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０mg）のジアステレオマーの混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm ｉ．ｄ．、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １７mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの２つの純粋なジアステレオマーを得た。第１のピーク、ジアステレオマー３（６mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52-1.63 (m, 1 H), 1.80-2.08 (m, 3 H), 2.13-2.30 (m, 1 H), 2.37-2.50 (m, 1 H), 3.07,3.08 (2×s, 3 H), 3.59-3.92 (m, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 4.46 (m, 1 H), 6.32, 6.36 (2×s,1 H), 7.49 (m,1 H), 7.59 (m, 2 H), 7.84 (m, 1 H), 7.88 (m, 2 H)。
実施例２５
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ジアステレオマー４
Figure 0005763093
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０mg）のジアステレオマーの混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １７mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの２つの純粋なジアステレオマーを得た。第２のピーク、ジアステレオマー４（７mg）を白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.52-1.63 (m, 1 H), 1.80-2.08 (m, 3 H), 2.13-2.22 (m, 1 H), 2.41-2.50 (m, 1 H), 3.07 (s, 3 H), 3.69 (m, 1 H), 379 (m, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.86 (m, 1 H), 4.47 (dd, J=5.7, 9.9 Hz, 1 H), 6.36 (s,1 H), 7.50 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.84(d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
実施例２６
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル
Figure 0005763093
炭酸カリウム（８２８mg、５．９９mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（４．０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（実施例１３のように調製、１．６ｇ、３．０７mmol）の溶液に室温で加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次に２−ブロモ−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（０．４８mL、３．２１mmol）を加えた。混合物を８０℃で１時間加熱した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．３４ｇ、６８．７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３３Ｈ３６Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３７．７９、実測値６３７．５。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の２−｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．３４ｇ、２．１１mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、８．０mL、８．０mmol）を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．０４ｇ、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９７．６３、実測値４９７．４。
メタノール（３００mL）中の２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（１．０４ｇ、２．１mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（２００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（７００mg、７０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ３４Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９９．６５、実測値４９９．７；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (m, 2 H), 1.30 (t, J=7.2 Hz, 3 H), 1.51 (m, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 1.60-1.90 (m, 5 H, H), 2.13 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.10 (s, 3 H), 4.26 (q, J=7.2 Hz, 2 H), 4.33 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.46 (s,1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.71 (d, J=2.4 Hz, 1 H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.92 (br, 1 H)。
実施例２７
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸
Figure 0005763093
テトラヒドロフラン（１０mL）及び水（２．５mL）中の２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６のように調製、１２０mg、０．２４mmol）の撹拌した溶液に、水酸化リチウム（４８mg、２mmol）を室温で加え、混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸（６０mg、９２．３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７１．５９、実測値４７１．６；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (m, 2 H), 1.51 (m, 2 H), 1.57 (s, 6 H), 1.60-1.88 (m, 5 H, H), 2.13 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.32 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.50 (s,1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=2.3 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.97 (br. d., 1 H)。
実施例２８
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル（実施例２６のように調製、３００mg、０．６mmol）の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（３．０mL、３．０１mmol）を加えた。次に、混合物を室温に温め、１時間撹拌した。反応物を飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を用いて０℃でクエンチした。０℃で３０分間撹拌した後、混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（１００mL）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール（２３６mg、８６．１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５７．６１、実測値４５７．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.87 - 7.92 (m, 3H), 7.59 - 7.64 (m, 3H), 6.36 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.25 - 2.34 (m, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 1H), 1.62 - 1.89 (m, 6H), 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.02 - 1.42 (m, 6H)。
実施例２９
２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール
Figure 0005763093
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール（実施例２８で調製、２１０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IB-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として１５％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール（２０mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (s, 6 H), 1.24 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 1.59-1.89 (m, 5 H, H), 2.10 (m, 1 H), 2.28 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 3.54 (s, 2 H), 4.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.35 (s,1 H), 7.60 (m, 3 H), 7.78 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2 H)。
実施例３０
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エタノール
Figure 0005763093
ジクロロメタン（３００mL）中の２−ブロモエタノール（２５ｇ、２００mmol）及びイミダゾール（４１ｇ、６００mmol）の撹拌した溶液に、tert−ブチルジフェニルクロロシラン（５５mL、２１０mmol）を室温で加え、混合物を２４時間撹拌した。得られた混合物を氷水に注ぎ、ジクロロメタン（２×２５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、ヘキサン）により精製して、（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジフェニル−シラン（６０ｇ、８３％）を無色の油状物として得た。
炭酸カリウム（７２２mg、５．２３mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−オール（実施例１３のように調製、９００mg、１．７２mmol）の溶液に室温で加えた。混合物を３０分間撹拌し、次に（２−ブロモ−エトキシ）−tert−ブチル−ジフェニル−シラン（６５８mg、１．８１mmol）を用いて室温で処理した。混合物を８０℃で加熱し、３時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８７０mg、６２．８％）を白色の固体として得た。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−［２−（tert−ブチル−ジフェニル−シラニルオキシ）−エトキシ］−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８７０mg、１．０８mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、１０mL、１０mmol）を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エタノール（４６０mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５４、実測値４２７．４。
メタノール（２００mL）中の２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エタノール（４６０mg、１．０８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、その後触媒を濾過により除去した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エタノール（２３６mg、５５．１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．５５、実測値４２９．５；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (br. s., 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.90 (t, J = 4.5 Hz, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 1.60 - 1.87 (m, 5H), 1.44 - 1.56 (m, 2H), 1.17 - 1.30 (m, 2H)。
実施例３１
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１０のように調製、４ｇ、１３．９mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアミン（３．２mL、２２．１mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１３mL、２０．８３mmol，）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（２．６７ｇ、２０．８mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノールを白色の固体（４．４ｇ、７７．２％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１７．５０、実測値４１７．１。
１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（４．４ｇ、１０．６mmol）を入れた２５０mL丸底フラスコに、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナン（０．３Ｍ、１０６mL、３１．７mmol）の溶液を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（３５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−プラン−４−イル）−エタノン（４ｇ、９１％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．４８、実測値４１５．１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−プラン−４−イル）−エタノン（２．９ｇ、７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、１０．５mL、１０．５mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（３．１６ｇ、９．６８mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（２．８１ｇ、７２．１％）を明黄色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６９．６７、実測値５６９．１３。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（１．１ｇ、１．９４mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（７７５mg、３．８８mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１３６mg、０．１９４mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．５mL、５mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。得られた混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５４０mg、５４％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５３．６７、実測値５５３．２。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００mg、０．５４mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２mL、２mmol）を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０mg、８０．７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５４、実測値４１３．１。
メタノール（２００mL）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０mg、０．４４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、４４．４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．５３、実測値４１５．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 - 7.92 (m, 3H), 7.61 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.42 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.84 - 3.93 (m, 5H), 3.32-3.26 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.18 - 2.27 (m, 1H), 1.97 - 2.05 (m, 1H), 1.69 - 1.76 (m, 2H), 1.50 (ddt, J = 10.8, 7.1, 3.5 Hz, 1H), 1.31 - 1.42 (m, 2H)。
実施例３２
２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例３１のように調製、５０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 ６．５mL／分、移動相として９８％イソプロパノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４mg）を、無色の油状物として単離した：ＨＲ−ＥＳ−ＭＳ ｍ／ｚ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．１６８３ 実測値４１５．１６８６、
実施例３３
５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（実施例３１のように調製、３５０mg、０．６２mmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（２９３mg、１．５４mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４３mg、０．０６mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．８mL、１．６mmol）を加えた。得られた混合物を１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７２mg、８２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４３．５８、実測値５４３．２。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、０．４８mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２mL、２mmol）を、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９３mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．４２、実測値４０３．２。
メタノール（２００mL）中の５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８０mg、０．４５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１２０mg、６６．７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０５．４４、実測値４０５．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.84 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.59 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.51 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.48 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 4.36 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 3.86 - 3.95 (m, 2 H), 3.20 - 3.30 (m, 2 H), 2.16 - 2.27 (m, 1 H), 1.98 (ddd, J=13.9, 7.3, 7.1 Hz, 1 H), 1.70 (t, J=14.5 Hz, 2 H), 1.48 (dddd, J=14.5, 10.8, 7.2, 3.7 Hz, 1 H), 1.26 - 1.42 (m, 2 H)。
実施例３４
５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例３３のように調製、１００mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IB-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として２０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.36 (m, 2 H), 1.49 (m, 1 H), 1.71 (m, 2 H), 1.99 (m, 1 H), 2.22 (m, 1 H), 3.31 (m, 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.90 (m, 2 H), 4.39 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 7.51 (d, J=2.8 Hz, 1 H), 7.53 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.62 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.85 (d, J=2.8 Hz, 1 H)。
実施例３５
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例１２のように調製、１ｇ、１．８１mmol）、４−アセチルフェニルボロン酸（７４３mg、４．５３mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１２７mg、０．１８mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．３mL、４．６mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（８５０mg、９３．９％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０１．６２、実測値５０１．２。
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（３００mg、０．６mmol）の撹拌した溶液に、０℃でテトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ、２mL、６mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、塩化アンモニウム溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１６０mg、５１．８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１７．６６、実測値５１７．１。
エタノール（３mL）中の２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１６０mg、０．３１mmol）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１．５mL）の混合物を、５時間加熱還流した。混合物を、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化した。酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１００mg、８６．２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７７．５、実測値３７７．２。
メタノール（２００mL）中の２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１００mg、０．２６６mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（２４mg、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７９．５２、実測値３７９．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.50 (s, 6 H), 1.57-1.91 (m, 5 H, H), 2.08 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 4.12 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.30 (s,1 H), 7.27 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.58 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 7.82 (br, 1 H)。
実施例３６
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール
Figure 0005763093
５０％テトラヒドロフラン水溶液（１０mL）中の３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１，２−ジオール（実施例１１のように調製、７０mg、０．１６mmol）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４０mg、０．１９mmol）を０℃で加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アセトアルデヒド（６５mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１１．５４、実測値４１１．１。
０℃で乾燥メタノール（５mL）中の｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アセトアルデヒド（６５mg、０．１５８mmol）の撹拌した溶液に、水素化ホウ素ナトリウム（６０mg、１．５８mmol）を加えた。得られた混合物を室温で２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、そして無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させた。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール（２０mg、３０．７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５６、実測値４１３．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.87 - 7.92 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.58 - 7.63 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.36 (s, 1H), 4.31 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.78 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.90 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.25 - 2.33 (m, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 1H), 1.62 - 1.87 (m, 5H), 1.46 - 1.56 (m, 2H), 1.19 - 1.31 (m, 2H)。
実施例３７
ジメチルアミノ−酢酸 ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル−エステル
Figure 0005763093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１．０mL）及びＮ−メチルモルホリン（３３uL、０．２３mmol）中の｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール（実施例８のように調製、３０mg、０．０７５mmol）、ジメチルアミノ−酢酸（２１mg、０．１１mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（２０mg、０．１１３mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（２９mg、０．１１mmol）を一度に加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌し、酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、ジメチルアミノ−酢酸 ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル−エステル（２０mg、５４．９％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ１［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８４．６３、実測値４８４．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.56-1.86 (m, 5 H, H), 2.12 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.43 (s, 6 H, 2×NCH3), 3.02 (s, 3 H), 3.29 (s, 2 H, NCH2), 4.28 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 5.28 (s, 2 H), 6.38 (s,1 H), 7.50 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.87 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.39 (s,1 H), 8.16 (s,1 H), 10.87 (s, 1H)。
実施例３８
｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アセトニトリル
Figure 0005763093
０℃でジクロロメタン（２０mL）中の｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール（実施例８のように調製、８００mg、１．９２mmol）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（２mL）中の塩化チオニル（０．３６mL、４．８９mmol）の溶液を加え、混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、５−クロロメチル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９８mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１７．９７、実測値４１７．０。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３mL）中の５−クロロメチル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７９８mg、１．９２mmol）とシアン化ナトリウム（５００mg、１０．８７mmol）の混合物を、１００℃で０．５時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アセトニトリル（１４０mg、１８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０８．５４、実測値４０８．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.21 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.57-1.90 (m, 5 H, H), 2.18 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 3.99 (s, 2 H), 4.43 (m, 1 H), 6.59 (s,1 H), 7.56 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H), 8.24 (s,1 H), 8.32 (s,1 H), 12.48 (br, 1H)。
実施例３９
２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド
Figure 0005763093
３６％塩酸（１mL）及び酢酸（５mL）中の｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アセトニトリル（実施例３８で調製したように、１４０mg、０．３４mmol）の混合物を、２時間還流した。混合物を真空下で濃縮し、酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−酢酸（１５０mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５４、実測値４２７．０。
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）及びＮ−メチルモルホリン（９７uL、０．８８mmol）中の｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−酢酸（７５mg、０．１７mmol）及びジメチルアミン塩酸塩（４３mg、０．５３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１１０mg、０．８１mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（６８mg、０．３５mmol）を一度に加えた。混合物を２５℃で６時間撹拌し、混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（４５mg、５６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５４．６１、実測値４５４．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.56-1.85 (m, 5 H, H), 2.10 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 3.81 (s, 2 H), 4.29 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.35 (s,1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.86 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.96 (s,1 H), 8.02 (s,1 H), 10.99 (br, 1H)。
実施例４０
（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン
Figure 0005763093
乾燥テトラヒドロフラン（３mL）中の２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド（実施例３９で調製したように、３０mg、０．０６６mmol）と水素化アルミニウムリチウム（５mg、０．１３mmol）の混合物を、４時間還流した。次に、混合物を室温に冷まし、１５％水酸化ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン（１５mg、５０％）を無色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４０．６２、実測値４４０．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.64 (m, 2 H), 1.67-1.86 (m, 3 H), 2.09 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 2.56 (br. s., 6 H), 2.81 (s, 2 H), 3.03 (s, 2 H), 3.05 (s, 3 H), 4.27 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.33 (s, 1 H), 7.49 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.74 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 7.84 (br. s., 1 H), 7.90 (d, J=8.3 Hz, 2H), 10.38 (br. s., 1H)。
実施例４１
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
乾燥テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例１のように調製、８ｇ、２５．３mmol）の撹拌した溶液に、水素化ジイソブチルアルミニウム（１２６mL、１２６mmol）を−７８℃で加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム水溶液でクエンチし、次に３０分間撹拌した。得られた混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（３００mL）で洗浄した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（６．５ｇ、８９．２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８９．３３、実測値２８９．１。
０℃でジクロロメタン（２０mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−メタノール（４．２ｇ、１４．６mmol）の撹拌した溶液に、ジクロロメタン（５mL）中の塩化チオニル（１．６mL、２１．９mmol）の溶液を加え、次に２時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−５−クロロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．３ｇ、７５％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０７．７７、実測値３０７．１。
メタノール（１５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−クロロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．３ｇ、１０．７６mmol）の混合物に、ナトリウムメトキシド（１．７４ｇ、３２．３mmol）を室温で加え、得られた混合物を１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７４ｇ、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６３．１９、実測値１６２．９。
ジクロロメタン（１００mL）中のテトラブチルアンモニウムブロミド（１０４mg、０．３２mmol）及び５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．７４ｇ、１０．７６mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム粉末（１．３ｇ、３２．４mmol）を０℃で加えた。混合物を０℃で５分間撹拌し、次にベンゼンスルホニルクロリド（１．７mL、１４．０mmol）で処理した。混合物を０℃で更に１５分間撹拌し、その後２５℃に温め、１２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、４７．５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０３．３５、実測値３０２．９。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．５４ｇ、５．１mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．６３mmol、４．１４mL）を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（９．２mmol、１．０３ｇ）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノールを明黄色の固体（７１０mg、３３．６％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１５．５３、実測値４１５．０。
ジクロロメタン（５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（７１０mg、１．７１mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（１．８ｇ、４．２mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（７０４mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５１、実測値４１３．２。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（８００mg、１．９４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、２．９mL、２．９mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．１ｇ、３．３mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．０３ｇ、９３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６７．７０、実測値５６７．０。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−ベンゼンスルホニル−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．０３ｇ、１．８２mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（９１０mg、４．５５mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１３０mg、０．１８mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．３mL、４．６mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００mg、６０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５１．７０、実測値５５１．２。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００mg、１．０９mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、５mL、５mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１１mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１１．５４、実測値４１１．１。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１１mg、１．０９）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、その後触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、１９．４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５６、実測値４１３．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.30 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.89 - 7.93 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.55 - 7.66 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.37 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.33 - 3.48 (m, 3H), 3.08 - 3.13 (m, 3H), 2.25 - 2.33 (m, 1H), 2.12 - 2.20 (m, 1H), 1.61 - 1.88 (m, 5H), 1.45 - 1.56 (m, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 2H)。
実施例４２
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例４１のように調製、７０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、Berger製SFC-Minigram高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel AD-H、２５０mm×１０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １０mL／分、移動相として３０％イソプロパノール及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.24 (m, 2 H), 1.50 (m, 2 H), 1.59-1.90 (m, 5 H, H), 2.16 (m, 1 H), 2.29 (m, 1 H), 3.09 (s, 3 H), 3.43 (s, 3 H), 4.38 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 4.61 (s, 2 H), 6.67 (s,1 H), 7.61 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.91 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 8.20 (br. d., 1 H), 8.30 (br. d., 1 H)。
実施例４３
４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル
Figure 0005763093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１０mL）、ジクロロメタン（１５０mL）及びＮ−メチルモルホリン（１０．６mL、９６．４mmol）中の４−カルボキシフェニルボロン酸（８ｇ、４８．２mmol）及び２−アミノ−２−メチルプロパン（１０．１mL、９６．４mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９．７７ｇ、７２．３mmol）を０℃で加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１３．９ｇ、７２．３mmol）を一度に加えた。次に、混合物を２５℃で６時間撹拌し、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、［４−（tert−ブチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（７．５ｇ、７０．７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ１６ＢＮＯ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２２２．０７、実測値２２２．１。
乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８００．７mg、３．１mmol）の−７８℃の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２．２mL、３．５mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、その後シクロペンタンカルバルデヒド（５１６mg、４．６mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインを加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００mL×２）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノールを無色の油状物（６９０mg、６０％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７１．１４、実測値３７１．０。
１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（６９０mg、１．８６mmol）を入れた２５０mL丸底フラスコに、塩化メチレン（１２．４mL、３．７２mmol）中のDess-Martinペルヨージナンの０．３Ｍ溶液を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL×３）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（６８５mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程のために使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．１２、実測値３６９．０。
乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（６８５mg、１．８６mmol）の−７８℃溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１Ｍ、２．８mL、２．８mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．１ｇ、０．９８ ３．３５mmol）の溶液を滴下した。最後の溶液を、−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステルを明黄色の固体（９７２mg、定量）として得、これを更に精製することなく次の工程のために使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．１３、実測値５２３．１。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（５２２mg、１mmol）、［４−（tert−ブチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（４４２mg、２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７０．２mg、０．１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２５mL、２．５mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミド（３００mg、５６．９％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２８．６９、実測値５２８．０。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミド（３００mg、０．５７mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、５mL、５mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド（２２０mg、定量）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８８．５３、実測値３８８．２。
メタノール（２５０mL）中のＮ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド（２２０mg、０．５７mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（６０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、Ｎ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（１８７mg、８４．６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９０．５５、実測値３９０．２。
ジクロロメタン（２．０mL）中のＮ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（１５０mg、０．３８mmol）の撹拌した溶液に、塩化チオニル（０．２８mL、３．８５mmol）を加えた。混合物を６０℃で加熱し、次に６０℃で４時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル（２６mg、２１．５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１６．４２、実測値３１６．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.70 (m, 2H), 7.37 - 7.52 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.03 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.33 - 6.38 (m, 1H), 4.26 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.20 - 2.29 (m, 1H), 1.98 - 2.12 (m, 1H), 1.57 - 1.84 (m, 5H), 1.40 - 1.53 (m, 2H), 1.13 - 1.33 (m, 2H)。
実施例４４
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（３０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−ブロモ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７のように調製、６．５ｇ、１９．３mmol）の溶液に、３−メトキシ−プロピン（５mL、５７．９mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．２ｇ、１．９３mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（７３５mg、３．８５mmol）及びトリエチルアミン（８．１mL、５７．９mmol）を室温で加えた。次に、混合物を８５℃で加熱し、１２時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを明黄色の固体（５ｇ、８９．１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１７Ｈ１４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２７．３８、実測値３２７．０。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５ｇ、１５．３mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（１．６Ｍ、９．２mL、２３．０mmol）を加えた。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（３．１ｇ、２７．６mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（１．４ｇ、２０．９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３９．５５、実測値４３９．０。
１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（１．４ｇ、３．２mmol）及びジクロロメタン（２０mL）を入れた５０mL丸底フラスコに、Dess-Martinペルヨージナン（３．４ｇ、８mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（１ｇ、７１．９％）を橙色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３７．５３、実測値４３７．０。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（１ｇ、２．３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、３．４mL、３．４mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．３ｇ、３．９８mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１ｇ、７４．１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．７２、実測値５９１．１。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−［１−ベンゼンスルホニル−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−ビニルエステル（９００mg、１．５３mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（７６３mg、３．８１mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１０７mg、０．１５mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．９mL）を加えた。混合物を、１００℃で１時間マイクロ波照射に付した。得られた混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、４５．６％）を橙色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７５．７２、実測値５７５．１。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、０．７０mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４mL、４mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０２mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３５．５６、実測値４３５．０。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−（３−メトキシ−プロパ−１−イニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３０２mg、０．７mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（８０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００mg、３２．５％）を無色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４１．６１、実測値４４１．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.25 (s, 1H), 8.10 (br. s., 1H), 7.90 - 7.95 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.65 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.43 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H), 3.11 (s, 3H), 2.88 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 1H), 2.13 - 2.22 (m, 1H), 1.92 - 1.99 (m, 2H), 1.63 - 1.89 (m, 5H), 1.46 - 1.58 (m, 2H), 1.19 - 1.34 (m, 2H)。
実施例４５
３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オール
Figure 0005763093
乾燥ジクロロメタン（１０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例４４のように調製、９０mg、０．２１mmol）の撹拌した溶液に、乾燥ジクロロメタン（５mL）中の三臭化ホウ素（０．６７mL、６．９５mmol）の溶液を−７８℃で加えた。混合物を室温に温め、１時間撹拌した。混合物を氷水に注ぎ、２．５Ｍ水酸化ナトリウム水溶液で中和し（ｐＨ 約６）、次に酢酸エチル（２×２５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オール（２０mg、２３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５８、実測値４２７．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.35 (s, 1H), 8.14 (br. s., 1H), 7.90 - 7.95 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.60 - 7.65 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.67 - 6.72 (m, 1H), 4.37 - 4.46 (m, 1H), 3.62 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.11 (s, 3H), 2.92 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 1.83 - 1.96 (m, 3H), 1.64 - 1.81 (m, 4H), 1.47 - 1.58 (m, 2H), 1.20 - 1.33 (m, 2H)。
実施例４６
２−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３ｇ、１０．８７mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、６．８mL １７mmol）を加えた。混合物を−７８℃で３５分間撹拌し、次に４−メチルスルファニル−ベンズアルデヒド（２．８mL、２１．０mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノールを白色の固体（２．１ｇ、４５．２％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．５１、実測値４２８．７。
ジクロロメタン（２００mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール（２．１ｇ、４．９mmol）を入れた２５０mL丸底フラスコに、Dess-Martinペルヨージナン（２．５ｇ、５．９mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（１．９ｇ、９０％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１５ＦＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．４９、実測値４２６．７。
乾燥テトラヒドロフラン（８mL）中のマグネシウム粉末（１．６ｇ、６７．５mmol）及びヨウ素（３個）の撹拌した懸濁液に、（ブロモメチル）シクロブタン（１．１mL、７．５mmol）を室温で滴下した。反応が開始した後、乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の（ブロモメチル）シクロブタン（５．５mL、３７．５mmol）の溶液を滴下し、次に３０分間加熱還流した。得られたグリニャール試薬を、（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（１．９ｇ、４．５mmol）の溶液に０℃で加え、１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（６００mg、２６．９％）を明黄色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９７．６３、実測値４９６．８。
メタノール（５０mL）及び水（１０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（５００mg、１mmol）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４４０mg、２mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で８時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（４−メチルスルフィニル−フェニル）−エタノール（５１２mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１３．６３、実測値５１２．８。
メタノール（５０mL）及び水（１０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（４−メチルスルフィニル−フェニル）−エタノール（５１２mg、１mmol）の撹拌した溶液に、過マンガン酸カリウム（１２６mg、０．８mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（４−メチルスルホニル−フェニル）−エタノール（５２０mg、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２９．６３、実測値５２９．０。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロブチル−１−（４−メチルスルホニル−フェニル）−エタノール（５２０mg、１mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、５．０mL、５．０mmol）を、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３０mg、６２．１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７１．４５、実測値３７１．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.50 - 7.58 (m, 3H), 6.66 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.22 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 2.04 - 2.16 (m, 4H), 1.85 - 1.94 (m, 2H)。
実施例４７
２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（２５０mL）中の［２−（Ｅ）−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例４６のように調製、２００mg、０．５４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（７０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で８時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３５mg、１７．５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３．４６、実測値３７２．８；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.93 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.67 - 7.79 (m, 1H), 7.56 - 7.61 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.20 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.06 - 3.19 (m, 3H), 2.16 - 2.40 (m, 3H), 1.93 - 2.08 (m, 2H), 1.64 - 1.90 (m, 4H)。
実施例４８
２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（２００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．９ｇ、３９．５mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、２３mL、５５．３mmol）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（８ｇ、７１．１mmol）の滴下により処理した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。得られた混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノールを白色の固体（１２．５ｇ、８１．５％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８９．４６、実測値３８８．９。
ジクロロメタン（３００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（１２．５ｇ、３２．２mmol）を入れた２５０mL丸底フラスコに、Dess-Martinペルヨージナン（１７．８ｇ、４１．９mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（９．９ｇ、８０％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４５、実測値３８７．１。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（４ｇ、１０．３６mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の４−チオアニソールマグネシウムブロミドの溶液（０．５Ｍ、５０mL、２５mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（５ｇ、９４．６％）を明黄色の固体として得た；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１１．６５、実測値５１０．７。
メタノール（１００mL）及び水（３０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（５ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液に、メタ過ヨウ素酸ナトリウム（４．３ｇ、２０mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１８時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メタニルスルフィニル−フェニル）−エタノール（５．１ｇ、定量）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．６５、実測値５２７．０。
メタノール（１５０mL）及び水（３０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メタニルスルフィニル−フェニル）−エタノール（５．１ｇ、１０mmol）の撹拌した溶液に、過マンガン酸カリウム（９４８mg、６mmol）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール（５．１ｇ、９４％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４３．６５、実測値５４２．９。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール（５．１ｇ、９．４mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、２０mL、２０mmol）を、室温で２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール（１００mg）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．４９、実測値４０３．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 (br. s., 1H), 7.95 - 8.00 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.88 - 7.94 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.77 (dd, J = 9.1, 2.3 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.16 - 3.23 (m, 3H), 2.54 - 2.64 (m, 2H), 1.83 - 1.98 (m, 2H), 1.43 - 1.71 (m, 5H), 1.25 - 1.40 (m, 1H), 1.05 - 1.15 (m, 1H)。
実施例４９
２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール
Figure 0005763093
２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール（実施例４８のように調製、８０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１のピーク、２−シクロペンチル−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール（２５mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 - 7.93 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.81 - 7.86 (m, J = 8.6 Hz, 2H), 7.68 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.46 - 2.57 (m, 2H), 1.76 - 1.90 (m, 2H), 1.36 - 1.65 (m, 5H), 1.16 - 1.27 (m, 1H), 0.97 - 1.07 (m, 1H)。
実施例５０
４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（実施例４８のように調製、８ｇ、２０．７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１Ｍ、３１．１mL、３１．１mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（７５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１１．５ｇ、３５．２mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１０ｇ、８９．３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４１．６４、実測値５４０．９。
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．５ｇ、２．７８mmol）、［４−（tert−ブチルアミノカルボニル）フェニル］ボロン酸（１．３ｇ、５．５６mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１９５mg、０．２８mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．５mL、７mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミド（１．２ｇ、７９．５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３２ＦＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４６．６９、実測値５４６．１。
テトラヒドロフラン（０．５mL）中の４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−Ｎ−tert−ブチル−ベンズアミド（１．０ｇ、１．８３mmol）の溶液及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、１０mL、１０mmol）を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド（３８０mg、５１．１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０６．５２、実測値４０６．０。
メタノール（２５０mL）中のＮ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−ベンズアミド（３８０mg、０．９３８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、Ｎ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（３５０mg、９１．９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０８．５４、実測値４０８．１。
クロロホルム（６mL）中のＮ−tert−ブチル−４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンズアミド（２５０mg、０．６１mmol）の撹拌した溶液に、オキシ塩化リン（０．３２mL、３．１５mmol）を室温で加えた。混合物を８０℃で加熱し、３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル（１２０mg、５８．８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２０ＦＮ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３４．４１、実測値３３４．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.03 - 2.13 (m, 1H), 1.61 - 1.87 (m, 5H), 1.51 (dd, J = 7.3, 4.0 Hz, 2H), 1.17 - 1.35 (m, 2H)。
実施例５１
４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル
Figure 0005763093
４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル（実施例５０のように調製、１００mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１のピーク、４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル（３０mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (s, 1H), 7.63 - 7.70 (m, 3H), 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.61 - 1.86 (m, 5H), 1.46 - 1.61 (m, 2H), 1.16 - 1.32 (m, 2H)。
実施例５２
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 0005763093
ジクロロメタン（４mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５００μL）及びＮ−メチルモルホリン（１６０μL、１．５５mmol）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（実施例３のように調製、２４０mg、０．５８mmol）及びtert−ブチルアミン（１２２μL、１．１６mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（１３２mg、０．９７mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（１８６mg、０．９７mmol）を室温で一度に加えた。得られた混合物を１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム水溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸 tert−ブチルアミド（２８０mg、定量）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６８．６４、実測値４６７．８。
クロロホルム（５mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸tert−ブチルアミド（２４０mg、０．５１mmol）の撹拌した溶液に、オキシ塩化リン（０．７２mL、７．７１mmol）を室温で加えた。混合物を８０℃で加熱し、３時間撹拌した。得られた混合物を真空下で濃縮し、残留物を酢酸エチルで抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（３５mg、１４．９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９４．５１、実測値３９３．８；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.42 (s, 1H), 8.26 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.54 (s, 1H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.32 - 3.32 (m, 1H), 3.31 (s, 8H), 3.09 (s, 2H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.60 - 1.87 (m, 3H), 1.44 - 1.55 (m, 1H), 1.17 - 1.32 (m, 2H)。
実施例５３
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（実施例５２のように調製、２０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として５０％イソプロピルアルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル（４mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.40 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.91 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.50 - 7.61 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.32 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.05 - 3.12 (m, 3H), 2.23 - 2.31 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 1.58 - 1.85 (m, 5H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.13 - 1.30 (m, 2H)。
実施例５４
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005763093
テトラヒドロフラン（５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例３のように調製、４ｇ、７．１mmol）及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、１５mL、１５mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、８３．３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２５．５２、実測値４２４．９。
メタノール（６００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２．５ｇ、５．８９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（９００mg）の混合物を、５０barの水素下、スチール製高圧ガス容器中で５０℃で５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．７ｇ、６８％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５４、実測値４２６．８；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 10.81 (br. s., 1H), 8.79 (br. s., 1H), 8.56 (s, 1H), 7.88 - 7.93 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.48 - 7.53 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.30 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 2.12 - 2.33 (m, 2H), 1.59 - 1.86 (m, 4H), 1.45 - 1.56 (m, 2H), 1.15 - 1.29 (m, 2H)。
実施例５５
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例５４のように調製、１．７ｇ、４mmol）のエナンチオマーの１：１混合物を、Berger製SFC-Minigram高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×１０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １０mL／分、移動相として３０％メタノール及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６４０mg）を、白色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５４、実測値４２６．８；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.94 - 7.98 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.64 - 7.68 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 2.31 - 2.39 (m, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 1.66 - 1.93 (m, 5H), 1.50 - 1.62 (m, 2H), 1.23 - 1.36 (m, 2H)。
実施例５６
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 0005763093
テトラヒドロフラン（８mL）中の２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例５５のように調製、６１０mg、１．４３mmol）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（３mL）の混合物を、７０℃で１０時間加熱した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５１０mg、８６．６％、９３％ ee）を明黄色の固体として得、これをアジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として３０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により更に分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２２０mg）を、明黄色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５１、実測値４１２．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.73 (br. s., 1H), 8.47 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.83 - 7.87 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 - 7.58 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.48 (s, 1H), 4.28 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.20 - 2.28 (m, 1H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 1.55 - 1.82 (m, 5H), 1.38 - 1.51 (m, 2H), 1.05 - 1.26 (m, 2H)。
実施例５７
２−｛２−シクロペンチル−１−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 0005763093
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５５mL）中の４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２０ｇ、８５．８４mmol）の撹拌した溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ、８６mL、２５８mmol）を加えた。混合物を室温に温め、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させて、２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール（１８．５ｇ、９２．５％）を明黄色の油状物として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ジクロロメタン（１６５mL）中の２−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−プロパン−２−オール（１８．５ｇ、７９．４mmol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（１０．９mL、１１９．１mmol）の撹拌した溶液に、ピリジニウム−ｐ−トルエンスルホナート（２ｇ、７．９１mmol）を室温で加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン（９．７ｇ、３８．６％）を明黄色の油状物として得た。
ジメチルスルホキシド（６５mL）中の２−［１−（４−ブロモ−２−フルオロ−フェニル）−１−メチル−エトキシ］−テトラヒドロ−ピラン（９．７ｇ、３０．６mmol）、酢酸カリウム（９ｇ、９１．８mmol）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９．７ｇ、３８．２mmol）の撹拌した溶液に、１，１−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセンジクロロパラジウム（II）（２．５ｇ、３．０６mmol）を室温で加えた。混合物を８０℃で加熱し、３時間撹拌し、次に室温に冷まし、そして次に１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例３のように調製、９ｇ、１５．５２mmol）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１７．８５mL）を加えた。混合物を１００℃で加熱し、３時間撹拌した。得られた混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空下で蒸発させ、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６ｇ、６０％）を明黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３６Ｈ３９ＦＮ２Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６４７．７８、実測値６４７．０。
テトラヒドロフラン（５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（６ｇ、９．１mmol）及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、１５mL、１５mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液及びブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、６３．８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０７．６２、実測値５０７．０。
メタノール（６００mL）中の２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−ビニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３ｇ、５．９３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（９００mg）の混合物を、水素（５０bar）下、５０℃で５時間加熱した。得られた混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．８ｇ、６０％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３０Ｈ３７ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０９．６４、実測値５０８．９。
テトラヒドロフラン（８mL）中の２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１．８ｇ、３．５４mmol）及び１０％水酸化ナトリウム水溶液（１３mL）の混合物を、７０℃で１０時間加熱した。混合物を３Ｎ塩酸水溶液で中和し、酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．５ｇ、８５．８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３５ＦＮ２Ｏ４［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９５．６１、実測値４９４．９。
９５％エタノール（５０mL）中の２−（２−シクロペンチル−１−｛３−フルオロ−４−［１−メチル−１−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル］−フェニル｝−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１．５ｇ、３．０４mmol）の撹拌した溶液に、塩化第二銅二水和物（５２mg、０．３mmol）を室温で加えた。混合物を３時間還流し、次に室温に冷ました。得られた混合物を真空下で濃縮した。残留物を酢酸エチルに溶解し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−シクロペンチル−１−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（３５０mg、２８．１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１１．４９、実測値４１０．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.79 (br. s., 1H), 8.56 (br. s., 1H), 7.53 - 7.60 (m, 1H), 7.13 (br. s., 1H), 7.02 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 6.51 (br. s., 1H), 4.19 (br. s., 1H), 2.22 (br. s., 1H), 2.12 (br. s., 1H), 1.61 - 1.88 (m, 5H), 1.56 (br. s., 6H), 1.51 (br. s., 2H), 1.23 (br. s., 2H)。
実施例５８
２−｛２−シクロペンチル−１（Ｒ）−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸
Figure 0005763093
２−｛２−シクロペンチル−１−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（実施例５７のように調製、３２０mg、０．７８mmol）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １６mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛２−シクロペンチル−１（Ｒ）−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（５mg）を、白色の固体として単離した；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.82 (br. s., 1H), 8.58 (s, 1H), 7.59 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 - 7.19 (m, 1H), 7.05 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.53 (s, 1H), 4.22 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.25 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.07 - 2.18 (m, 1H), 1.64 - 1.87 (m, 5H), 1.51 - 1.62 (m, 8H), 1.17 - 1.34 (m, 2H)。
実施例５９
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド
Figure 0005763093
ジオキサン（６mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（トルエン−４−スルホニルオキシ）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（実施例３のように調製、０．９０ｇ、１．５５mmol）、２−（メチルスルファニル）ピリジン−５−ボロン酸水和物（０．５２ｇ、３．１mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１０８mg、０．１５mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．１mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で６０分間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３００mg、３６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３４．６７、実測値５３４．１。
水（１０ml）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（３６０mg、１．６９mmol）の混合物に、メタノール（４０ml）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３００mg、０．５６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で６０時間撹拌した。懸濁液を濾過した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３０１mg、９７％）を固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５０．６７、実測値５４９．９。
メタノール（３０ml）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（３０１mg、０．５５mmol）の混合物に、水（３０ml）中の過マンガン酸カリウム（８８mg、０．５５mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌した。懸濁液を、ショートシリカゲルパッドを通して濾過し、次に酢酸エチル（３×３０mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２３０mg、７２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６６．６７、実測値５６５．９。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（２３０mg、０．４１mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、３．２mL）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和塩化アンモニウム水溶液（４×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、８６％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２６．５１、実測値４２６．２。
メタノール（３００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１５０mg、０．３５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（４５mg）の混合物を、水素（５０bar）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、７３％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２８．５３、実測値４２７．９。
エタノール（４mL）及びテトラヒドロフラン（４mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル（１１０mg、０．２５mmol）の混合物を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１．５mL）で処理し、５０℃で１時間撹拌した。混合物を、２Ｎ塩酸水溶液でｐＨ４〜５に酸性化し、ジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（１００mg、９４％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１４．５０、実測値４１４．０。
ジクロロメタン（１mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１mL）及びＮ−メチルモルホリン（６０uL、０．５８mmol）中の２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（８０mg、０．１９mmol）及び２−アミノ−エタノール（１４uL、０．２３mmol）の溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（５４mg、０．３９mmol）を加え、続いてＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩（７５mg、０．３９mmol）を一度に加えた。次に、混合物を２５℃で１４時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、１Ｎ重炭酸ナトリウム溶液、１Ｎ塩酸水溶液、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（２−ヒドロキシ−エチル）−アミド（３０mg、３４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ４Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５６．５７、実測値４５７．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.55-1.84 (m, 5 H, H), 2.08 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 3.20 (s, 3 H), 3.60 (m, 2 H), 3.80 (m, 2 H), 4.26 (m, 1 H), 6.37 (s, 1 H), 7.61 (br, 1 H), 7.85 (br, 1 H), 7.97 (m, 1H), 8.29 (m, 1H), 8.59 (br. s., 1 H), 8.63(s, 1 H), 11.01 (br, 0.2 H)。
実施例６０
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル−］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
ジアステレオマー１
Figure 0005763093
テトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中の２−ヒドロキシテトラヒドロピラン（５９．２ｇ、０．５８mol）及びトリフェニル−λ５−ホスファニリデン）−酢酸エチルエステル（２０１．３ｇ、０．５８mol）の溶液を、１４時間加熱還流した。混合物を室温に冷まして、テトラヒドロフラン中の７−ヒドロキシ−ヘプタ−２−エン酸エチルエステルを得、そして次の工程においてそのまま使用した。
前工程において調製し、氷水浴で冷却したテトラヒドロフラン中の７−ヒドロキシ−ヘプタ−２−エン酸エチルエステル（９９．９ｇ、０．５８mol）の溶液に、水素化ナトリウム（４．８０ｇ、０．１２mol、６０％）を２回に分けて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、次に室温で２時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩酸水溶液で中和した（ｐＨ 約５．０〜６．０）。次に、水（１Ｌ）を加え、混合物を酢酸エチル（３×１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、ヘキサン／酢酸エチル（３×８００mL、ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１、ｖ／ｖ）で処理した。混合物を濾過し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾液を濃縮し、粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸エチルエステル（７７．１ｇ、収率７７％）を得た。
０℃でテトラヒドロフラン（１．５Ｌ）中の（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−酢酸エチルエステル（７７．１ｇ、０．４５mol）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（２２．１ｇ、０．５８mol）を数回に分けて加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液でクエンチした。混合物を濾過し、フィルターケーキをジクロロメタン（４×３００mL）で洗浄した。合わせた有機層を真空下で濃縮した。粗生成物を、減圧下で蒸留により精製して、２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノール（５３．５ｇ、収率９２％）を無色の油状物として得た。
ジクロロメタン（１Ｌ）中の２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノール（５３．５ｇ、０．４１mol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（１７６．８ｇ、０．８２mol）を室温で少量ずつ加えた。暗色の懸濁液を３時間撹拌した。混合物を、ショートシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮し、残留物をｎ−ヘキサン（４００mL）で希釈した。混合物をショートシリカゲルパッドを通して濾過し、濾液を真空下で濃縮して、（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアルデヒド（３８ｇ）を無色の油状物として得た。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１２５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１９．４mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（１７mL）中のジイソプロピルアミン（４．４mL、３１mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１８mL、２９mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−アセトアルデヒド（４．６ｇ、２６mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノール（４．５ｇ、６０％）を無色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４７、実測値３８７．２。
２５℃でジクロロメタン（１００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノール（２．５ｇ、６．５mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（９．６ｇ、２３mmol）を加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノン（２．１ｇ、８４％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．４６、実測値３８５．１。
１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノン（２ｇ）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として４５％イソプロピルアルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノンの２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、エナンチオマー２（４５０mg）を、白色の固体として単離した。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノン（エナンチオマー２、０．４５ｇ、１．１７mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、１．８mL、１．７６mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．５７ｇ、１．７６mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ビニルエステル（０．５２ｇ、８２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９．６５、実測値：５３９．１。
ジオキサン（６mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−イル）−ビニルエステル（０．５２ｇ、０．９７mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（０．４８ｇ、２．４mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６８mg、０．１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で４時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３６ｇ、５７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．６５、実測値５２３．１。
エタノール（３mL）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３６ｇ、６．９mmol）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０mg、８４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．４９、実測値３８３．１。
メタノール（２００mL）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２（Ｓ）−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２２０mg、５．７mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（６６mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で加熱し、１６時間保持した。混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾過により除去し、次に酢酸エチルで洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、２７％）を２つのジアステレオ異性体の混合物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．５０、実測値３８５．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.34-1.67 (m, 5 H), 1.82 (m, 1 H), 2.15 (m, 1 H), 2.36 (m, 1 H), 3.05, 3.09 (2 x s, 3 H), 3.21-3.40 (m, 2 H), 4.13,4.18 (2 x m, 1 H), 4.61,4.67 (2 x dd, 1 H), 6.33,6.42 (2 x s,1 H), 7.18,7.26 (2 x m,1 H), 7.52,7.59 (d, J=8.5 Hz, 2 H), 7.89,7.94 (2 x m, 3 H), 8.16 (m, 1 H), 11.47 (br, 1H)。
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２（Ｓ）−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg）のジアステレオマーの混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２（Ｓ）−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの２つの純粋なジアステレオマーを得た。第１のピーク、ジアステレオマー１を、白色の固体（３２mg）として単離した：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.51 (br. s, 1H), 8.16 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.91 (m, 3H), 7.52 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.64 (dd, J = 10.4, 4.5 Hz, 1H), 3.99 - 4.10 (m, 1H), 3.26 - 3.36 (m, 1H), 2.92 - 3.09 (m, 4H), 2.43 (ddd, J = 14.0, 10.0, 4.5 Hz, 1H), 2.07 - 2.15 (m, 1H), 1.75 - 1.84 (m, 1H), 1.48 - 1.64 (m, 3H), 1.31 - 1.45 (m, 2H), 1.23 (dd, J = 15.2, 6.8 Hz, 1H)。
実施例６１
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル））−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．１５ｇ、０．２８mmol）、２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸（１１０mg、０．７２mmol）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）-ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０mg、８３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６０．５７、実測値４６０．０。
エタノール（６mL）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１１０mg、０．２４mmol）の混合物を、４０℃で４時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル））−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７２mg、９４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２０．４１、実測値３２０．０。
メタノール（１５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル））−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７２mg、０．２２mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（２４mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メトキシ−ピリジン−３−イル））−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１mg、２９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２２．４３、実測値３２２．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.68-1.87 (m, 3 H), 2.09 (m, 1 H), 2.21 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 4.15 (dd, J=6.9, 8.7 Hz, 1 H), 6.33 (s,1 H), 6.68 (d, J=8.6 Hz,1 H), 7.08 (dd, J=4.9, 7.7 Hz,1 H), 7.48 (dd, J=2.5 Hz, J=8.6 Hz,1 H), 7.91 (d, J=7.7 Hz,1 H), 8.14 (d, J=2.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=4.9 Hz,1 H), 11.16 (br, 1H)。
実施例６２
２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．１５ｇ、０．２８mmol）、１，４−ベンゾジオキサン−６−ボロン酸（０．１３ｇ、０．７２mmol）とジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、９６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８７．５９、実測値４８７．２。
エタノール（６mL）及びテトラヒドロフラン（３mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、０．２７mmol）の混合物を、４０℃で４８時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、８７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．４３、実測値３４７．１。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０mg、０．２mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（２１mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０mg、５７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４９．４５、実測値３４９．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.61 (m, 2 H), 1.77 (m, 3 H), 2.08 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 4.07 (m, 1 H), 4.22 (s, 4 H, 2 x OCH2), 6.33 (s,1 H), 6.79 (m, 3 H), 7.05 (dd, J=4.6, 7.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1 H), 8.15 (d, J=4.6 Hz, 1 H), 10.66 (br, 1H)。
実施例６３
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル））−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．１５ｇ、０．２８mmol）、２−メチルピリジン−５−ボロン酸水和物（９８mg、０．７２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００mg、７８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４４．５７、実測値４４４．０。
エタノール（６mL）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−ビニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００mg、０．２２mmol）の混合物を、４時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル））−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、６８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．４１、実測値３０４．０。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル））−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０mg、０．１６mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷ました。触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチル−ピリジン−３−イル））−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６mg、１２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．４３、実測値３０６．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.56-1.87 (m, 5 H, H), 2.11 (m, 1 H), 2.27 (m, 1 H), 2.66 (s, 3 H), 4.30 (t, J=8.1 Hz, 1 H), 6.40 (s,1 H), 7.13 (dd, J=4.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.78 (dd, J=2.0 Hz, J=8.2 Hz,1 H), 7.96 (dd, J=1.3 Hz, J=7.8 Hz,1 H), 8.18 (d, J=4.9 Hz,1 H), 8.56 (d, J=2.0 Hz,1 H), 10.99 (br, 1H)。
実施例６４
１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノール
Figure 0005763093
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．５ｇ、０．９６mmol）、４−アセチルフェニルボロン酸（３９４mg、２．４mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６７mg、０．１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（４００mg、８９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７１．６０、実測値４７１．０。
エタノール（６mL）、テトラヒドロフラン（４mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１．５mL）中の１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（４００mg、０．８５mmol）の混合物を、４８時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−エタノン（２５０mg、８９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３１．４３、実測値３３１．０。
メタノール（２００mL）中の１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−エタノン（２４０mg、０．７２mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノール（３５mg、１４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３５．４７、実測値３３５．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.39 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 1.43 (m, 2 H), 1.52-1.85 (m, 5 H, H), 2.05 (m, 1 H), 2.16 (m, 1 H), 4.13 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.77 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 6.30 (s, 1 H), 7.01 (br, 1 H), 7.27 (m, 4 H), 7.86 (d, J=7.1 Hz, 1 H), 8.05 (br, 1 H)。
実施例６５
｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．１５ｇ、０．２８mmol）、４−（ジメチルアミノ）−フェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．７２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（８０mg、５９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２９Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７２．６３、実測値４７２．２。
エタノール（３mL）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２mL）中の｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（８０mg、０．１７mmol）の混合物を、３６時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（５０mg、８９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３２．４６、実測値３３２．１。
メタノール（２００mL）中の｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（４５mg、０．１３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン（２３mg、５１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２７Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３４．４８、実測値３３４．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.13 (br. s., 1H), 7.91 (br. s., 1H), 7.11 - 7.20 (m, 2H), 7.01 - 7.11 (m, 1H), 6.68 - 6.77 (m, 2H), 6.33 - 6.38 (m, 1H), 4.03 - 4.13 (m, 1H), 2.91 - 2.97 (m, 6H), 2.07 - 2.20 (m, 2H), 1.70 - 1.87 (m, 3H), 1.62 (br. s., 2H), 1.48 (br. s., 2H), 1.13 - 1.28 (m, 2H)。
実施例６６
２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．１５ｇ、０．２８mmol）、３，５−ジメチルベンゼンボロン酸（０．１１ｇ、０．７２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、９９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５７．６１、実測値４５７．２。
エタノール（３mL）、テトラヒドロフラン（３mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、０．２８mmol）の混合物を、２４時間加熱還流した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０mg、９９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１７．４５、実測値３１７．２。
メタノール（２００mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０mg、０．２８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（３０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２３mg、２５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１９．４７、実測値３１９．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (br. s., 1H), 8.05 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.00 - 7.20 (m, 4H), 6.42 (s, 1H), 5.31 (s, 1H), 4.09 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.08 - 2.26 (m, 8H), 1.57 - 1.85 (m, 5H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.14 - 1.24 (m, 2H)。
実施例６７
２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
アセトニトリル（２５０mL）中のテトラヒドロ−ピラン−４−オン（２５ｇ、０．２５mol）の溶液に、（カルボエトキシメチレン）トリフェニルホスホラン（９６ｇ、０．２８mol）を室温で加えた。得られた混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−酢酸エチルエステル（２７ｇ、６３％）を黄色の油状物として得た。
メタノール（３００mL）中の（テトラヒドロ−ピラン−４−イリデン）−酢酸エチルエステル（２７ｇ、１５９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（３ｇ）の混合物を、３０psiの水素下、２５℃で２０時間撹拌した。触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸エチルエステル（２５ｇ、９１％）を無色の油状物として得、これを精製することなく次の工程において使用した。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（３５０mL）中の水素化アルミニウムリチウム（１１ｇ、０．２９mol）の懸濁液に、乾燥テトラヒドロフラン（１００mL）中の（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−酢酸エチルエステル（２５ｇ、０．１４５mol）の溶液を滴下した。次に、得られた混合物を、１６時間還流した。０℃に冷却した後、飽和炭酸ナトリウム溶液（５０mL）をゆっくり加えることにより、反応混合物を注意深くクエンチした。混合物をデカントし、沈殿物をテトラヒドロフラン（２×２００mL）で洗浄した。合わせたテトラヒドロフラン層を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（１３ｇ、６９％）を黄色の油状物として得、これを精製することなく次の工程において使用した。
ジクロロメタン（１５０mL）中の２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（１３ｇ、０．１mol）の溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム（４３ｇ、０．２mol）を室温で少量ずつ加えた。暗色の懸濁液を室温で５時間撹拌した。反応混合物を、ショートシリカゲルパッドを通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（６．５ｇ、５０％）を黄色の油状物として得、これを精製することなく次の工程において使用した。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１２５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１９．４mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（１７mL）中のジイソプロピルアミン（４．４mL、３１mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１８mL、２９mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（３．７ｇ、２９mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノールを無色の油状物（４．３ｇ、５７％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４７、実測値３８７．１。
ジクロロメタン（７５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（２．１ｇ、１１mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（８．３ｇ、３９mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エタノン（２．０ｇ、９３％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．４６、実測値３８５．１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノン（０．６ｇ、１．５６mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２．３４mL、２．３４mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．７６ｇ、２．３４mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（０．４５ｇ、５３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９．６５、実測値：５３９．３。
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（０．４５ｇ、０．８４mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（０．５０ｇ、２．５mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５９mg、０．０８mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２５mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．３６ｇ、５７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．６５、実測値５２３．３。
エタノール（８mL）、テトラヒドロフラン（８mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、３mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４５ｇ、８．６mmol）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、７８％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．４９、実測値３８３．４。
メタノール（２００mL）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２６０mg、６．８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（６６mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で加熱し、１６時間保持した。混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、２７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．５０、実測値３８５．１。
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １７mL／分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第１のピークは、２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０mg）であり、これを白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.60 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.04 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.44 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.23 - 3.29 (m, 1H), 3.08 (s, 3H), 2.23 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.71 (t, J = 14.9 Hz, 2H), 1.43 - 1.54 (m, 1H), 1.28 - 1.42 (m, 2H)。
実施例６８
２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（実施例６７のように調製、０．５ｇ、０．９３mmol）、４−（トリフルオロメチル）フェニルボロン酸（０．５６ｇ、２．８mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６３mg、０．０９mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で４時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２３ｇ、４７％）を白色の固体として得た。
エタノール（５mL）、テトラヒドロフラン（５mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２５ｇ、０．４９mmol）の混合物を、５０℃で１６時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７０mg、９４％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３．３９、実測値３７３．２。
メタノール（２００mL）中の２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１７０mg、４．５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５１mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で加熱し、６時間保持した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、３５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７５．４１、実測値３７５．４；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.58 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.39 - 7.47 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.09 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.39 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 11.1 Hz, 2H), 3.27 (t, J = 11.6 Hz, 2H), 2.26 (dt, J = 14.1, 7.2 Hz, 1H), 2.03 (dt, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 1.66 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.33 - 1.56 (m, 3H)。
実施例６９
２−［２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．１５ｇ、０．２８mmol）、４−（プロパン−２−スルホニル）フェニルボロン酸（０．１２ｇ、０．７２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、８４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３５．７０、実測値５３５．４。
エタノール（５mL）、テトラヒドロフラン（５mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１．５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、０．２４mmol）の混合物を、５０℃で７時間加熱した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０mg、９３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９５．５４、実測値３９５．４。
メタノール（２５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９０mg、０．２３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（３０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２９mg、３２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９７．５６、実測値３９７．４；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.10 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.80 - 7.86 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.65 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.01 - 7.08 (m, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.25 - 3.31 (m, 1H), 2.31 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.05 - 2.18 (m, 1H), 1.62 - 1.88 (m, 5H), 1.46 - 1.62 (m, 2H), 1.18 - 1.31 (m, 8H)。
実施例７０
（Ｅ）−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．１６ｇ、２４mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアミン（５．４mL、３８mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（２２．５mL、３６mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−アセトアルデヒド（４．９ｇ、４３mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を、−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノールを無色の油状物（０．９ｇ、３１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７３．４５、実測値３７３．３。
ジクロロメタン（１００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノール（０．９ｇ、２．４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（２．５６ｇ、６mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノン（０．５ｇ、５６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７１．４３、実測値３７１．２。
乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エタノン（０．５ｇ、１．３５mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、２mL、２mmol）を−７８℃で滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．６６ｇ、２mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１．５時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニルエステル（０．６ｇ、８４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２５．６２、実測値：５２５．３。
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニルエステル（０．６ｇ、１．１４mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（０．５７ｇ、２．８６mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（８１mg、０．１１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で８時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、４１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０９．６２、実測値５０９．３。
エタノール（２mL）、テトラヒドロフラン（２mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２４ｇ、０．４７mmol）の混合物を、５０℃で２時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（Ｚ）−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１３０mg、７５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．４６、実測値３６９．３；及び（Ｅ）−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５mg、２％）：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６９．４６、実測値３６９．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.28 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.07 - 8.11 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.66 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.29 - 7.34 (m, 1H), 6.59 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.15 (s, 1H), 4.24 (q, J = 7.4 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.81 (m, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.05 - 2.15 (m, 2H), 1.80 - 1.99 (m, 2H)。
実施例７１
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（２５０mL）中の（Ｚ）−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７０のように調製、６０mg、０．１６mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１８mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５mg、２４％）を立体異性体の混合物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７１．４７、実測値３７１．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.12 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.90 - 8.00 (m, 3H), 7.62 - 7.67 (m, 2H), 7.06 - 7.11 (m, 1H), 6.43 - 6.48 (m, 1H), 4.50 - 4.61 (m, 2H), 3.83 - 3.97 (m, 1H), 3.65 - 3.78 (m, 2H), 3.11 - 3.19 (m, 3H), 2.43 - 2.55 (m, 1H), 2.21 - 2.36 (m, 1H), 1.85 - 2.11 (m, 3H), 1.57 - 1.67 (m, 1H)。
実施例７２
２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール
Figure 0005763093
乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．１７ｇ、１１mmol）の−７８℃の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．９mL、１１mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．６５ｇ、１２mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブライン（２０mL）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールを無色の油状物（５．０８ｇ、９１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０９．０７、実測値５０９．０。
（（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（５．０８ｇ、１０mmol）及びジクロロメタン（５０mL）を入れた２５０mL丸底フラスコに、Dess-Martinペルヨージナン（１０．６５ｇ、２５mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンを明黄色の固体（４．３ｇ、８５％）として得、これを更に精製することなく次の工程のために使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ１８Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０７．０６、実測値５０７．０。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（０．７６ｇ、１．５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のシクロブタンメチルマグネシウムブロミド溶液（実施例１１５のように調製、４．５mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−シクロブチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール（０．２ｇ、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３７．５０、実測値４３７．４。
水（１０mL）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．３ｇ、１．４mmol）の混合物に、メタノール（３０mL）中の２−シクロブチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エタノール（０．２ｇ、０．４６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、次に懸濁液を濾過した。次に、濾液を過マンガン酸カリウム（０．０７ｇ、０．４６mmol）で処理し、反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液を、ショートシリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３×５０mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノールを固体（３５mg、１６％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６９．５０、実測値４６９．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.11 - 8.22 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.88 (m, 1H), 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 2.41 - 2.53 (m, 3H), 1.92 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.62 - 1.81 (m, 3H), 1.53 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.41 (q, J = 9.1 Hz, 1H)。
実施例７３
２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．５ｇ、１３mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中のジイソプロピルアミン（３．０６mL、２１mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１２．５mL、２０mmol）を加えることにより調製した］を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に３，３−ジメチル−ブチルアルデヒド（３．１mL、２４mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オールを無色の油状物（３．１ｇ、６３％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９．４６、実測値３５９．２。
ジクロロメタン（１５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（３．１ｇ、８．７mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（９．３ｇ、２２mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン（２．５ｇ、８３％）を明黄色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５７．４５、実測値３５７．３。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オン（０．６ｇ、１．６８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の４−チオアニソールマグネシウムブロミド溶液（０．５Ｍ、１３．５mL、６．７mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ブタン−１−オール（０．２ｇ、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８１．６５、実測値４８１．３。
水（１０mL）中の（メタ）過ヨウ素酸ナトリウム（０．２６７ｇ、１．２５mmol）の混合物に、メタノール（２５mL）及び酢酸エチル（１０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３，３−ジメチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−ブタン−１−オール（０．２ｇ、０．４２mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌し、懸濁液を濾過した。濾液を過マンガン酸カリウム（０．０７ｇ、０．４２mmol）で処理した。反応混合物を２５℃で２時間撹拌した。懸濁液を、ショートシリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３×５０mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オールを固体（０．１９ｇ、８９％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１３．６５、実測値５１３．４。
１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタン−１−オール（１９０mg、０．３７mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、３mL）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２５mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０mg、９６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５５．４７、実測値３５５．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.23 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 8.00 - 8.06 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.54 - 7.61 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.31 - 7.37 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.16 - 3.27 (s, 3H), 0.95 - 1.03 (s, 9H)。
実施例７４
２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（２５０mL）中の２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７３のように調製、４０mg、０．１１mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１２mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０mg、２５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５７．４９、実測値３５７．４；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (br. s., 1H), 7.84 - 7.93 (m, 3H), 7.65 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.43 (s, 1H), 4.41 - 4.47 (m, 1H), 3.04 - 3.15 (m, 3H), 2.40 (dd, J = 14.0, 7.7 Hz, 1H), 1.99 - 2.06 (m, 1H), 0.91 (s, 9H)。
実施例７５
Ｎ−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド
Figure 0005763093
ジオキサン（３mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．１５ｇ、０．２８mmol）、４−（メタンスルホニルアミノ）フェニルボロン酸ピナコールエステル（０．２１ｇ、０．７２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２１mg、０．０３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．３６mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、Ｎ−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１３０mg、９６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２２．６６、実測値５２２．３。
Ｎ−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（１５０mg、０．２８mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、３ml）の混合物を、４５℃で９６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、Ｎ−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（８３mg、７５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８２．５０、実測値３８２．０。
メタノール（２５０mL）中のＮ−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（８３mg、０．２２mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（３０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を室温に冷まし、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、Ｎ−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド（４５mg、５４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８４．５２、実測値３８４．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 - 7.31 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.14 - 7.21 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.30 (s, 1H), 4.60 (br. s., 1H), 4.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.89 (s, 3H), 2.19 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.00 - 2.08 (m, 1H), 1.57 - 1.84 (m, 5H), 1.42 - 1.53 (m, 2H), 1.12 - 1.26 (m, 2H)。
実施例７６
２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール
Figure 0005763093
乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．８４ｇ、１１mmol）の−７８℃の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、６．９mL、１１mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、その後４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−ベンズアルデヒド（２．６５ｇ、１２mmol）を滴下した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブライン（２０mL）を加えることによりクエンチした。混合物を酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム）（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノールを無色の油状物（４．７８ｇ、９１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２０Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７９．０６、実測値４７９．０；
（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノール（４．７８ｇ、１０mmol）及びジクロロメタン（５０mL）を入れた２５０mL丸底フラスコに、Dess-Martinペルヨージナン（１０．６５ｇ、２５mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、その後飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノンを明黄色の固体（３．８ｇ、８０％）として得、これを更に精製することなく次の工程のために使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ１６Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７７．０５、実測値４７７．０。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−メタノン（０．７１ｇ、１．５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のシクロブタンメチルマグネシウムブロミド溶液（実施例１１５のように調製、４．５mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、それを飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−シクロブチル−１−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（０．２８ｇ、４５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０７．４７、実測値４０７．４。
水（２０mL）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（０．４５ｇ、２．１mmol）の混合物に、メタノール（７０mL）中の２−シクロブチル−１−（４−メチルスルファニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（０．２８ｇ、０．７mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を過マンガン酸カリウム（０．０９ｇ、０．５６mmol）で処理し、そして反応混合物を２５℃で１０時間撹拌した。懸濁液を、ショートシリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３×５０mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×２５mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×２５mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノールを固体（６１mg、２１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３９．４７、実測値４３９．４；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 - 8.28 (m, 2H), 8.17 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.97 - 8.02 (m, 2H), 7.11 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.49 - 2.61 (m, 3H), 1.99 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 1.70 - 1.87 (m, 3H), 1.56 - 1.65 (m, 1H), 1.48 (q, J = 9.1 Hz, 1H)。
実施例７７
２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
トリフルオロ酢酸（１２．５mL）及びトリエチルシラン（０．０９mL、０．５７mmol）中の２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（実施例７６のように調製、５０mg、０．１１mmol）の混合物を、６５℃で２７時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１mg、４３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２３．４７、実測値４２３．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.21 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.92 (m, 2H), 7.80 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.27 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.32 - 2.42 (m, 1H), 2.11 - 2.29 (m, 2H), 1.96 - 2.05 (m, 1H), 1.92 (dd, J = 6.3, 3.5 Hz, 1H), 1.59 - 1.85 (m, 4H)。
実施例７８
３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン
ジアステレオマー２
Figure 0005763093
０℃で過剰量のエタンチオールに、マロニルジクロリド（１２．５ｇ、８８．６mmol）を加えた。得られた溶液を３５℃で１時間撹拌した。ジチオマロン酸ジ−Ｓ−エチルエステル（１４．０ｇ、８２％）を、減圧下、蒸留により無色の液体として得た。
１，２−ジメトキシエタン（３００mL）中のジチオマロン酸ジ−Ｓ−エチルエステル（４２．３ｇ、０．２２mol）及び１，４−ジアザビシクロ［２，２，２］オクタン（２４．７ｇ、０．２２mol）、シクロペンタ−２−エノン（１７．６ｇ、０．２１mol）の溶液を、窒素下、室温で４８時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５％酢酸エチル／ペンタン）により精製して、２−（３−オキソ−シクロペンチル）−ジチオマロン酸ジ−Ｓ−エチルエステルを白色の固体（５０．０ｇ、８２％）として得た。
２−（３−オキソ−シクロペンチル）−ジチオマロン酸ジ−Ｓ−エチルエステル（４３．６ｇ、０．１５９mol）、エタン−１，２−ジオール（４９．３ｇ、０．７９６mol）、ｐ−トルエンスルホン酸（５．５ｇ、０．０３２mol）及びベンゼン（５００mL）の混合物を加熱還流し、水をDean-Starkトラップで除去した。１６時間後、混合物を水及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出し、乾燥させ、そして濃縮して粗生成物を得た。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−ジチオマロン酸ジ−Ｓ−エチルエステルを白色の固体（４７．０ｇ、９２％）として得た。
ベンゼン（１００mL）中のラネーニッケル（２５０mL）の溶液に、ベンゼン（６００mL）中の２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−ジチオマロン酸ジ−Ｓ−エチルエステル（２８．７ｇ、９０mmol）の溶液を加えた。混合物を、窒素下、室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過してラネーニッケルを除去し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５％酢酸エチル／ペンタン）により精製して、２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノール（７ｇ、４５％）を得た。
ジクロロメタン（４００mL）中の２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノール（７ｇ、４０．６mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（４３ｇ、１０１．６mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×１００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物をｎ−ヘキサン（４００mL）で希釈し、濾過した。濾液を真空下で濃縮して、（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−アセトアルデヒド（５．５ｇ、７９％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１４Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１７１．２１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．２ｇ、１６mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１５mL、２４mmol）の溶液を滴下した。混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−アセトアルデヒド（５ｇ、２９mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノールを無色の油状物（５．５ｇ、７４％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２９．５１、実測値４２９．３。
ジクロロメタン（１５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノール（２．５ｇ、５．８４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（６．２ｇ、１４．６mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で２時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノン（２．４５ｇ、９８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５０、実測値４２７．５。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１６０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−エタノン（２．４ｇ、５．６３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド溶液（１．０Ｍ、８．４５mL、８．４５mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（８０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（２．７６ｇ、８．４５mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−ビニルエステル（１．７ｇ、５２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８１．６８、実測値５８１．６。
ジオキサン（１０mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−ビニルエステル（１ｇ、１．７２mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（８６２mg、４．３１mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１２１mg、０．１７mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．１５mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で４時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（Ｚ）−１−ベンゼンスルホニル−２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８００mg、８２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６５．６８、実測値５６５．５。
エタノール（２４mL）、テトラヒドロフラン（１６mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、４mL）中の（Ｚ）−１−ベンゼンスルホニル−２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８００mg、１．４２mmol）の混合物を、４５℃で３時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、（Ｚ）−２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７０mg、９５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２４ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２５．５２、実測値４２５．０。
（Ｚ）−２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５７０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel OJ-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １７mL／分、移動相として３０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、（Ｚ）−２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの２つの純粋なエナンチオマーを得た。白色の固体として第１のピーク、エナンチオマー１（１３８mg）。第２のピーク、エナンチオマー２（１４０mg）を、白色の固体として単離した。
メタノール（２５０mL）中の（Ｚ）−２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（エナンチオマー２、１５０mg、０．３５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（４５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８５mg、５６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５４、実測値４２７．１。
テトラヒドロフラン（１２mL）中の２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８０mg、０．１８mmol）及び塩酸水溶液（２Ｎ、６mL）の混合物を、２５℃で５時間撹拌した。混合物を酢酸エチル（５０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン（ジアステレオマー２、１３mg、１８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．４９、実測値３８３．０；1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.87 - 7.94 (m, 3H), 7.60 - 7.66 (m, 2H), 7.03 - 7.10 (m, 1H), 6.44 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.35 - 4.41 (m, 1H), 3.06 - 3.11 (m, 3H), 2.38 - 2.49 (m, 1H), 2.07 - 2.31 (m, 5H), 1.87 - 1.99 (m, 1H), 1.59 - 1.71 (m, 1H)。
実施例７９
３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン
ジアステレオマー１
Figure 0005763093
メタノール（１２５mL）中の（Ｚ）−２−［２−（１，４−ジオキサ−スピロ［４．４］ノナ−７−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（エナンチオマー１、実施例７８のように調製、１４０mg、０．３３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で９６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、触媒を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．０５％トリフルオロ酢酸）を用いて精製して、３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン（ジアステレオマー１、８mg、６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．４９、実測値３８３．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 4.75 - 4.84 (m, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.38 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.08 (s, 2H), 2.37 - 2.49 (m, 1H), 2.05 - 2.30 (m, 4H), 1.88 - 1.99 (m, 1H), 1.58 - 1.71 (m, 1H), 1.22 - 1.38 (m, 1H), 0.90 (t, J = 6.6 Hz, 1H)。
実施例８０
１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノン
Figure 0005763093
メタノール（２００mL）中の１−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−エタノン（実施例６４のように調製、２８０mg、０．８４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５６mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノン（１００mg、３５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３３．４５、実測値３３３．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.06 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.85 - 7.95 (m, 3H), 7.45 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 6.99 - 7.05 (m, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.25 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.56 (s, 3H), 2.24 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 1.57 - 1.85 (m, 5H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.13 - 1.27 (m, 2H)。
実施例８１
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（実施例８０のように調製、４５０mg、０．９５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３．０Ｍ、０．７mL、２．１mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（４４０mg、９４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８７．６４、実測値４８７．２。
エタノール（８mL）、テトラヒドロフラン（１０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、３mL）中の２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（４４０mg、０．９０mmol）の混合物を、５０℃で１６時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（２９０mg、９２％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４７．４８、実測値３４７．２。
メタノール（２５０mL）中の２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（２９０mg、０．８４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１２０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１７０mg、５８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３４９．４９、実測値３４９．４；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.43 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.23 - 7.28 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.00 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.02 - 2.21 (m, 2H), 1.56 - 1.84 (m, 5H), 1.39 - 1.51 (m, 8H), 1.12 - 1.27 (m, 2H)。
実施例８２
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（実施例８１のように調製、９５mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として２０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（３９．６mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.35 - 7.43 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.19 - 7.28 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 6.97 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.06 - 4.15 (m, 1H), 1.98 - 2.20 (m, 2H), 1.54 - 1.83 (m, 5H), 1.39 - 1.50 (m, 8H), 1.07 - 1.27 (m, 1H)。
実施例８３
３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール
Figure 0005763093
ジオキサン（１６mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、１．０ｇ、１．９２mmol）、４−メトキシカルボニルフェニルボロン酸（０．８６ｇ、４．８mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１３４mg、０．０２mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．４mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−安息香酸メチルエステル（０．６７ｇ、７２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２６Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８７．５９、実測値４８７．０。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−安息香酸メチルエステル（３３０mg、０．６８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のエチルマグネシウムブロミド溶液（３．０Ｍ、１．１４mL、３．４mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール（２２０mg、６３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．６９、実測値５１５．２。
エタノール（６mL）、テトラヒドロフラン（８mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１．５mL）中の３−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール（２２０mg、０．４３mmol）の混合物を、５０℃で４８時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール（１２０mg、７５％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７５．５３、実測値３７５．３．
メタノール（２５０mL）中の３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール（１２０mg、０．３２mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（３６mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール（６８mg、６０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７７．５５、実測値３７７．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.04 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 7.7, 1.1 Hz, 1H), 7.25 - 7.34 (m, 4H), 7.02 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.15 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.03 - 2.11 (m, 1H), 1.58 - 1.85 (m, 9H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.14 - 1.28 (m, 2H), 0.72 (td, J = 7.4, 2.1 Hz, 6H)。
実施例８４
３−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール
Figure 0005763093
３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール（実施例８３のように調製、６８mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として３５％イソプロピルアルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、３−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール（２７mg）を得、これを白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.03 (dd, J = 4.8, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.23 - 7.32 (m, 4H), 6.99 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.29 (s, 1H), 4.13 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.19 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.00 - 2.09 (m, 1H), 1.55 - 1.83 (m, 9H), 1.39 - 1.51 (m, 2H), 1.08 - 1.28 (m, 2H), 0.71 (td, J = 7.3, 2.3 Hz, 6H)。
実施例８５
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール
Figure 0005763093
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（実施例６４のように調製、４５０mg、０．９５mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド溶液（２Ｍ、１．０５mL、２．１mmol）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール（９０mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３１Ｈ３４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．６９、実測値５１５．２。
エタノール（４mL）、テトラヒドロフラン（６mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２mL）中の２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール（９０mg、０．１７mmol）の混合物を、５０℃で３６時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール（５０mg、７６％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７５．５３、実測値３７５．１。
メタノール（２５０mL）中の２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール（５０mg、０．１３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール（３０mg、６０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７７．５５、実測値３７７．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 0.80 (d, J=6.82 Hz, 4 H) 0.86 (d, J=6.82 Hz, 4 H) 1.20 - 1.31 (m, 1 H) 1.46 - 1.53 (m, 5 H) 1.59 - 1.77 (m, 3 H) 1.97 (t, J=6.82 Hz, 1 H) 2.05 - 2.13 (m, 1 H) 2.19 - 2.26 (m, 1 H) 4.17 (t, J=7.96 Hz, 1 H) 6.33 (s, 1 H) 7.04 (dd, J=7.71, 4.93 Hz, 1 H) 7.28 (m, J=8.34 Hz, 2 H) 7.38 (m, J=8.08 Hz, 2 H) 7.89 (dd, J=7.83, 1.26 Hz, 1 H) 8.06 (d, J=3.79 Hz, 1 H)。
実施例８６
２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１-（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール
Figure 0005763093
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（実施例４３のように調製、２．０ｇ、５．４３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中の４−チオアニソールマグネシウムブロミド溶液（０．５Ｍ、３２．６mL、１６．３mmol）を滴下した。０℃で１時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（１．９ｇ、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９３．６６、実測値４９３．１。
水（８０mL）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（２．５ｇ、１１．６mmol）の混合物に、メタノール（２５０mL）及び酢酸エチル（１００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノール（１．９ｇ、３．８６mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を過マンガン酸カリウム（０．４９ｇ、３．０９mmol）で処理し、そして２５℃で２時間撹拌した。懸濁液をショートシリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３×１００mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノールを固体（１．４ｇ、６９％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２５．６６、実測値５２５．１。
エタノール（２０mL）、テトラヒドロフラン（３０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、４mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール（１ｇ、１．９mmol）の混合物を、４０℃で４時間加熱した。混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノールと２−［２−シクロペンチル−１−エトキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（１２０mg、１６％）を白色の固体として得た。更にこの混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、３つの化合物を得た。第１のピーク、２−シクロペンチル−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（エナンチオマー１、５０mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.59 - 8.42 (m, 7H), 7.14 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 3.09 - 3.26 (m, 4H), 2.46 - 2.69 (m, 2H), 1.79 - 2.07 (m, 2H), 1.40 - 1.74 (m, 5H), 1.23 - 1.39 (m, 1H), 1.01 - 1.19 (m, 1H)。
実施例８７
２−［２−シクロペンチル−１−エトキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
エタノール（２０mL）、テトラヒドロフラン（３０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、４mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール（実施例８６のように調製、１ｇ、１．９mmol）の混合物を、４０℃で４時間加熱した。混合物をジクロロメタン（１００mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノールと２−［２−シクロペンチル−１−エトキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（１２０mg、１６％）を白色の固体として得た。更にこの混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、３つの化合物を得た。第３のピーク、２−［２−シクロペンチル−１−エトキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７０mg、９％）を、白色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１３．５６、実測値４１３．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.99 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.88 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.64 - 7.70 (m, J = 7.8 Hz, 2H), 7.13 (br. s., 1H), 6.56 - 6.63 (m, 1H), 3.47 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 3.12 - 3.21 (m, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.63 (dd, J = 14.4, 5.6 Hz, 1H), 2.37 (dd, J = 14.4, 6.1 Hz, 1H), 2.25 (br. s., 2H), 1.73 - 1.83 (m, 1H), 1.62 - 1.70 (m, 1H), 1.32 - 1.60 (m, 4H), 1.09 - 1.28 (m, 5H), 0.72 - 0.83 (m, 1H)。
実施例８８
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール
Figure 0005763093
無水Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（５０mL）中の４−メルカプトフェニルボロン酸（３．０８ｇ、２０mmol）の溶液に、固体の炭酸カリウム（９．７ｇ、７０mmol）を加えた。混合物を２５℃で１０分間撹拌し、次に１−ブロモ−２−メトキシ−エタン（６．６mL、７０mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を２５℃で７時間撹拌し、水でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、水（３×１００mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−（２−メトキシ−エチルスルファニル）−フェニルボロン酸（４ｇ、９４％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
水（１００ml）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１２．１ｇ、５６．６mmol）の混合物に、メタノール（２５０ml）中の４−（２−メトキシ−エチルスルファニル）−フェニルボロン酸（４ｇ、１８．８mmol）の溶液を加えた。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を過マンガン酸カリウム（１．７８ｇ、１１．３mmol）で処理し、そして２５℃で２時間撹拌した。懸濁液をショートシリカゲルパッドを通して濾過し、酢酸エチル（３×１００mL）で洗浄した。濾液を濃縮し、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を水（２×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニルボロン酸を黄色の油状物（４．３ｇ、９３％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１３ＢＯ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４５．０８、実測値２４５．１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、７．２５mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、６．８mL、１０．９mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（１．５ｇ、１３．０４mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノールを無色の油状物（２．１ｇ、７４％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８９．４６、実測値３８９．０。
ジクロロメタン（２００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（２．１ｇ、５．４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（５．７ｇ、１３．５mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（１．６ｇ、７６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４５、実測値３８７．０。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（１．６ｇ、４．１mmol）の溶液に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（テトラヒドロフラン中１．０Ｍ、６．２mL、６．２mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（２．０ｇ、６．２mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．９ｇ、８４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４１．６４、実測値５４１．０。
ジオキサン（６mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（６００mg、１．１mmol）、４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニルボロン酸（６７８mg、２．８mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７７mg、０．１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、６３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５６９．６９、実測値５６９．１。
エタノール（４mL）、テトラヒドロフラン（８mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、０．７mmol）の混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００mg、９６％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４３．５６、実測値４４３．３。
メタノール（２５０mL）中の２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００mg、０．６８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（９０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８０mg、９３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４５．５７、実測値４４５．１。
０℃でジクロロメタン（１０mL）中の２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２１０mg、０．４７mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０ml）中の三臭化ホウ素（０．２２ml、２．３６mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）及びブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール（４０mg、２０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１７．５２、実測値４１７．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.98 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.83 - 7.88 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.56 - 7.65 (m, 3H), 6.38 (s, 1H), 4.89 - 4.99 (m, 1H), 4.68 - 4.84 (m, 1H), 4.59 (br. s., 1H), 4.29 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.82 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.37 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.05 - 2.13 (m, 1H), 1.58 - 1.85 (m, 4H), 1.42 - 1.54 (m, 2H), 1.13 - 1.34 (m, 3H)。
実施例８９
（２−｛４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール
Figure 0005763093
ジオキサン（６mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（実施例１２２のように調製、５５０mg、０．９９mmol）、４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニルボロン酸（６０３mg、２．４７mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７０mg、０．０１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２４mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−［１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２０mg、５５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８５．６９、実測値５８５．１。
エタノール（４mL）、テトラヒドロフラン（８mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−［１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３２０mg、０．５５mmol）の混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物をジクロロメタン（５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０mg、９９％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４５９．５６、実測値４５９．３。
メタノール（２５０mL）中の２−［１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２５０mg、０．５４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（７４mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％ジクロロメタン／酢酸エチル）により精製して、２−［１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４５mg、５７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６１．５７、実測値４６１．１。
０℃でジクロロメタン（１０mL）中の２−［１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９５mg、０．２mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０ml）中の三臭化ホウ素（０．１ml、１mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）及びブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（２−｛４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール（２７mg、３０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３３．５２、実測値４３３．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.81 - 3.91 (m, 4H), 3.38 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.24 - 3.29 (m, 2H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 14.0, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.28 - 1.51 (m, 3H)。
実施例９０
２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（２０mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、２．１４ｇ、４mmol）、４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニルボロン酸（実施例８８のように調製、２．５ｇ、１０mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（２８０mg、０．４mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１０mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、５７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５１．７０、実測値５５１．４。
エタノール（１０mL）、テトラヒドロフラン（２０mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、６mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、２．３６mmol）の混合物を、５０℃で５時間加熱した。混合物をジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００mg、９０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２５．５７、実測値４２５．４。
メタノール（３００mL）中の２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−ビニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００mg、２．１２mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（２７０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６８０mg、７５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３０Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２７．５８、実測値４２７．４；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 - 8.15 (m, 1H), 7.86 - 7.94 (m, 3H), 7.62 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.07 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.75 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.48 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.28 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.26 - 2.35 (m, 1H), 2.07 - 2.20 (m, 1H), 1.62 - 1.89 (m, 5H), 1.46 - 1.57 (m, 2H), 1.19 - 1.33 (m, 2H), 0.86 (t, J = 6.9 Hz, 3H)。
実施例９１
（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール
Figure 0005763093
０℃でジクロロメタン（２０mL）中の２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例９０のように調製、６８０mg、１．６mmol）の溶液に、ジクロロメタン（１０ml）中の三臭化ホウ素（０．７６ml、８．０mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）及びブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール（６００mg、９４％）：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．５３、実測値３９９．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.93 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.7, 4.9 Hz, 1H), 6.41 (s, 1H), 4.33 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.35 - 3.46 (m, 2H), 2.26 - 2.34 (m, 1H), 2.04 - 2.21 (m, 1H), 1.60 - 1.88 (m, 4H), 1.44 - 1.57 (m, 2H), 1.18 - 1.35 (m, 3H)。
実施例９２
（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エチル）−ジメチル−アミン
Figure 0005763093
０℃でジクロロメタン（１５mL）中の（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール（実施例９１のように調製、６００mg、１．５mmol）及びトリエチルアミン（０．４２ml、３．０mmol）の溶液に、ジクロロメタン中のメタンスルホニルクロリド（０．１８ml、２．２mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で３０分間撹拌した。反応物を水（２０mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、ブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ジクロロメタン）により精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−エタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８０mg、６６％）を固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８１．５１、実測値３８１．０。
２−［２−シクロペンチル−１−（４−エテンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０mg、０．３９mmol）とメタノール中のジメチルアミン溶液（２Ｍ、３ml、６mmol）の混合物を、２５℃で２０分間撹拌した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エチル）−ジメチル−アミン（２０mg、１２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ３１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４２６．６０、実測値４２６．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.83 - 7.91 (m, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 7.6, 5.1 Hz, 1H), 6.39 (s, 1H), 5.49 (s, 7H), 4.32 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.39 (m, 2H), 2.64 - 2.71 (m, 1H), 2.21 - 2.33 (m, 1H), 2.07 - 2.19 (m, 5H), 1.59 - 1.86 (m, 4H), 1.43 - 1.59 (m, 2H), 1.15 - 1.34 (m, 2H)。
実施例９３
２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−エテンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例９２のように調製、５０mg、０．１３mmol）とモルホリン（１．５ml）の混合物を、２５℃で２０分間撹拌した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４mg、６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６８．６４、実測値４６８．１；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.09 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 7.87 - 7.93 (m, 3H), 7.63 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.06 (dd, J = 7.8, 5.1 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 4.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.40 - 3.50 (m, 6H), 3.27 - 3.30 (m, 1H), 2.81 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.42 (br. s., 4H), 2.30 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 1.62 - 1.89 (m, 5H), 1.46 - 1.57 (m, 2H), 1.19 - 1.31 (m, 2H)。
実施例９４
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジメチルスルホキシド（１００ml）中の４−ブロモ−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、４３mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．７ｇ、５４mmol）及び酢酸カリウム（１２．７ｇ、１２９mmol）の混合物をアルゴンでパージし、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３．５ｇ、４．３mmol）を加えた。混合物を８０℃で３時間加熱した。この後、混合物を２５℃に冷却し、水で洗浄し、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。得られた黒色の油状物を酢酸エチル：ヘキサン １：２に再溶解し、ショートシリカゲルパッド（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１２ｇ、９９％）を固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ジオキサン（６mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．５５ｇ、１mmol）、３−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７０mg、０．１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５mL）を加えた。混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２６０mg、４９％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０５．５８、実測値５０５．０。
４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２６０mg、０．５１mmol）及びテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、３ml）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１６０mg、８５％）を固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．４２、実測値３６５．１。
メタノール（２５０mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１６０mg、０．４４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（７５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１４０mg、８７％）を固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．４、実測値３６７．１。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１４０mg、０．３８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ、０．６４mL、１．９１mmol）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（４９mg、３５％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．４８、実測値３６６．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.89 - 8.08 (m, 1H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.63 (br. s., 1H), 7.11 - 7.26 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.04 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 2.08 - 2.22 (m, 1H), 1.88 - 2.05 (m, 1H), 1.64 - 1.86 (m, 3H), 1.33 - 1.60 (m, 7H), 1.00 - 1.25 (m, 5H), 0.75 - 0.96 (m, 1H)。
実施例９５
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジメチルスルホキシド（１００ml）中の４−ブロモ−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１０ｇ、４３mmol）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１３．７ｇ、５４mmol）及び酢酸カリウム（１２．７ｇ、１２９mmol）の混合物を、アルゴンでパージし、続いて［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（II）（３．５ｇ、４．３mmol）を加え、そして溶液をアルゴンで再びパージした。混合物を８０℃で３時間加熱した。この後、混合物を２５℃に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出し、そして濃縮した。得られた黒色の油状物を酢酸エチル：ヘキサン １：２に溶解し、ショートシリカゲルパッド（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム）を通して濾過した。濾液を真空下で濃縮して、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１１．５ｇ、９５％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
ジオキサン（６mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．５５ｇ、１mmol）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（１．０ｇ、３mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７０mg、０．１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．５mL）を加えた。混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。得られた混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（３６０mg、６８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０５．５８、実測値５０５．０。
４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（３６０mg、０．７１mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、３ml）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２５０mg、９６％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した。
メタノール（２５０mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２５０mg、０．６９mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（７５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２４０mg、９５％）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．４、実測値３６７．０。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２４０mg、０．６６mmol）の溶液に、メチルマグネシウムクロリド溶液（テトラヒドロフラン中３Ｍ、２．２mL、６．６mmol）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（６５mg、２７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．４８、実測値３６７．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.98 - 7.06 (m, 2H), 6.34 (s, 1H), 4.17 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.21 (dt, J = 13.7, 7.2 Hz, 1H), 2.03 - 2.12 (m, 1H), 1.55 - 1.84 (m, 11H), 1.47 - 1.53 (m, 2H), 1.16 - 1.31 (m, 2H)。
実施例９６
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（実施例９５のように調製、７００mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として３０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（１６０mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.02 - 8.05 (m, 1H), 7.86 (dd, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.08 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.95 - 7.03 (m, 2H), 6.31 (s, 1H), 4.14 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.14 - 2.22 (m, 1H), 2.01 - 2.08 (m, 1H), 1.57 - 1.84 (m, 5H), 1.44 - 1.54 (m, 8H), 1.12 - 1.27 (m, 2H)。
実施例９７
２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（実施例１２２のように調製、０．５７ｇ、１mmol）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（実施例９５のように調製、１．２ｇ、４．２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７０mg、０．１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．２５mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（４００mg、７２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３９．５７、実測値５３９．０。
４［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（４００mg、０．７４mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４ml）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル（２５０mg、８４％）を固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．４１、実測値３９９．０。
メタノール（２５０mL）中の２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−安息香酸メチルエステル（２５０mg、０．６３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（７５mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−エチル］−安息香酸メチルエステル（２３０mg、９１％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．４３、実測値４００．９。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（５mL）中の２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−安息香酸メチルエステル（２３０mg、０．５７mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ、２．０mL、５．７mmol）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（５５mg、２４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．４７、実測値４０１．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 1H), 7.12 - 7.16 (m, 1H), 7.01 - 7.07 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.87 - 3.97 (m, 2H), 3.27 - 3.32 (m, 2H), 2.13 - 2.21 (m, 1H), 1.93 - 2.07 (m, 2H), 1.72 (t, J = 16.3 Hz, 2H), 1.46 - 1.59 (m, 7H), 1.31 - 1.42 (m, 2H)。
実施例９８
２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（実施例９７のように調製、４６mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として５０％イソプロピルアルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１９mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 - 8.02 (m, 1H), 7.53 - 7.65 (m, 2H), 7.13 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.28 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.97 (m, 2H), 3.30 - 3.44 (m, 2H), 2.15 (dt, J = 14.0, 7.3 Hz, 1H), 1.90 - 2.04 (m, 1H), 1.61 - 1.76 (m, 2H), 1.44 - 1.60 (m, 7H), 1.34 (qd, J = 12.0, 4.5 Hz, 2H)。
実施例９９
５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（４００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０ｇ、３６．２mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム溶液（２．５Ｍ、２１．７mL、５４．３mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に３−メチル−ブチルアルデヒド（７mL、６５．２mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オールを無色の油状物（９．４ｇ、７１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６３．４３、実測値３６２．８。
ジクロロメタン（４００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オール（９．４ｇ、２６mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（１６．６ｇ、３９mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（１００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン（８．３ｇ、８４％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１７ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６１．４１、実測値３６０．８。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（２００mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン（８．３ｇ、２３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、３４．６mL、３４．６mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（０．５７ｇ、１．７６mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（３００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（８ｇ、６７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１５．６０、実測値；５１５．０。
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（１ｇ、２mmol）、４−（メタンスルホニル）フェニルボロン酸（１ｇ、５mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４０mg、０．２mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．５mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．９ｇ、９２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９９．６０、実測値４９８．８。
１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００mg、１．８mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、４ml）の混合物を、２５℃で２０時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２５mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００mg、９２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１９ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９．４４、実測値３５８．８。
メタノール（３００mL）中の５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００mg、１．６７mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１８０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３８０mg、６３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６１．４５、実測値３６１．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.77 (br. s., 1H), 8.16 (br. s., 1H), 7.97 - 8.01 (m, 1H), 7.90 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.52 - 7.60 (m, 2H), 6.52 (s, 1H), 4.45 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.03 - 3.07 (m, 3H), 1.98 - 2.16 (m, 2H), 1.50 (dt, J = 13.5, 6.6 Hz, 1H), 0.95 - 1.02 (m, 6H)。
実施例１００
５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例９９のように調製、３８０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として６０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４０mg）を白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.07 (br. s., 1H), 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.61 - 7.71 (m, 3H), 6.43 (s, 1H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.14 - 2.23 (m, 1H), 2.00 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 1.55 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.17 - 1.29 (m, 1H), 1.02 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
実施例１０１
（２−｛４−［１−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール
Figure 0005763093
ジオキサン（８mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例９９のように調製、１ｇ、２mmol）、４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニルボロン酸（１．２ｇ、５mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１４０mg、０．２mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、２．５mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−｛１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−３−メチル−ブタ−１−エニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６ｇ、５７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２７ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４３．６５、実測値５４３．０。
エタノール（８mL）、テトラヒドロフラン（１５mL）及び水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−｛１−［４−（２−メトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−３−メチル−ブタ−１−エニル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．６ｇ、１．１mmol）の混合物を、４５℃で１６時間加熱した。混合物をジクロロメタン（１５０mL）で希釈し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−３−メチル−ブタ−１−エニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６０mg、３４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１７．５２、実測値４１６．８。
メタノール（２５０mL）中の２−｛１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−３−メチル−ブタ−１−エニル｝−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１６０mg、０．３８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（７０mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、真空下で濃縮して、２−｛１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−３−メチル−ブチル｝−５−フルオロ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０mg、９３％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２７ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１９．５３、実測値４１９．０。
０℃でジクロロメタン（３０mL）中の２−｛１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−３−メチル−ブチル｝−５−フルオロ｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１５０mg、０．３６mmol）の溶液に、ジクロロメタン（２０ml）中の三臭化ホウ素（０．１７ml、１．８mmol）の溶液を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（２×５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）及びブライン（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、（２−｛４−［１−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール（７０mg、５０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９１．４８、実測値３９０．８；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.08 (s, 1H), 7.96 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.66 - 7.74 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 4.46 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.93 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.47 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.19 - 2.27 (m, 1H), 2.01 - 2.13 (m, 2H), 1.60 (dt, J = 13.3, 6.6 Hz, 1H), 1.07 (t, J = 7.2 Hz, 6H)。
実施例１０２
（２−｛４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール
Figure 0005763093
（２−｛４−［１−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール（実施例１０１のように調製、６４mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として４０％イソプロピルアルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、（２−｛４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール（２３mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 8.00 (s, 1H), 7.87 (s, 2H), 7.45 - 7.71 (m, 3H), 6.39 (s, 1H), 4.22 - 4.48 (m, 1H), 3.85 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.39 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.06 - 2.23 (m, 1H), 1.86 - 2.04 (m, 1H), 1.50 (dt, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.17 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 6H)。
実施例１０３
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジオキサン（２４mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例８８のように調製、３ｇ、５．７５mmol）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（実施例９５のように調製、３．９ｇ、１３．９mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（３９０mg、０．６mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、６．９３mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、８６％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２３．５８、実測値５２２．７。
４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、４．７９mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、８mL）の混合物を、２５℃で１６時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、８１％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．４１、実測値３８２．９。
メタノール（３００mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．５０ｇ、３．９３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（３００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．４０ｇ、９２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．４３、実測値３８４．９。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（１５mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．４０ｇ、３．６４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ、１２．１mL、３６．４mmol）を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（７００mg、５０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｆ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．４７、実測値３８５．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (s, 1H), 7.52 - 7.65 (m, 2H), 7.12 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.25 (m, 1H), 2.04 - 2.12 (m, 1H), 1.61 - 1.86 (m, 6H), 1.47 - 1.60 (m, 9H), 1.18 - 1.29 (m, 2H)。
実施例１０４
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（実施例１０３のように調製、３７０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として３０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（１３５mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (br. s., 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.17 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.25 (m, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.63 - 1.73 (m, 2H), 1.48 - 1.58 (m, 10H), 1.23 (d, J = 8.1 Hz, 2H)。
実施例１０５
２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジオキサン（２４mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例９９のように調製、３．０９ｇ、６mmol）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（実施例９５のように調製、５．８８ｇ、２１mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（４２０mg、０．６mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、７．５mL）を加えた。得られた混合物を、１００℃で４時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン）より精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、８３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２２Ｆ２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９７．５４、実測値４９６．７。
４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（２．５０ｇ、５mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、５０mL）の混合物を、２５℃で４０時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１００mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−安息香酸メチルエステル（６６０mg、３６％）を得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１８Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５７．３８、実測値３５６．９。
メタノール（２５０mL）中の２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニル］−安息香酸メチルエステル（６６０mg、１．８５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１９８mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１６時間加熱した。混合物を２５℃に冷却し、固体を濾別し、酢酸エチルで洗浄し、そして真空下で濃縮した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、Shanghai SD社製のガラスカラム、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−安息香酸メチルエステル（６５８mg、９７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２０Ｆ２Ｎ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．４３、実測値３８４．９。
０℃で乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中の２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−安息香酸メチルエステル（６５０mg、１．８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド溶液（３Ｍ、６mL、１８mmol）を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（３８０mg、５８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｆ２Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５９．４４、実測値３５９．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.99 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 - 7.14 (m, 1H), 7.02 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.23 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.04 - 2.11 (m, 2H), 1.90 - 1.98 (m, 1H), 1.47 - 1.58 (m, 7H), 0.98 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。
実施例１０６
２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（実施例１０５のように調製、３８０mg）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として４０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１４０mg）を、白色の固体として単離した：1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 7.97 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.61 (dd, J = 9.2, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 13.3, 1.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.21 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 2.01 - 2.09 (m, 1H), 1.87 - 1.95 (m, 1H), 1.44 - 1.55 (m, 7H), 0.96 (t, J = 6.9 Hz, 6H)。
実施例１０７
Ｎ−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド
Figure 0005763093
２Ｍ硫酸中の２−アミノ−５−ニトロピリジン（８６．３ｇ、０．６２５mol）とヨウ素酸カリウム（５３．５ｇ、０．２５mol）の混合物を、１００℃で加熱し、水（２５０mL）中のヨウ化カリウム（１００ｇ、０．６０３mol）の溶液を１時間かけて滴下した。得られた褐色の混合物を１２時間還流した。室温に冷ました後、混合物を、固体の重炭酸ナトリウムを注意深く加えることによりｐＨ７に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空下で除去して、２−アミノ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（８９．３ｇ、６０％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ５Ｈ４ＩＮ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２６６．０１、実測値２６６。
２−アミノ−３−ヨード−５−ニトロピリジン（１０．０ｇ、３７．７５mmol）を、トリエチルアミン（２５０mL）、テトラヒドロフラン（４０mL）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（８０mL）の混合物に溶解し、溶液を脱ガスし、そして窒素でパージした。トリメチルシリルアセチレン（８．０mL、５６．５mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．１４５ｇ、０．７５mmol）及びビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）クロリド（０．５３ｇ、０．７５mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素でもう一度パージし、次に周囲温度で１６時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、１５％〜３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（６．２ｇ、７０％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１０Ｈ１３Ｎ３Ｏ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２３６．３２、実測値２３６．０。
５−ニトロ−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（０．７ｇ、２．９８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１１４mg、０．６０mmol）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（１４mL）に溶解した。混合物を、マイクロ波反応器中で１９０℃で３０分間照射した。混合物を真空下で蒸発させて、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドを除去した。残留物を高温テトラヒドロフラン（５０℃、２５０mL）に溶解し、ショートシリカゲルパッド（QingDao製、２００〜３００メッシュ）を通して濾過した。濾液を濃縮して、５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．４ｇ、８３％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ５Ｎ３Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１６４．１４、実測値１６４．０。
ジクロロメタン／Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（１：１、６０mL）中の５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、１２．３mmol）、トリエチルアミン（２．４８ｇ、２４．６mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（０．１５ｇ、１．２３mmol）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（３．２５ｇ、１８．４mmol）を０℃で加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応物を水（５０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１２０mL）で抽出した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２×３０mL）、水（２×３０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３３％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．８ｇ、７６％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ９Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０４．３０、実測値３０３．９。
テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−ニトロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．８ｇ、９．２４mmol）の溶液に、１０％パラジウム担持活性炭（０．９８ｇ）を加えた。得られた混合物を水素（５０psi）下、室温で４８時間撹拌した。触媒を濾過により除去し、濾液を濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（２．５２ｇ、１００％）を黄色の油状物として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ１１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７４．３２、実測値２７４．１。
テトラヒドロフラン（２０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（２．６ｇ、９．５mmol）及びトリエチルアミン（２．６mL、１９mmol）の溶液に、二炭酸ジ−tert−ブチル（３．１ｇ、１４．２５mmol）をゆっくり加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、酢酸エチル／ヘキサン／ジクロロメタン＝１：２：１）により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．５８ｇ、７３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１８Ｈ１９Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７４．４３、実測値３７４．１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１００mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３．４８ｇ、９．３３mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（４０mL）中のジイソプロピルアミン（２．８３ｇ、２８mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１７．５mL、２８mmol）を加えることにより調製］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（１．５７ｇ、１４mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、［１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステルを白色の固体（０．５７ｇ、４４％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８６．６１、実測値４８６．０。
ジクロロメタン（１０mL）中の［１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−１−ヒドロキシ−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５７ｇ、１．１８mmol）の溶液に、ジクロロメタン中のDess-Martinペルヨージナンの溶液（０．３Ｍ、７．８７mL、２．３６mmol）を２５℃で加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、［１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３７５ｇ、６６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８４．５９、実測値４８４．２。
−７８℃でテトラヒドロフラン（１５mL）中の［１−ベンゼンスルホニル−２−（２−シクロペンチル−アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．３７５ｇ、０．７８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、１．９４mL、１．９４mmol）を滴下した。−７８℃で０．５時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（６mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（４５８mg、１．４０mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１時間保持した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）より精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（０．３２ｇ、６５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３８．７８、実測値６３８．２。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（０．５ｇ、０．７８mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（４６８mg、２．３４mmol）、ジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（５５mg、０．０８mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．１７mL、２．３４mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で３時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（８０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（３２６mg、６７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６２２．７８、実測値６２２．１。
｛１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．７５ｇ、１．２１mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、２４mL、２４mmol）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。冷却した後、混合物をブライン（１５mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５８ｇ、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８２．６２、実測値４８２．２
メタノール（２００mL）中の｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５８２mg、１．２１mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（０．６ｇ）の混合物を、水素（５atm）下、５０℃で５時間加熱した。冷却した後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５８４mg）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８４．６３、実測値４８４．２。
ジクロロメタン（２０mL）中の｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５８４mg、１．２１mmol）の溶液に、乾燥塩化水素ガスを３０分間泡立て入れた。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン塩酸塩（５０８mg、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８４．５２、実測値３８４．２。
ジクロロメタン（５mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン塩酸塩（０．２５ｇ、０．６mmol）、Ｎ，Ｎ−ジメチルグリシン塩酸塩（０．１３ｇ、０．９mmol）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（０．２３ｇ、１．２mmol）、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（０．１６ｇ、１．２mmol）、４−ジメチルアミノピリジン（７．３mg、０．０６mmol）、トリエチルアミン（０．３ｇ、３．０mmol）及びＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２mL）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応物を水（５mL）でクエンチし、酢酸エチル（２×１０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、Ｎ−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド（４５mg、１６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３２Ｎ４Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６９．６２、実測値４６９．１；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.45 (m, 2 H), 1.53-1.83 (m, 5 H, H), 2.10 (m, 1 H), 2.24 (m, 1 H), 2.44 (s, 6 H), 3.01 (s, 3 H), 3.17 (s, 2 H), 4.26 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.33 (s,1 H), 7.50 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J=8.3 Hz, 2H), 8.17 (d, J=2.1 Hz,1 H), 8.28 (d, J=2.1 Hz,1 H), 9.19 (s, 1H), 10.96 (s, 1H)。
実施例１０８
２−［２−シクロペンチル−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（６mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例４３のように調製、０．５ｇ、０．９６mmol）、６−メチルスルファニル−ピリジン−３−ボロン酸（３７０mg、２．２mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６７．４mg、０．０９６mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．９６mL、１．９２mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で３時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（８０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、８８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４７６．６４、実測値４７６．０。
メタノール（１２mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メチルスルファニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４００mg、０．８４mmol）の溶液に、水（４mL）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（５４０mg、２．５３mmol）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１２mg、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９２．６４、実測値４９２．２。
０℃でメタノール（４６mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルフィニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４１２mg、０．８４mmol）の溶液に、水（２３mL）中の過マンガン酸カリウム（１３３mg、０．８４mmol）の溶液を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ショートシリカゲルパッド（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ）を通して濾過し、真空下で濃縮して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７０mg、８７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０８．６３、実測値５０８．２。
エタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７０mg、０．７３mmol）とアンモニア（２mL）の混合物に、水中の水酸化ナトリウムの溶液（１０％、３mL）を加えた。５時間還流した後、混合物を室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、２３％）：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３４．４４、実測値３３４．１；２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１００mg、３７％）：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．４７、実測値３６８．１；及び５−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（１００mg、３７％）：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ１９Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３０６．３８、実測値３０６．０の混合物を得た。
メタノール（２０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、０．１８mmol）及び１０％パラジウム担持活性炭（６０mg）を含有する混合物を、水素（５atm）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−エトキシ−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３３mg、５４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３６．４５、実測値３３６；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.18 (m, 2 H), 1.37 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.47 (m, 2 H), 1.62 (m, 2 H), 1.68-1.87 (m, 3 H), 2.09 (m, 1 H), 2.23 (m, 1 H), 4.15 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 4.32 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 6.32 (s,1 H), 6.65 (d, J=8.6 Hz, 1 H), 7.06 (dd, J=5.0, 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J=2.1 Hz, J=8.6 Hz,1 H), 7.88 (d, J=7.8 Hz,1 H), 8.13 (m, 2 H), 11.47 (s, 1H)。
実施例１０９
２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（２０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１０８のように調製、１００mg、０．２７mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（８０mg）を含有する混合物を、水素（５atm）下、５０℃で５時間加熱した。冷却した後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（６−メタンスルホニル−ピリジン−３−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０mg、４０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７０．４９、実測値３７０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.20 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.56-1.87 (m, 5 H, H), 2.15 (m, 1 H), 2.34 (m, 1 H), 3.19 (s, 3 H), 4.38 (t, J=8.0 Hz, 1 H), 6.41 (s,1 H), 7.14 (m, 1 H), 7.90 (dd, J=1.9 Hz, J=8.1 Hz,1 H), 7.98 (m, 2 H), 8.16 (d, J=4.8 Hz,1 H), 8.72 (d, J=1.9 Hz,1 H), 11.75 (br, 1H)。
実施例１１０
２−（２−シクロペンチル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（２０mL）中の５−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピリジン−２−オン（実施例１０８のように調製、１００mg、０．３３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（８０mg）を含有する混合物を、水素（５atm）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−（２−シクロペンチル−１−ピリジン−３−イル−エチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２０mg、１０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１９Ｈ２１Ｎ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９２．４０、実測値２９２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.24 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.58-1.90 (m, 5 H, H), 2.16 (m, 1 H), 2.30 (m, 1 H), 4.43 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.54 (s,1 H), 7.32 (dd, J=6.1, 7.6 Hz,1 H), 7.48 (m, 1 H), 7.97 (d, J=7.8 Hz,1 H), 8.23 (m, 2 H), 8.58 (d, J=4.4 Hz,1 H), 8.73 (s, 1 H), 12.00 (br, 1H)。
実施例１１１
５−クロロ−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
０℃で濃塩酸（５mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン塩酸塩（実施例１０７のように調製、３２７mg、０．７８mmol）の溶液に、水（３mL）中の亜硝酸ナトリウム（２７０mg、３．９mmol）の溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、濃塩酸（３mL）中の塩化銅（Ｉ）（２３２mg、２．３４mmol）の溶液を加えた。６０℃で更に１０分間撹拌した後、混合物を、２０％水酸化ナトリウム水溶液でｐＨ８に調整し、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、５−クロロ−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９４mg、３０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．９５、実測値４０３．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.22 (m, 2 H), 1.49 (m, 2 H), 1.60-1.88 (m, 5 H, H), 2.11 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.30 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.37 (s,1 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.88 (s, 1 H), 7.89 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 8.05 (br, 1 H)。
実施例１１２
２−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
０℃で無水テトラヒドロフラン（６０mL）中の５−ブロモ−２−ヨードピリジン（４．２７ｇ、１５．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のイソプロピルマグネシウムクロリド（２Ｍ、７．５mL、１５．０４mmol）の溶液を滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、乾燥テトラヒドロフラン（１０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（実施例４３のように調製、１．３８ｇ、３．７６mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で１４時間撹拌し、飽和塩化ナトリウムでクエンチし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（８７０mg、１５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２７．４６、実測値５２７。
ジメチルスルホキシド（５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（０．２８ｇ、０．５３mmol）、ナトリウムメタンスルフィナート（８２mg、０．８mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（１０mg、０．０５mmol）の混合物に、水酸化ナトリウム（４mg、０．１０６mmol）を加えた。得られた混合物を９５℃で加熱した。１２時間撹拌した後、混合物を水（１０mL）に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−エタノール（０．１２ｇ、４３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２６．６５、実測値５２６．３。
１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−エタノール（０．１２ｇ、０．２３mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、４．６mL、４．６mmol）の混合物を、室温で３時間撹拌した。室温に冷ました後、ブライン（１５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８４mg、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６８．４７、実測値３６８．１。
メタノール（１５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８４mg、０．２３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）の混合物を、水素（５atm）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（５−メタンスルホニル−ピリジン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８mg、２１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２３Ｎ３Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７０．４９、実測値３７０．０；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.17 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.61 (m, 3 H), 1.77 (m, 2 H), 2.25 (m, 2 H), 3.08 (s, 3 H), 4.44 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.44 (s,1 H), 7.11 (dd, J=4.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1 H), 7.95 (d, J=7.8 Hz,1 H), 8.13 (dd, J=2.3Hz, J=8.2 Hz,1 H), 8.27 (d, J=4.9 Hz,1 H), 9.14 (d, J=2.0 Hz,1 H), 10.97 (br, 1H)。
実施例１１３
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
０℃で酢酸エチル（７００mL）中の７−アザインドール（８４．８ｇ、０．７２mol）の溶液に、酢酸エチル（６００mL）中のｍ−クロロペルオキシ安息香酸（１９．６ｇ、１．１４mol）の溶液を１．５時間かけて加えた。得られた溶液を室温で４時間撹拌した。０℃に冷却した後、得られたスラリーを濾過し、固体を酢酸エチル（３×３０mL）で洗浄し、そして濾液を真空下で濃縮した。残留物を、３０％炭酸カリウム水溶液を用いて０℃で処理し、ｐＨ９．５〜１０．５にした。この混合物を０℃で２時間撹拌し、濾過して沈殿物を回収し、沈殿物を水（２×２０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、７−アザインドール Ｎ−オキシド（７７ｇ、８０％）を得た；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３５．１５、実測値１３４．９。
無水酢酸（２３mL）中の７−アザインドール Ｎ−オキシド（４．２ｇ、３１．３mmol）の混合物を、１２時間加熱還流した。混合物を冷却し、その容量の半分に濃縮し、ジクロロメタン（１００mL）で希釈し、水（２×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、カラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、１５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、酢酸 １−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（４．０ｇ、５９％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ１０Ｎ２Ｏ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２１９．２１、実測値２１９．１。
メタノール／水（５０％、２６０mL）中の酢酸 １−アセチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−イルエステル（４．０ｇ、１８．３mmol）と炭酸カリウム（１０．４５ｇ、７５．７mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。反応混合物をその容量の半分に濃縮し、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、１０％メタノール／ジクロロメタン）により精製して、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オール（１．５２ｇ、６２％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ７Ｈ６Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３５．１４、実測値１３５．０。
アセトン（１００mL）中の１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−６−オール（１．５２ｇ、１１．４mmol）と炭酸カリウム（７．８６ｇ、５７mmol）の混合物を、窒素下、室温で１時間撹拌した。ヨードメタン（２．６ｇ、１８．２mmol）を加え、得られた混合物を５６℃で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をその容量の半分に濃縮し、水で希釈し、そしてジクロロメタンで抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして蒸発させた。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、３０％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ８Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１４９．１７、実測値１４９．１。
０℃でジクロロメタン（５０mL）中の６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、８．１mmol）、水酸化ナトリウム（０．９７ｇ、２４．３mmol）とテトラブチルアンモニウムブロミド（７８．４mg、０．２４mmol）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（２．１４ｇ、１２．１５mmol）を滴下した。得られた混合物を室温で１２時間撹拌した。混合物を水（２×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、残留物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、１００％ジクロロメタン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、８５％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９０．３３、実測値２８９．０。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．０ｇ、６．７４mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアミン（１．１２ｇ、１１．１mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（６．６mL、１０．４２mmol）を加えることにより調製］を滴下した。混合物を−７８℃で２０分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（１．５６ｇ、１３．８mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノールを白色の固体（２．５４ｇ、９１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．５０、実測値４０１．２。
ジクロロメタン（１５mL）中の１−（−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノール（１．３９ｇ、３．４７mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（５．１５ｇ、１２．１５mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、１８％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（０．５９ｇ、４２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．４８、実測値３９９．１。
窒素雰囲気下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−（−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−２−シクロペンチル−エタノン（０．５９ｇ、１．４８mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ、２．２mL、２．２mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（８７０mg、２．６６mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（０．６０ｇ、７４．１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５３．６７、実測値５５３．０。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−ベンゼンスルホニル−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（０．６ｇ、１．１mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（６５０mg、３．３mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７７．２mg、０．１１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．６５mL、３．３mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００mg、５２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．６７、実測値５３７．１。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００mg、０．５６mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１．０Ｍ、２０mL、２０mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ブライン（１５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、１００％）を固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９７．５１、実測値３９７．２。
メタノール（１５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．２２ｇ、０．５６mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（０．２ｇ）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、残留物を得、これをWaters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１８mg、８．２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３９９．５３、実測値３９９．３；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.16 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.56-1.85 (m, 5 H, H), 2.04 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 3.05 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 4.14 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 6.29 (s,1 H), 6.55 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 1 H), 7.86 (d, J=8.1 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1H)。
実施例１１４
５−クロロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１２０mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例１０７のように調製、３．４ｇ、９．１mmol）の懸濁液に、新たに調製したリチウムジイソプロピルアミド［乾燥テトラヒドロフラン（２０mL）中のジイソプロピルアミン（２．７６ｇ、２７．３mmol）の０℃の溶液に、ｎ−ヘキサン中の１．６Ｍ ｎ−ブチルリチウム（１７．１mL、２７．３mmol）を加えることにより調製］を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（２．９１ｇ、２２．７５mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、｛１−ベンゼンスルホニル−２−［１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、３３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０２．６１、実測値５０２．２。
ジクロロメタン（１５mL）中の｛１−ベンゼンスルホニル−２−［１−ヒドロキシ−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．５ｇ、３．０mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（４．４４ｇ、１０．４mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、［１−ベンゼンスルホニル−２−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、６７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ６Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５００．５９、実測値５００．２。
−７８℃でテトラヒドロフラン（４０mL）中の［１−ベンゼンスルホニル−２−（２−テトラヒドロ−ピラン−４−イル−アセチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル］−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、２．０mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、５．０mL、５．０mmol）を滴下した。−７８℃で０．５時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（９８０mg、３．０mmol）の溶液を滴下した。得られた溶液を−７８℃で更に１時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（０．８ｇ、６１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ８Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６５４．７８、実測値６５４．４。
ジオキサン（５mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（０．７ｇ、１．０７mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（６４０mg、３．２２mmol）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（７５mg、０．１１mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．６１mL、３．２２mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で３時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、７５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、｛１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６７０mg、９８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ７Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値６３８．７８、実測値６３８．２。
｛１−ベンゼンスルホニル−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（６７０mg、１．０５mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、２１mL、２１mmol）の混合物を、６０℃で３時間撹拌した。室温に冷ました後、ブライン（２０mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（０．５２ｇ、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３１Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４９８．６２、実測値４９８．２。
メタノール（１５０mL）中の｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２０mg、１．０５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（０．２ｇ）の混合物を、水素（５atm）下、５０℃で１２時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２０mg、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２６Ｈ３３Ｎ３Ｏ５Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５００．６３、実測値５００．２。
ジクロロメタン（１０mL）中の｛２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２０mg、１．０５mmol）の溶液を、乾燥した塩化水素ガスで３０分間処理した。得られた混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去して、２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン塩酸塩（４５４mg、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２５Ｎ３Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４００．５２、実測値４００．０。
０℃で濃塩酸（６mL）中の２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン塩酸塩（４５４mg、１．０５mmol）の溶液に、水（３mL）中の亜硝酸ナトリウム（３６０mg、５．２５mmol）の溶液を滴下した。０℃で１０分間撹拌した後、濃塩酸（３mL）中の塩化銅（Ｉ）（３１０mg、３．１５mmol）の溶液を加えた。６０℃で更に１０分間撹拌した後、混合物を２０％水酸化ナトリウム溶液で処理し（ｐＨ８）、ジクロロメタンで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、５−クロロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５０mg、１１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３ＣｌＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１９．９５、実測値４１９．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.06 (s, 1H), 7.87 - 7.92 (m, 3H), 7.60 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.43 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.92 (m, 2H), 3.21 - 3.29 (m, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.18 - 2.26 (m, 1H), 1.98 - 2.06 (m, 1H), 1.62 - 1.75 (m, 2H), 1.30 - 1.51 (m, 3H)。
実施例１１５
２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（３００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．０ｇ、２３．３mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、１０mL、１６mmol）を加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に４−メチルスルファニルベンズアルデヒド（２．４ｇ、１５．８mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×５００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物をジクロロメタン（２×５mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール（７．０ｇ、７３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１８Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４１１．５２、実測値４１１．３。
ジクロロメタン（６００ml）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノール（７．０ｇ、１７．１mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（２１．８ｇ、５１．３mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（５００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×８０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（６．７３ｇ、９７％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０９．５０、実測値４０９．２。
０℃で無水テトラヒドロフラン（５mL）中の（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−（４−メチルスルファニル−フェニル）−メタノン（０．６ｇ、１．４７mmol）の溶液に、新たに調製したグリニャール試薬の溶液［無水テトラヒドロフラン（５mL）中のマグネシウムの削りくず（０．１４ｇ、５．８８mmol）の懸濁液に、（ブロモメチル）シクロブタン（０．４４ｇ、２．９４mmol）を室温で加えた。ヨウ素による開始後、得られた溶液を３０分間還流し、次に室温に冷ました］を滴下した。０℃で３時間撹拌した後、ブライン（１０mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−シクロブチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（９０mg、１８％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２ＯＳ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３３９．４８、実測値３３９．０。
メタノール（６mL）中の２−シクロブチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（９０mg、０．２６６mmol）の溶液に、水（３mL）中のメタ過ヨウ素酸ナトリウム（１７１mg、０．７９８mmol）溶液を加えた。得られた混合物を室温で１２時間撹拌し、酢酸エチル（３×２０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、２−シクロブチル−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（９４．２mg、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５５．４７、実測値３５５．４。
０℃でメタノール（１０mL）中の２−シクロブチル−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（９４．２mg、０．２６６mmol）の溶液に、水（５mL）中の過マンガン酸カリウム（４２．０mg、０．２６６mmol）の溶液を滴下した。混合物を０℃で２時間撹拌し、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ショートシリカゲルパッド（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ）を通して濾過し、そして真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール（３２．２mg、３３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７１．４７、実測値３７１．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.49 (m, 1 H), 1.57-1.83 (m, 4 H), 1.95 (m, 1 H), 2.52 (m, 3 H), 3.10 (s, 3 H), 6.53 (s,1 H), 7.07 (dd, J=4.9, 7.8 Hz, 1 H), 7.79 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.90 (d, J=8.7 Hz, 2 H), 7.95 (dd, J=1.5 Hz, J=7.8 Hz, 1 H), 7.95 (dd, J=1.5 Hz, J=4.9 Hz, 1 H)。
実施例１１６
２−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
０℃で、４０％フルオロホウ酸（４５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルアミン（３．０ｇ、１１mmol）の溶液に、水（２mL）中の亜硝酸ナトリウム（０．９１ｇ、１３．２mmol）の溶液を滴下した。０℃で２０分間撹拌した後、混合物を濾過して沈殿物を回収した。沈殿物をエタノール（２０mL）及びエーテル（２０mL）で洗浄し、真空下で乾燥させて、ジアゾニウムフルオロボラートを得、これを１３０℃〜１５０℃で１０分間注意深く分解した。室温に冷ました後、残留物をジクロロメタン（１００mL）に溶解し、飽和炭酸ナトリウム溶液（２×３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、３６％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１３Ｈ９Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７７．２９、実測値２７７．１。
−７８℃で、乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．１ｇ、３．９９mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ、２．７４mL、４．３８mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（０．６７ｇ、５．９９mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（１．５５ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８９．４６、実測値３８９．２。
ジクロロメタン（１００ml）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（１．５５ｇ、３．９９mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（５．０８ｇ、１１．９７mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（１．０ｇ、６５％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４５、実測値３８７．１。
窒素雰囲気下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（１．０ｇ、２．６mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、３．９mL、３．９mmol）を加えた。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．３ｇ、３．９mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（１．０ｇ、７１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４１．６４、実測値５４１．１。
ジオキサン（４mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（５００mg、０．９３mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（５６０mg、２．７８mmol）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６５．３mg、０．０９mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４０mL、２．８mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００mg、４１％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２５．６４、実測値５２５．１。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２００mg、０．３８mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、７．６mL、７．６mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ブライン（１５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１４７mg、１００％）を固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．４８、実測値３８５．２；1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm8.04 (d, J = 8.3 Hz, 3H), 7.51 - 7.56 (m, 3H), 6.45 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 5.77 (s, 1H), 3.32 (br. s., 1H), 3.16 - 3.20 (m, 3H), 2.37 - 2.44 (m, 1H), 1.72 - 1.82 (m, 4H), 1.45 - 1.57 (m, 4H)。
実施例１１７
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１１６のように調製、１４７mg、０．３８mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（０．２ｇ）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体（６０mg、４１％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４９、実測値３８７．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.00 (t, J = 2.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.58 - 7.66 (m, 3H), 6.40 (s, 1H), 4.31 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.24 - 2.32 (m, 1H), 2.08 - 2.16 (m, 1H), 1.60 - 1.87 (m, 5H), 1.45 - 1.56 (m, 2H), 1.18 - 1.30 (m, 2H)。
実施例１１８
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１１７のように調製）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として５０％アルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、白色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８７．４９、実測値３８７．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.21 (m, 2 H), 1.48 (m, 2 H), 1.56-1.87 (m, 5 H, H), 2.10 (m, 1 H), 2.25 (m, 1 H), 3.08 (s, 3 H), 4.30 (t, J=7.9 Hz, 1 H), 6.38 (s,1 H), 7.59 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.63 (dd, J=2.7 Hz, 3JHF=9.3 Hz, 1 H), 7.88 (d, J=8.4 Hz, 2 H), 7.99 (dd, 3JHF=2.1 Hz, J=2.7 Hz, 1 H)。
実施例１１９
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジオキサン（４mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例１１６のように調製、５００ｇ、０．９３mmol）、４−エタノンフェニルボロン酸（４５６mg、２．７８mmol）、及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６５．３mg、０．０９mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４０mL、２．８mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（２１０mg、４７％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４８９．５９、実測値４８９．０。
０℃で無水テトラヒドロフラン（５mL）中の１−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−エタノン（２１０mg、０．４３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリド（３Ｍ、０．４３ml、１．２９mmol）を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、ブライン（１５mL）に反応混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（２２０mg、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２９ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５０５．６３、実測値５０５．２。
エタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（１０mL）中の２−｛４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（２２０mg、０．４３mmol）の溶液に、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、３．０mL）及び飽和アンモニア水溶液（１．５mL）を加えた。混合物を１２時間還流し、室温に冷まし、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１５０mg、９４％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６５．４７、実測値３６５．３。
メタノール（５０mL）中の２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（１５０mg、０．４１mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（０．２ｇ）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（６０mg、４０％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．４８、実測値３６７．３；1H NMR (400 MHz, MeOD) 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ ppm 7.96 (t, J=2.5 Hz, 1 H), 7.61 (dd, J=9.2, 2.5 Hz, 1 H), 7.43 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.28 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 6.31 (s, 1 H), 4.14 (t, J=7.7 Hz, 1 H), 2.05 - 2.25 (m, 2 H), 1.57 - 1.89 (m, 5 H), 1.51 (s, 6 H), 1.43 - 1.50 (m, 2 H), 1.21 (d, J=8.6 Hz, 2 H)。
実施例１２０
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（実施例１１９のように調製）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として５０％エタノール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オールを、白色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３６７．４８、実測値３６７．３；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (m, 2 H), 1.47 (m, 2 H), 1.50 (s, 6 H),1.57-1.87 (m, 5 H, H), 2.06 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 4.13 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.30 (s,1 H), 7.26 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.42 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J=2.5 Hz, 3JHF=9.2 Hz, 1 H), 7.95 (m, 1 H)。
実施例１２１
２−［２−シクロペンチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（５０mL）中の２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−フェニル｝−プロパン−２−オール（実施例１１９のように調製、１５０mg、０．４１mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（０．２ｇ）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体（５．７mg、４％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２７ＦＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３５１．４８、実測値３５１．２６；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm 1.19 (m, 2 H), 1.22 (d, J=6.8 Hz, 6 H), 1.48 (m, 2 H), 1.57-1.87 (m, 5 H, H), 2.06 (m, 1 H), 2.17 (m, 1 H), 2.86 (m, 1 H), 4.11 (t, J=7.8 Hz, 1 H), 6.29 (s,1 H), 7.16 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.22 (d, J=8.3 Hz, 2 H), 7.60 (dd, J=2.5 Hz, 3JHF=9.2 Hz, 1 H), 7.95 (brm, 1 H)。
実施例１２２
５−フルオロ−２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．６２mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、２．７２mL、４．３５mmol）を加えた。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次に（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−アセトアルデヒド（０．７ｇ、５．４３mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（１．２３ｇ、８４％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ２１ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０５．４６、実測値４０５．２。
ジクロロメタン（１００ml）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノール（１．２３ｇ、３．０４mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（３．８７ｇ、９．１２mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノン（１．１ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２０Ｈ１９ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．４５、実測値４０３．２。
窒素雰囲気下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エタノン（１．１ｇ、２．７４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、４．１mL、４．１mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（５mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１．３４ｇ、４．１mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（１．５２ｇ、１００％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ６Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５５７．６４、実測値５５７．１。
ジオキサン（４mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニルエステル（５００mg、０．９mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（５４０mg、２．７mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６３mg、０．０９mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４０mL、２．８mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０５mg、８３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２７Ｈ２５ＦＮ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５４１．６４、実測値５４１．２。
１−ベンゼンスルホニル−５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４０５mg、０．７５mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム（１Ｍ、１５mL、１５mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ブライン（１５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、５−フルオロ−２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００mg、１００％）を固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０１．４８、実測値４０１．２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm10.24 (br.s., 1H), 7.98 (br. s., 1H), 7.76 - 7.95 (m, 3H), 7.40 - 7.56 (m, 2H), 6.54 (s, 1H), 6.17 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.93 - 4.03 (m, 2H), 3.33 - 3.48 (m, 2H), 2.95 - 3.09 (m, 3H), 2.79 - 2.90 (m, 1H), 1.64 - 1.83 (m, 4H)。
実施例１２３
５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
メタノール（５０mL）中の５−フルオロ−２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１２２のように調製、３００mg、０．７５mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（０．２ｇ）の混合物を、水素（５０psi）下、４５℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体（１８０mg、６０％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．４９、実測値４０３．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.01 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 - 7.67 (m, 3H), 6.41 (s, 1H), 4.44 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 3.25 - 3.30 (m, 2H), 3.08 - 3.14 (m, 3H), 2.24 (dt, J = 14.1, 7.3 Hz, 1H), 1.99 - 2.07 (m, 1H), 1.72 (t, J = 14.1 Hz, 2H), 1.32 - 1.52 (m, 3H)。
実施例１２４
５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１２３のように調製）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として６０％アルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、白色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２３ＦＮ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４０３．４９、実測値４０３．２；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.82 - 8.07 (m, 3H), 7.49 - 7.74 (m, 2H), 6.39 (s, 1H), 4.32 - 4.52 (m, 1H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.28 (m, 1H), 3.12 (br. s., 3H), 2.13 - 2.36 (m, 1H), 2.01 (dt, J = 13.8, 7.1 Hz, 1H), 1.70 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.18 - 1.53 (m, 3H)。
実施例１２５
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で無水テトラヒドロフラン（５０mL）中の５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７のように調製、３．３ｇ、１０．５mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、１０mL、１６mmol）を滴下した。−７８℃で２０分間撹拌した後、エチルジスルフィド（１．９６ｇ、１６mmol）を加えた。得られた混合物を１時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Qingdaoシリカゲル、３００メッシュ、１０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−エチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、７１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９５．５４。
ジクロロメタン（５０mL）中の１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−エチルスルファニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、７．６mmol）の溶液に、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベンゾキノン（２．０７ｇ、９．１mmol）を室温で加えた。室温で１２時間撹拌した後、混合物を濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（Qingdaoシリカゲル、３００メッシュ、１１％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（０．５ｇ、２３％）を黄色の油状物として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ２４Ｎ２ＳＳｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２９２．５２。
１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、８．６８mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、９．１１mL、９．１１mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ブライン（１５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Qingdaoシリカゲル、３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６００mg、４８％）を白色の固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１７９．２６、実測値１７９．２。
０℃でジクロロメタン（３０mL）中の５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．７ｇ、１５．２mmol）、水酸化ナトリウム（１．８２ｇ、４５．６mmol）とテトラブチルアンモニウムブロミド（１５０mg、０．４６mmol）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（４．０ｇ、２２．８mmol）を滴下した。室温で１２時間撹拌した後、混合物を水（２×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．６８ｇ、６３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１５Ｈ１４Ｎ２Ｏ２Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３１９．４２、実測値３１９．１。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（６０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．６８ｇ、８．４３mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（１．６Ｍ、６．８５mL、１０．９６mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（１．４２ｇ、１２．６５mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（３．０ｇ、８３％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３１．５９、実測値４３１．１。
ジクロロメタン（１５０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−エチルスルファニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（３．０ｇ、７．０mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（７．４ｇ、１７．４mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２５０mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×５０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（１．５ｇ、４８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４５．５８、実測値４４４．９。
窒素雰囲気下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（３０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（１３０mg、０．２９mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、０．４４mL、０．４４mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（２mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（１７０mg、０．５２mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２０mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（８０mg、４６％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ６Ｓ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９９．７６、実測値５９９．０。
ジオキサン（１mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（８０mg、０．１３４mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（８０mg、０．４０１mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（９．４mg、０．０１３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、０．２mL、０．４mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６mg、７２％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓ３［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５８３．７６、実測値５８３．２。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５６mg、０．０９６mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、３．８５mL、３．８５mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ブライン（５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×２０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×１０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７mg、８８％）を固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２６Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４３．６、実測値４４３．１。
メタノール（５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７mg、０．０８４mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（４０mg）の混合物を、水素（４５psi）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７．３mg、１００％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ３Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４４５．６２、実測値４４５．１。
０℃でメタノール（４mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−エタンスルフィニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３７．３mg、０．８４mmol）の溶液に、水（２mL）中の過マンガン酸カリウム（１３．３mg、０．０８４mmol）の溶液を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、混合物を酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、ショートシリカゲルパッド（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ）を通して濾過し、真空下で濃縮して、残留物を得た。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−エタンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８mg、２１％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４６１．６２、実測値４６１．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.59 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.88 - 7.92 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.59 - 7.63 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.62 (s, 1H), 4.36 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.25 (q, J = 7.4 Hz, 4H), 3.07 - 3.13 (m, 4H), 2.26 - 2.34 (m, 1H), 2.11 - 2.19 (m, 1H), 1.61 - 1.71 (m, 2H), 1.46 - 1.53 (m, 2H), 1.23 (t, J = 7.3 Hz, 5H)。
実施例１２６
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２Ｍ硫酸（４００mL）中の５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（３２．４ｇ、０．２mol）とヨウ素酸カリウム（１７．１２ｇ、０．０８mol）の混合物を、１００℃で加熱し、水（８３mL）中のヨウ化カリウム（３３．２ｇ、０．２mol）の溶液を１時間かけて滴下した。得られた混合物を１２時間加熱還流した。室温に冷ました後、混合物を、固体の重炭酸ナトリウムを注意深く加えてｐＨ７に調整した。混合物をジクロロメタンで抽出し、飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（５２．５ｇ、９１％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ４Ｈ３ＩＮ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２８９．０１、実測値２８８．８。
３−ヨード−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イルアミン（５２．５ｇ、１８０mmol）を、トリエチルアミン（７６mL）とテトラヒドロフラン（３００mL）の混合物に溶解し、溶液を脱ガスし、そして窒素でパージした。トリメチルシリルアセチレン（３８mL、２７０mmol）、ヨウ化銅（Ｉ）（０．７ｇ、３．６mmol）及びビス（トリフェニルホスフィノ）パラジウム（II）クロリド（２．５３ｇ、３．６mmol）を加えた。混合物を脱ガスし、窒素でもう一度パージした。混合物を周囲温度で１６時間撹拌し、白色の沈殿物を含んでいる溶液が生じた。沈殿物を濾過により除去し、濾液を真空下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、ヘキサン中１５％〜３５％酢酸エチル）により精製して、５−トリフルオロメチル−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（４３．８ｇ、９２％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１１Ｈ１３Ｆ３Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２５９．３２、実測値２５８．９。
５−トリフルオロメチル−３−トリメチルシラニルエチニル−ピリジン−２−イルアミン（４３．８ｇ、１７０mmol）及びヨウ化銅（Ｉ）（６．５ｇ、３４mmol）を、Ｎ−メチルピロリドン（０．８５Ｌ）に溶解した。混合物を１９０℃で３０分間撹拌した。混合物を真空下で蒸発させて、Ｎ−メチルピロリドンを除去した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、４０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．５ｇ、２４％）を黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ５Ｆ３Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１８７．１４、実測値１８７．０。
０℃でジクロロメタン（１５０mL）中の５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．５ｇ、４０．３mmol）、水酸化ナトリウム（４．８４ｇ、１２０．９mmol）及びテトラブチルアンモニウムブロミド（３９０mg、１．２１mmol）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（１０．６４ｇ、６０．４５mmol）を滴下した。室温で１２時間撹拌した後、水（２×３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６．３５ｇ、４８％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ９Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３２７．３０、実測値３２６．８。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（５０mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０ｇ、３．０７mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、１．５mL、３．６８mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（０．５２ｇ、４．６mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（１．３４ｇ、１００％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３９．４７、実測値４３８．７。
ジクロロメタン（５０ml）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（１．３４ｇ、３．０７mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（２．６ｇ、６．１４mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３×２０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（１．３３ｇ、１００％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ１９Ｆ３Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３７．４６、実測値４３６．８。
窒素雰囲気下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（１４０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（２．２８ｇ、５．２３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１Ｍ、７．８４mL、７．８４mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（３．０７ｇ、９．４１mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、５０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（０．８５ｇ、２８％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５９１．６５、実測値５９０．６。
ジオキサン（４mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（５００mg、０．９３mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（５６０mg、２．７８mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６５．３mg、０．０９mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４０mL、２．８mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７０mg、９３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２５Ｆ３Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５７５．６５、実測値５７４．７。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２７０mg、０．４７mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、９．４mL、９．４mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ブライン（１５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９０mg、９３％）を固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２１Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３５．４８、実測値４３４．８。
メタノール（７０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９０mg、０．４４mmol）の溶液を、H-Cube反応器（１０％パラジウム担持活性炭、５０℃、５０barの水素圧、１mL／分）を通過させた。反応溶液を真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（６０mg、４１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３７．５０、実測値４３６．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.44 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 7.93 - 7.98 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.69 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.40 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.30 - 2.38 (m, 1H), 2.15 - 2.24 (m, 1H), 1.65 - 1.92 (m, 5H), 1.49 - 1.61 (m, 2H), 1.21 - 1.38 (m, 2H)。
実施例１２７
２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１２６のように調製）のエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として６０％アルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを、白色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２３Ｆ３Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値４３７．５０、実測値４３６．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.44 (s, 1H), 8.22 - 8.25 (m, 1H), 7.93 - 7.97 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 7.63 - 7.68 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.59 (s, 1H), 4.40 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 3.14 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 13.9, 7.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.23 (m, 1H), 1.65 - 1.92 (m, 5H), 1.49 - 1.61 (m, 2H), 1.21 - 1.35 (m, 2H)。
実施例１２８
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
−７８℃で無水テトラヒドロフラン（２００mL）中の５−ブロモ−１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例７のように調製、１０．０ｇ、３２．２mmol）の溶液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、１９．３mL、４８．２mmol）を滴下した。−７８℃で２０分間撹拌した後、ヨウ化メチル（１３．７２ｇ、９６．６mmol）を加えた。得られた混合物を２時間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（５０mL）でクエンチし、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮して、１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．９２ｇ、１００％）を得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｓｉ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２４７．４３、実測値２４７．０。
１−（tert−ブチル−ジメチル−シラニル）−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．９２ｇ、３２．２mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウム溶液（１Ｍ、１６１mL、１６１mmol）の混合物を、室温で２時間撹拌した。ブライン（５０mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×６０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（Qingdaoシリカゲル、３００メッシュ、２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．５ｇ、８２％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ８Ｈ８Ｎ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値１３３．１７、実測値１３３．０。
０℃でジクロロメタン（１００mL）中の５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．５ｇ、２６．５mmol）、トリエチルアミン（８．０３ｇ、７９．５mmol）、及び４−ジメチルアミノピリジン（０．３２ｇ、２．６５mmol）の混合物に、ベンゼンスルホニルクロリド（７．０ｇ、３９．８mmol）を加えた。室温で４８時間撹拌した後、反応物を水（５０mL）でクエンチし、ジクロロメタン（２×１２０mL）で抽出した。有機層を、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×３０mL）、水（２×３０mL）、ブライン（５０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３３％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．６ｇ、６４％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ１４Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値２７３．３３、実測値２７２．９。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（２００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４．２ｇ、１５．４mmol）の懸濁液に、ｎ−ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、９．３mL、２３．２mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で５分間撹拌し、次にシクロペンタンカルバルデヒド（３．４５ｇ、３０．８mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌し、ブラインでクエンチした。混合物を酢酸エチル（２×２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDaoシリカゲル、２００〜３００メッシュ、６０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（３．１３ｇ、５３％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２４Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８５．５０、実測値３８４．９。
ジクロロメタン（１５０ml）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノール（３．１３ｇ、８．１５mmol）の溶液に、Dess-Martinペルヨージナン（５．１８ｇ、１２．２mmol）を２５℃で加えた。反応混合物を２５℃で１時間撹拌し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０mL）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（２００mL）で抽出し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４０mL×３）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。残留物を、フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、６０％ジクロロメタン／ヘキサン）により精製して、１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（２．８ｇ、９０％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．４９、実測値３８２．８。
窒素雰囲気下、−７８℃で無水テトラヒドロフラン（１４０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−エタノン（２．８ｇ、７．３３mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミドの溶液（１．０Ｍ、１１mL、１１mmol）を滴下した。−７８℃で１時間撹拌した後、テトラヒドロフラン（１０mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（４．３ｇ、１３．２mmol）の溶液を滴下した。得られた混合物を−７８℃で更に１．５時間撹拌した。反応物を水でクエンチし、酢酸エチル（２００mL）で抽出し、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、１００％ジクロロメタン）により精製して、トルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（３．６５ｇ、９３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ５Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５３７．６７、実測値５３６．７。
ジオキサン（５mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（５００mg、０．９３mmol）、４−メチルスルホニルフェニルボロン酸（５６０mg、２．８mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（６５mg、０．０９３mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、１．４０mL、２．８mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、３５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９０mg、８１％）を白色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２８Ｈ２８Ｎ２Ｏ４Ｓ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５２１．６７、実測値５２０．７。
１−ベンゼンスルホニル−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３９０mg、０．７５mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、１５mL、１５mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。ブライン（１５mL）に混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×２０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４０mg、８４％）を固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８１．５１、実測値３８０．９。
メタノール（５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２４０mg、０．６３mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。残留物を、Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンを白色の固体（１５０mg、１００％）として得た；ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２２Ｈ２６Ｎ２Ｏ２Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８３．５３、実測値３８２．９；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm8.21 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.87 - 7.91 (m, J = 8.1 Hz, 2H), 7.56 - 7.61 (m, J = 8.3 Hz, 2H), 6.61 (s, 1H), 4.34 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 2.99 - 3.10 (m, 3H), 2.48 (s, 3H), 2.22 - 2.30 (m, 1H), 2.10 - 2.18 (m, 1H), 1.58 - 1.86 (m, 5H), 1.43 - 1.54 (m, 2H), 1.16 - 1.30 (m, 2H)。
実施例１２９
２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール
Figure 0005763093
ジオキサン（１０mL）中のトルエン−４−スルホン酸 １−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニルエステル（実施例１２８のように調製、１．２８ｇ、２．４mmol）、２−フルオロ−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−安息香酸メチルエステル（２．０１mg、２．４mmol）及びジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）（１７０mg、０．２４mmol）の混合物に、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ、３．６mL、７．２mmol）を加えた。得られた混合物を、１００℃で２時間マイクロ波照射に付した。混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×３０mL）、ブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー（QingDao製シリカゲル、２００〜３００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１．０３ｇ、８３％）を明黄色の固体として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２９Ｈ２７ＦＮ２Ｏ４Ｓ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値５１９．６１、実測値５１８．８。
４−［１−（１−ベンゼンスルホニル−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−シクロペンチル−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（４７０mg、１．９９mmol）とテトラヒドロフラン中のフッ化テトラブチルアンモニウムの溶液（１Ｍ、３９．８mL、３９．８mmol）の混合物を、室温で１２時間撹拌した。混合物をブライン（１５mL）に注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、飽和塩化アンモニウム水溶液（３×３０mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮して、４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．７５ｇ、１００％）を固体として得、これを精製することなく次の工程において使用した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３７９．４５、実測値３７８．９。
メタノール（１００mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ビニル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．８ｇ、２．１mmol）と１０％パラジウム担持活性炭（６００mg）の混合物を、水素（５０psi）下、５０℃で５時間加熱した。室温に冷ました後、触媒を濾過により除去し、そして酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステルを白色の固体（１２９mg、１６％）として得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２３Ｈ２５ＦＮ２Ｏ２［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８１．４７、実測値３８１．０。
０℃で無水テトラヒドロフラン（５mL）中の４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−安息香酸メチルエステル（１２９mg、０．３４mmol）の溶液に、テトラヒドロフラン中のメチルマグネシウムクロリドの溶液（１Ｍ、２．０ml、２．０mmol）を滴下した。０℃で２時間撹拌した後、ブライン（１５mL）に反応混合物を注ぎ、酢酸エチル（２×５０mL）で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、次に真空下で濃縮した。Waters製自動フラッシュシステム（カラム：Xterra ３０mm×１００mm、sample manager 2767、pump 2525、検出器：ZQ mass及びUV 2487、溶媒系：水中のアセトニトリル及び０．１％水酸化アンモニウム）を用いて精製して、２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール（１００mg、７７％）を得た：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８１．５１、実測値３８１．０。
２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オールのエナンチオマーの１：１混合物を、アジレント高速液体クロマトグラフィー（キラルカラム：Daicel IA-H、２５０mm×２０mm i. d.、５μm−粒径、温度：２５℃、流速 １５mL/分、移動相として４０％イソプロピルアルコール／ヘキサン及びＵＶ検出：２１４及び２５４nm）により分離して、２つの純粋なエナンチオマーを得た。第２のピーク、２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オールを、白色の固体として単離した：ＬＣ／ＭＳ ｍ／ｅ Ｃ２４Ｈ２９ＦＮ２Ｏ［Ｍ＋Ｈ］＋の計算値３８１．５１、実測値３８１．０；1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ ppm7.87 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.04 - 4.12 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 2.09 - 2.18 (m, 1H), 1.95 - 2.05 (m, 1H), 1.50 - 1.78 (m, 9H), 1.36 - 1.49 (m, 2H), 1.09 - 1.30 (m, 2H)
実施例１３０
２−（３−メチル−１−ｍ−トリル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
０℃で７−アザインドール（１０ｇ、８４．６mmol）と、テトラブチルアンモニウムブロミド（０．８１ｇ、２．５３mmol）ジクロロメタン溶液（２１１mL、０．４Ｍ）の混合物を、粉末の水酸化ナトリウム（１０．１５ｇ、２５３．９mmol）で処理した。この溶液を０℃で１０分間撹拌し、次にそれをベンゼンスルホニルクロリド（１６．３mL、１２６．９mmol）でゆっくり処理した。反応物を徐々に２５℃に温め、１６時間撹拌した。この時点で、得られた固体を濾過により除去し、ジクロロメタン（２×５０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮して、黄色の固体を得、これを高真空下で３０分間乾燥させた。この時点で、固体をヘキサン（３×５０mL）でトリチュレートして、１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１９．５ｇ、８９．２％）を明黄色の固体として得た：1H NMR (400 MHz, d6-DMSO) δ ppm 8.38 (dd, 1H, J1= 4.5 Hz, J2 = 1.2 Hz), 8.12 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.05 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.93 (d, 1H, J = 3.9 Hz), 7.74 - 7.59 (m, 3H), 7.32 - 7.28 (m, 1H), 6.84 (d, 1H, J = 3.9 Hz)。
−７８℃で乾燥テトラヒドロフラン（１２５mL）中の１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（５．０ｇ、１９．３mmol）の懸濁液に、リチウムジイソプロピルアミド（１４．５mL、２９mmol）を滴下した。混合物を−７８℃で１０分間撹拌し、次に３−メチルブタナール（３．９ｇ、４５mmol）の滴下により処理した。得られた混合物を−７８℃で１．５時間撹拌した。この時点で、反応物を飽和塩化ナトリウム水溶液でクエンチした。次に、得られた混合物を酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１０〜１５％酢酸エチル／石油エーテル）により、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オール（３．４ｇ、５１．８％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ 8.29 (d, 1H, J = 3.3 Hz), 8.10 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.72 - 7.59 (m, 3H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.55 - 5.46 (m, 2H), 2.05 - 1.90 (m, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.04 (d, 3H, J = 6.3 Hz), 0.97 (s, 3H), 0.95 (s, 3H)。
２５℃でジクロロメタン（５０mL）中のDess-Martinペルヨージナン試薬（３．３ｇ、７．８mmol）の溶液を、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オール（１．４ｇ、４．１mmol）で処理した。反応物を２５℃で３時間撹拌した。この時点で、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液を加えてクエンチした。得られた溶液を酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／石油エーテル）により、１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オンを白色の固体（１．２ｇ、８２．１％）として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.54 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.27 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 8.17 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 7.76 - 7.66 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 2.91 (d, 2H, J = 6.9 Hz), 2.23 - 2.18 (m, 1H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。
−７８℃でテトラヒドロフラン（４０mL）中の１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタン−１−オン（１．１ｇ、３．２mmol）の溶液を、テトラヒドロフラン中のリチウムビス（トリメチルシリル）アミド（１Ｍ、５．６mL、５．６mmol）で処理した。次に、反応物を−７８℃で１時間撹拌した。この時点で、反応物をテトラヒドロフラン（６mL）中のｐ−トルエンスルホン酸無水物（２．０ｇ、５．９mmol）の溶液で処理した。反応物を−７８℃で２時間撹拌した。この時点で、反応物を水（２００mL）に注ぎ、次に酢酸エチル（３×１００mL）で抽出した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１５％酢酸エチル／石油エーテル）により、トルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステルを白色の固体（１．１ｇ、６７．８％）として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ ppm 8.38 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 8.04 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.72 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.63 - 7.58 (m, 2H), 7.33 - 7.27 (m, 3H), 7.00 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 6.72 (s,1H), 5.78 (d, 2H, J = 9.9 Hz), 2.81 - 2.75 (m, 1H), 2.11 (s, 3H), 1.01 (s, 3H), 0.99 (s, 3H)。
ジオキサン（３０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（３．０ｇ、６．０４mmol）、ｍ−トリルボロン酸（２．０５ｇ、１５．１mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．５ｇ、０．７１mmol）の懸濁液を、マイクロ波中で約９０℃で２時間加熱した。反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（３００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液及び飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００〜４００メッシュ、９％酢酸エチル／石油エーテル）により、１−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−１−ｍ−トリル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９９ｇ、粗）を白色の固体として得、これを更に精製することなく次の工程において使用した：1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 8.49 (dd, 1H, J1= 4.8 Hz, J2 = 0.9 Hz), 7.89 (dd, 1H, J1= 7.8 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.61 (dd, 2H, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.43 - 7.01 (m, 7H), 6.89 (s, 1H), 6.52 (s, 1H), 6.11 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 2.73 - 2.60 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.12 (dd, 6H, J1 = 9.3 Hz, J2= 6.6 Hz)。
エタノール（５０mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中の１−ベンゼンスルホニル−２−（３−メチル−１−ｍ−トリル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．９９ｇ）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（２０mL）で処理した。反応物を８５℃で１４時間撹拌した。反応混合物を２５℃に冷却し、そして真空下で濃縮した。水（１００mL）を残留物に加え、溶液を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。明黄色の固体を得、エタノール（２０mL）で洗浄し、次に乾燥させて、２−（３−メチル−１−ｍ−トリルブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３０ｇ、７７．８％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 9.50 (s, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.23 - 7.01 (m, 5H), 6.50 (s, 1H), 5.64 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 2.98 - 2.90 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン（２０mL）及びメタノール（４０mL）中の２−（３−メチル−１−ｍ−トリルブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３０ｇ、４．７０mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（２６０mg）で処理した。反応物を、水素雰囲気下、２５℃で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（２×１５mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００〜４００メッシュ、１１％酢酸エチル／石油エーテル）により、２−（３−メチル−１−ｍ−トリルブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０７ｇ、８１．３％）を軽油として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ ppm 11.54 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.80 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19 - 7.16 (m, 3H), 6.98 - 6.94 (m, 2H), 6.26 (d, 1H, J = 1.5 Hz), 4.13 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.27 (s, 3H), 2.09 - 2.05 (m, 1H), 1.86 - 1.81 (m, 1H), 1.41 - 1.36 (m, 1H), 0.90 (s, 3H), 0.89 (s, 3H。
実施例１３１
２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例１３０のように調製、３．０ｇ、６．０mmol）、３−クロロ−フェニルボロン酸（２．３５ｇ、１５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．４２ｇ、０．６mmol）の懸濁液を、マイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム溶液（２×５０mL）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、５％酢酸エチル／石油エーテル）により、２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、９５．４％）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.51 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.89 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.68 (dd, 2H, J1= 8.7 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.44 (m, 1H), 7. 28 - 7.06 (m, 5H), 6.53 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 2.65 (m, 1H), 1. 15 - 1. 08 (m, 6H)。
エタノール（４５mL）及びテトラヒドロフラン（９０mL）中の２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．５ｇ、５．７mmol）の溶液を、１０％水酸化ナトリウム水溶液（１５mL）で処理した。反応物を７０℃で１６時間撹拌した。溶媒を真空下で除去し、得られた沈殿物を濾過し、そして水（３×５０mL）及び酢酸エチル（２０mL）で洗浄して、２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、７７％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.57 (s, 1H), 8.17 (dd, 1H, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.93 (dd, 1H, J1 = 8.4 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.31 (m, 2H), 7.21 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 7.05 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 6.21 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.57 (m, 1H), 1.03 - 1.01 (m, 6H)。
テトラヒドロフラン（５０mL）中の２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、４．４mmol）の溶液を、二酸化白金（２００mg）で処理した。反応物を、水素雰囲気下で２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮し、ＨＰＬＣ精製により、２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２８０mg、２１．４％）を無色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ ppm 11.83 (s, 1H), 8.17 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 7.2 Hz), 7.46 (s, 1H), 7. 36 - 7. 25 (m, 3H), 7.11 (m, 1H), 6.40 (s, 1H), 4.25 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.93 - 1.86 (m, 1H), 1.40 - 1.36 (m, 1H), 0. 91(s, 3H), 0. 88 (s, 3H)。
実施例１３２
２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例１３０のように調製、３．０ｇ、６．０５mmol）、３−フルオロ−フェニルボロン酸（２．１ｇ、１５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．４２ｇ、０．６mmol）の懸濁液を、マイクロ波中で９０℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１７％酢酸エチル／石油エーテル）により、２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．６ｇ、８８％）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (dd, 1H, J1 = 5.1 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.89 (dd, 1H, J1 = 7.5 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.69 (dd, 2H, J1= 8.4 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 5H), 7.01 - 6.89 (m, 2H), 6.85 - 6.80 (m, 1H), 6.53 (s, 1H), 6.14 (d, 1H J = 10.2 Hz), 2.71-2.59 (m, 1H), 1.15-1.10 (m, 6H)。
エタノール（８mL）及びテトラヒドロフラン（１５mL）中の２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．６ｇ、６．２mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２０mL）で処理した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、得られた沈殿物を濾過により回収した。固体を、石油エーテル及びジエチルエーテルで洗浄し、次に真空下で乾燥させて、２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、６９％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.50 (s, 1H), 7.89 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.84 (dd, 1H, J1 = 5.1 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.27 - 7.22 (m, 2H), 6.48 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 6.03 (d, 1H, J = 10.5 Hz), 2.96 - 2.84 (m, 1H), 1.12 (s, 3H), 1.10 (s, 3H)。
メタノール（３５mL）中の２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、４．２８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（１８０mg）で処理した。反応物を、水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．２ｇ、９９％）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ ppm 11.59 (s, 1H), 8.08 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.82 - 7.79 (m, 1H), 7.37 - 7.21 (m, 3H), 7.04 - 6.95 (m, 2H), 6.30 (s, 1H), 4.23 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.11 - 2.04 (m, 1H), 1.92 - 1.85 (m, 1H), 1.40 - 1.35 (m, 1H), 0.91 (s, 3H), 0.89 (s, 3H)。
実施例１３３
２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
１，４−ジオキサン（３０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５．４mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例１３０のように調製、３．０ｇ、６．０４mmol）、３−エトキシ−フェニルボロン酸（２．５１ｇ、１５．１mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４２０mg、０．６０mmol）の懸濁液を、窒素下、マイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０mL）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１１％酢酸エチル／石油エーテル）により、２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、８１％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.87(d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 4.8 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 -7.10 (m, 4H), 6.79 ((t, 2H, J = 6.3 Hz), 6.52 (s, 1H), 6.14 (d, 1H, J = 6.6 Hz), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 1.33 (t, 3H, J = 7.2 Hz), 1.14 (t, 6H, J = 7.5 Hz)。
エタノール（５８．５mL）及びテトラヒドロフラン（１１７mL）中の２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．２ｇ、４．９mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２２mL）で処理した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を水（２００mL）で希釈し、酢酸エチル（２×１５０mL）で抽出した。有機抽出物を、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、酢酸エチル／石油エーテル １：１５）により、２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、８６％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.59 (s, 1H), 8.16 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.92 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.19 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.04 (q, 1H), 6.82 (t, 2H, J = 2.1 Hz), 6.72 (s, 1H), 6.36 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.15 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.95 (q, 2H, J = 13.8 Hz), 2.61 - 2.49 (m, 1H), 1.26 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 1.03 (s, 3H), 1.01 (s, 3H)。
メタノール（３０mL）中の２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、４．２mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（１３０mg）で処理した。反応物を、水素ガスを充填したバルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノール（２×２０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、酢酸エチル／石油エーテル：１：１０）により、２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（８００mg、６２％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.37 (s, 1H), 8.15 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.83 (d, 1H, J = 7.5Hz), 7.20 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.01 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.8 Hz), 6.87 - 6.74 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.15 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 3.95 (q, 2H, J = 6.9 Hz), 2.08 - 1.91 (m, 2H), 1.59 - 1.50 (m, 1H), 1.37 (t, 3H, J = 6.9 Hz), 0.96 (s, 3H), 0.94 (s, 3H)。
実施例１３４
２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
１，４−ジオキサン（３０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５．４mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例１３０のように調製、３．０ｇ、６．０４mmol）、３−メトキシ−フェニルボロン酸（２．３ｇ、１５．１mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（４２５mg、０．６mmol）の懸濁液を、マイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（２０mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０mL）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により、２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（２．３ｇ、９０％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.50 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.90 (d, 1H, J = 4.8 Hz), 7.67 (d, 2H, J = 7.5 Hz),7.42 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 7.27 - 7.18 (m, 3H), 6.82 ((t, 2H, J = 9.0 Hz), 6.65 (s, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 2H), 6.18 - 6.15(d, 1H, J = 10.2 Hz), 3.67 (s, 3H), 2.69 - 2.66 (m, 1H), 1.15 (s, 3H), 1.13 (s, 3H)。
エタノール（３８．７mL）及びテトラヒドロフラン（７７．４mL）中の２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．８７ｇ、４．３mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、１４．６mL）で処理した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。２５℃に冷却した後、反応混合物を水（７０mL）で希釈し、酢酸エチル（３×６０mL）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により、２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０５ｇ、９０％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.91 (s, 1H), 7.95 (dd, 1H, J1 = 3.6 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.89 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.23 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.02 (s, 1H), 6.92 - 6.82 (m, 3H), 6.50 (s, 1H), 5.99 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 3.76 (s, 3H), 2.94 - 2.91 (m, 1H), 1.11 (s, 3H), 1.09 (s, 3H)。
メタノール（３０mL）中の２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．３ｇ、４．５mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（１３０mg）で処理した。反応物を、水素ガスを充填したバルーン下、２５℃で１６時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、メタノール（２×３０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル １５：１）により、２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（９００mg、６８％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 10.54 (br. s., 1H), 8.16 (t, 1H, J = 3.6 Hz), 7.83 (d, 1H, J =7.8 Hz), 7.24 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.02 (dd, 1H, J1= 7.8 Hz, J2= 4.8 Hz), 6.91 - 6.74 (m, 3H), 6.32 (s, 1H), 4.20 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 3.73 (s, 3H), 2.10 - 1.95 (m, 2H), 1.60 - 1.51 (m, 1H), 0.96 (d, 3H, J = 4.2 Hz), 0.89 (s, 3H, J = 4.2 Hz)。
実施例１３５
１−｛３−［３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ブチル］−フェニル｝−エタノン
Figure 0005763093
ジオキサン（３０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ，１５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例１３０のように調製、３．０ｇ、６．０mmol）、３−アセチルフェニルボロン酸（２．５ｇ、１５mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．４２ｇ、０．６mmol）の懸濁液を、マイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。反応混合物を酢酸エチル（１００mL）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（４０ｇ、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、１−（３−（３−メチル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）フェニル）エタノン（１．５ｇ、５６．３％）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.90 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.81 (dd, 1H, J1= 8.1 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7. 68 - 764 (m, 3H), 7. 45 - 7. 16 (m, 6H), 6.58 (s, 1H), 6.18 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 2.67 - 2.65 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1. 17 - 1.12 (m, 6H)。
エタノール（３０mL）及びテトラヒドロフラン（６０mL）中の１−（３−（３−メチル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）フェニル）エタノン（１．５ｇ、３．４mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２０mL）で処理した。反応物を８０℃で１６時間撹拌した。大部分の溶媒を真空下で除去した。得られた沈殿物を濾過により除去し、水（５０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、２００〜３００メッシュ、１５％酢酸エチル／石油エーテル）により、１−（３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）フェニル）エタノン（０．８５ｇ、８２．２％）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.60 (s, 1H), 8.20 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.5 Hz), 7.96 (d, 1H, J = 8.1 Hz), 7.90 - 7.87 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 - 7.46 (m, 2H), 7.09 (dd, 1H, J1=7.5 Hz, J2= 5.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.24 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.63 - 2.56 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 1. 08 - 1. 02 (m, 6H)。
メタノール（２０mL）及びテトラヒドロフラン（３０mL）中の１−（３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）フェニル）エタノン（０．８５ｇ、２．８mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（３００mg）で処理した。反応物を、水素雰囲気下、２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を濾過した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０ｇ、２００〜３００メッシュ、１０％酢酸エチル／石油エーテル）により、１−｛３−［３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ブチル］−フェニル｝−エタノン（０．５０ｇ、５８．３％）をオフホワイトの固体として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.63 (s, 1H), 8.09 (d, 1H, J = 3.6 Hz), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, 2H, J = 7.5 Hz), 7.66 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.46 (t, 1H, J = 7.5 Hz), 6.98 (dd, 1H, J1= 4.5 Hz, J2 = 8.1 Hz), 6.31 (s, 1H), 4.30(t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.57 (s, 3H), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.91 -1.86 (m, 1H), 1.41 - 1.39 (m, 1H), 0. 92 (s, 3H), 0. 90 (s, 3H)。
実施例１３６
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ ピリジン−２−イル）ブチル）ベンゼンアミン
Figure 0005763093
１，４−ジオキサン（４０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、２１mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例１３０のように調製、４．０ｇ、８．０mmol）、３−（ジメチルアミノ）フェニルボロン酸（３．３ｇ、２０mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（５６７mg、０．８mmol）の懸濁液を、窒素下、マイクロ波反応器中で１００℃に３時間加熱した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（５０mL）で希釈し、次に飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×５０mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル １５：１）により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）ベンゼンアミン（３．０ｇ、８３％）を黄色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.48 (dd, 1H, J1 = 4.5 Hz, J2 = 3.6 Hz), 7.85 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.65 (d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.38 - 7.36 (m, 1H), 7.31 - 7.14 (m, 4H), 7.06 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 6.65 - 6.48 (m, 3H), 6.14 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 2.77(s, 6H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 1.14(s, 3H), 1.12 (s, 3H)。
エタノール（６０mL）及びテトラヒドロフラン（１２０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）ベンゼンアミン（３．０ｇ、６．７mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２３mL）で処理した。反応物を７０℃で１８時間撹拌した。この時点で、反応物を２５℃に冷却し、水（２００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。有機抽出物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル １０：１）により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）ベンゼンアミン（１．６ｇ、７６％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.46 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.86 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.65(d, 2H, J = 7.8 Hz), 7.37 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.24 - 7.15 (m, 2H), 6.51 (s, 1H), 6.13 (d, 1H, J = 10.2 Hz), 2.78 (s, 6H), 2.71 - 2.64 (m, 1H), 1.28 (s, 3H), 1.25 (s, 3H)。
メタノール（４０mL）及びテトラヒドロフラン（４０mL）中のＮ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブタ−１−エニル）ベンゼンアミン（１．６ｇ、５．２mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（３２０mg）で処理した。反応物を、水素ガスを充填したバルーン下で２５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、テトラヒドロフラン（２×２０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０ｇ、石油エーテル／酢酸エチル ８：１）により、Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブチル）ベンゼンアミン（１．２ｇ、７５％）を黄色の油状物として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.54 (br. s., 1H), 8.14 (d, 1H, J = 4.5 Hz), 7.78 (d, 1H, J = 7.8Hz), 7.15 (t, 1H, J = 7.2 Hz), 7.03(dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.8 Hz), 6.64 - 6.57 (m, 3H), 6.30 (s, 1H), 4.12 (t, 1H, J = 8.1 Hz,), 2.89 (s, 6H), 2.09 - 1.81 (m, 2H), 1.61 - 1.52 (m, 1H), 0.96 (s, 3H), 0.93 (s, 3H)。
実施例１３７
２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ジオキサン（３０mL）及び炭酸ナトリウム水溶液（２Ｎ、１５mL）中のトルエン−４−スルホン酸−１−（１−ベンゼンスルホニル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブタ−１−エニルエステル（実施例１３０のように調製、３．０ｇ、６．０４mmol）、１−（３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）フェニル）−１Ｈ−ピラゾール（４．０８ｇ、１５．１mmol）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（II）ジクロリド（０．５ｇ、０．７１mmol）の懸濁液を、マイクロ波中で１００℃で２時間加熱した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、酢酸エチル（３５０mL）で希釈し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（２×７５mL）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００〜４００メッシュ、５０％酢酸エチル／石油エーテル）により、２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．４ｇ、６０．１％）を灰色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 8.49 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.40 (dd, 1H, J1 = 4.8 Hz, J2= 1.8 Hz), 8.10 (dd, 2H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.44 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 1.2 Hz), 7.68 - 7.61 (m, 4H), 7.55 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 7.42 - 7.33 (m, 4H), 7.06 (d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.89 (s, 1H), 6.52 (t, 1H, J = 1.8 Hz), 6.35 (d, 1H, J = 9.6 Hz), 1.14 (d, 3H, J = 5.1 Hz), 1.12 (d, 3H, J=4.8 Hz)。
エタノール（５０mL）及びテトラヒドロフラン（１００mL）中の２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブタ−１−エニル）−１−（フェニルスルホニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．４ｇ、７．２mmol）の溶液を、水酸化ナトリウム水溶液（１０％、２０mL）で処理した。反応物を８５℃で１６時間撹拌した。この時点で、反応混合物を２５℃に冷却し、真空下で濃縮し、水（１００mL）で希釈し、次に酢酸エチル（３×１５０mL）で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして真空下で濃縮した。得られた固体をエタノール（１５mL）で洗浄し、乾燥させて、２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．６４ｇ、６８．９％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 11.64 (s, 1H), 8.52 (d, 1H, J = 2.1 Hz), 8.19 (dd, 1H, J1 = 4.5 Hz, J2 = 1.8 Hz), 7.95 (dd, 2H, J1 = 7.8 Hz, J2= 1.2 Hz), 7.75 - 7.69 (m, 3H), 7.42 (t, 1H, J =8.1 Hz), 7.13 - 7.05 (m, 2H), 6.52 (t, 1H, J = 2.1 Hz), 6.44 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 6.27 (d, 1H, J = 9.9 Hz), 2.70 - 2.57(m, 1H), 1.17 (s, 3H), 1.15 (s, 3H)。
テトラヒドロフラン（２０mL）及びメタノール（４０mL）中の２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブタ−１−エニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．４ｇ、４．３mmol）の溶液を、１０％パラジウム担持炭（２８５mg）で処理した。反応物を、水素雰囲気下、２５℃で３日間撹拌した。この時点で、反応混合物を濾過し、テトラヒドロフラン（２×１５mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３００〜４００メッシュ、２５％酢酸エチル／石油エーテル）により、２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１．０３ｇ、７１．８％）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, d6-DMSO) δ ppm 11.62 (s, 1H), 8.48 (d, 1H, J = 1.8 Hz), 8.10 (d, 1H, J = 4.5Hz), 7.89 (s, 1H), 7.81 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 7.73 (s, 1H), 7.65 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.41 (t, 1H, J = 7.8 Hz), 7.31 (d, 1H, J = 7.5 Hz), 6.97 (dd, 1H, J1 = 7.8 Hz, J2 = 4.8 Hz), 6.54 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.28 (t, 1H, J = 8.1 Hz), 2.17 - 2.10 (m, 1H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 0.93 (d, 3H, J = 2.4 Hz), 0.91 (d, 3H, J = 2.7 Hz)。
実施例１３８
２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ペンタン（１００mL）、ジエチルエーテル（１００mL）及びヨードメチルシクロペンタン（ＰＣＴ ＷＯ２００４／０５２８６９ Ａ１ 実施例１のように調製、６．９ｇ、３２．８５mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの溶液（１．７Ｍ、４２．５mL、７２．２７mmol）を滴下した。次に混合物を−７８℃で１５分間撹拌し、次に冷却浴を取り外し、それを１時間撹拌し、最終的に−７８℃に再冷却した。次に、この混合物に、ジエチルエーテル（２０mL）中の４−（メチルチオ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、６５．７mmol）の溶液を滴下した。次に、混合物を撹拌し、室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、混合物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００mL）を加えてクエンチし、一晩撹拌した。次に、混合物を酢酸エチル（１５０mL）及び水（１５０mL）で希釈した。次に、水層を酢酸エチル（１００mL）で洗浄した。次に、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、塩化メチレン）により、２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノンと２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノールの混合物（６．３ｇ）を黄色の油状物として得た。
室温で塩化メチレン（１５０mL）中の２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノンと２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノールの混合物（６．３ｇ、約２６．６５mmol）の溶液を、塩基性アルミナ（約２０％、６０ｇ）上のクロロクロム酸ピリジニウムで処理した。混合物を、室温で２時間撹拌し、次にセライトプラグを通して濾過し、次にセライトを更なる塩化メチレンで洗浄した。次に、濾液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。次に、暗褐色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン（５．９１ｇ、約９５％）を、淡黄色の固体として得た。
０℃に冷却したジメチルホルムアミド／ジメチルスルホキシド（５：１、１２０mL）中の水素化ナトリウム（１．４４ｇ、６０mmol）の溶液を、ジメチルホルムアミド中の７−アザインドール（４．７２ｇ、４０mmol）の溶液の滴下により処理した。次に、混合物を０℃で１５分間撹拌し、次に室温で３０分間撹拌し、次に０℃に再冷却した。この後、２−（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（１０．６２mL、６０mmol）を滴下した。次に、混合物を０℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、そして２時間撹拌した。次に、混合物を水（２００mL）にゆっくり注いだ。水層をジエチルエーテル（２×５０mL）で抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。次に、橙色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（１０．０２ｇ、９９％）を淡黄色の液体として得た。
テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．９５ｇ、３２．０mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．８０mL、３２．０mmol）の滴下により処理した。次に、冷却浴を取り外し、混合物を室温で４５分間撹拌した。混合物を−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン（１５mL）中の２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノン（６．０ｇ、２５．６mmol）の溶液を滴下した。次に、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、そして５時間撹拌した。この後、混合物を、水（７５mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた黄色の油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノールと２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノンの混合物（１：４混合物）を得た。次に、混合物を、上記のアルキル化条件として同様の方法で処理した。テトラヒドロフラン（１００mL）中の１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７．９５ｇ、３２．０mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、次にヘキサン中のｎ−ブチルリチウム（２．５Ｍ、１２．８０mL、３２．０mmol）の滴下により処理した。次に、冷却浴を取り外し、混合物を室温で４５分間撹拌した。得られた混合物を−７８℃に再冷却し、テトラヒドロフラン（１５mL）中の２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エタノンと２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノールの混合物の溶液を滴下した。次に、得られた混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、そして１８時間撹拌した。この後、混合物を、水（７５mL）を加えてクエンチし、酢酸エチル（１５０mL）で希釈した。水層を分離し、酢酸エチル（２×７５mL）で洗浄した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノール（７．１ｇ、５７％）を黄色の油状物として得た。
室温で塩化メチレン（１２５mL）中の２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノール（７．０ｇ、１４．５mmol）及びトリエチルシラン（９．２６mL、５８．０mmol）の溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート（７．３５mL、５８．０mmol）で処理した。次に、得られた混合物を４０℃に温め、２．５時間撹拌した。次に、混合物を室温に冷まし、飽和炭酸ナトリウム水溶液（１０mL）を加えてクエンチした。更に、混合物を水（５０mL）で希釈し、塩化メチレン（２×５０mL）で抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。次に、得られた油状物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、３つの化合物の混合物を黄色の泡状物として得たが、その一つが２−［２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３．９３ｇ）であった。
水（２０mL）中の過ヨウ素酸ナトリウム（３．２０ｇ、１４．９５mmol）の溶液を化合物の混合物の溶液［その一つは、メタノール（５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メチルスルファニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（上記から、２．５ｇ）と更なるメタノール（７５mL）であった］で処理した。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、次にクロロホルム（１００mL）と水（１００mL）で分液した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。得られた油状物を、Biotage製フラッシュクロマトグラフィー（４０Ｍカラム、２５％酢酸エチル／ヘキサン〜５％メタノール／酢酸エチル）により精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（１．７ｇ）を黄色の固体として得た。
０℃でメタノール（５０mL）中の２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルフィニル−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（１．７ｇ）の溶液を、水（１５mL）中の過マンガン酸カリウム（８００mg、５．０９mmol）の溶液の滴下により処理した。得られた混合物を１．５時間撹拌した。次に混合物を水（１００mL）とクロロホルム（１００mL）で分液した。次に、水層を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出した。次に、合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。Biotage製フラッシュクロマトグラフィーシステム（４０Ｍカラム、５０％酢酸エチル／ヘキサン）を用いて精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（４２０mg、２３％）を黄色の泡状物として得たが、これはまだいくらか不純物を含んでいた。一晩放置した後、白色の固体を形成し、次にこれを濾過により回収し、そして固体を１０％酢酸エチル／ヘキサンで軽く洗浄して、２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（３００mg）を白色の固体として得た：1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 9.81 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.5 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.81 - 7.90 (m, 1H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 7.7, 4.8 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.25 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.19 - 2.31 (m, 1H), 2.05 - 2.17 (m, 1H), 1.61 - 1.88 (m, 5H), 1.41 - 1.54 (m, 2H), 1.08 - 1.24 (m, 2H)。
実施例１３９
２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
Figure 0005763093
ペンタン（５０mL）、ジエチルエーテル（５０mL）及びヨードメチルシクロペンタン（ＰＣＴ ＷＯ２００４／０５２８６９ Ａ１ 実施例１のように調製、３．９ｇ、１８．６mmol）の溶液を、−７８℃に冷却し、ペンタン中のｔ−ブチルリチウムの溶液（１．７Ｍ、１８．５mL、３１．５mmol）を滴下した。次に、混合物を−７８℃で３０分間撹拌し、次に室温に温め、３０分間撹拌し、そして最終的に−７８℃に再冷却した。次に、この混合物に、ジエチルエーテル（２０mL）中の３，４−ジクロロベンズアルデヒド（５．０ｇ、２８．６mmol）の溶液を滴下した。次に、混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温に温め、そして一晩撹拌した。次に、混合物を飽和塩化アンモニウム水溶液（５０mL）を加えてクエンチした。次に、有機層を分離し、飽和ブライン溶液（５０mL）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（２．３６ｇ、５０％）を黄色の固体として得た。
ヘキサン中のｎ−ブチルリチウムの溶液（２．５Ｍ、４．５mL、１１．２mmol）を、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン（１．６９mL、１１．２mmol）の滴下により処理し、これによりわずかな発熱が生じた。次に、得られた黄色の混合物を室温で１５分間撹拌した。この後、混合物を１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（実施例１３８のように調製、３．４８ｇ、１４．０mmol）の滴下により処理した。次に、得られた混合物を室温で３０分間撹拌し、次にテトラヒドロフラン（８mL）中の２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エタノン（１．８ｇ、７．０mmol）の溶液で処理し、次に室温で６時間撹拌した。この後、反応混合物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５mL）を加えてクエンチし、次にそれを週末にかけて撹拌した。次に、反応混合物を酢酸エチル（２×１００mL）で抽出し、次に合わせた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、そして濾液を真空下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、１０％酢酸エチル／ヘキサン）により、２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノール（１．１３ｇ、３２％）を黄色の油状物として得た。
室温で２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−１−［１−（２−トリメチルシラニル−エトキシメチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル］−エタノール（４００mg、０．７９mmol）及びトリエチルシラン（４４２μL、２．７７mmol）の溶液を、三フッ化ホウ素エーテラート（３５１μL、２．７７mmol）で処理した。次に、得られた混合物を４０℃で２時間加熱した。この後、混合物を室温に冷まし、飽和炭酸ナトリウム水溶液（５mL）、次に水（１０mL）でクエンチした。次に、混合物をジエチルエーテル（２×３０mL）で抽出した。合わせた有機抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濾液を真空下で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、２５％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、化合物、２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンと２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（１８５mg）を白色の泡状物として得た。
フラスコに、２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン及び２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジンの混合物（１８５mg）、１０％パラジウム担持活性炭（１００mg）及びメタノール（５mL）を入れた。フラスコを水素でパージし、次に水素のバルーン下、室温で２４時間撹拌した。この後、別の１０％パラジウム担持活性炭（５０mg）を加え、再び反応物を水素でパージし、そして水素のバルーン下、室温で２４時間撹拌した。次に混合物を濾過して固体を除去し、そして固体をメタノール（１０mL）で洗浄した。濾液を真空下で濃縮し、残留物を、フラッシュクロマトグラフィー（Merckシリカゲル ６０、２３０〜４００メッシュ、３３％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン（７７mg）を白色の泡状物として得た：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 9.75 (br s, 1H), 8.18 (dd, J = 4.8, 1.1 Hz, 2H), 7.88 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.12 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.07 (dd, J = 7.9, 4.8 Hz, 1H), 6.34 (s, 1H), 4.11 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 13.8, 7.3, 7.1 Hz, 1H), 2.00 - 2.12 (m, 1H), 1.56 - 1.97 (m, 5H), 1.41 - 1.57 (m, 2H), 1.08 - 1.25 (m, 2H)。
実施例１４０
インビトロのグルコキナーゼ活性
実施例に説明される化合物を包含する式（Ｉ）の化合物は、本実施例の手順によりインビトロでグルコキナーゼを活性化した。この方法において、これらは、グルコース代謝の流量を増加させ、これによってインスリン分泌の増加を引き起こす。したがって、式（Ｉ）の化合物は、インスリン分泌を増加させるのに有用なグルコキナーゼアクチベーターである。
グルコキナーゼインビトロ測定法プロトコール： グルコキナーゼ（ＧＫ）は、グルコース−６−リン酸の産生を、結合酵素としてのLeuconostoc mesenteroides由来のグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ（Ｇ６ＰＤＨ、０．７５〜１k単位/mg；Boehringer Mannheim, Indianapolis, IN）によるＮＡＤＨの生成に結びつけることによって測定した（スキーム２）。
Figure 0005763093
組換えヒト肝臓ＧＫ１は、グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ融合タンパク質（ＧＳＴ−ＧＫ）として大腸菌（E. coli）で発現させ［Liang et al, 1995］、グルタチオン−セファロース４Ｂ親和性カラムでのクロマトグラフィーにより製造業者（Amersham Pharmacia Biotech, Piscataway, NJ）が提供する手順を用いて精製した。過去の研究により、天然ＧＫ及びＧＳＴ−ＧＫの酵素特性が本質的に同一であることが証明されている（Liang et al, 1995; Neet et al., 1990）。
本測定法は、３０℃でCostar（Cambridge, MA）製の平底９６ウェル組織培養プレート中で１２０μlの最終インキュベーション容量で行った。このインキュベーション反応液には以下が含まれた：２５mMヘペス緩衝液（ｐＨ７．１）、２５mM ＫＣｌ、５mM Ｄ−グルコース、１mM ＡＴＰ、１．８mM ＮＡＤ、２mM ＭｇＣｌ２、１μMソルビトール−６−リン酸、１mMジチオスレイトール、試験薬剤又は１０％ジメチルスルホキシド、約７単位/ml Ｇ６ＰＤＨ、及びＧＫ（以下を参照のこと）。全ての有機試薬は＞９８％の純度とし、そしてBoehringer Mannheimから入手した（Sigma Chemical Co, St Louis, MOから入手のＤ−グルコース及びヘペスを除いて）。試験化合物は、ジメチルスルホキシドに溶解して、インキュベーション反応液からＧＳＴ−ＧＫを差し引いたものに１２μLの容量で加えることにより、１０％の最終ジメチルスルホキシド濃度を得た。この混合物をSPECTRAmax 250マイクロプレート分光光度計（(Molecular Devices Corporation, Sunnyvale, CA）の温度制御チャンバー中で１０分間プレインキュベートすることにより温度平衡にし、次に２０μL ＧＳＴ−ＧＫの添加により反応を開始させた。
酵素の添加後、３４０nmでの光学密度（ＯＤ）の増大を分光光度計でモニターすることにより、変化速度（１分あたりのＯＤ３４０）を求めた。対照ウェル（１０％ジメチルスルホキシドからＧＫアクチベーターを差し引いたもの）のＧＫ活性（ＯＤ３４０/分）を試験ＧＫアクチベーターを含有するウェルの活性と比較して、ＧＫの活性を５０％増加させたアクチベーターの濃度、即ち、ＳＣ１．５を算出した。
以下の表には、実施例の化合物についてのインビトログルコキナーゼ活性を提供する：
Figure 0005763093
Figure 0005763093
実施例１４１
インビボのグルコキナーゼ活性
痩せたマウス及び食餌誘導性肥満マウスにおけるグルコキナーゼアクチベーターのインビボスクリーニングプロトコール： 痩せたＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス又は食餌誘導性肥満（Diet-Induced Obese）（ＤＩＯ）Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、２時間の絶食後にグルコキナーゼ（ＧＫ）アクチベーターを強制経口投与した。血中グルコースの測定は、試験中の種々の時点（例えば、強制経口投与の０、１、２、４及び８時間後）に行った。
Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスは、Jackson Laboratory（Bar Harbor, ME）から入手して、0600-1800時に明るくする明暗周期で維持した。痩せたマウスでの試験のために、マウスを１０週齢で入手し、対照食（LabDiet 5001固形飼料, PMI Nutrition, Brentwood, MO）を自由に摂れるようにし、そして試験時には少なくとも１１週齢とした。ＤＩＯモデルでの試験には、マウスを５週齢で入手し、Bio-Serv F3282 High Fat Diet（Frenchtown, NJ）を自由に摂れるようにし、そして試験時には少なくとも１６週齢とした。本実験は、明暗周期の明るい期間中に行った。マウス（ｎ＝６）を秤量して、経口投与前に２時間絶食させる。ＧＫアクチベーターは、Gelucireビヒクル（エタノール：Gelucire44/14：PEG400適量 ４：６６：３０v/w/v）中に調合する。痩せたマウスでの試験のために、マウスに体重１グラムあたり５．０μLを経口投与した（即ち、５０mg/kgの用量に等しい５ml/kg×１０．０mg/ml調合）。ＤＩＯマウスでの試験には、マウスに体重１グラムあたり５．０μLを経口投与した（即ち、２５mg/kgの用量に等しい５．０ml/kg×５mg/ml調合）。投与の直前に、動物の尾のごく一部を切り取って分析用ヘパリン処置毛細管チューブに１５μL採血することにより投与前（ゼロ時点）血中グルコースを読み取った。ＧＫアクチベーター投与後、投与後の種々の時点で同じ尾の創傷部から追加の血中グルコースの読み取りを行った。結果は、ビヒクル処置マウスとＧＫアクチベーター処置マウスの平均血中グルコース値を試験期間にわたって比較することにより解釈した。好ましい化合物は、連続２測定時点でビヒクルと比較して血中グルコースの統計的に有意な（ｐ≦０．０５）低下を示した化合物であると考えた。
以下の表には、Ｃ５７Ｂ６マウスにおける対照に対する本発明の代表的ないくつか化合物の２５又は５０mg/kg投与２時間後のグルコース低下％のデータを提供する：
Figure 0005763093
当然のことながら、特定の実施態様には変形を加えることができ、そしてなお添付の請求の範囲に含まれるため、本発明は、上記の本発明の特定の実施態様に限定されるものではない。

Claims (31)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 0005763093
    ［式中、
    Ｒ１は、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）、又は
    −２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルであり；
    Ｒ２は、−低級アルキル、
    −酵素原子を環構成原子として含む５〜６員飽和環、又は
    −シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
    Ｒ３は、−水素、
    −ハロゲン、
    −アシル基、
    −シアノ、
    −低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）、
    −ＯＣＨ３、
    −ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    −Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
    −Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
    Ｃ１とＣ２との間の結合は、単結合又は二重結合であり；
    Ｘ１は、−水素、
    −ヒドロキシ、
    −アルコキシであるか、又は
    Ｃ１とＣ２との間の結合が二重結合である場合は存在せず；そして
    Ｘ２は、−水素であるか、又は
    Ｃ１とＣ２との間の結合が二重結合である場合は存在しない］で示される化合物、又は薬学的に許容しうるその塩。
  2. Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
    Ｒ２が、−低級アルキルであり；
    Ｒ３が、−水素、
    −ハロゲン、
    −アシル基、
    −シアノ、又は
    −低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）であり；
    Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
    Ｘ１が、−水素、
    −ヒドロキシ、又は
    −アルコキシであり；そして
    Ｘ２が、−水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
    Ｒ２が、−低級アルキルであり；
    Ｒ３が、−ＯＣＨ３、
    −ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    −Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
    −Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
    Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
    Ｘ１が、−水素、
    −ヒドロキシ、又は
    −アルコキシであり；そして
    Ｘ２が、−水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
    Ｒ２が、−酵素原子を環構成原子として含む５〜６員飽和環、又は
    −シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
    Ｒ３が、−水素、
    −ハロゲン、
    −アシル基、
    −シアノ、又は
    −低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）であり；
    Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
    Ｘ１が、−水素、
    −ヒドロキシ、
    −アルコキシであり；そして
    Ｘ２が、−水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）であり；
    Ｒ２が、−酵素原子を環構成原子として含む５〜６員飽和環、又は
    −シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
    Ｒ３が、−ＯＣＨ３、
    −ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    −Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
    −Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
    Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
    Ｘ１が、−水素、
    −ヒドロキシ、又は
    −アルコキシであり；そして
    Ｘ２が、−水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルであり；
    Ｒ２が、−酵素原子を環構成原子として含む５〜６員飽和環、又は
    −シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
    Ｒ３が、−水素、
    −ハロゲン、
    −アシル基、
    −シアノ、又は
    −低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）であり；
    Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
    Ｘ１が、−水素、
    −ヒドロキシ、
    −アルコキシであり；そして
    Ｘ２が、−水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルであり；
    Ｒ２が、−酵素原子を環構成原子として含む５〜６員飽和環、又は
    −シクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）であり；
    Ｒ３が、−ＯＣＨ３、
    −ＯＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ３）２、
    −Ｏ（ＣＨ２）２ＯＣＨ３、
    −Ｏ（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣＨ（ＣＨ３）２、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ３、
    −ＯＣ（ＣＨ３）２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、又は
    −ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２であり；
    Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合であり；
    Ｘ１が、−水素、
    −ヒドロキシ、
    −アルコキシであり；そして
    Ｘ２が、−水素である、
    請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、−フェニル（非置換であるか、又はハロゲン、−シアノ、−低級アルキル、−アルコキシ、−ＳＯ２ＣＨ３、−ＣＦ３、−Ｃ（ＣＨ３）２ＯＨ、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨ、−Ｃ（ＣＨ３）（Ｃ（ＣＨ３）２）ＯＨ、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＨ、−ＮＨ（ＳＯ２ＣＨ３）、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−Ｃ（ＣＨ２ＣＨ３）２ＯＨ、−Ｎ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２ＣＨ（ＣＨ３）２、−ＳＯ２（ＣＨ２）２ＯＣＨ２ＣＨ３、−ＳＯ２（ＣＨ２）２Ｎ（ＣＨ３）２、ピラゾール若しくは−ＳＯ２（ＣＨ２）２−モルホリンで独立に単置換若しくは二置換されている）である、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、−２，３−ジヒドロベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イルである、請求項６〜７のいずれか１項に記載の化合物。
  10. Ｒ１が、４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル、３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−１，２−ジメチル−プロピル）−フェニル、４−（１−エチル−１−ヒドロキシ−プロピル）−フェニル、４−（プロパン−２−スルホニル）−フェニル、４−（２−ジメチルアミノ−エタンスルホニル）−フェニル、４−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニル）−フェニル、４−（２−ヒドロキシ−エタンスルホニル）−フェニル、４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル、２−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−メタンスルホニルアミノ−フェニル、３−ピラゾール−１−イル−フェニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル、３，４−ジクロロ−フェニル、３，５−ジメチル−フェニル、３−アセチル−フェニル、３−クロロ−フェニル、３−ジメチルアミノ−フェニル、３−エトキシ−フェニル、３−フルオロ−フェニル、３−メトキシ−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル、４−（１−ヒドロキシ−エチル）−フェニル、４−アセチル−フェニル、４−シアノ−フェニル、４−ジメチルアミノ−フェニル、４−イソプロピル−フェニル、４−メタンスルホニル−フェニル、４−トリフルオロメチル−フェニル、又はｍ−トリルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
  11. Ｒ２が、低級アルキルである、請求項１〜３又は８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  12. Ｒ２が、酵素原子を環構成原子として含む５〜６員飽和環、又はシクロアルキル（非置換であるか、又は（＝Ｏ）で置換されている）である、請求項４、５又は８〜１０のいずれか１項に記載の化合物。
  13. Ｒ２が、シクロブチル、シクロヘキシル、シクロペンチル、イソプロピル、tert−ブチル、テトラヒドロ−フラン−２−イル、テトラヒドロ−ピラン−４−イル、テトラヒドロ−ピラン−２−イル又は３−オキソ−シクロペンチルである、請求項４、５、８〜１０又は１２のいずれか１項に記載の化合物。
  14. Ｒ３が、水素、ハロゲン、アシル基、シアノ、又は低級アルキル（非置換であるか、又はヒドロキシ、アルコキシ、ハロゲン、低級アルキル、シアノ、（＝Ｏ）、若しくは−Ｎ（ＣＨ３）２で独立に単置換、二置換若しくは三置換されている）である、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。
  15. Ｒ３が、水素、２−ヒドロキシエチル−カルバモイル、１，２−ジヒドロキシ−エチル、メトキシカルボニル、１−カルボキシ−１−メチル−エトキシ、１−エトキシカルボニル−１−メチル−エトキシ、１−ヒドロキシ−エチル、２，３−ジヒドロキシ−プロピル、２−ジメチルアミノ−アセチルアミノ、２−ジメチルアミノ−エトキシ、２−ジメチルアミノ−エチル、２−ヒドロキシ−１，１−ジメチル−エトキシ、２−ヒドロキシ−エトキシ、２−ヒドロキシ−エチル、２−メトキシ−エトキシ、３−ヒドロキシ−プロピル、３−メトキシ−プロピル、カルボキシ、クロロ、シアノ、シアノメチル、ジメチルカルバモイルメトキシ、ジメチルカルバモイルメチル、フルオロ、ヒドロキシメチル、イソプロポキシ、イソプロピルカルバモイル、メトキシ、メトキシメチル、メチル、メチルカルバモイル、モルホリン−４−カルボニル又はトリフルオロメチルである、請求項１〜１４のいずれか１項に記載の化合物。
  16. Ｃ１とＣ２との間の結合が、単結合である、請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。
  17. Ｃ１とＣ２との間の結合が、二重結合である、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｘ１が、水素、ヒドロキシ又はアルコキシである、請求項１〜１６のいずれか１項に記載の化合物。
  19. Ｘ２が、水素である、請求項１〜１６又は１８のいずれか１項に記載の化合物。
  20. 該化合物が、以下：
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸イソプロピルアミド、
    ｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−モルホリン−４−イル−メタノン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルアミド、
    １−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタン−１，２−ジオール、
    ｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−メタノール、
    １−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール、
    ２−［２−シクロヘキシル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１，２−ジオール、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、又は
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  21. 該化合物が、以下：
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（２−メトキシ−エトキシ）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    （２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エチル）−ジメチル−アミン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−イソプロポキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３ｂ］ピリジン、
    ２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、ジアステレオマー４、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸エチルエステル、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロピオン酸、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−２−メチル−プロパン−１−オール、又は
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルオキシ｝−エタノール
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 該化合物が、以下：
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ５−メトキシ−２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１（Ｒ）−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エタノール、
    ジメチルアミノ−酢酸２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イルメチル−エステル、
    ｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−アセトニトリル、
    ２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−Ｎ，Ｎ−ジメチル−アセトアミド、
    （２−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−エチル）−ジメチル−アミン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メトキシメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−（３−メトキシ−プロピル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ３−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−プロパン−１−オール、又は
    ２−［（Ｅ）−２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  23. 該化合物が、以下：
    ２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール、
    ２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エタノール、
    ４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル、
    ４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゾニトリル、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボニトリル、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルエステル、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
    ２−｛２−シクロペンチル−１−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
    ２−｛２−シクロペンチル−１（Ｒ）−［３−フルオロ−４−（１−ヒドロキシ−１−メチル−エチル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル）−エチル−］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（２，３−ジヒドロ−ベンゾ［１，４］ジオキシン−６−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン又は
    １−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノール
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 該化合物が、以下：
    ｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ジメチル−アミン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（３，５−ジメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−１−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−［４−（プロパン−２−スルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    （Ｅ）−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−フラン−２−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（５−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
    ２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブタ−１−エニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３，３−ジメチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    Ｎ−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−メタンスルホンアミド、
    ２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
    ２−［２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−３−トリフルオロメチル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン、
    ３−［２−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−シクロペンタノン、
    １−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−エタノン、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ３−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール、又は
    ３−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−ペンタン−３−オール
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  25. 該化合物が、以下：
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−３−メチル−ブタン−２−オール、
    ２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
    ２−［２−シクロペンチル−１−エトキシ−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
    （２−｛４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
    ２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−エトキシ−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    （２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
    （２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−ベンゼンスルホニル｝−エチル）−ジメチル−アミン、
    ２−｛２−シクロペンチル−１−［４−（２−モルホリン−４−イル−エタンスルホニル）−フェニル］−エチル｝−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−３−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−３−メチル−ブチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、又は
    （２−｛４−［１−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  26. 該化合物が、以下：
    （２−｛４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−ベンゼンスルホニル｝−エタノール、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛２−フルオロ−４−［１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−｛２−フルオロ−４−［１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−３−メチル−ブチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    Ｎ−｛２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−５−イル｝−２−ジメチルアミノ−アセトアミド、
    ５−クロロ−２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−６−メトキシ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ５−クロロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−シクロブチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エタノール、
    ２−［（Ｅ）−２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−ビニル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、又は
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  27. 該化合物が、以下：
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−イソプロピル−フェニル）−エチル］−５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ５−フルオロ−２−［（Ｅ）−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−ビニル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ５−フルオロ−２−［１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ５−フルオロ−２−［１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−２−（テトラヒドロ−ピラン−４−イル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−｛４−［２−シクロペンチル−１（Ｒ）−（５−メチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−エチル］−２−フルオロ−フェニル｝−プロパン−２−オール、
    ２−（３−メチル−１−ｍ−トリル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−（１−（３−クロロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−（１−（３−フルオロ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−（１−（３−エトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−（１−（３−メトキシ−フェニル）−３−メチル−ブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    １−｛３−［３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）−ブチル］−フェニル｝−エタノン、
    Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−（３−メチル−１−（１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−イル）ブチル）ベンゼンアミン、
    ２−（１−（３−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）フェニル）−３−メチルブチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、
    ２−［２−シクロペンチル−１−（４−メタンスルホニル−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン、又は
    ２−［２−シクロペンチル−１−（３，４−ジクロロ−フェニル）−エチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン
    である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
  28. 治療有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物並びに薬学的に許容しうる担体及び／又は補助剤を含む、医薬組成物。
  29. 代謝性疾患及び障害の治療又は予防のための、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 代謝性疾患及び障害の治療又は予防用医薬品の製造のための、請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩の使用。
  31. 代謝性疾患及び障害の治療又は予防の方法であって、有効量の請求項１〜２７のいずれか１項に記載の化合物又は薬学的に許容しうるその塩をヒト以外の動物に投与することを含む方法。
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