JP2007527411A - カテプシンsの阻害剤 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は2003年10月21日出願の米国仮特許出願60/513,735の優先権を主張しており、その教示は、引用により、その全体として、かつすべての目的に関して、本出願に包含される。
システインプロテアーゼは、酵素の活性部位におけるシステイン残基の求核スルフヒドリル基によるペプチド結合の加水分解を触媒する、タンパク質の酵素クラスを代表する。哺乳動物における数種の正常および疾患過程が、システインプロテアーゼ活性と関連し、それは下記を含むがこれに限定されない:骨粗鬆症、骨関節症(Inui, T., O. Ishibashi, J Biol Chem 1997, 272(13), 8109-12; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Adv Exp Med Biol 2000+ADs 2000, 477, 293-303; Saftig, P., E. Hunziker, et al., Proc Natl Acad Sci U S A 1998, 95(23), 13453-8)、歯周病、ページェット病、アテローム性動脈硬化症(Jormsjo, S., D. M. Wuttge, et al., Am J Pathol 2002 161(3), 939-45)、多発性硬化症(Beck, H., G. Schwarz, et al., Eur J Immunol 2001, 31(12), 3726-36)、リウマチ性関節炎(Nakagawa, T. Y., W. H. Brissette, et al., Immunity 1999, 10(2), 207-17; Hou, W. S., Z. Li, et al., Am J Pathol 2001, 159(6), 2167-77)、若年性糖尿病、狼瘡、喘息(Cimerman, N., P. M. Brguljan, et al., Pflugers Arch 2001, 442(6 Suppl 1), R204-6)、組織拒絶反応、アルツハイマー病(Lemere, C. A., J. S. Munger, et al., Am J Pathol 1995, 146(4), 848-60)、パーキンソン病(Liu, Y., L. Fallon, et al., Cell 2002, 111(2), 209-18)、神経変性、ショック(Jaeschke, H., M. A. Fisher, et al., J Immunol 1998, 160(7), 3480-6)、癌(Fernandez, P. L., X. Farre, et al., Int J Cancer 2001, 95(1), 51-5)、マラリア(Malhotra, P., P. V. Dasaradhi, et al., Mol Microbiol 2002, 45(5), 1245-54)、アメリカトリパノソーマ症(Eakin, A. E., A. A. Mills, et al., J Biol Chem 1992, 267(11), 7411-20)、リーシュマニア症、住血吸虫症(shistosomiasis)、および嗜眠性脳炎(Caffrey, C. R., S. Scory, et al., Curr Drug Targets 2000, 1(2), 155-62; Lalmanach, G., A. Boulange, et al., Biol Chem 2002, 383(5), 739-49)。
本発明は、カテプシンSを特異的に阻害するための化合物、組成物および方法を提供する。本発明の化合物は、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンSに選択的である。好ましい態様において、本発明の化合物は、カテプシンK、L、Bまたはこれらの組み合わせの存在下でカテプシンS特異的である。本発明はまた、他のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンSを選択的に阻害することにより、対象の疾患状態を処置する方法も提供する。好ましい局面において、カテプシンSは、カテプシンK、L、Bまたはそれらの組み合わせの存在下で選択的に阻害される。他の好ましい態様において、本発明の化合物はカスパーゼ、例えばカスパーゼ−1、−3−8またはそれらの組み合わせを阻害しない。
Yは、
Aは、−CH2−、および−CH2CH2−から成る群から選択されるメンバーであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルキル置換C3−C8シクロアルキルおよびベンジルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Xは、−O−CR1R2−C(=O)−Q、−CR3H−O−C(=O)−W、−CH2−CHR3−C(=O)−W、−CR3H−CH2−C(=O)−W、−CR4H−NH−C(=O)−W、−O−CR1R2−B−R6、−CR3H−NH−C(=O)−O−Z、−CHR4−NH−C(=O)−R7、および−CHR4−NH−S(=O)2−R8から成る群から選択されるメンバーであり;
Qは、0−2個のRQで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Qは−C(=O)に環窒素原子を介して結合しており;
各RQは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Wはモルホリニルであり、ここで、Wは−C(=O)−に環窒素原子を介して結合しており;
Zは、各々0−2個のRZで置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Zは−O−C(=O)−に環炭素原子を介して結合しており;
各RZは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Bは、−CH2−、−OCH2−、−NR11CH2−、−CH2CH2−および結合から成る群から選択されるメンバーであり;
各R1は、H、0−2個のR1aで置換されているC1−C6アルキル、ここで、該C1−C6アルキルは、所望によりから成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよく−O−、−S−、−S(=O)−、および−S(=O)2−;各々0−2個のR1bで置換されているC2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル;0−3個のR1cで置換されているフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1aは、0−3個のR1cで置換されているC6−C10アリール、ペルフルオロフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式もしくは8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)、0−2個のR1bで置換されているC3−C8シクロアルキル、0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R2は、HおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R3は、1個のR3aで置換されているC1−C2アルキルであり;
各R3aは、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
各R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R6は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R6aは、0−3個のR1cで置換されているフェニル;N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R7は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);0−3個のR1cで置換されているフェニル、OCH2Ph、O−tert−Bu、およびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり;
R8は、0−3個のR1cで置換されているフェニル、およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり;
各R10は、H、C1−C4アルキル、(C1−C4アルキル)−C(=O)−および(C1−C4アルキル)−S(=O)2−から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R11は、HおよびC1−C4アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;そして
各R12は、HおよびC1−C4アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
図1はMHC II抗原提示を記載する。
I. 定義
特記されない限り、本明細書で使用するすべての技術的および科学的用語は、一般的に、本発明が属する分野の当業者に共通して理解されているのと同じ意味を有する。一般に、本明細書で使用されている命名法ならびに有機化学および分析化学における研究室法は既知のものであり、当分野で一般的に用いられているものである。
カテプシンSは、哺乳動物において、いくつかの正常および疾患過程と関与するシステインプロテアーゼである。特に、カテプシンSは、MHCクラスII抗原提示におけるその役割の結果、炎症、関節炎、およびアテローム性動脈硬化症と直接関与する。好ましい局面において、本発明は、カテプシンSの活性を阻害する化合物を提供する。本発明はまたカテプシンSの活性を阻害することにより、哺乳動物におけるいくつかの疾患状態を処置する方法も提供する。より好ましい局面において、本発明の化合物は、少なくとも1種のカテプシンイソ酵素の存在下で、カテプシンSを選択的に阻害する。
A. 化合物の製造
下記のスキームにおいて、本発明の化合物を製造するための数種の方法は例である。当業者は、これらの方法が代表例であり、いかなる方法でも本発明の化合物を製造するための全ての方法を包含するものではないことを認識しよう。スキームに記載のラジカルは、式Iに記載の通りである。
スキーム2
b)TFA、アニソール、DCM;
c)ホルムアルデヒド、AcOH、ジオキサンまたはメタノール。
b)i)Dess-Martinペルヨージナン、DCM;ii)セミカルバジドヒドロクロライド、EtOH/H2O(2:1)、NaOAc
c)i)TFA、アニソール、DCM;ii)ホルムアルデヒド、AcOH、ジオキサンまたはメタノール
b)H2、Pd/C、溶媒;
c)i)X−COOHまたはX−COCl、標準的アミドカップリング条件;
ii)基Xのさらなる操作。
b)ヘテロ環R6H、K2CO3、DMF、160℃、マイクロ波、6分;
c)4−ニトロフェニルクロロホルメート、ピリジン、加熱または4−ニトロフェニルクロロホルメート、DMAP、DMF、加熱;
d)1−A、DMF、DIEA。
b)ヘテロ環R6H、K2CO3、DMF、160℃、マイクロ波、6分またはアミン、非希釈、160℃、マイクロ波、6分;
c)4−ニトロフェニルクロロホルメート、ピリジン、加熱またはニトロフェニルクロロホルメート、DMAP、DMF、加熱またはホスゲン、CH2Cl2、RT;
d)1−A、DMF、DIEA
テプシンS活性を阻害する化合物は、PCT公報WO04/084843およびWO04/084842に見ることができる。前記出願の各々の内容を引用により本明細書に包含する。
Aは、−CH2−、および−CH2CH2−から成る群から選択されるメンバーであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルキル置換C3−C8シクロアルキル、およびベンジルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Xは、−O−CR1R2−C(=O)−Q、−CR3H−O−C(=O)−W、−CH2−CHR3−C(=O)−W、−CR3H−CH2−C(=O)−W、−CR4H−NH−C(=O)−W、−O−CR1R2−B−R6、−CR3H−NH−C(=O)−O−Z、−CHR4−NH−C(=O)−R7、および−CHR4−NH−S(=O)2−R8から成る群から選択されるメンバーであり;
Qは、0−2個のRQで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Qは−C(=O)に環窒素原子を介して結合しており;
各RQは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Zは、各々0−2個のRZで置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Zは−O−C(=O)−に環炭素原子を介して結合しており;
各RZは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Bは、−CH2−、−OCH2−、−NR11CH2−、−CH2CH2−および結合から成る群から選択されるメンバーであり;
各R1aは、0−3個のR1cで置換されているC6−C10アリール、ペルフルオロフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式もしくは8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)、0−2個のR1bで置換されているC3−C8シクロアルキル、0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R3は、1個のR3aで置換されているC1−C2アルキルであり;
各R3aは、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
各R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R6は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R6aは、0−3個のR1cで置換されているフェニル;N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R8は、0−3個のR1cで置換されているフェニル、およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり;
各R10は、H、C1−C4アルキル、(C1−C4アルキル)−C(=O)−および(C1−C4アルキル)−S(=O)2−から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R11は、HおよびC1−C4アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;そして
各R12は、HおよびC1−C4アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグを提供する。
Aは−CH2−であり;
R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択され;そして
Wはモルホリニルであり、ここで、Wは−C(=O)−に環窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を提供する。
Aは−CH2−であり;
R3は、1個のR3aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R3aは、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択され;そして
Wはモルホリニルであり、ここで、Wは−C(=O)−に環窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を提供する。
Aは−CH2−であり;
R3は、1個のR3aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R3aは、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択され;そして
Wはモルホリニルであり、ここで、Wは−C(=O)−に環窒素原子を介して結合している。〕
の化合物を提供する。
Aは−CH2−であり;
R1は、H、0−2個のR1aで置換されているC1−C6アルキル(ここで、該C1−C6アルキルは、所望により−O−、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい);各々0−2個のR1bで置換されているC2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル;0−3個のR1cで置換されているフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されているから成る群から独立して選択されるメンバーであり);
各R1aは、0−3個のR1cで置換されているC6−C10アリール、ペルフルオロフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式もしくは8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)、0−2個のR1bで置換されているC3−C8シクロアルキル、0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R2は、HおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Qは、0−2個のRQで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Qは−C(=O)に環窒素原子を介して結合しており;そして
各RQは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
R1が、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aが、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bが、、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーでありH;
R2がHであり;そして
Qがモルホリニル、ピロリジニル、ピペリジル、およびピペラジニルから成る群から選択され、ここで、Qは−C(=O)−に環窒素を介して結合しているものである。
Aは−CH2−であり;
R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択され;
R8は、0−3個のR1cで置換されているフェニル、およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり;そして
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
Aは−CH2−であり;
R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択され;
R7は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);0−3個のR1cで置換されているフェニル、OCH2Ph、O−tert−Bu、およびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;そして
各R6aは、0−3個のR1cで置換されているフェニル;N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
Aは−CH2−であり;
各R1は、H、0−2個のR1aで置換されているC1−C6アルキル(ここで、該C1−C6アルキルは、所望により−O−、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい);各々0−2個のR1bで置換されているC2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル;0−3個のR1cで置換されているフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1aは、0−3個のR1cで置換されているC6−C10アリール、ペルフルオロフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式もしくは8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)、0−2個のR1bで置換されているC3−C8シクロアルキル、0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R2は、HおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Bは、−CH2−、−OCH2−、−NR11CH2−、−CH2CH2−および結合から成る群から選択されるメンバーであり;
R6は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;そして
各R6aは、0−3個のR1cで置換されているフェニル;N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物を提供する。
R1が、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aが、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bが、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R2がHであり;
R6がN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)であり;そして
Bが−CH2−であるものである。
1. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
2. (3S)−{3−シクロペンチル−(2S)−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−4−オキソ−酪酸;
3. (3S)−{3−シクロヘキシル−(2S)−(モルホリン−4−カルボニルオキシ)−プロピオニルアミノ}−4−オキソ−酪酸;
4. (3S)−[(2R)−シクロペンチルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−ブチリルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
5. (3S)−[(1S)−シクロペンチルメチル−2−(5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−1−イル)−エトキシカルボニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
6. (3S)−{(2R)−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−ブチリルアミノ}−4−オキソ−酪酸;
7. (3S)−[3−シクロヘキシル−(2S)−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
8. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
9. (3S)−[3,3−ジメチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−ブトキシカルボニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
10. (3S)−[2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−エトキシカルボニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
11. (3S)−[(2S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−シクロ(cyco)ヘキシル−プロピオニルアミノ]−2−ベンジルオキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
12. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
13. (3S)−[(2S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチル−ペンタノイルアミノ]−(2R)−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
14. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−(2R)−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
15. (3S)−(3−シクロヘキシル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
16. (3S)−[3−シクロヘキシル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−メトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
17. (3S)−[3−シクロヘキシル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
18. (3S)−((2S)−(3−シアノフェニル−カルボニルアミノ)−3−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
19. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
20. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
21. (3S)−(3−シクロプロピル−(2S)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
22. (3S)−((2S)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−4,4−ジメチル−ペンタノイルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
23. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
24. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−(3−トリフルオロメチルフェニル−カルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
25. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−イソプロポキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
26. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−シクロペントキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;そして
27. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−シクロペンチルメトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン。
本発明の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物に、カテプシンS活性を阻害するために、およびカテプシンS依存性障害、特に慢性神経障害性疼痛(WO03/020287参照)、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害;喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害;および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置のために、経腸、例えば経口または経直腸、経皮、局所および非経腸投与される。
カテプシンS阻害剤としてのその活性の観点から、本発明の化合物は、カテプシンSの上昇したレベルが関与する疾患および医学的状態の処置および予防のための薬剤として、哺乳動物に特に有用である。例えば、本発明の化合物は、アルツハイマー病、ならびに若年性糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性エリテマトーデス、リウマチ性関節炎および橋本甲状腺炎を含むが、これらに限定されないある種の自己免疫性障害;喘息を含むが、これに限定されないアレルギー性障害;および臓器移植または組織移植片の拒絶反応を含むが、これらに限定されない同種免疫応答の処置に有用である。
A. 一般法
無水として記載した全溶媒は、製造者からその方法で購入し、受け取ったまま使用した。購入した他の全ての試薬は、受け取ったまま使用した。特記されない限り、全ての反応は窒素の陽圧下で行った。シリカゲルクロマトグラフィーは、予充填カートリッジならびに自動フラクション収集と共に直線溶媒勾配を作るための装置を使用して行った。1H NMRスペクトルデータは下記の通り報告した:δスケールの化学シフト(内部標準として、残存プロトン(protio)溶媒)、多重度(s=singlet、d=doublet、t=triplet、q=quartet、m=multiplet)、統合および結合定数、ヘルツで。13CスペクトルはAPT実験として記録し、内部標準としての残存溶媒と共にppmで報告した。
実施例19. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸。
カテプシンS
カテプシンSの最適な基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、30μlの総反応量で、384ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度0.3−3nM(活性部位)のカテプシンSを、12種の異なる濃度の化合物と、100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01%Brij−35含有緩衝液中、20分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を24回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの50μMの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、380nmの励起波長および450nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
カテプシンKの最適基質である、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、30μlの総反応量で、384ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度3.5nM(活性部位)のカテプシンKを、12種の異なる濃度の化合物と、100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01%Brij−35含有緩衝液中、20分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を24回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−リシン−ヒスチジン−プロリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの40μMの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、380nmの励起波長および450nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
カテプシンLの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、30μlの総反応量で、384ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度0.1nM(活性部位)のカテプシンLを、12種の異なる濃度の化合物と、100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01%Brij−35含有緩衝液中、20分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を24回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−リシン−フェニルアラニン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの20μMの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、380nmの励起波長および450nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
カテプシンBの最適基質である、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンを、蛍光性ペプチド基質のコンビナトリアルライブラリーのスクリーニングから同定した(Harris, J. L., B. J. Backes, et al., Proc Natl Acad Sci USA 2000, 97(14), 7754-9)。動力学的測定は、30μlの総反応量で、384ウェルマイクロタイタープレートで行う。最終濃度1.5nM(活性部位)のカテプシンBを、12種の異なる濃度の化合物と、100mM NaAc(pH5.5)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.01%Brij−35含有緩衝液中、20分、室温でインキュベートする。阻害剤非存在下のコントロール反応を24回繰り返して行う。反応を基質、アセチル−ヒスチジン−プロリン−バリン−リシン−アミノカルバモイルクマリンの10μMの最終濃度での添加により開始させる。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、380nmの励起波長および450nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, P., K. C. Elrod, et al., Anal Biochem 2000, 286(1), 45-50)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する。
b他のカテプシンを超えているカテプシンSに対する式Iの化合物の選択性:+、>10;++、>100;+++、>1000。
カスパーゼ(システイニルアスパルテート特異的プロテアーゼ)は、システインプロテアーゼのファミリーであり、少なくとも12種のヒトでのメンバーと強い系統発生論的保存があり、それはサイトカイン成熟およびアポトーシスの両方で重要な役割を演ずることが判明している(R. V. Talanian et al. J. Med. Chem. 2000, 43, 3351; S. Ashwell Expert Opin. Ther. Patents 2001, 11, 1593)。
カスパーゼ1の広く使用されている基質である、アセチル−トリプトファン−グルタメート−ヒスチジン−アスパラギン酸(spartic acid)−アミノカルバモイルクマリンを使用した。動力学的測定を384ウェルマイクロタイタープレート中、30μlの反応容量で行う。カスパーゼ1を0.2−1nM(活性部位)の最終濃度で20mM Hepes(pH7.4)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.1%CHAPS、10%スクロース、10mM DTT含有緩衝液中の12種の異なる濃度の化合物と20分、室温で、インキュベートする。阻害剤非存在下の対照反応を12回繰り返して行う。反応を最終濃度4μMまでの基質の添加により開始する。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、380nmの励起波長および450nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, Elrod et al. 2000)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する(Km=8μM)。
カスパーゼ3の広く使用されている基質である、アセチル−アスパルテート−グルタメート−バリン−アスパラギン酸−アミノカルバモイルクマリンを使用した。動力学的測定を384ウェルマイクロタイタープレート中、30μlの反応容量で行う。カスパーゼ3を0.2−1nM(活性部位)の最終濃度で20mM Hepes(pH7.4)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.1%CHAPS、10%スクロース、10mM DTT含有緩衝液中の12種の異なる濃度の化合物と20分、室温で、インキュベートする。阻害剤非存在下の対照反応を12回繰り返して行う。反応を最終濃度2μMまでの基質の添加により開始する。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、380nmの励起波長および450nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, Elrod et al. 2000)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する(Km=9.7μM)。
カスパーゼ8の広く使用されている基質である、アセチル−アスパルテート−グルタメート−バリン−アスパラギン酸−アミノカルバモイルクマリンを使用した。動力学的測定を384ウェルマイクロタイタープレート中、30μlの反応容量で行う。カスパーゼ8を0.2−1nM(活性部位)の最終濃度で20mM Hepes(pH7.4)、1mM EDTA、100mM NaCl、0.1%CHAPS、10%スクロース、10mM DTT含有緩衝液中の12種の異なる濃度の化合物と20分、室温で、インキュベートする。阻害剤非存在下の対照反応を12回繰り返して行う。反応を最終濃度2μMまでの基質の添加により開始する。基質加水分解の速度を、基質の酵素によるアニリン結合の開裂に由来する、380nmの励起波長および450nmの放出波長の増加のモニタリングにより測定する。化合物の見かけの阻害定数を、酵素進行曲線(Kuzmic, Elrod et al. 2000)から測定し、次いで競合阻害剤の阻害定数の計算に使用する(Km=25.7μM)。
Claims (27)
- 式(I):
Yは、
Aは、−CH2−、および−CH2CH2−から成る群から選択されるメンバーであり;
R5は、H、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C1−C4アルキル置換C3−C8シクロアルキル、およびベンジルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Xは、−O−CR1R2−C(=O)−Q、−CR3H−O−C(=O)−W、−CH2−CHR3−C(=O)−W、−CR3H−CH2−C(=O)−W、−CR4H−NH−C(=O)−W、−O−CR1R2−B−R6、−CR3H−NH−C(=O)−O−Z、−CHR4−NH−C(=O)−R7および−CHR4−NH−S(=O)2−R8から成る群から選択されるメンバーであり;
Qは、0−2個のRQで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Qは−C(=O)に環窒素原子を介して結合しており;
各RQは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Wはモルホリニルであり、ここで、Wは−C(=O)−に環窒素原子を介して結合しており;
Zは、各々0−2個のRZで置換されているテトラヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロピラニル、チオテトラヒドロフラニル、ピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Zは−O−C(=O)−に環炭素原子を介して結合しており;
各RZは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Bは、−CH2−、−OCH2−、−NR11CH2−、−CH2CH2−および結合から成る群から選択されるメンバーであり;
各R1は、H、0−2個のR1aで置換されているC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり、ここで、該C1−C6アルキルは、所望により−O−、−S−、−S(=O)−、および−S(=O)2−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよく;各々0−2個のR1bで置換されているC2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル;0−3個のR1cで置換されているフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリールであり(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている);
各R1aは、0−3個のR1cで置換されているC6−C10アリール、ペルフルオロフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式もしくは8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)、0−2個のR1bで置換されているC3−C8シクロアルキル、0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R2は、HおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R3は、1個のR3aで置換されているC1−C2アルキルであり;
各R3aは、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
各R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R6は、から成る群から独立して選択されるメンバーでありN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている);
各R6aは、0−3個のR1cで置換されているフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R7は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている)、0−3個のR1cで置換されているフェニル、OCH2Ph、O−tert−Bu、およびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり;
R8は、0−3個のR1cで置換されているフェニル、およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり;
各R10は、H、C1−C4アルキル、(C1−C4アルキル)−C(=O)−および(C1−C4アルキル)−S(=O)2−から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R11は、HおよびC1−C4アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;そして
各R12は、HおよびC1−C4アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩もしくはプロドラッグ。 - 式Id:
Aは−CH2−であり;
R1は、H、0−2個のR1aで置換されているC1−C6アルキル(ここで、該C1−C6アルキルは、所望により−O−、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい);各々0−2個のR1bで置換されているC2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル;0−3個のR1cで置換されているフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1aは、0−3個のR1cで置換されているC6−C10アリール、ペルフルオロフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式もしくは8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)、0−2個のR1bで置換されているC3−C8シクロアルキル、0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R2は、HおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Qは、0−2個のRQで置換されているピロリジニル、ピペリジル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニルおよびインドリニルから成る群から選択されるヘテロ環であり、ここで、Qは−C(=O)に環窒素原子を介して結合しており;そして
各RQは、OH、−S(=O)2CH3、アセチル、=O、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3およびNR10R11から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項1記載の化合物。 - R1が、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aが、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bが、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R2がHであり;そして
Qが、モルホリニル、ピロリジニル、ピペリジルから成る群から選択されるメンバーであり、およびピペラジニル、ここで、Qは−C(=O)−に環窒素を介して結合しているものである、
請求項5記載の化合物。 - 式Ie:
Aは−CH2−であり;
R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択され;
R8は、0−3個のR1cで置換されているフェニル、およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から選択されるメンバーであり;そして
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項1記載の化合物。 - 式If:
Aは−CH2−であり;
R4は、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aは、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択され;
R7は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);0−3個のR1cで置換されているフェニル、OCH2Ph、O−tert−Bu、およびC3−C6シクロアルキルから成る群から選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;そして
各R6aは、0−3個のR1cで置換されているフェニル;N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項1記載の化合物。 - 式Ig
Aは−CH2−であり;
各R1は、H、0−2個のR1aで置換されているC1−C6アルキル(ここで、該C1−C6アルキルは、所望により−O−、−S−、−S(=O)−および−S(=O)2−から成る群から選択されるヘテロ原子で置換されていてよい);各々0−2個のR1bで置換されているC2−C6アルケニル、C3−C6アルキニル、C3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル;0−3個のR1cで置換されているフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1aは、0−3個のR1cで置換されているC6−C10アリール、ペルフルオロフェニル、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式もしくは8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)、0−2個のR1bで置換されているC3−C8シクロアルキル、0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキル、およびC1−C3ペルフルオロアルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1bは、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R1cは、H、OH、F、Cl、Br、CN、NO2、COOR12、C(=O)NR12R11、S(=O)2NR12R11、アセチル、−SCH3、−S(=O)CH3、−S(=O)2CH3、−NR10R11、C1−C6アルコキシ、C1−C3ペルフルオロアルキル、C1−C3ペルフルオロアルコキシおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
各R2は、HおよびC1−C6アルキルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
Bは、−CH2−、−OCH2−、−NR11CH2−、−CH2CH2−および結合から成る群から選択されるメンバーであり;
R6は、N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員単環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは、1個のR6aおよび0−2個のR1cで置換されている);およびN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーであり;そして
各R6aは、0−3個のR1cで置換されているフェニル;N、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む5−から6−員ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)から成る群から独立して選択されるメンバーである。〕
を有する化合物である、請求項1記載の化合物。 - R1が、1個のR4aで置換されているC1−C2アルキルであり;
R4aが、tert−ブチル、0−2個のR1bで置換されているC3−C7シクロアルキル、および0−2個のR1bで置換されているC7−C11ビシクロアルキルから成る群から選択され;
各R1bが、H、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、CF3、OCF3、−S(=O)2CH3、およびアセチルから成る群から独立して選択されるメンバーであり;
R2がHであり;
R6がN、OおよびSから成る群から各々独立して選択されるメンバーである1個から4個のヘテロ原子を含む8−から10−員二環式ヘテロアリール(ここで、該ヘテロアリールは0−3個のR1cで置換されている)であり;そして
Bが−CH2−であるものである、
請求項9記載の化合物。 - 1. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
2. (3S)−{3−シクロペンチル−(2S)−[(モルホリン−4−カルボニル)−アミノ]−プロピオニルアミノ}−4−オキソ−酪酸;
3. (3S)−{3−シクロヘキシル−(2S)−(モルホリン−4−カルボニルオキシ)−プロピオニルアミノ}−4−オキソ−酪酸;
4. (3S)−[(2R)−シクロペンチルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−ブチリルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
5. (3S)−[(1S)−シクロペンチルメチル−2−(5,6−ジクロロ−ベンゾイミダゾル−1−イル)−エトキシカルボニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
6. (3S)−{(2R)−シクロヘキシルメチル−4−モルホリン−4−イル−4−オキソ−ブチリルアミノ}−4−オキソ−酪酸;
7. (3S)−[3−シクロヘキシル−(2S)−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
8. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−(3−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニルアミノ)−プロピオニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
9. (3S)−[3,3−ジメチル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−ブトキシカルボニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
10. (3S)−[2−シクロヘキシル−(1S)−(モルホリン−4−カルボニル)−エトキシカルボニルアミノ]−4−オキソ−酪酸;
11. (3S)−[(2S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−シクロ(cyco)ヘキシル−プロピオニルアミノ]−2−ベンジルオキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
12. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
13. (3S)−[(2S)−t−ブトキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチル−ペンタノイルアミノ]−(2R)−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
14. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−(2R)−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
15. (3S)−(3−シクロヘキシル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
16. (3S)−[3−シクロヘキシル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−メトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
17. (3S)−[3−シクロヘキシル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−エトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
18. (3S)−((2S)−(3−シアノフェニル−カルボニルアミノ)−3−シクロペンチル−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
19. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
20. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−(テトラヒドロ−ピラン−4−イルオキシカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
21. (3S)−(3−シクロプロピル−(2S)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
22. (3S)−((2S)−(シクロプロピルカルボニルアミノ)−4,4−ジメチル−ペンタノイルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
23. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
24. (3S)−(3−シクロペンチル−(2S)−(3−トリフルオロメチルフェニル−カルボニルアミノ)−プロピオニルアミノ)−4−オキソ−酪酸;
25. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−イソプロポキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;
26. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−シクロペントキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン;そして
27. (3S)−[3−シクロペンチル−(2S)−{[5−(3−フルオロ−フェニル)−フラン−2−カルボニル]−アミノ}プロピオニルアミノ]−2−シクロペンチルメトキシ−5−オキソ−テトラヒドロフラン
から成る群から選択されるメンバーである、請求項1記載の化合物。 - カスパーゼを阻害しないものである、請求項1記載の化合物。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも10倍大きい、請求項13記載の化合物。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも100倍大きい、請求項13記載の化合物。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも1000倍大きい、請求項13記載の化合物。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも10,000倍大きい、請求項13記載の化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬学的に許容される賦形剤を含む、医薬組成物。
- 処置を必要とする哺乳動物におけるカテプシンS活性を選択的に阻害する方法であって、該哺乳動物に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 式Iの化合物のカテプシンS阻害定数が10μM未満である、請求項19記載の方法。
- 式Iの化合物のカテプシンS阻害定数が1.0μM未満である、請求項20記載の方法。
- 式Iの化合物のカテプシンS阻害定数が0.1μM未満である、請求項21記載の方法。
- カテプシンSが阻害されるが、カスパーゼが存在されない、請求項19記載の方法。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも10倍大きい、請求項23記載の方法。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも100倍大きい、請求項24記載の方法。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも1000倍大きい、請求項24記載の方法。
- 化合物の少なくとも1種のカスパーゼに対する阻害定数が、カテプシンSに対する阻害定数よりも少なくとも10,000倍大きい、請求項24記載の方法。
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