MXPA06004440A - Inhibidores de catepsina-s. - Google Patents

Inhibidores de catepsina-s.

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Abstract

La presente invencion proporciona compuestos, composiciones, y metodos para la inhibicion selectiva de la catepsina S. En un aspecto preferido, la catepsina S es selectivamente inhibida en la presencia de cuando menos otra isozima de catepsina. La presente invencion tambien proporciona metodos para el tratamiento de un estado de enfermedad en un sujeto, mediante la inhibicion selectiva de la catepsina S.

Description

INHIBIDORES DE CATEPSINA-S REFERENCIA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica prioridad de la Solicitud de Patente Provisional de los Estados Unidos de Norteamérica Número 60/513,735, presentada el 21 de octubre de 2003, cuya enseñanza se incorpora a la presente como referencia en su totalidad para todos los propósitos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Las proteasas de cisteína representan una clase enzimática de proteínas que catalizan la hidrólisis de los enlaces peptídicos mediante un grupo sulfhidrilo nucleofílico de un residuo de cisteína en el sitio activo de la enzima. Varios procesos normales y de enfermedad en mamíferos se han asociado con la actividad de la proteasa de cisteína, e incluyen, pero no se limitan a: osteoporosis, osteoartritis (Inui.T., O. Ishibashi, J. Biol. Chem. 1997, 272(13), 8109-12; Saftig, P., E. Hunziker y colaboradores, Adv. Exp. Med. Biol. 2000 + ADs 2000, 477, 293-303; Saftig, P., E. Hunziker y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 1998, 95(23), 13453-8), enfermedades p e ri od o n t a I es , enfermedad de Paget, ateroesclerosis (Jormsjo, S., D. M. Wuttge y colaboradores, Am. J. Pathol. 2002 161 (3), 939-45), esclerosis múltiple (Beck, H., G. Schwarz y colaboradores, Eur. J. Immunol. 2001, 31 (12), 3726-36), artritis reumatoide (Nakagawa, T. Y., W. H. Brissette y colaboradores, Immunity 1999, 10(2), 207-17; Hou, W. S., Z. Li y colaboradores, Am. J. Pathol. 2001, 159(6), 2167-77), diabetes de establecimiento juvenil, lupus, asma (Cimerman, N., P. M . Brguljan y colaboradores, Pflugers Arch. 2001 ; 442(6 Suplemento 1), R204-6), rechazo de tejido, enfermedad de Alzheimer (Lemere, C. A., J. S. Munger y colaboradores, Am. J. Pathol. 1995, 146(4), 848-60), enfermedad de Parkinson (Liu, Y., L. Fallón y colaboradores, Cell 2002, 111 (2), 209-18), degeneración neuronal, choque (Jaeschke, H . , M . A. Fisher y colaboradores, J. Immunol. 1998, 160(7), 3480-6), cáncer (Fernandez, P. L., X. Farre y colaboradores, Int. J. Cáncer 2001, 95(1 ), 51-5), malaria ( M a I h o t ra , P., P. V. Dasaradhi y colaboradores, Mol. Microbio!. 2002, 45(5), 1245-54), Chagas (Eakin, A. E., A. A. Mills y colaboradores, J. Biol. Chem. 1992, 267(11), 7411-20), I e i s h m a n i a s i s , es q u i sto s o m i a s i s , y tripanosomiasis africana (Caffrey, C. R., S. Scory y colaboradores, Curr. Drug Targets 2000, 1 (2), 155-62; Lalmanach, G., A. Boulange y colaboradores, Biol. Chem. 2002, 383(5), 739-49). Las catepsinas son una subclase de proteasas de cisteína que pertenecen a la clasificación de enzimas EC 3.4.22 (Barrett, A. J., N. D. Rawlings y colaboradores, Handbook of proteolytic enzymes. Londres, Academic Press).
Las catepsinas tienen un papel importante en la degradación de proteína lisosomal, endosomal, y extracelular, y por consiguiente, se han implicado en muchos procesos de enfermedad. Por ejemplo, se ha postulado que la catepsina B [EC 3.4.22.1] tiene un papel en la metástasis tumoral (Berquin, I. M . y B. F. Sloane Adv. Exp. Med. Biol. 1996, 389, 281-94). La catepsina S [EC 3.4.22.27] es expresada en gran parte en las células presentadoras de antígeno profesionales, tales como los macrófagos y las células dendríticas. Se ha demostrado que se requiere de la catepsina S para una presentación apropiada del antígeno de MHC clase II (Shi, G. P., J. A. Villadangos y colaboradores, Immunity 1999, 10(2) 197-206). Como un resultado de su papel no redundante en la presentación del antígeno de MHC clase II, la catepsina S se ha asociado con inflamación, artritis, y ateroesclerosis. La expresión selectiva de la catepsina K [EC 3.4.22.38] en los osteoclastos, junto con la capacidad de la catepsina K para degradar el colágeno tipo I, sugieren que tiene un papel en la remodelación ósea normal y patogénica (Bromme, D., K. Okamoto y colaboradores, J. Biol. Chem. 1996, 271 (4), 2126-32). Existe una necesidad en la técnica de compuestos y métodos que inhiban selectivamente las proteasas de cisteína específicas para el tratamiento de varios trastornos patogénicos en los mamíferos. La presente invención satisface estas y otras necesidades.
COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona compuestos, composiciones, y métodos para la inhibición selectiva de la catepsina S. Los compuestos de la presente invención son selectivos para la catepsina S en la presencia de otras isozimas de catepsina. En una modalidad preferida, los compuestos de la presente invención son selectivos para la catepsina S en la presencia de catepsina K, L, B, ó combinaciones de las mismas. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de un estado de enfermedad en un sujeto mediante la inhibición selectiva de la catepsina S en la presencia de otras isozimas de catepsina. En un aspecto preferido, la catepsina S es selectivamente inhibida en la presencia de catepsina K, L, B, ó combinaciones de las mismas. En otra modalidad preferida, los compuestos de la presente invención no inhiben una caspasa, tal como una caspasa-1, -3, -8, o una combinación de las mismas. En un primer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: Y es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: A es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2- y -CH2CH2-; Rs es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y bencilo; X es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-C R 1 R2-C ( = 0)-Q , -C R3 H - O-C ( = 0)-2 , -CH2-CHR3-C( = 0)-2, -CR3H-CH2-C( = 0)-W, - C R 3 H -C H 2-C ( = O )-W, -CR H-NH-C( = 0)-W, -0-CR1R2-B-R6, - C R 3 H - N H - C ( = O) -O-Z , -CHR4-NH-C( = 0)-R7, y -CHR4-NH-S( = 0)2-R8; Q es u n heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en irrolidinilo, iperidilo, morfolinilo, ti o m o rf o I i n i I o , piperazinilo, e indolinilo, sustituidos con 0 a 2 RQ, en donde Q está conectado con -C( = 0)- por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; y NR25R26; cada RQ es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, -S( = 0)2CH3-, acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, y N R 1 °R 1 ; W es morfolinilo, en donde W está conectado a -C( = 0)- por medio del átomo de nitrógeno del anillo; Z es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, t i o -tetrahidro-piranilo, t i o-t et ra i d ro-f u ra n i I o , pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e indolinilo, cada uno sustituido con 0 a 2 Rz, en donde Z se conecta a -0-C( = 0)- por medio de un átomo de carbono del anillo; cada Rz es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, -S( = 0)2CH3, acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, y N R °R 1 ; B es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2-, -OCH2-, -NR1 CH2-, -CH2CH2-, y un enlace; cada R es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con O a 2 R a, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -S-, -S( = 0)-, y -S( = 0)2-; un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno sustituido con 0 a 2 R b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R ; fenilo sustituido con 0 a 3 R1 c, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir dei grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; cada R a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R c, un perfluoro-fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o b i cíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b, un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un perf luoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H , OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O ) N R 2 R 11 , S ( = O) 2 N R 12 R 11 , acetilo, -S C H 3 , -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, -N R 10 R 11 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perfluoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1 R3a; cada R3a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un ciclo-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b, y un biciclo-alquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R 1 b ; cada R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; cada R4a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un ciclo-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un biciclo-alquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 ; R6 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo monocíciico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y 0 a 2 R1c; y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1C; cada R6a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido con 0 a 3 R1c; un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; R7 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y 0 a 2 R1c; un fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, OCH2Ph, O-ter-Bu, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R8 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un fenilo sustituido con 0 a 3 R c, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 hetero- átomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c; cada R10 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-C ( = 0)-, y (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-S( = 0)2-; cada R 1 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada R12 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona una composición farmacéutica, la cual comprende un compuesto de la Fórmula I, como se describe en lo anterior, y un excipiente farmacéuticamente aceptable. En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un método para inhibir selectivamente la actividad de la catepsina S en un mamífero que lo necesite, el cual comprende administrar al mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula I, como se describe anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo. Éstos y otros aspectos, objetos, y modalidades, llegarán a quedar más claros cuando se lean con la figura acompañante y la siguiente descripción detallada.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 ilustra la presentación del antígeno de HC II.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I. Definiciones A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos utilizados en la presente tienen en general el mismo significado que es entendido comúnmente por un experto ordinario en la materia a la que pertenece esta invención. En general, la nomenclatura utilizada en la presente y los procedimientos de laboratorio para la química orgánica y analítica, son aquéllos bien conocidos y comúnmente empleados en este campo. Como se utilizan en esta divulgación, las siguientes abreviaturas y términos tienen el significado definido, a menos que sea expresamente modificado en el contexto en el que se utilice el término: A c Acet i I o . B n B en ci I o . Boc Terbutoxi-carbonilo.
Cbz ó Z Benciloxi-carbonilo. DOC ?,?'-diciclohexil-carbodi-imida. DCM D i c I o r o - m e t a n o . DIBAL Hidruro de di-isobutil-aluminio. DIC N,N'-di-isopropil-carbodi-imida. DIEA ó DIPEA Di-isopropil-etil-amina. DMAP 4-(dimetil-amino)-piridina. DMF D i m e t i I - f o r m a m i d a . DMSO Sulfóxido de dimetilo. EDC ó EDCI 1-etil-3-(dimetil-amino-propil)-carbodi-imida. Fm oc 9-fluorenil-metoxi-carbonilo. HATU Hexafluoro-fosfato de 0-(7-azabenzotr¡azol-1 il)-N,N,N',N'-tetrametil-uronio. HOBt 1-hidroxi-benzotriazol. KHMDS Hexametil-disilazida de potasio. LAH Hidruro de litio y aluminio. LDA Di-isopropil-amida de litio. LHMDS Hexametil-disilazida de litio. m-CPBA Ácido m-cloroperbenzoico. MW Microondas. NaHMDS Hexametil-disilazida de sodio. PCC Clorocromato de piridinio. PDC Dicromato de piridinio. PG Grupo protector. PTSA Ácido p-toluen-sulfónico.
Py Piridina. RT ó rt Temperatura ambiente. TEA Trietil-amina. Tf Trifluoro-metan-sulfonilo. TFA Ácido trifluoro-acético. THF Tetrahidrofurano. Tol p - 1 o I i I o . TPAP Perrutenato de tetrapropil-amonio.
El término "inferior" referido anteriormente y más adelante en la presente en relación con los radicales o compuestos orgánicos, define respectivamente un compuesto o radical que puede estar ramificado o no ramificado con hasta e incluyendo 7, de preferencia hasta e incluyendo 4, y (como no ramificado) uno o dos átomos de carbono. El término "perfluoro" referido anteriormente y más adelante en la presente en relación con los radicales o compuestos orgánicos, respecti amente, define un compuesto o radical que tiene cuando menos dos hidrógenos disponibles sustituidos con flúor. Por ejemplo, perf luoro-fenilo se refiere a 1 ,2,3,4, 5-pentafluoro-fenilo, perfluoro-metano se refiere a 1 , 1 , 1 -t rif I u o ro-m eti I o , y perfluoro-metoxilo se refiere a 1 ,1 ,1-trifluoro-metoxilo. Un grupo alquilo está ramificado o no ramificado, y contiene de 1 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 1 a 4 átomos de carbono. Alquilo representa, por ejemplo, metilo, etilo, propilo, butilo, isopropilo, o ¡sobutilo. Alquenilo representa alquenilo de cadena recta o ramificada de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo como vinilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, isobutenilo, o butadienilo. Alquinilo representa alquinilo de cadena recta o ramificada de 2 a 7 átomos de carbono, de preferencia de 2 a 4 átomos de carbono, por ejemplo como acetilenilo, propinilo, ¡ s o p ro p i n i lo , butinilo, o isobutinilo. Alquilo, alquenilo, o alquinilo pueden estar sustituidos por hasta tres sustituyentes seleccionados a partir de alcoxilo, arilo, heterociclilo, hidroxilo, halógeno, ciano, amino opciona (mente sustituido, o amino-oxilo o t r if I u o ro- m et i I o opcionalmente sustituidos. Alquileno representa alquileno de cadena recta o ramificada de 1 a 7 átomos de carbono, es decir, un radical de hidrocarburo divalente de 1 a 7 átomos de carbono; por ejemplo, alquileno de cadena recta es el radical bivalente de la Fórmula -(CH2)„, en donde n es 1 , 2, 3, 4, 5, 6, ó 7. De preferencia, alquileno representa alquileno de cadena recta de 1 a 4 átomos de carbono, por ejemplo una cadena de metileno, etileno, propileno o butileno, o la cadena de metileno, etileno, propileno o butileno mono-sustituida por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (de preferencia metilo), o di-sustituida sobre los mismos o diferentes átomos de carbono por alquilo de 1 a 3 átomos de carbono (de preferencia metilo), siendo el número total de átomos de carbono de hasta e incluyendo 7. Un grupo alcoxilo (o alquiloxilo) contiene de preferencia de 1 a 7 átomos de carbono, más preferiblemente de 1 a 6 átomos de carbono, y representa, por ejemplo, etoxilo, propoxilo, isopropoxilo, isobutoxilo, de preferencia metoxilo. Alcoxilo incluye cicloalquiloxilo y cicloalquil-alquiloxilo. Halógeno (halo) de preferencia representa cloro o flúor, pero también puede ser bromo o yodo. Arilo representa arilo monocíclico, bicíclico, o tricíclico, por ejemplo fenilo, o fenilo mono-, di-, ó tri-sustituido por 1, 2, ó 3 radicales seleccionados a partir de alquilo, alcoxilo, arilo, hidroxilo, halógeno, ciano, amino, amino-alquilo, trifluoro-metilo, alquilendioxilo, y oxi-alquileno de 2 a 3 átomos de carbono; todos los cuales están de manera opcional a d i ci o n a I m e n te sustituidos, por ejemplo, como se definen anteriormente en la presente; o 1-ó 2-naftilo; ó 1- ó 2-fenantrenilo. Alquilendioxilo es un sustituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo metilendioxilo o etilendioxilo. Oxi - a I q u i I en o de 2 a 3 átomos de carbono también es un sustituyente divalente unido a dos átomos de carbono adyacentes de fenilo, por ejemplo oxietileno u oxi p ro p i I en o . Un ejemplo de oxi-alquileno de 2 a 3 átomos de carb o n o-f en i I o es 2,3-d¡hidro-benzofuran-5-ilo. Como arilo se prefiere naftilo, fenilo, o fenilo mono- ó di-sustituido por alcoxilo, fenilo, halógeno, alquilo, o trifluoro-metilo, en especial fenilo, o fenilo mono- ó disustituido por alcoxilo, halógeno, o trifluoro-metilo, y en particular fenilo. Los ejemplos de los grupos fenilo sustituidos como R son, por ejemplo, 4-clorof en-1 -i lo, 3 , 4-d i el o rof e n- 1 -i I o , 4-m etoxi-f en- 1 - i I o , 4-metil-fen-1-ilo, 4-amino-metil-fen-1-ilo, 4-metoxi-etil-amino-metil-fen-1-ilo, 4-hidroxi-etil-amino-metil-fen-1-ilo, 4-hidroxi-etil-(metil)-amino-metil-fen-1 -ilo, 3-amino-metil-fen-1-ilo, 4-N-acetil-amino-metil-fen-1 -ilo, 4-amino-fen-1 -ilo, 3-amino-fen-1-ilo, 2-am ino-fen-1 -i lo, 4-fenil-fen-1-ilo, 4-(¡midazol-1-il)-fenilo, 4-(imidazol-1-ilmetil)-fen-1-ilo, 4-(morfolin-1-il)-fen-1-ilo, 4-(morfolin-1-ilmetil)-fen-1-ilo, 4-(2-m et oxi-et i l-am i no-m eti l)-f en- 1 -i I o , y 4- ( p i rro I i d i n - 1 - i I -metil)-fen-1-ilo, 4-(tiofenil)-fen-1-ilo, 4-(3-tiofenil)-fen-1-ilo, 4-(4-m eti l-pi perazin-1 -il)-f en- 1 -ilo , y 4-(piperidinil)-fenilo, y 4-(piridinil)-fenilo opcionalmente sustituido en el anillo heterocíclico. Bencilo representa un grupo fenilo-CH2-. Bencilo sustituido significa un grupo bencilo en donde el anillo de fenilo está sustituido con uno o más sustituyentes de) sistema de anillo. Los grupos bencilo representati os incluyen 4-bromo-bencilo, 4-metoxi-bencilo, 2 ,4-d i m etoxi- bencilo, y similares. Heteroarilo representa heteroarilo monocíclico o bicíclico, por ejemplo piridilo, N-óxido de piridilo, ¡ndolilo, indazolilo, q u i n oxa I i n i I o , quinolinilo, ¡soquinolinilo, benzotienilo, benzofuranilo, benzopiranilo, benzotiopiranilo, furanilo, pirrolilo, t i a z o I i I o , benzotiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, o cualesquiera otros radicales sustituidos, en especial mono- ó di-sustituidos, por ejemplo, por alquilo, nitro, o halógeno. Piridilo representa 2-, 3-, ó 4-piridilo, convenientemente 2- ó 3 - p i r i d i I o . Tienilo representa 2- ó 3-tienilo. Quinolinilo representa de preferencia 2-, 3-, ó 4-quinolinilo. Isoquinolinilo representa de preferencia 1-, 3-, ó 4-¡soquinolinilo. Benzopiranilo y benzotiopiranilo representan de preferencia 3-benzopiranilo ó 3-benzotiopiranilo, respectivamente. Tiazolilo representa de preferencia 2- ó 4-tiazolilo, y más preferiblemente 4-tiazolilo. Triazolilo es de preferencia 1-, 2-, ó 5-( 1 , 2 ,4-tri azo I i I o) . Tetrazolilo es de preferencia 5-tetrazolilo. De una manera preferible, heteroarilo es piridilo, N-óxido de piridilo, indolilo, quinolinilo, pirrolilo, tiazolilo, isoxazolilo, triazolilo, tetrazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tienilo, furanilo, benzotiazolilo, benzofuranilo, isoquinolinilo, benzotienilo, oxazolilo, indazolilo, o cualquiera de los radicales sustituidos, en especial mono- ó di-sustituidos. Biarilo puede ser de preferencia, por ejemplo, bifenilo, es decir, 2-, 3-, ó 4-bifenilo, de preferencia 4-bifenilo, cada uno opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo, alcoxilo, halógeno, trifluoro-metilo, ó ciano, o biarilo carbocíclico-heterocíclico, de preferencia, por ejemplo, tienil-fenilo, pirrolil-fenilo, y pirazolil-fenilo . Cicloalquilo representa un hidrocarburo cíclico saturado opcionalmente sustituido por alquilo que contiene de 3 a 10 átomos de carbono del anillo, y es convenientemente ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, o ciclo-octilo, opcionalmente sustituido por alquilo. El radical "cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" significa que el grupo ciclo-alquilo está sustituido con un grupo alquilo, por ejemplo un ciclopropil-metilo, ciclopentil-metilo, ciclohexil-metilo, y similares. En ciertas instancias, la porción de "alquilo de 1 a 4 átomos de carbono" está unida al cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, así como a otra porción de la molécula (por ejemplo, divalente). Bicicloalquilo representa un grupo de anillo bicíclico saturado de 7 a 15 átomos de carbono. Los anillos de bicicloalquilo de ejemplo incluyen [3.3.0] b i c i el o-o ct a n i I o , [2.2.2]biciclo-octanilo, [4.3.0]biciclo-nonano, [4.4.0]biciclo- decano (decalina), espiro[3.4]octanilo, espiro[2.5]octanilo, etc., opcionalmente sustituidos por alquilo. Amino puede estar opcionalmente sustituido, por ejemplo, por alquilo. Carbociclico representa un hidrocarburo cíclico saturado o parcialmente insaturado con 5 a 7 miembros del anillo, en donde 1 a 2 miembros del anillo pueden ser opcionalmente reemplazados con uno de los siguientes grupos: -O-, -S-, -S( = 0)-, -S( = 0)2-, y -NR-, en donde R es un radical de la presente invención. Heterociclilo representa un hidrocarburo cíclico saturado que contiene uno o más, de preferencia 1 ó 2 heteroátomos seleccionados a partir de O, N, ó S, y de 3 a 10, de preferencia de 5 a 8 átomos del anillo; por ejemplo, tetrahidro-furanilo, tetrahidro-tienilo, tetrahidro-pirrolilo, piperidinilo, piperazinilo, o morfolino; todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, por ejemplo, como se define anteriormente en la presente para arilo. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos ácidos de la presente invención son las sales formadas con bases, es decir, las sales catión i cas, tales como las sales de metales alcalinos y alcaiinotérreos, tales como las sales de sodio, litio, potasio, calcio, magnesio, así como de amonio, tales como las sales de amonio, trimetil-amonio, dietil-amonio , y tris-(hidroxi-metil)-metil-amonio.
De una manera similar, también son posibles las sales de adición de ácido, tales como de ácidos minerales, ácidos carboxílicos orgánicos y sulfónicos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico, ácido maleico, en el entendido de que un grupo básico, tal como piridilo, constituya parte de la estructura. "Tratar", "tratando" y "tratamiento", se refieren a un método para aliviar o abatir una enfermedad y/o sus síntomas aunados. "Inhibición", "inhibe", e "inhibidor", se refieren a un compuesto que prohibe, o a un método para prohibir, una acción o función específica. "Constante de inhibición", K¡, es la constante de disociación del complejo de enzima-inhibidor, o el recíproco de la afinidad de enlace del inhibidor con la enzima. Para la inhibición clásica, el valor de K¡ es mucho mayor que la concentración de enzima, y K¡ puede medirse mediante el monitoreo de la velocidad de reacción para un sustrato competitivo en múltiples concentraciones de inhibidor. Los índices inhibidos se ajustan entonces mediante regresión no lineal a la siguiente ecuación: Km + [S] v¡/vD = Km (1+ [l]/K¡) + [S] en donde v0 es el índice inicial de procesamiento del sustrato en ausencia de inhibidor, v¡ es el índice inicial de procesamiento del sustrato en una concentración [I] de inhibidor, Km es la constante de Michaelis de estado continuo ( F e r s h t , A . Structure and Mechanism in Protein Science, Nueva York, W. H. Freeman and Company, 1999), y [S] es la concentración del sustrato competitivo. La suposición que se está haciendo para la inhibición clásica descrita anteriormente, es que la concentración de inhibidor libre es igual a la concentración de inhibidor total. Para los inhibidores que tienen una K¡ que sea aproximadamente igual a la concentración de enzima [E], la suposición de que la concentración de inhibidor libre es igual a la concentración de inhibidor total, ya no es válida, y se tiene que ajustar una ecuación alternativa para la determinación de la constante de inhibición aparente K¡ap empleando los métodos descritos (Kuzmic, P., K. C. Elrod y colaboradores, Anal. Biochem. 2000, 286(1), 45-50): [E]-[l]-K¡ap + SQRT (([E]-[l]-K¡ap)2 + 4[E]K¡ap) v¡/v0 = 2[E] La constante de inhibición, K ¡ , se puede determinar a partir de la constante de inhibición aparente, K¡ap, para los nhibidores competitivos mediante la utilización «¡guíente relación: K¡ap K, = 1 + [S]/Km "Cantidad terapéuticamente efectiva" se refiere a la cantidad del compuesto que se está administrando suficiente para prevenir el desarrollo de, o para aliviar hasta algún grado, uno o más de los síntomas de la condición o trastorno que se esté tratando. "Composición", como se utiliza en la presente, pretende abarcar un producto que comprende a los Ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. "Farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo, diluyente, o excipiente debe ser compatible con los otros ingredientes de la Formulación, y perjudicial para su receptor. "Sujeto" se refiere a los animales, tales como mamíferos, incluyendo, pero no limitándose a, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones, y similares. En ciertos aspectos, el sujeto es un ser humano.
"Profármaco" se refiere a los compuestos de esta invención que pueden ser modificados adjuntando las funcionalidades apropiadas para mejorar las propiedades biológicas selectivas. Estas modificaciones son conocidas en la materia, e incluyen aquéllas que aumentan la penetración en un compartimiento biológico dado (por ejemplo, el sistema nervioso central), que aumentan la biodisponibilidad oral, que aumentan la solubilidad para permitir su administración mediante inyección, que alteran el metabolismo, y que alteran la velocidad y/o la vía de excreción. En adición, los compuestos se pueden alterar a una forma de profármaco, de tal manera que se cree el compuesto deseado en el cuerpo del paciente como el resultado de la acción de los procesos metabólicos u otros procesos bioquímicos sobre el profármaco. Los compuestos de esta invención, en donde R5 = H, pueden existir en solución, ya sea como la forma abierta 1a, o la forma cíclica de hemiacetal o acetal 1a'. La representación en la presente de cualquier forma isomérica significa que incluye a la otra. la la' De la misma manera, será aparente para un experto en este campo que ciertos compuestos de la invención pueden existir en formas tautoméricas o en formas hidratadas, estando todas estas formas de los compuestos dentro del alcance de la invención. Las estructuras ilustradas en la presente también pretenden incluir a los compuestos que difieran solamente en la presencia de átomos isotópicamente enriquecidos. Por ejemplo, los compuestos que tengan las presentes estructuras, excepto por el reemplazo de un hidrógeno por un deuterio, se incluyen expresamente en la presente invención.
II. Generalidades La catepsina S es una proteasa de cisteína que se ha asociado con varios procesos normales y de enfermedad en mamíferos. De una manera específica, la catepsina S se ha asociado directamente con inflamación, artritis, y ateroesclerosis, como un resultado de su papel en la presentación de antígeno de MHC clase II. En un aspecto preferido, la presente invención proporciona compuestos que inhiben la actividad de la catepsina S. La presente invención también proporciona métodos para el tratamiento de varios estados de enfermedad en mamíferos, mediante la inhibición de la actividad de la catepsina S. En un aspecto más preferido, los compuestos de la presente invención inhiben selectivamente a la catepsina S en la presencia de cuando menos una isozima de catepsina.
III. Compuestos A. Preparación de los Compuestos. En los siguientes esquemas, se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Un experto en la materia apreciará que estos métodos son representativos, y de ninguna manera incluyen todos los métodos para preparar los compuestos de la presente invención. Los radicales de los esquemas son como se describen en la Fórmula I. Los derivados de ácido aspártico ilustrados en el Esquema 1 se pueden preparar mediante métodos bien conocidos en la materia, ver, por ejemplo D. S. Karanewsky y colaboradores, US2002/0042376 y las referencias citadas en la misma. 1-A 1-B 1-C 1-D 1-E Esquema 1 Se llevaron a cabo reacciones de acoplamiento de amida bajo condiciones convencionales, tales como las descritas en M. Bodanszky y A. Bodanszky, "The Practice of Peptide Synthesis", Springer-Verlay 2a Edición, 1994. Los compuestos de la presente invención se pueden hacer mediante la ruta mostrada en el Esquema 2. El ácido 4-oxo-butanoico protegido 2-A reportado en la literatura (D. S. Karanewsky y colaboradores, WO 00/01666) se acopló a un ácido o a un cloruro de ácido, empleando metodología de acoplamiento convencional, para proporcionar el 2-B. Después de manipulaciones sintéticas adicionales sobre el grupo X, tales como las descritas en la sección de ejemplos, se generó entonces el hemiacetal, removiendo primero el grupo t-Bu utilizando ácido trif luoro-acético en dicloro-metano y anisol, y luego el intercambio con formaldehído en una mezcla de ácido acético y dioxano o metanol, para dar el 2-D. 2-A 2-B 2-C 2-D Esquema 2 a) X-COOH, ó X-COCI, acoplamiento de amida estándar; manipulación adicional del grupo X; b) ácido trifluoro-acético, anisol, di cloro-metano; c) formaldehído, AcOH, dioxano, o metanol.
En otra modalidad, los compuestos de la presente invención se pueden sintetizar como se muestra en el Esquema 3. La ruta empezó con el terbutil-éster de Cbz-aspartinol 3-A, que se desprotegió hasta la amina. La amina resultante se acopló con X-COOH ó X-COCI para proporcionar el 3-B. Luego se oxidó el alcohol 3-B, y el aldehido resultante se convirtió hasta la semicarbazona 3-C. En el último paso, se generó el hemiacetal como se describe anteriormente. Los métodos preferidos para la oxidación de alcoholes hasta los aldehidos correspondientes incluyen, pero no se limitan a, el procedimiento descrito en el peryodinano de Dess- artin (D. B. Desset y colaboradores J. Am. Chem. Soc. 1991 , 113, 7277 y J. Org. Chem. 1983, 48, 4155), la oxidación de Swern, así como sus variaciones (D. Swern y colaboradores, J. Org. Chem. 1978, 43, 2480; T. T. Tidwell Org. React. 1990, 39, 297; M . Hudlicky Oxidations ¡n Organic Chemistry; ACS: Washington, 1990), PCC (E. J. Corey y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1975, 2647; G. Piancatelli Synthesis 1982, 245), PDC (E. J. Corey y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1979, 399), y oxidación catalizada por TPAP (S. V. Ley y colaboradores, Synthesis 1994, 639). 3-A 3-B 3-C 3-D Esquema 3 a) i) H2, Pd/C, EtOH; ii) X-COOH ó X-COCI, condiciones de acoplamiento de amida convencionales; iii) manipulación adicional del grupo X; b) i) peryodinano de Dess-Martin, dicloro-metano; ii) clorhidrato de semicarbazida, EtOH/H20 (2:1), NaOAc; c) i) ácido trifluoro-acético, anisol, DC ; ii) formaldehído, AcOH, dioxano, o metanol.
En el Esquema 4 se muestra una ruta para los compuestos de esta invención, en donde Rs es diferente de hidrógeno. 4-A 4-B 4-C Esquema 4 a) X-COOH ó X-COCI, acoplamiento de amida convencional; manipulaciones adicionales; b) ácido trifluoro-acético, solvente.
El acetal conocido 4-A (D. S. Karanewsky y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US 2002/0042376) se acopló con un ácido empleando condiciones convencionales para generar el 4-B. Después de modificaciones adicionales sobre el grupo X, se cicló el g a m m a- ca rb oxi I- a cet a I para generar el acetal cíclico 4-C. En el Esquema 5 se muestra una modalidad alternativa para los compuestos de esta invención. 5-C »¦» Esquema 5 a) i) Peryodinano de Dess-Martin, dicloro-metano; ii) [(OR5)3CH, TsOH]; iii) ácido trifluoro-acético, dicloro-metano, cromatografía; b) H2, Pd/C, solvente; c) i) X-COOH ó X-COCI, condiciones de acoplamiento de amida convencionales; ii) manipulaciones adicionales sobre el grupo X. El terbutil-éster de Cbz-aspartinol se convirtió hasta el 5-C empleando los métodos de la literatura (D. S. Karanewsky y colaboradores, Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2002/0042376) . La amina 5-C se trató con X-COOH ó X-COCI, para proporcionar el conjugado final, empleando condiciones de acoplamiento de amida convencionales. En el Esquema 6 se da una ilustración de la síntesis de los compuestos de la presente invención, en donde X = Q-C( = 0)-CR1H-0- en la Fórmula I.
Esquema 6 Los métodos para la síntesis de derivados de succinato mono-sustituidos se conocen en la técnica, y se dan a conocer en un número de referencias, incluyendo: (a) D. A. Evans y colaboradores, J. Org. Chem. 1999, 64, 6411; (b) D. W. C. MacMillan y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 2001, 123, 2912; (c) S. Azam y colaboradores, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I 1996, 621; (d) A . Abell y colaboradores, Org. Lett. 2002, 4, 3663; (e) R. J. Cherney y colaboradores, Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003, 13, 1297; (f) G. Shapiro y colaboradores, Tetrahedron Lett. 1992, 33, 2447; (g) N. J. S. Harmat y colaboradores, Tetrahedron Lett. 2000, 41, 1261. En el Esquema 7 se ilustra un procedimiento representativo, en donde la ac ilación de un auxiliar quiral de oxazol/dinona con un cloruro de ácido proporciona la estructura 7-A. La alquilación del enolato correspondiente con bromo-acetato de terbutilo, seguida por disociación mediada por LiOH/H202 del auxiliar quiral, da lugar al monoéster del ácido succínico mono-sustituido enantioméricamente puro 7-A 7-B Esquema 7 En el Esquema 8 se da una ilustración de la síntesis de los compuestos de la presente invención, en donde X = W-C( = 0)-0-CR3H- en la Fórmula I. 8-B Esquema 8 En una modalidad, los compuestos de esta invención, en donde X = R6CH2-CR1 H-O-, se pueden hacer como se muestra en el Esquema 9. 9-A 9-B Esquema 9 a) MeRe03, H202, 3- c i a n o- p i r¡ d ¡ n a , CH2CI2; b) heterociclo R6H, K2C03, d i m et il-f o rm a m id a , 160°C, microondas, 6 minutos; c) cloroformato de 4-nitro-fenilo, piridina, calor o cloroformato de 4-nitro-fenilo, DMAP, dimetil-formamida, calor; d) 1-A, DMF, DIEA.
Una oleflna se oxidó hasta el epóxido correspondiente 9-A. Los métodos preferidos para la oxidación de olefina hasta epóxido incluyen, pero no se limitan a, el método de metil-trioxo-renio (K. B. Sharpless y colaboradores, Chem. Commun. 1997, 1565; K. B. Sharpless y colaboradores, J. Am. Chem. Soc. 1997, 119, 6189), dimetil-dioxirano (Adam, W. y colaboradores, Acc. Chem. Res. 1989, 22, 205), perácidos (Camps, F. y colaboradores, J. Org. Chem. 1982, 47, 5402). Los epóxidos e n a n t io m é r¡ ca m ente enriquecidos se pueden obtener mediante la d i h i d roxi I aci ó n asimétrica, como se describe en Sharpless, K. B. y colaboradores, Chem. Rev. 1994, 94, 2483; Sharpless, K. B. y colaboradores, In Catalytic Asymmetric Synthesis Ojima, I. (Ed.); Wiley-VCH, 2002; 2a Edición, páginas 357-398. Entonces el epóxido P-A se abrió hasta el 9-B. Si R6 era un NH conteniendo heteroarilo, la reacción se hizo utilizando carbonato de potasio en polvo en dimetil-formamida, e irradiación con microondas. Si R6 era una amina alifática, la reacción se hizo en amina limpia utilizando irradiación de microondas. Los sintones tipo epóxido, tales como los sulfatos cíclicos y los sulfitos cíclicos, se pueden utilizar en esta transformación (B. B. Lohray Synthesis 1992, 1035). Entonces se funcionalizó el hidroxilo del 9-B como un carbonato mixto 9-C. Esto se hizo con carbonato de 4-nitro-fenilo en piridina o en d i m eti l-f o rm a m i d a con DMAP como base. Si no se toleraban estas condiciones, entonces la transformación era afectada con fosgeno en CH2CI2. Como lo reconocerán los expertos en la materia, también se pueden emplear otros grupos salientes (LG): los métodos para preparar los compuestos P-C, en donde LG es Cl, son conocidos en la materia, y se pueden utilizar en su lugar. Finalmente, el carbonato mixto 9-C se hizo reaccionar con una amina 1 -A en dimetil-formamida utilizando DIEA como base, para proporcionar el carbamato deseado 9-D. En el Esquema 10 se muestra la ruta alternativa para los compuestos descritos en esta invención. 9-A 9-B Esquema 10 a) ArS02CI, piridina, CH2CI2; b) heterociclo R 6 H , K2C03, dimetil-formamida, 160°C, microondas, 6 minutos ó amina limpia, 160°C, microondas, 6 minutos; c) cloroformato de 4-nitro-fenilo, piridina, calor o cloro formato de nitro-fenilo, DMAP, dimetil-formamida, calor o fosgeno, CH2CI2, temperatura ambiente; d) 1-A, DMF, DIEA.
Empezando con un diol (disponible ya sea a través de la d i h i d roxi I aci ó n de las olefinas terminales o bien la reducción del ácido láctico apropiado), el grupo hidroxilo primario se sulfonila selectivamente para generar el 10-A. Luego se funcionaliza el carbono terminal utilizando ya sea un anión de heteroarilo o una amina, para proporcionar el 10-B. Entonces se activa el alcohol secundario para la formación del carbamato, utilizando ya sea cloroformato de nitro-fenilo o bien fosgeno, para proporcionar el 10-C. Como anteriormente, también se pueden utilizar otros agentes acilantes reactivos, tales como cloroformatos (10-C, en donde LG = Cl) mediante métodos conocidos. Entonces este intermediario se hace reaccionar con una amina 1-A para proporcionar el 10-D deseado. Para la preparación y derivación de los dioles ópticamente puros, ver Sharpless, K. B. y colaboradores, Catalytic asymmetric dihydroxylation Chem. Rev. 1994, 94, 2483; Sharpless, K. B. y colaboradores, En Catalytic Asymmetric Synthesis Ojima, I. (Ed.); Wiley- VCH, 2002; 2a Edición, páginas 357-398. En adición, los compuestos 6-E, 8-B, 9-D, y 10-D se pueden desproteger como se describe en el Esquema 2, para generar el hemiacetal cíclico correspondiente de la Fórm ula I .
B. Compuestos Preferidos. Los compuestos que inhiben la actividad de la catepsina S se pueden encontrar en las Publicaciones del TCP Números WO 04/084843 y WO 04/084842. El contenido de cada una de las solicitudes anteriores se incorpora a la presente como referencia. En un aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: Y es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: A es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2- y -CH2CH2-; R5 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y bencilo; X es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-C R R2-C ( = 0)-Q , - C R 3 H-O - C ( = O ) -2 , -CH2-CHR3-C( = 0)-2, -CR3H-CH2-C( = 0)-W, - C R 3 H -C H 2- C ( = 0 )-W, -CR4H-NH-C( = 0)-W, -0-CR R2-B-R6, -C R 3 H - N H -C ( = O ) -O -Z , -CHR4-NH-C( = 0)-R7, y -CHR4-NH-S( = 0)2-R8; Q es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e indolinilo, sustituidos con O a 2 RQ, en donde Q está conectado con -C( = 0)- por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; y NR2SR26; cada RQ es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, -S( = 0)2CH3-, acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, y R 0 R 1 ; W es morfolinilo, en donde W está conectado a -C( = 0)- por medio del átomo de nitrógeno del anillo; Z es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en tetrahidro-furanilo, tetrahidro-piranilo, tio- tetrahidro-piranilo, tio-tetrahidro-furanilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e ¡ndoünilo, cada uno sustituido con 0 a 2 Rz, en donde Z se conecta a -0-C( = 0)- por medio de un átomo de carbono del anillo; cada Rz es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, -S( = 0)2CH3, acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, y N R 10 11 ; B es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2-, -OCH2-, -NR1 CH2-, -CH2CH2-, y un enlace; cada R es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con O a 2 R1a, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está o pci o n a I m e nte sustituido con un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -S-, -S( = 0)-, y -S( = 0)2-; un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno sustituido con O a 2 R1 b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con O a 2 R1 b; fenilo sustituido con O a 3 R c, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 h et e ro á to m o s , siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; cada R a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R1c, un perfluoro-fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b, un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 , y un perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COQR 2, C ( = O ) N R 2 R 11 , S ( = O ) 2 N R 2 R 1 , acetilo, -SCH3, -S( = 0)CH3l -S( = 0)2CH3, - N R 10 R , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perfluoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1 R3a; cada R3a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un ciclo-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un biciclo-alquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b; cada R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; cada R4a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un ciclo-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un biciclo-alquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R ; R5 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroariio monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroariio está sustituido con un R6a y 0 a 2 R1c; y un heteroariio bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroariio está sustituido con 0 a 3 R C; cada R6a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido con 0 a 3 R1c; un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 h etero áto m os , siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c; R7 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y 0 a 2 R1c; un fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, OCH2Ph, O-ter-Bu, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; R8 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c; cada R10 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-C( = 0)-, y (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-S( = 0)2-; cada R1 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada R12 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
En un aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula la: en donde: A es -CH2-; R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 ; cada R1 b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; y W es morfolinilo, en donde W se conecta a -C( = 0)- por medio del átomo de nitrógeno del anillo. En otro aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula Ib: en donde: A es -CH2-; R3 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R3a; R3a se selecciona a partir del grupo que consiste en un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b, y un b i c i el o a I q u i I o de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b; cada R1 b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; y W es morfolinilo, en donde W se conecta a -C( = 0)-por medio del átomo de nitrógeno del anillo. En todavía otro aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula le: en donde: A es -CH2-; R3 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R3a; R3a se selecciona a partir del grupo que consiste en un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R , y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 ; cada Ri b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S(=0)2CH3, y acetilo; y W es morfolinilo, en donde W se conecta a -C( = 0)-por medio del átomo de nitrógeno del anillo.
En todavía otro aspecto adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula Id: en donde: A es -CH2-; R es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 a, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -S-, -S( = 0)-, y - S ( = O ) 2 - ; un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno sustituido con 0 a 2 R b, y un b i ci c I o a I q u i I o de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 Rl ; fenilo sustituido con 0 a 3 R1 , un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 cada R 1 a es independientemente un miem bro seleccionado a partir del grupo que consiste en un arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R1c, un perfluoro-fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2-CHa, y acetilo; cada R1 c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H , OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O ) N R 2 R 1 , S ( = O) 2 N R 2R 11 , acetilo, -SCH3, -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, -N R °R 11 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perf lüoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, íiomorfolinilo, piperazinilo, e indolilo, sustituido con 0 a 2 RQ, en donde Q se conecta a -C( = 0)- por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; y cada RQ es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, -S( = 0)2CH3, acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, y R °R 1. En los aspectos especialmente preferidos, los compuestos de la Fórmula Id son de la fórmula en donde: R1 es un alquilo 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con O a 2 R b, y un b i ci c I o a I q u i I o de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con O a 2 R1b; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; R2 es H; y Q se selecciona a partir del grupo de un m orf olinilo, pirrolidinilo, piperidilo, y piperazinilo, en donde Q se conecta a -C(=0)- por medio de un átomo de nitrógeno del anillo.
En otro aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula le: en donde: A es -CH2-; R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R 1 b ; cada uno R1 b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; R8 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; y cada R1c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O) N R 12 R 11 , S ( = 0)2 N R 12 R 1 , acetilo, -SCH3, -S(=0)CH3, -S( = 0)2CH3, -N R 1 °R 11 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perf luoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono. En todavía otro aspecto preferido, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula If: en donde: A es -CH2-; R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 , y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R 1 b ; cada R1 b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, - S( = 0)2CH3, y acetilo; R7 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y 0 a 2 R c; un fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, OCH2Ph, O-terbutilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cada R c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O) N R 2 R 1 , S ( = O) 2 N R 12R 1 , acetilo, -SCH3l -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, N R1 °R 1 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perfluoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R6a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido con 0 a 3 R1c; un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R 0. En todavía otro aspecto preferido adicional, la presente invención proporciona un compuesto de la Fórmula ig: en donde: cada R1 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1a, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -S-, -S( = 0)-, y -S( = 0)2-; un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno sustituido con 0 a 2 R1 b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b; fenilo sustituido con 0 a 3 R1°, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; cada R a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R c, un perfluoro-fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátom os, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b, y un perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; cada R1 c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O) N R 12 R 11 , S ( = O ) 2 N R 2 11 , acetilo, -SCH3> -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, N R 0 R 11 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perf I u o r o- a I coxi I o de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; B es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2-, -OCH2-, -NR 1CH2-, -CH2CH2-, y un enlace; R6 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátom os, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y de 0 a 2 R c; un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; y cada R6a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido con 0 a 3 R c; un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c. En los aspectos especialmente preferidos, los compuestos de la Fórmula Ig son de la fórmula en donde: R1 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R , y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R 1 b ; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; R2 es H; R6 es un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; y B es -CH2-. En todavía otro aspecto especialmente preferido, los compuestos tienen la Fórmula Ih: en donde: A es -CH2- Los compuestos preferidos de la Fórmula l se estipulan en seguida: 1. Ácido (3S)-(3-ciclopenti l-(2S)-{[5-(3-f luoro- fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo- butírico; 2. Ácido (3S)-{3-ciclopentil-(2S)-[(morfolin-4- carbonil) amino]-propionil-amino}-4-oxo-butírico; 3. (3S)-{3-c¡clohexil-(2S)-(morfolin-4-carbon¡lox¡)-prop¡onil-amino}-4-oxo-butírico; 4. Ácido (3S)-[(2R)-c¡clopentil-metil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiril-amino]-4-oxo-butírico; 5. Ácido (3S)-[(1 S)-ciclopentil-metil-2-(5,6-dicloro-benzoimidazo[-1-il)-eíoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butíri co ; 6. Ácido (3S)-{(2R)-c¡clohexil-metil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiril-amino}-4-oxo-butírico; 7. Ácido (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-(3-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-am¡no]-4-oxo-butírico; 8. Ácido (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-(3-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-amino]-4-oxo-butírico; 9. Ácido (3S)-[3,3-dimetil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-butoxi-carbonil-amjno]-4-oxo-butír¡co; 10. Ácido (3S)-[2-ciclohexil-(1 S)-(m orfol in-4-carbonil)-etoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butírico; 11. Ácido (3S)-[(2S)-bencilaxi-carbonil-amino-3-ciclohexil-propionil-amino]-2-benciloxi-5-oxo- tetrahidrofurano; 12. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 13. (3S)-[(2S)-terbutoxi-carbonil-amino-4,4-dimetil-pentanoil-amino]-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 14. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-([5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 15. Ácido (3S)-(3-ciclohexil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo-butirico; 16. (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-metoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 17. (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 18. Ácido (3S)-((2S)-3-(ciano-fenil-carbonil-amino)-3-ciclopentil-propionil-amino)-4-oxo-butirico; 19. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-(ciclopropil-carbonil-amino)-propionil-amino)-4-oxo-butirico; 20. Ácido (3S)-(3-ciclopentii-(2S)-(tetrahidro-piran-4-iloxicarbonil-amino)-propionil-amino)-4-oxo-butirico; 21. Ácido (3S)-(3-ciclopropil-(2S)-(ciclopropil- carbonil-amino)-prop¡onil-amino)-4-oxo-butírico; 22. Ácido (3S)-((2S)-(ciclopropil-carbonil-amino)-4,4-dimetil-pentano¡l-amino)-4-oxo-butírico; 23. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-trifluoro-metil-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo- butírico; 24. Ácido (3S)-(3-ciclopent¡ l-(2S)-(3-trifluoro-metilfenil-carbonil-amino)-propionil-amino)-4-oxo-butír¡co; 25. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-isopropoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 26. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-ciclopentox¡-5-oxo-tetrahidrofurano; y 27. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-ciclopentil-metoxi-5-oxo-tetrahidrofurano.
Los compuestos de la presente invención se obtienen en la forma libre, o bien como una sal de los mismos si hay grupos formadores de sales presentes, o como ásteres si hay grupos formadores de ésteres presentes. Los compuestos de la presente invención que tengan grupos ácidos se pueden convertir en las sales con las bases farmacéuticamente aceptables, por ejemplo un hidróxido de metal alcalino acuoso, convenientemente en la presencia de un solvente etéreo o alcohólico, tal como un alcanol inferior. Las sales resultantes se pueden convertir en los compuestos libres, por ejemplo mediante su tratamiento con ácidos. Éstas u otra sales también se pueden utilizar para la purificación de los compuestos obtenidos. Las sales de amonio se obtienen mediante la reacción con la amina apropiada, por ejemplo dietil-amina y similares. En ciertos aspectos, los compuestos de la presente invención que tengan grupos básicos se pueden convertir en sales de adición de ácido, en especial sales farmacéuticamente aceptables. Éstas se forman, por ejemplo, con ácidos inorgánicos, tales como ácidos minerales, por ejemplo ácido sulfúrico, un ácido fosfórico o halohídrico, o con ácidos carboxí lieos orgánicos, tales como ácidos a I ca n ca r b o x í I i eos (de 1 a 4 átomos de carbono), los cuales, por ejemplo, están insustituidos o sustituidos por halógeno, por ejemplo, ácido acético, tales como ácidos dicarboxílicos saturados o insaturados, por ejemplo ácido oxálico, succínico, maleico o fumárico, tales como ácidos hidroxi-carboxílicos, por ejemplo ácido glicólico, láctico, málico, tartárico, o cítrico, tales como aminoácidos, por ejemplo ácido aspártico o glutámico, o con ácidos sul fónicos orgánicos, tales como ácidos alquilo (de 1 a 4 átomos de carbono)-sulfónicos (por ejemplo, ácido metan-sulfónico), o ácidos aril-sulfónicos, los cuales están insustituidos o sustituidos (por ejemplo, por halógeno). Se prefieren las sales formadas con ácido clorhídrico, ácido metan-sulfónico, y ácido maleico. En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus saies o ásteres, siempre que un compuesto sea referido en este contexto, también se pretende una sal o éster correspondiente, en el entendido de que sea posible o apropiado de acuerdo con las circunstancias. Los compuestos, incluyendo sus sales, también se pueden obtener en la forma de sus hidratos, o pueden incluir otros solventes utilizados para su cristalización. Los compuestos de la presente invención que comprendan grupos hidroxilo libres, también pueden existir en la forma de ásteres farmacéuticamente aceptables, fisiológicamente disociables, y como tales, se incluyen dentro del alcance de la invención. Estos ésteres farmacéuticamente aceptables de preferencia son derivados de éster de profármaco, siendo éstos convertibles mediante solvólisis o disociación bajo condiciones fisiológicas hasta los compuestos correspondientes de la presente invención, los cuales comprenden a los grupos hidroxilo libres. Los ésteres de profármaco farmacéuticamente aceptables adecuados son aquéllos derivados a partir de un ácido carboxílico, un monoéster de ácido carbónico, o un ácido carbámico, de preferencia los ésteres derivados a partir de un ácido alcanoico inferior opcionalm ente sustituido, o un ácido aril-carboxílico. Como será aparente para un experto en este campo, ciertos compuestos de la presente invención poseen átomos de carbono asimétricos (centros ópticos) o dobles enlaces; se pretende que los racematós, diaestereómeros, enantiómeros, isómeros geométricos, e isómeros individuales, sean todos abarcados dentro del alcance de la presente invención. La presente invención proporciona compuestos que inhiben la catepsina S de una manera selectiva. En ciertos aspectos preferidos, la presente invención proporciona compuestos que inhiben de una manera selectiva la catepsina S en la presencia de isozimas de catepsina, tales como catepsina A, B, C, D, E, F, G, H, K, L, M , O, P, Q, R, V, W, y X. En un aspecto más preferido, la presente invención proporciona compuestos que inhiben de una manera selectiva la catepsina S en la presencia de catepsina , L, B, ó combinaciones de las mismas. En ciertos aspectos preferidos, los compuestos de la presente invención no inhiben la caspasa, tal como caspasa-1, -3, u -8. Los compuestos de la presente invención útiles para el tratamiento de condiciones dependientes de la catepsina S, de preferencia tienen constantes de inhibición de catepsina S menores a 10 µ?. De una manera más preferible, los compuestos de la presente invención útiles para el tratamiento de condiciones dependientes de la catepsina S, tienen constantes de inhibición de catepsina S menores a 1.0 µ M . De una manera más preferible, los compuestos de la presente invención útiles para el tratamiento de las condiciones dependientes de la catepsina S, tienen constantes de inhibición de la catepsina S menores a 0.1 µ? . En un aspecto preferido, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente a la catepsina S en la presencia de una isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de la isozima de catepsina cuando menos 10 veces mayor a su constante de inhibición de catepsina S. En un aspecto más preferido, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente a la catepsina S en la presencia de la isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de la isozima de catepsina cuando menos 100 veces mayor a su constante de inhibición de catepsina S. En un aspecto muy preferido, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente a la catepsina S en la presencia de la isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de la isozima de catepsina cuando menos 1,000 veces mayor a su constante de inhibición de la catepsina S. En ciertos aspectos, la constante de inhibición de un compuesto de la Fórmula I para cuando menos una caspasa, es cuando menos 10 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S. De preferencia, la constante de inhibición de un compuesto de la Fórmula I para cuando menos una caspasa es cuando menos 100 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S. De una manera más preferible, la constante de inhibición de un compuesto de la Fórmula l para cuando menos una caspasa es cuando menos 1 ,000 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S. Todavía de una manera más preferible, la constante de inhibición de un compuesto de la Fórmula I para cuando menos una caspasa es cuando menos 10,000 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S.
IV. Composiciones Las composiciones farmacéuticas de acuerdo con la invención son aquéllas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, t ra n s d é r m i ca , tópica, y parenteral a mamíferos, incluyendo seres humanos, con el fin de inhibir la actividad de la catepsina S, y para el tratamiento de trastornos dependientes de la catepsina S, en particular dolor neuropático crónico (ver la Publicación Internacional Número WO 03/020287), enfermedad de Alzheimer, y ciertos trastornos autoinmunes, incluyendo, pero no limitándose a, diabetes de establecimiento juvenil, esclerosis múltiple, penfigo vulgaris, enfermedad de Graves, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, y tiroiditis de Hashimoto; trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitándose a, asma; y respuestas inmunes alogeneicas, incluyendo, pero no limitándose a, rechazo de trasplantes de órganos o injertos de tejidos. De una manera más particular, las composiciones farmacéuticas comprenden una cantidad inhibidora de catepsina S efectiva de un compuesto de la presente invención. Los compuestos farmacológicamente activos de la presente invención son útiles en la fabricación de composiciones farmacéuticas que comprendan una cantidad efectiva de los mismos en conjunto o en mezcla con excipientes o vehículos adecuados para su aplicación enteral o parenteral . Se prefieren las tabletas y las cápsulas de gelatina que comprendan al ingrediente activo junto con a) diluyentes, por ejemplo lactosa, dextrosa, sacarosa, manitol, sorbitol, celulosa y/o glicina; b) lubricantes, por ejemplo sílice, talco, ácido esteárico, su sal de magnesio o calcio, y/o polietilen- glicol; para tabletas también c) aglutinantes, por ejemplo silicato de magnesio y aluminio, pasta de almidón, gelatina, tragacanto, metil-celulosa, carboxi-metil-celulosa de sodio, y/o polivinil-pirrolidona; si se desea d) desintegrantes, por ejemplo almidones, ágar, ácido algínico o su sal sódica, o mezclas efervescentes; y/o e) absorbentes, colorantes, saborizantes, y edulcorantes. Las composiciones inyectables de preferencia son soluciones o suspensiones isotónicas acuosas, y los supositorios de preferencia se preparan a partir de emulsiones o suspensiones grasas. Las composiciones se pueden esterilizar y/o pueden contener adyuvantes, tales como agentes conservadores, estabilizantes, humectantes, o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica, y/o reguladores del pH. En adición, también pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas. Las composiciones se preparan de acuerdo con los métodos convencionales de mezcla, granulación, o recubrimiento, respectivamente, y pueden contener de aproximadamente el 0.1 al 75 por ciento, de preferencia de aproximadamente el 1 al 50 por ciento del ingrediente activo. Las tabletas se pueden recubrir con película o con recubrimiento entérico de acuerdo con los métodos conocidos en este campo. Las formulaciones adecuadas para aplicación transdérmica incluyen una cantidad efectiva de un compuesto de la presente invención con un vehículo. Los vehículos preferidos incluyen los solventes farmacológicamente aceptables absorbibles para ayudar al paso a través de ia piel del huésped. Por ejemplo, los dispositivos transdérmicos están en la forma de un parche que comprende un miembro de respaldo, un depósito que contiene al compuesto o pci o n a I m e nte con vehículos, opcionalmente una barrera de control de velocidad para suministrar el compuesto a la piel del huésped a una velocidad controlada y previamente determinada durante un período de tiempo prolongado, y elementos para asegurar el dispositivo a la piel. También se pueden utilizar formulaciones transdérmicas de matriz. Las formulaciones adecuadas para aplicación tópica, por ejemplo a la piel y a los ojos, son de preferencia soluciones acuosas, ungüentos, cremas, o geles bien conocidos en la técnica. Éstos pueden contener solubilizantes, estabilizantes, agentes mejoradores de tonicidad, reguladores del pH, y conservadores. Las formulaciones farmacéuticas contienen una cantidad inhibidora de catepsina S efectiva de un compuesto de la presente invención como se define anteriormente, ya sea solo o en combinación con otro agente terapéutico. En conjunto con otro ingrediente activo, un compuesto de la presente invención se puede administrar de una manera simultánea, antes, o después del otro ingrediente activo, ya sea por separado por la misma o diferente vía de administración, o juntos en la misma formulación farmacéutica. La dosificación del compuesto activo administrado depende de la especie de animal de sangre caliente (mamífero), del peso corporal, edad, y condición individual, y de la forma de administración. Una dosificación unitaria para administración oral a un mamífero de aproximadamente 50 a 70 kilogramos puede contener entre aproximadamente 5 y 500 miligramos del ingrediente activo. En un aspecto preferido, la composición farmacéutica de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula I. En un aspecto de la presente invención, las composiciones de la presente invención que comprenden compuestos de la presente invención y excipientes farmacéuticamente aceptables, inhiben selectivamente la catepsina S en la presencia de otras isozimas de catepsina. En un aspecto más preferido, la presente invención proporciona composiciones que inhiben de una manera selectiva la catepsina S en la presencia de catepsina K, L, B, ó combinaciones de las mismas. En ciertos aspectos preferidos, los compuestos en las composiciones de la presente invención no inhiben la caspasa, tal como caspasa -1 , -3, u -8. En otro aspecto de la presente invención, las composiciones de la presente invención útiles para el tratamiento de condiciones dependientes de catepsina S, de preferencia tienen constantes de inhibición de catepsina S menores a 10 µ . De una manera más preferible, las composiciones de la presente invención útiles para el tratamiento de las condiciones dependientes de catepsina S, tienen constantes de inhibición de catepsina S menores a 1.0 µ?. De una manera muy preferible, las composiciones de la presente invención útiles para el tratamiento de condiciones dependientes de catepsina S, tienen constantes de inhibición de catepsina S menores a 0.1 µ?. En un aspecto preferido, las composiciones de la presente invención utilizan compuestos que inhiben de una manera selectiva la catepsina S en la presencia de una isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de isozima de catepsina cuando menos 10 veces mayor que su constante de inhibición de catepsina S. En un aspecto más preferido, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente la catepsina S en la presencia de una isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de isozima de catepsina cuando menos 100 veces mayor que su constante de inhibición de catepsina S. En un aspecto muy preferido, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente la catepsina S en la presencia de una isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de ¡sozima de catepsina cuando menos 1,000 veces mayor que su constante de inhibición de catepsina S.
V. Métodos En vista de su actividad como inhibidores de catepsina S, los compuestos de la presente invención son particularmente útiles en mamíferos como agentes para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades y condiciones médicas que involucren niveles elevados de catepsina S. Por ejemplo, los compuestos de la presente invención son útiles en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer y de ciertos trastornos autoinmunes, incluyendo, pero no limitándose a, diabetes de establecimiento juvenil, esclerosis múltiple, penfigo vulgaris, enfermedad de Graves, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, y tiroiditis de Hashimoto; trastornos alérgicos, incluyendo, pero no limitándose a, asma; y respuestas inmunes alogeneicas, incluyendo, pero no limitándose a, rechazo de trasplantes de órganos o injertos de tejido. Los efectos benéficos se evalúan en pruebas farmacológicas ¡n vitro e in vivo generalmente conocidas en este campo, y como se ilustran en la presente. Las propiedades anteriormente citadas se pueden demostrar en pruebas in vitro e in vivo, utilizando de una manera conveniente mamíferos, por ejemplo ratas, ratones, perros, conejos, monos, u órganos y tejidos aislados, así como preparaciones enzimáticas de mamífero, ya sea naturales o preparadas, por ejemplo, mediante tecnología recombinante. Los compuestos de la presente invención se pueden aplicar in vitro en la forma de soluciones, por ejemplo de preferencia soluciones o suspensiones acuosas, e in vivo ya sea enteralmente o parenteralmente, de preferencia oralmente, por ejemplo como una suspensión o en solución acuosa, o como una formulación de cápsula sólida. La dosificación in vitro puede estar en el intervalo de concentraciones de entre aproximadamente 10"5 molar y 10"9 molar. La dosificación in vivo puede estar en el intervalo, dependiendo de la vía de administración, de entre aproximadamente 0.1 y 100 miligramos/kilogramo. La eficacia a nt i a rt r ít i c a de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de artritis reumatoide se puede determinar utilizando modelos tales como, o similares a, el modelo de rata de artritis adyuvante, como fue descrito previamente (R. E. Esser y colaboradores, J. Rheumatology 1993, 20, 1176). La eficacia de los compuestos de la presente invención para el tratamiento de osteoartritis, se puede determinar utilizando modelos tales como, o similares a, el modelo de menisectomía lateral parcial de conejo, como se describió anteriormente (Colombo y colaboradores, Arth. Rheum. 1993, 26, 875-886). La eficacia de los compuestos en el modelo se puede cuantificar empleando métodos de calificación histológicos, como se describió anteriormente (O'Byrne y colaboradores, Inflamm. Res. 1995, 44, S177-S118). La presente invención también se refiere a métodos para utilizar los compuestos de la presente invención y sus sales farmacéuticamente aceptables, o composiciones farmacéuticas de los mismos, en mamíferos, para inhibir la catepsina S, y para el tratamiento de condiciones dependientes de la catepsina S, tales como las condiciones dependientes de la catepsina S descritas en la presente, por ejemplo inflamación, artritis reumatoide, y osteoartritis. En un aspecto preferido, la presente invención se refiere a un método para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, e inflamación (y otras enfermedades identificadas anteriormente) en mamíferos, el cual comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad correspondientemente efectiva de un compuesto de la presente invención. En un aspecto preferido, el método de la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo con la Fórmula I. Los métodos de la presente invención útiles para el tratamiento de condiciones dependientes de la catepsina S, de preferencia utilizan compuestos que tengan constantes de inhibición de catepsina S menores a 10 µ?. De una manera más preferible, los métodos de la presente invención útiles para el tratamiento de las condiciones dependientes de la catepsina S, utilizan compuestos que tengan constantes de inhibición de la catepsina S menores a 1.0 µ?. De una manera muy preferible, los métodos de la presente invención útiles para el tratamiento de condiciones dependientes de la catepsina S utilizan compuestos que tengan constantes de inhibición de la catepsina S menores a 0.1 µ . Más aún, la presente invención se refiere a un método para inhibir selectivamente la actividad de la catepsina S en un mamífero, el cual comprende administrar a un mamífero que lo necesite, una cantidad inhibidora de catepsina S efectiva de un compuesto de la presente invención. En un aspecto preferido, los métodos de la presente invención utilizan compuestos que inhiban selectivamente la catepsina S en la presencia de una isozima de catepsina, tal como catepsina A, B, C, D, E, F, G, H, K, L, M, O, P, Q, R, V, W, y X. En un aspecto más preferido, los métodos de la presente invención utilizan compuestos que inhiben selectivamente la catepsina S en la presencia de catepsina K, L, B, ó combinaciones de las mismas. En ciertos aspectos preferidos, los compuestos en los métodos de la presente invención no inhiben la caspasa, tal como la caspasa-1, -3, u -8. En un aspecto preferido, los métodos de la presente invención utilizan compuestos que inhiben selectivamente la catepsina S en la presencia de una isozima de catepsina, y tienen una constante de inhibición de isozima de catepsina cuando menos 10 veces mayor que su constante de inhibición de catepsina S. En un aspecto más preferido, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente la catepsina S en la presencia de isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de isozima de catepsina cuando menos 100 veces mayor que su constante de inhibición de catepsina S. En un aspecto muy preferido, los compuestos de la presente invención que inhiben selectivamente la catepsina S en la presencia de una isozima de catepsina, tienen una constante de inhibición de isozima de catepsina cuando menos 1,000 veces mayor que su constante de inhibición de catepsina S. En ciertos aspectos, los métodos de la presente invención proporcionan compuestos en donde la constante de inhibición para cuando menos una caspasa es cuando menos 10 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S. De preferencia, los métodos proporcionan una constante de inhibición de un compuesto de la Fórmula I para cuando menos una caspasa, que es cuando menos 100 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S. De una manera muy preferible, los métodos proporcionan una constante de inhibición de un compuesto de la Fórmula I para cuando menos una caspasa, que es cuando menos 1,000 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S. Todavía más preferiblemente, los métodos proporcionan una constante de inhibición de un compuesto de la Fórmula I para cuando menos una caspasa, que es cuando menos 10,000 veces mayor que la constante de inhibición para cuando menos una catepsina S.
VI. Ejemplos A. Compuestos Procedimiento General. Todos los solventes mencionados como anhidros se adquirieron de esa manera del fabricante, y se utilizaron como fueron recibidos. Todos los demás reactivos adquiridos se utilizaron como fueron recibidos. A menos que se informe de otra manera, todas las reacciones se llevaron a cabo bajo una presión positiva de nitrógeno. La cromatografía en gel de sílice se llevó a cabo utilizando cartuchos previamente empacados y un instrumento para hacer un gradiente de solvente lineal junto con recolección de la fracción automatizada. Los datos espectrales de 1 H RMN se reportaron como sigue: cambio químico en la escala d (utilizando el solvente de porción residual como el estándar interno), multiplicidad (s = singlete, d = doblete, t = triplete, q = cuarteto, m = multiplete), integración, y constante de acoplamiento en hertz. Los espectros 13C se registraron como experimentos APT, y se reportaron en partes por millón con el solvente residual para el estándar interno.
Preparación 1. Sem icarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-am i ??-4-oxo-butanoico, sal de p-toluen-sulfonato. El compuesto del título se preparó de acuerdo con el procedimiento descrito en la Publicación Internacional Número WO00701666 (D. S. Karanewsky y colaboradores).
Preparación 2. Ácido (S)-2-hidroxi-3-ciclohex¡l-propiónico. A una suspensión en agitación de L-ciclohexil-alanina (4.00 gramos, 23.4 milimoles) en H2S04 0.5 (120 mililitros) a 0°C, se le agregó lentamente por goteo una solución acuosa de NaN02 (12.1 gramos en 40 mililitros de H20). La adición estuvo completa después de aproximadamente 1 hora, en cuyo punto, la solución se dejó calentar a temperatura ambiente. Después de 16 horas, la mezcla de reacción se extrajo con éter (100 mililitros, tres veces), y los extractos orgánicos combinados se lavaron con NaHS04 1 M (200 mililitros, una vez) y salmuera (100 mililitros, una vez), y luego se secaron sobre Na2S04 anhidro. El solvente se removió al vacío, y el producto crudo se recristalizó a partir de Et20/pentano (10 mililitros/ 00 mililitros), para proporcionar 2.1 gramos (rendimiento del 52 por ciento) del ácido (S)-2-hidroxi-3-ciclohexil-propiónico como agujas blancas finas.
Preparación 3. 4- n ¡t ro-f eni I- ca r b o n ato de 2-ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo. A una solución en agitación del ácido (S)-2-hidroxi-3-ciclohexil-propiónico (300 miligramos, 1.74 milimoles), morfolina (0.15 mililitros, 1.74 milimoles), y DIEA (0.91 mililitros, 5.23 milimoles) en CH2CI2 (3 mililitros), se le agregó HATU (728 mililitros, 1.92 milimoles), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se agregó EtOAc (100 mililitros), y la solución se lavó con NaHC03 saturado (100 mililitros, dos veces), salmuera (100 mililitros, una vez), se secó sobre Na2S04, y se concentró al vacío, para proporcionar la amida correspondiente como un aceite incoloro, el cual se utilizó sin purificación. La amida resultante (1.74 milimoles) se disolvió en piridina (5 mililitros), y se agregó cloroformato de 4-nitro-fenilo (405 miligramos, 2.21 milimoles). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 4 horas, en cuyo punto, el material de partida había desaparecido mediante LCMS. Luego la reacción se enfrió a temperatura ambiente, se agregó EtOAc (100 mililitros), la capa orgánica se lavó con NaHS04 1 , y se secó sobre Na2S04. El material crudo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice (hexanos/EtOAc) , para proporcionar 550 miligramos (rendimiento del 78 por ciento, sobre dos pasos) del de nitro-fenilo-carbonato como un polvo blanco.
Preparación 4. 4-nitro-fenil-carbonato de 1-(S)-ciclopentil-metil-2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etilo. Paso A. Preparación del 3-ciclopentil-2-hidroxi-propil-éster del ácido (S)-2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfónico. Un matraz se cargó con t-BuOH (250 mililitros), agua (250 mililitros), (DHQ)2PYR (440 miligramos, 0.50 milimoles), K3Fe(CN)6 (49.5 gramos, 0.15 moles), K2C03 (21 gramos, 0.15 moles), y K20s04*2H20 (70 miligramos, 0.19 milimoles), y se agitó hasta que se disolvieron la mayoría de las sales. Luego el matraz se enfrió a 4°C, y se agregó alil-ciclopentano (5 gramos, 45 milimoles). La reacción se agitó durante la noche a 4°C, y se apagó mediante la adición de Na2S03 (50 gramos). Después de agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas, los volátiles se removieron al vacío. El material resultante se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo dos veces más, y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y el solvente se removió. El aceite resultante se pasó por cromatografía sobre sílice utilizando acetato de etilo al 80 por ciento en hexano, para proporcionar 4.81 gramos (74 por ciento) del diol. Una muestra (1.21 gramos, 8.4 milimoles) de este material, se disolvió en dicloro-metano (20 mililitros), y se trató con piridina (1.44 gramos, 18 milimoles). Luego la reacción se enfrió a la temperatura de un baño de hielo, y se trató con cloruro de 2,4,6-tri-isopropil-bencen-sulfonilo (2.83 gramos, 9.3 milimoles). La reacción se dejó llegar lentamente hasta la temperatura ambiente, y se agitó durante 3 días. Se agregó una solución de HCI acuoso 1 M , y la reacción se extrajo con dicloro-metano dos veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS0 , y se removió el solvente. El residuo se purificó utilizando cromatografía en gel de sílice, para proporcionar 1.75 gramos (51 por ciento) de un polvo blanco. El material se cristalizó disolviendo en hexano tibio, y enfriando a -4°C durante la noche. La recuperación de masa fue del 75 por ciento: 1H RMN ( C D C 13 , 400 MHz) d 0.92-1.08 (m, 2H), 1.15 (dd, 1H, J, = 5.5, J2 = 6.8), 1.17-1.22 (m, 18H), 1.27-1.36 (m, 2H), 1.40-1.57 (m, 5H), 1.64-1.76 (m, 2H), 1.78-1.90 (m, 1H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.82-3.89 (m, 2H), 3.97-4.10 (m, 3H), 7.13 (s, 2H); HPLC-MS calculado para C23H3804S (M + H+) 411.3, encontrado 411.4. Paso B. Preparación de (S)-1-ciclopentil-3-(5,6-dicloro-benc¡midazol-1-il)-propan-2-ol. Dos tubos de reactor de microondas grandes (2 a 5 mililitros) se cargaron con 3-ciclopentil-2-hidroxi-pro il-éster del ácido (S)-2,4,6-tr¡-isopropil-bencen-sulfónico (1.88 gramos, 4.6 milimoles), 5,6-dicloro-bencimidazol (859 miligramos, 4.6 milimoles), K2C03 (1.27 gramos, 9.2 milimoles), y dimetil-formamida (4 mililitros). Entonces los tubos se calentaron a 160°C durante 6 minutos. La reacción se dividió entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa se extrajo un total de dos veces con acetato de etilo, y los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04. El solvente se removió, y el aceite resultante se pasó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando un gradiente lineal del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 566 miligramos (40 por ciento) del compuesto del título como un sólido: HPLC-MS calculado para C15H18Cl2N20 (M + H + ) 313.1, encontrado 313.2. Paso C. El 4-nitro-feni l-carbonato de 1-(S)-ciclopentil-metil-2-(5,6-dicloro-bencimidazol-1-il)-etilo se preparó en un rendimiento del 18 por ciento de una forma análoga a la Preparación 3. 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 1.03-1.21 (m, 2H), 1.47-1.66 (m, 5H), 1.76-1.95 (m, 4H), 4.26 (dd, 1 H, J, = 7.8, J2 = 15.2), 4.34 (dd, 1H, J, = 3.7, J2 = 15.2), 5.04-5.12 (m, 1H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.52 (s, 1H), 7.85 (s, 1 H), 7.89 (s, 1H), 8.14-8.19 (m, 2H); HPLC-MS calculado para C22H21CI2 3 (M + H + ) 478.1, encontrado 478.2.
Preparación 5. El Cbz-O-tBu-aspartinal-dietil-acetal se describió en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2002/0042376 (D. S. Karanewsky y colaboradores).
Preparación 6. El (3S)-benciloxi-carbonil-a m i n o- (2 R ) -e toxi-5-???- te tra h id rof u ra n o se describió en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica Número US2002/0042376 (D. S. Karanewsky y colaboradores).
Ejemplo 1. Ácido ( 3 S ) - (3- cid o p ent i l- (2 S )- [ 5 - ( 3 -fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo-butírico.
Paso A. Síntesis de la semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-[(2S)-benc¡ loxi-carbonil-amino-3- ciclopentil-propionil-amino]-4-oxo-butírico. Un matraz se cargó con la sem icarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-amino-4-oxo-butanoico, sal de p-toluen-sulfonato (170 miligramos, 0.42 milimoles), y Cbz-ciclopentil-alanina, sal de diciclohexil-amina (170 miligramos, 0.42 milimoles), HATU (177 miligramos, 0.47 milimoles), y dicloro-metano (4 mililitros). La agitación se inició, y la reacción se trató con di-isopropil-etil-am ina (108 miligramos, 846 milimoles). Después de agitar durante 3 horas, el contenido del matraz se transfirió a un embudo de separación, y se trató con bicarbonato de sodio acuoso saturado. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano un total de tres veces, y se desechó. Las fases orgánicas combinadas se secaron sobre MgS04, y se removió el solvente. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando MeOH del 0 al 7 por ciento en dicloro-metano, para proporcionar 187 miligramos (88 por ciento) de la semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-[(2S)-benciloxi-carbon¡[-amino-3-ciclopent¡l-propionil-amino]-4-oxo-butírico como una espuma: 1H MN (CDCI3, 400 MHz) d 0.98-1.08 (m, 2H), 1.34 (s, 9H), 1.37-1.46 (m, 2H), 1.45-1.63 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 4.99 (dd, 1H, = 6.5, J2 = 15.7), 2.59-2.68 (m, 1H), 4.09-4.17 (m, 1H), 4.77-4.85 (m, 1H), 4.97-5.07 (m, 2H), 5.45 (d, 1H, J = 7.6), 7.04-7.10 (m, 1H), 7.21-7.30 (m, 5H), 7.43 (d, 1H, J = 7.7), 9.22-9.26 (m, 1H); HPLC-MS calculado para 025?37 5?6 (M + H+) 504.3, encontrado 504.4.
Paso B. Síntesis de la sem icarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo-butírico. Un matraz se cargó con la semicarbazona de terbuti l-éster del ácido (3S)-[(2S)-benciloxi-carbonil-amino-3-ciclopentil-propionil-amino]-4-oxo-butírico (168 miligramos, 0.33 milimoles), Pd al 10 por ciento/C (27 miligramos), y EtOH (3 mililitros). Luego se intercambió la atmósfera en la reacción por hidrógeno, burbujeando gas de hidrógeno a través de la solución con una aguja durante 5 minutos. La reacción se dejó bajo hidrógeno a presión de globo durante 1.5 horas, y luego se intercambió la atmósfera de regreso hasta nitrógeno mediante un protocolo similar al anterior. La reacción se filtró a través de Celite, y se removió el solvente. Después de mantener el material con la bomba de alto vacío durante 1 hora, el material resultante se trató con ácido 5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carboxílico (83 miligramos, 0.40 milimoles), HATU (165 miligramos, 0.43 milimoles), dicloro-metano (5 mililitros), y d i- i so p ro p i l-et i l-a m i n a (129 miligramos, 1.0 milimoles) en ese orden. La reacción se dejó agitándose durante 2 horas, se vertió en un embudo de separación, y se trató con una solución acuosa saturada de NaHC03. La fase acuosa se extrajo con dicloro-metano tres veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y se removió el solvente. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando un gradiente lineal del 0 al 10 por ciento de eOH en dicloro-metano, para proporcionar el producto deseado en un rendimiento casi cuantitativo: HPLC-M S calculado para C28H3B N506 (M + H + ) 558.3, encontrado 558.4. Paso C. Una porción de la semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-feniI)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo-butírico (250 miligramos, 0.45 milimoles), se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros), y se trató con anisol (0.5 mililitros) y ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La reacción se agitó durante 2 horas, y se terminó de acuerdo con el análisis de HPLC-MS. El solvente se removió, y el ácido trifluoro-acético residual se removió azeotrópicamente con tolueno. El aceite resultante se trató con dioxano (3 mililitros), ácido acético (1 mililitro), y formaldehído acuoso al 37 por ciento (1 mililitro). Después de 1 hora de agitación, la reacción se terminó mediante análisis de HPLC-MS. El solvente se removió, y el residuo se trituró con acetato de etilo en ebullición, y se filtró. Este proceso se repitió una vez más, y el material resultante se disolvió en 1 mililitro de 1:1 de sulfóxido de dimetilo/MeOH, y se purificó mediante HPLC de fase inversa, para proporcionar 117 miligramos (58 por ciento) del compuesto del título como un sólido después de la liofilización: 1 H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.14-1.38 (m, 2H), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.79-1.97 (m, 5H), 2.46-2.56 (m, 1H), 2.62-2.72 (m, 1H), 4.25-4.34 (m, 1H), 4.56-4.63 (m, 2H), 3.65 (d, 1H, J = 3.6), 7.07-7.13 (m, 1H), 7.23-7.26 (m, 1H), 7.42-7.48 (m, 1 H), 7.67-7.72 (m, 2H); HPLC-MS calculado para C23H25FN206 (M + H+) 445.2, encontrado 445.3.
Ejemplo 2. Ácido (3S)-{3-ciclopentil-(2S)-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionil-amino}-4-oxo-butírico.
Paso A. La síntesis de la semicarbazona d terbutil-éster del ácido (3S)-{3-ciclopentil-(2S)-[(morfolin-4 carbonil)-amino]-propion¡l-amino}-4-oxo-butírico se llevó cabo de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso A y B excepto que se utilizó cloruro de 4-morfolin-carbonilo (1 equivalente) como el electrófilo, para proporcionar el material deseado en un rendimiento del 78 por ciento: 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.04-1.18 (m, 2H), 1.42 (s, 9H), 1.44-1.62 (m, 5H), 1.73-1.88 (m, 4H), 2.60 (dd, 1 H, J1 = 7.0, J2= 15.7), 2.75 (dd, 1 H, J1 = 4.7, J2 = 15.7), 3.30-3.43 (m, 4H), 3.62-3.72 (m, 4H), 4.27-4.36 (m, 1H), 4.79-4.87 (m, 1H), 5.28-5.33 (m, 1H), 7.24 (d, 1 H, J = 2.6), 7.70 (d, 1H, J = 7.6), 9.27 (s, 1 H); HPLC-MS calculado para C22H33 606 ( + H+) 483.3, encontrado 483. 4. Paso B. El ácido ( 3 S ) -{3- c¡ el o p e n t i I- (2S) - [(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionil-amino}-4-oxo-butírico se preparó de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso C, para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento del 41 por ciento: H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.10-1.21 (m, 2H), 1.48-1.93 (m, 9H), 2.46-2.54 (m, 1H), 2.59-2.70 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 4H), 3.63-3.68 (m, 4H), 4.21-4.31 (m, 2H), 4.57-4.59 (m, 1H); HPLC-MS calculado para C17H27N306 (M + H + ) 370.2, encontrado 370.4. Ejemplo 3. Ácido (3S)-{3-cicIohexil-(2S)-(morfolin-4-carboniloxi)-propionil-amino}-4-oxo-butírico.
Paso A. Preparación de la sem ¡carbazona de terb uti l-éste r del ácido (3S)-(3-ciclohexil-(2S)-hidroxi- propionil-amino)-4-oxo-butírico. Una solución del ácido (S)-2-hidroxi-3-c¡clohex¡l-propiónico (0.20 gramos, 1.2 milimoles) en dimetil-formamida (2 mililitros) se trató con HOBt (0.17 gramos, 1.3 milimoles) y EDC (0.25 gramos, 1.3 milimoles), y se dejó agitándose durante 30 minutos. Luego la reacción se trató con la semicarbazona de terbutil-éster del ácido ( 3 S)~ a m i n o -4-oxo-butanoico, sal de p-toluen-sulfonato (515 miligramos, 1.3 milimoles), y se agitó durante 16 horas. Entonces la reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, y se removió el solvente. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando del 0 al 10 por ciento de eOH en dicloro-metano, para proporcionar 53 miligramos (12 por ciento) del compuesto del título: 1 H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.76-0.96 (m, 2H), 1.01-1.25 (m, 3H), 1.36 (s, 9H), 1.33-1.68 (m, 7H), 1.69-1.78 (m, 1H), 2.54 (dd, 1H, J-, = 6.6, J2 = 15.7), 2.62 (dd, 1H, JT = 5.4, J2 = 15.7), 4.07-4.14 (m, 1H), 4.66-4.78 (m, 1H), 4.83-4.91 (m, 1H), 5.60-6.10 (m, 2H), 7.06 (d, 1H, J = 2.7), 7.69 (d, 1 H, J = 8.9), 9.83 (s, 1H); HPLC-MS calculado para C1 8H32 405 (M + H + ) 385.2, encontrado 385.4. Paso B. Una solución del material resultante del Paso A (48 miligramos, 0.13 milimoles) en dimetil-formamida (1 mililitro) se trató con terbutoxido de potasio (17 miligramos, 0.15 milimoles), y se dejó agitándose durante 5 minutos. La solución amarilla resultante se enfrió en un baño de hielo/agua, y se trató con cloruro de 4-morfolin-carbonilo (21 miligramos, 0.14 milimoles). Después de 3 horas, la reacción se apagó mediante la adición de una solución de NaHC03 acuoso saturado. La reacción también se trató con acetato de etilo y se transfirió a un embudo de separación. La capa acuosa se desechó, y los orgánicos se extrajeron dos veces con agua, se secaron so re MgS04, y se removió el solvente. El residuo se purificó sobre gel de sílice utilizando del 0 al 10 por ciento de MeOH en d i el o ro- m et a n o , para proporcionar 35 miligramos (56 por ciento) de la semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-{3-ciclohexil-(2S)-(morfolin-4-carboniloxi)-propionil-amino}-4-oxo-butírico: 1H RMN (400 MHz, CDCI3) d 0.74-0.93 (m, 2H), 0.99-1.14 (m, 3H), 1.22-1.32 (m, 1H), 1.31 (s, 9H), 1.48-1.69 (m, 7H), 2.44 (dd, 1H, J T = 6.3, J2 = 15.8), 2.62 (dd, 1H, J ·, = 4.4, J2 = 15.8), 3.29-3.41 (m, 3H), 3.43-3.62 (m,5H), 4.78-4.85 (m, 1H), 5.02 (dd, 1H, = 4.6, J2 = 8.8), 7.00 (d, 1H, J = 2.7), 7.51 (d, 1H, J = 8.8), 9.36 (s, 1 H); HPLC-MS calculado para C23H39N507 (M + H + ) 498.3, encontrado 498.4. Paso C. El compuesto del título se obtuvo de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso C, en un rendimiento del 92 por ciento: H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 0.87-1.06 (m, 2H), 1.12-1.36 (m, 5H), 1.38-1.50 (m, 1 H), 1.57-1.83 (m, 10H), 2.49-2.57 (m, 1H), 2.59-2.68 (m, 1H), 3.34-3.54 (m, 4H), 3.57-3.74 (m, 7H), 4.22-4.30 (m, 1H), 4.58 (dd, 1H, J1 = 4.1 , J2 = 8.2), 4.94-5.03 (m, 1H); HPLC-MS calculado para deHzsNzOy (M + f-T) 385.2, encontrado 385.5.
Ejemplo 4. Ácido (3 S ) -[(2 R)-ci cl o pe nti l-meti I-4-morfolin-4-il-4-oxo-butir¡l-amino]-4-oxo-butírico. 4-III 4-IV Los protocolos de la literatura empleados en este ejemplo se refieren: a) Evans, D. A.; Britton, T. C; Dorow, R. L.; Dellaria, J. F. Tetrahedron 1988, 44(17), 5525; b) Evans, D. A.; Wu, L. D.; Wiener, J. J. M . ; Johnson, J. S.; Ripin, D. H. B.; Tedrow, J. S. J. Org. Chem. 1999, 64, 6411.
Paso A. La acil-oxazolidinona 4-1 se preparó de acuerdo con el protocolo de la literatura en un rendimiento del 66 por ciento: 1H R M N (CDCI3, 400 MHz) d 1.01-1.15 (m, 2H), 1.41-1.80 (m, 9H), 2.69 (dd, 1H, = 9.6, J2 = 13.3), 2.77-2.98 (m, 2H), 3.23 (dd, 1H, J, = 3.3, J2 = 13.3), 4.06-4.16 (m, 2H), 4.56-4.63 (m, 1H), 7.13-7.29 (m, 5H); HPLC- S calculado para C18H23N03 (M + H + ) 302.2, encontrado 302.4. Paso B. El terbutil-éster del ácido succínico 4-II se preparó de acuerdo con el protocolo de la literatura en un rendimiento del 63 por ciento: 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 0.96-1.08 (m, 1H), 1.09-1.12 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.37-1.79 (m, 9H), 2.45 (dd, 1H, = 4.5, J2 = 16.7), 2.63-2.75 (m, 2H), 3.28 (dd, 1H, J = 3.2, J2 = 13.5), 4.04-4.10 (m, 2H), 4.09-4.18 (m, 1H), 4.54-4.62 (m, 1 H), 7.17-7.30 (m, 5H); HPLC-MS calculado para C24H33NO5 (M + Na + ) 438.2, encontrado 438.4. Paso C. Una solución del 4-N (400 miligramos, 0.96 milimoles) se trató con un cóctel de disociación de TF A : D C M : H 20 (50:45:5 por volumen/volumen, 2 mililitros), y se agitó durante la noche. Luego el solvente se removió, y la reacción se co-evaporó con tolueno. El residuo se trató con HATU (383 miligramos, 1.0 milimoles), dicloro-metano (3 mililitros), y un exceso de morfolina. Después de agitar durante 2 horas, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo con una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio una vez, y con agua dos veces. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, y se removió el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente lineal del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 398 miligramos (97 por ciento) del 4-IH: HPLC-MS calculado para C24H32N2O.; (M + H+) 429.2, encontrado 429.4. Paso D. Una solución del 4-III (396 miligramos, 0.93 milimoles) en tetrahidro-furano (14 mililitros) se enfrió en un baño de hielo/agua, y se trató con una solución de peróxido de hidrógeno acuoso al 31 por ciento (408 mi crol i tros, 3.4 milimoles), seguida por una solución de LiOH (45 miligramos, 1.9 milimoles) en agua (4.6 mililitros). Después de 2 horas, el análisis de HPLC-MS indicó que la hidrólisis estaba completa, y la mezcla de reacción se trató con una solución acuosa saturada de Na2S03 (3 mililitros) y una solución acuosa saturada de NaHC03 (3 mililitros), y se dejó agitándose durante la noche. La mayor parte del solvente se removió mediante evaporación giratoria, y el residuo se diluyó con agua. La extracción se extrajo con diclorometano dos veces, y los extractos orgánicos se desecharon. La fase acuosa se acidificó con HCI concentrado, y se extrajo con dicloro-metano dos veces. Los orgánicos combinados se secaron sobre MgS04, y se removió el solvente. El aceite resultante 4-IV se utilizó sin mayor purificación: HPLC-MS calculado para C14H23N04 (M + H + ) 270.2, encontrado 270.4.
Paso E . Terbutil-éster del ácido (3S)-[(2R)-ciclopent¡l-metil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butil-amino]-4-h¡droxi-butírico. Una solución de terbutil-éster de C bz-as p art i n o I (0.345 gramos, 1.1 milimoles) en metanol (3 mililitros) se hidrogenó sobre Pd al 10 por ciento/C (15 miligramos) durante la noche. El catalizador se removió mediante filtración a través de Celite, y se removió el solvente. El aceite resultante se combinó con el 4-IV anteriormente mencionado, se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se trató con HATU (0.42 gramos, 1.1 milimoles) y di-isopropil-etil-amina (240 miligramos, 1.9 milimoles). Después de 30 minutos de agitación, la reacción se trató con una solución saturada de NaHC03 en agua, y la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano tres veces. Los orgánicos se secaron sobre gS04, y se removió el solvente. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando acetato de etilo como solvente, para proporcionar 425 miligramos (>100 por ciento, hubo solvente atrapado en el producto) del producto deseado: 1H RMN (CDCIj, 400 Hz) d 0.94-1.07 (m, 2H), 1.24-1.58 (m, 5H), 1.37 (s, 9H), 1.61-1.78 (m, 3H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.45 (dd, 1H, J i = 6.0, J2 = 16.1), 2.58 (dd, 1H, Ji = 6.9, J2 = 16.1), 2.59-2.70 (m, 2H), 3.13 (dd, 1H, J-, = 7.4, J2 = 14.9), 3.32-3.73 (m, 10H), 3.96-4.04 (m, 1H), 6.65 (d,1H, J = 7.7); HPLC-MS calculado para C22H38N206 (M + H + ) 427.3, encontrado 427.5.
Paso F. Una solución del producto del Paso E (409 miligramos, 0.96 milimoles) en dicloro-metano (5 mililitros) se trató con peryodinano de Dess-Martin (488 miligramos, 1.15 milimoles), y se agitó durante 2 horas. Luego la reacción se trató con Na2S203 1 M (10 mililitros) y NaHC03 acuoso saturado (10 mililitros). La fase acuosa se extrajo tres veces con dicloro-metano, se secó sobre gS04, y se removió el solvente. El aceite se disolvió en una mezcla de EtOH y agua (2:1) (3.5 mililitros), y se enfrió en un baño de hielo/agua. Luego la reacción se trató con trihidrato de acetato de sodio (143 miligramos, 1.1 milimoles) y clorhidrato de semicarbazida (118 miligramos, 1.1 milimoles) en ese orden, y se agitó durante la noche, permitiendo que la reacción llegara lentamente hasta la temperatura ambiente. Luego la reacción se diluyó con acetato de etilo, y se extrajo con agua tres veces. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, se removió el solvente, y el aceite resultante se utilizó sin mayor purificación o secado completo: HPLC-MS calculado para CzaHagNsOe (M + H + ) 482.3, encontrado 482.6. Paso G. El producto del Paso F se disolvió en dicloro-metano (2 mililitros), y se trató con anisol anhidro (0.5 mililitros) y ácido trifluoro-acético (2 mililitros). La reacción se agitó durante 2 horas, y se removió el solvente. El residuo se co-evaporó con tolueno dos veces. El aceite resultante se trató con dioxano (3 mililitros), ácido acético (1 mililitro), y formaldehído acuoso al 37 por ciento (1 mililitro) en ese orden, y se agitó durante 2 horas. La reacción se diluyó con acetato de etilo, se extrajo con agua dos veces, se secó sobre gS04, y se removió el solvente. El residuo se purificó sobre un sistema de HPLC de preparación desencadenado por masas, para proporcionar 33 miligramos (9 por ciento sobre cuatro pasos) del compuesto del título como un sólido liofilizado. La señal de masa de este material es extremadamente débil, y puede haber sido responsable de la baja recu eración: H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 1.03-1.17 (m, 2H), 1.32-1.40 (m, 1H), 1.48-1.96 (m, 8H), 2.32-2.53 (m, 2H), 2.60-2.83 (m, 3H), 3.28-3.32 (m, 1H), 3.47-3.69 (m, 8H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.57-4.60 (m, 1H); HPLC-MS calculado para C18H28 N206 (M + H + ) 369.4, encontrado 369.5.
Ejemplo 5. Acido (3S)-[(1 S)-ciclopentil-metil-2-(5,6-dicloro-benzoim¡dazol-1-il)-etoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butírico.
Paso A. Una s o I u ción del 4- n i t ro-f e n i I - ca rbo n at o de 1-(S)-ciclopentil-metil-2-(5,6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etilo (169 miligramos, 0.35 milimoles), y se m ica rb az o n a de terbuti l-éster del ácido (3S)-amino-4-oxobutanoico, sal de p-toluensulfonato (142 miligramos, 0.35 milimoles) en dimetil-formamida (3 mililitros), se trató con di-isopropil-etil-amina (112 miligramos, 0.86 milimoles), y se dejó agitándose durante 18 horas. La reacción se diluyó con NaOH acuoso 1 M , y se extrajo con acetato de etilo tres veces. Los orgánicos combinados se extrajeron con NaOH 1 , hasta que los extractos acuosos ya no eran amarillos. Luego los orgánicos se secaron sobre MgS0 , y se removió el solvente. El aceite residual se purificó sobre gel de sílice, utilizando un gradiente del 0 al 10 por ciento de MeOH en dicloro-metano, para proporcionar 91 miligramos (45 por ciento) del producto como un sólido cristalino blanco: H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 1.00-1.12 (m, 2H), 1.35 (s, 9H), 1.48-1.84 (m, 11H), 2.50 (dd, 1H, J, = 6.5, J2 = 15.6), 2.59 (dd, 1H, J-, = 5.5, J2 = 15.7), 4.16 (dd, 1H, Ji = 6.6, J2 = 15.0), 4.29 (dd, 1H, J-, = 3.7, J2 = 15.0), 4.50-4.60 (m, 1 H ) , 5.03-5.11 (m, 1H), 6.60 (d, 1H, J = 8.9), 7.14 (d, 1H, J = 1.4), 7.46 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 9.91 (s, 1H); HPLC-MS calculado para C25H34CI2N605 (M + H + ) 569.2, encontrado 569.3. Paso B. La sem i ca b az o n a de terbutil-éster obtenida del último paso, se convirtió hasta el compuesto del título de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso C, en un rendimiento del 24 por ciento: HPLC-MS calculado para C2oH23CI2N305 (M + ) 455.1, encontrado 455.5.
Ejemplo 6. Ácido (3S)-{(2R)-ciclohexil-metil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiril-amino}-4-oxo-butírico.
Paso A. La síntesis de la semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-{(2R)-c¡clohexil-metil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiril-amino}-4-oxo-butírico se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 1, paso 1 , excepto que se utilizó el ácido (2R)-ciclohexil-metil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butírico como el ácido carboxílico, para proporcionar el material del título en un rendimiento del 9.1 por ciento: HPLC-MS calculado para C^H^ sOe (M + H + ) 496.3, encontrado 496.4. Paso B. Esta transformación se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 1 , Paso C, excepto que, después de la remoción de la solución de formaldehído, el material se trituró a partir de éter frío. Luego el sólido se disolvió en acetato de etilo y se extrajo dos veces con agua. Los orgánicos se secaron sobre MgS04 y el solvente se removió para proporcionar el compuesto del título en un rendimiento del 56 por ciento: HPLC-MS calculado para C19H30N2O6 (M + H÷) 383.2, encontrado 383.4.
Ejemplo 7. Ácido (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-(3-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-amino]-4-oxo-butírico.
Paso A. La semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-(3-trifluoro-metoxi-bencen-s u I f o n i I -am i n o)- p ro p i o n i l-a m i n o]-4-oxo- b u t í r¡ co se preparó en un rendimiento del 48 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 1 excepto que se utilizó el ácido 3-ciclohex¡l-2-(S)-(3-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propiónico como el ácido carboxílico: HPLC-MS calculado para C 25 H 36 F 3 N 507 S (M + H + ) 608.2, encontrado 608.4. Paso B. Esta transformación se llevó a cabo de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso C, para proporcionar el material del título en un rendimiento del 16 por ciento: HPLC-MS calculado para C 20 H 2s F 3 N 207 S (M + H + ) 495.1, encontrado 495.3.
Ejemplo 8. Ácido (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-(3- trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-amino]-4-oxo-but frico.
Paso A. El terbutil-éster del ácido (3S)-[(2S)-benciloxi-carbonil-amino-3-c¡clopentil-pro ionil-amino]-4-h i d rox i- b u t í r i c o se preparó de una manera análoga al Ejemplo 4, Paso E, excepto que se utilizó la C bz-ci el o pent i I-alanina, sal de diciclohexil-amina como, el ácido para proporcionar el producto deseado en un rendimiento del 79 por ciento: 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.05-1.20 (m, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.41-1.70 (m, 5H), 1.71-1.88 (m, 4H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.81-2.88 (m, 1H), 3.62-3.73 (m, 2H), 4.06-4.23 (m, 2H), 5.11 (s, 2H), 5.23 (d, 1H, J = 7.0), 6.81 (d, 1 H, J = 7.8), 7.29-7.38 (m, 5H); HPLC- S calculado para C^Hss^Os ( + H + ) 449.3, encontrado 449.5.
Paso B. Una muestra del terbutil-éster del ácido (3S)-[(2S)-benciloxi-carbonil-amino-3-ciclopentil-propionil- amino]-4-h¡droxi-butírico (205 miligramos, 0.46 milimoles) se trató con Pd tipo Degussa al 10 por ciento/C (27 miligramos) y etanol (5 mililitros). Luego el material se hidrogenó y se procesó como se describe en el Ejemplo 1, Paso B, para proporcionar la amina intermediaria, la cual se utilizó sin mayor purificación: HPLC-MS calculado para C16H3Q 204 (M + H + ) 315.2, encontrado 315.5. Luego este material se disolvió en dicloro-metano (5 mililitros), y se enfrió con un baño de hielo/agua. La mezcla se trató con cloruro de 3-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonilo (125 miligramos, 0.48 milimoles) y di-isopropil-etil-amina, y se dejó agitándose y calentándose a temperatura ambiente durante la noche. Entonces la reacción se diluyó con dicloro-metano, se extrajo con agua una vez, se secó sobre Na2S04, se filtró, y se removió el solvente. El aceite resultante se purificó sobre gel de sílice utilizando un gradiente lineal del 0 al 80 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 214 miligramos (87 por ciento) del terbutil-éster del ácido ( 3 S )-[3 - ci el o p e n t i I - ( 2 S) - (3-t r if I u o ro - m et oxi-ben ce n -sulfonil-amino)-propionil-amino]-4-h¡droxi-butírico: 1H RMN (CDCI3l 400 MHz) d 0.81-1.03 (m, 2H), 1.16-1.24 (m, 1H), 1.25-1.54 (m, 4H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.70 (m, 4H), 1.71- 1.88 (m, 4H), 2.47 (d, 2H, J = 6.4), 3.13 (dd, 1H, J-, = 6.2, J2 = 6.3), 3.57-3.67 (m, 3H), 4.15-4.23 (m, 1H), 6.11 (d, 1H, J = 7.0), 7.14 (d, 1H, J = 8.4), 7.44 (d, 1H, J = 8.3), 7.57 (dd, 1H, J i = 8.0, J2 = 8.1), 7.74 (s, 1H), 7.84 (d, 1H, J = 7.9); HPLC-MS calculado para CsaHas s zOrS (M + H + ) 539.2, encontrado (M-C4H10O + H + ) 465.4; M-C4H8 + H + ) 483.4.
Paso C. La semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-[3-c¡clopentil-(2S)-(3-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-amino]-4-oxo-butírico se preparó en un rendimiento del 86 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 4, Paso F, excepto que el material se purificó sobre gel de sílice utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano: 1H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 0.80-1.07 (m, 3H), 1.18-1.29 (m, 1H), 1.32-1.40 (m, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.67 (m, 4H), 2.66-2.80 (m, 2H), 3.62-3.70 (m, 1H), 4.85-4.92 (m, 1H) = , 5.27 (m, 1H), 6.44 (m, 1H), 7.12 (d, 1H, J = 1.6), 7.37-7.45 (m, 2H), 7.58 (dd, 1H, J , = 8.0, J2 = 8.1), 7.72-7.76 (m, 1H), 7.78 (d, 1H, J = 8.0), 7.86 (d, 1H, J = 8.0), 9.03 (s, 1H); HPLC-MS calculado para C24H34F3N507S (M + H + ) 594.2, encontrado 594.5. Paso D. El ácido (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-(3-trifluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-amino]-4-oxo-butírico se sintetizó en un rendimiento del 41 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 4, Paso G: H RMN (CD3OD, 400 MHz) d 0.90-1.00 (m, 2H), 1.30-1.60 (m, 7H), 1.62-1.76 (m, 2H), 2.26-2.75 (m, 1 H), 2.47-2.59 (m, 1H), 3.64-3.73 (m, 1H), 4.08-4.16 (m, 1H), 4.51 (d, 0.5H, J = 3.9), 4.54 (d, 0.5H, J = 4.2), 7.51-7.56 (m, 1H), 7.66 (dd, 1H, J, = J2 = 8.0), 7.74-7.76 (m, 1H), 7.81-7.85 (m, 1H); HPLC-MS calculado para CisHzsFs zOyS (M + H + ) 481.1 , encontrado 481.4.
Ejemplo 9. Ácido (3S)-[3,3-dimetil-(1 S ) - ( m o rf o I i n-4-carbonil)-butoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butírico.
Paso A. El terbutil-éster del ácido (3S)-[3,3-dimetil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-butoxi-carbonil-amino]-4-hidrox¡-butírico se preparó de una manera análoga al Ejemplo 5, Paso A, excepto que se utilizó el 4- n i tro-f e n i I- ca rbo n at o de (S)-3,3-dimetil-1-(morfol¡n-4-carbonil)-butilo, el cual se utilizó sin mayor purificación: HPLC-MS calculado para C2oH36 207 (M + H + ) 417.3, encontrado 417.5.
Paso B. La semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-[3,3-dimetil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-butoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butírico se sintetizó en un rendimiento del 68 por ciento sobre dos pasos, de una manera análoga al Ejemplo 4, paso F, excepto que el material se purificó sobre gel de sílice utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano (los datos son para el isómero geométrico mayor): 1H RMN (CDCI3 l 400 Hz) d 0.95 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 1.40-1.47 (m, 1H), 1.79 (dd, 1H, J-, = 9.9, J2 = 14.9), 4.57-4.64 (m,1 H), 5.32-5.387 (m, 1 H), 6.55 (d, 1 H, J = 8.8), 7.16 (d, 1 H, J = 2.7), 9.71 (s, 1H); HPLC-MS calculado para C2iH37 N 507 ( + H + ) 472.3, encontrado 472.2. compuesto del título se obtuvo rendimiento del 41 por ciento de una manera análoga Ejemplo 4, Paso G: HPLC-MS calculado para C16H26 N 2 (M + H + ) 359.2, encontrado 359.4. .
Ejemplo 10. Ácido (3S)- [2-ciclohexil-(1 S)- (morfolin-4-carbonil)-etox¡-carbonil-amino]-4-oxo-butír¡co.
Paso A. El terbutil-éster del ácido (3S)-[2-cicIohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etoxi-carbon¡l-amino]-4-hídroxi-butírico se preparó de una manera análoga al Ejemplo 5, Paso A, excepto que se utilizó el 4-nitro-fenil-carbonato de 2-ciclohexil-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etilo, para proporcionar el 61 por ciento del producto deseado, el cual se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando del 0 al 100 por ciento de acetato de etilo en hexano: 1H R N (CDCI3, 400 MHz) d 0.81-1.03 (m, 2H), 1.08-1.32 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.62-1.86 (m, 7H), 2.49-2.62 (m, 2H), 3.38-3.78 (m, 9H), 3.93-4.02 (m, 1H), 5.29 (d, 1H, J = 8.3), 5.63 (d, 1H, J = 6.7); HPLC-MS calculado para C22H38N207 (M + H + ) 443.3, encontrado 443.5.
Paso B. La semicarbazona de terbutil-éster del ácido (3S)-[2-ciclohexi!-(1S)-(morfolin-4-carbonil)-etox¡-carbonil-amino]-4-oxo-butírico se sintetizó en un rendimiento del 89 por ciento sobre dos pasos, de una manera análoga al Ejemplo 4, Paso F, excepto que el material se purificó sobre gel de sílice utilizando del 0 al 10 por ciento de metanol en dicloro-metano (los datos son para el isómero geométrico mayor): 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 0.78-0.99 (m, 2H), 1.05- 1.27 (m, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.36-1.47 (m, 2H), 1.58-1.82 (m, 6H), 2.58 (dd, 1 H, ^ = 7.1 , J2 = 16.0), 2.72 (dd, 1 H, J-, = 4.7, J2 = 15.9), 3.39-3.77 (m, 9H), 4.55-4.63 (m, 1H), 5.26-5.62 (m, 1 H), 6.53 (d, 1 H, J = 8.7), 7.18 (d, 1 H, J = 2.7), 9.76 (s, 1 H); HPLC-MS calculado para C22 H 39 N507 ( + H + ) 498.3, encontrado 498.5. Paso C. El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 41 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 4, Paso G: HPLC-MS calculado para C18H2gN207 (M + H + ) 385.2, encontrado 385.4.
Ejemplo 11. (3S)-[(2S)-benciloxi-carbonM-am 3-ciclohex¡l-propionil-am¡no]-2-benciloxi-5-oxo-tetrahidrofurano.
Paso A. Preparación del terbutil-éster del ácido (3S)-[(2S)-benciloxi-carbonil-amino-3-ciclohexil-propionil-amino]-4,4-dietoxi-butírico. Una mezcla del Cbz-O-tBu-aspartinal-dietil-acetal (320 miligramos, 0.84 milimoles), y Pd al 10 por ciento/C (30 miligramos) se trató con acetato de etilo (10 mililitros). La atmósfera en ia reacción se intercambió entonces por hidrógeno, burbujeando gas de hidrógeno a través de la solución con una aguja durante 5 minutos. La reacción se dejó bajo hidrógeno a presión de globo durante 3 horas, y luego se intercambió la atmósfera de regreso hasta nitrógeno mediante un protocolo similar al anterior. La reacción se filtró a través de Celite, y se removió el solvente. El material se co-evaporó con dicloro-metano tres veces, y se combinó con Cbz-ciclohexil-alanina, sal de diciclohexil-amina (448 miligramos, 92 milimoles) y HATU (458 miligramos, 1.2 milimoles). La mezcla se trató con dicloro-metano (5 mililitros) y d i - i s o p ro p i I- et i l-a m i n a (220 miligramos, 1.7 milimoles), y se agitó durante 3 horas. La reacción se cargó hacia un embudo de separación, se trató con NaHC03 acuoso saturado, y la fase acuosa se extrajo con dicloro-metano tres veces, y se desechó. Los orgánicos se secaron sobre gS04, y se removió el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice utilizando un gradiente lineal del 0 al 60 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 372 miligramos (83 por ciento) del material deseado: H R N (CDCI3, 400 MHz) d 0.76-0.94 (m, 2H), 1.00-1.20 (m, 9H), 1.23-1.35 (m, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.35-1.43 (m, 1H), 1.54-1.65(111 , 5H), 1.66-1.74 (m, 1H), 2.45-2.50 (m, 2H), 3.37-3.51 (m, 2H), 3.57-3.66 (m, 2H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.28-4.38 (m, 1H), 4.40-4.43 (m, 1H), 5.03 (dd, 2H, = 12.3, J2 = 20.4), 5.10 (d, 1H, J = 8.1), 6.39 (d, 1H, J = 8.8), 7.21-7. 31 (m, 5H); HPLC-MS calculado para C29H46 N 207 (M + H+) 557.3, encontrado 557.5. Paso B. Una muestra del producto del Paso A (47 miligramos, 88 micromoles) se trató con alcohol bencílico (0.5 mililitros) y ácido t ri f I u o ro -a cét i co (0.5 mililitros), y se agitó durante 30 minutos. La reacción se apagó vertiéndola en una solución de NaHC03 acuoso saturado, y la capa acuosa se extrajo con dicloro-metano tres veces. Los orgánicos se secaron sobre MgS04, y se removió el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía en gel de sílice, utilizando un gradiente lineal del 0 al 60 por ciento de acetato de etilo en hexano, para proporcionar 28 miligramos (64 por ciento) del compuesto del título: HPLC-MS calculado para C28 H 34N206 (M + H+) 495.2, encontrado 495.5.
Ejemplo 12. (3 S )-[3 -c¡ el o p e n ti I- (2 S )-{[5- (3-f I uoro-fen¡l)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano.
Paso A. El terbutil-éster del ácido (3S)-[(2S)-bencfloxi-carbonil-amino-3-ciclopentil-propionil-amino]-4,4-dietoxi-butírico se preparó en un rendimiento del 47 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 11, Paso A, excepto que se utilizó Cbz-ciclopentil-alanina, sal de diciclohexil-amina, como el ácido: HPLC-MS calculado para C28H44 207 ( M + N a + ) 543.3, encontrado 543.5.
Paso B. Una muestra del terbutil-éster del ácido (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fen¡l)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-4,4-dietoxi-butírico se preparó en un rendimiento del 46 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 1, Paso B: HPLC-MS calculado para C31H43F 207 (M + H + ) 575.3, encontrado 575.4. Paso C. Una muestra del terbutil-éster del ácido (3S)-[3-ciclopent¡l-(2S)-[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-4,4-dietoxi-butírico (50 miligramos, 91 micromoles) se trató con HCI 4M en dioxano, y se agitó durante 1 hora. Luego se removió el solvente, y el residuo se purificó utilizando HPLC de preparación desencadenada por la masa, para proporcionar 15 miligramos (34 por ciento) del material deseado como una mezcla anomérica: HPLC-MS calculado para C25H29F 206 (M + H + ) 473.2, encontrado 473.3.
Ejemplo 13. (3 S )-[ (2 S )-t e r b u toxi - ca rb o n i l-a m i n o-4,4-dimet¡l-pentano¡l-amino]-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano. El compuesto del título se obtuvo en un rendimiento del 23 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 11, Paso A, excepto que se utilizaron la t- B oc- ci el o p e n t i l - al a n i n a y el (3S)-benciloxi-carbon¡l-amino-(2R)-etox¡-5-oxo-tetrahidrofurano conocido: H RMN (CDCI3, 400 Hz) d 0.96 (s, 9H), 1.25 (t, 3H, J = 7.1), 1.36 (dd, 1H, J-, = 8.6, J2 = 14.6), 1.44 (s, 9H), 1.92 (dd, 1H, = 3.8, J2 = 14.5), 2.41 (dd, 1H, = 10.3, J2 = 17.3), 2.84 (dd, 1H, = 8.6, J2 = 17.3), 3.64 (dq, 1H, J-, = 7.1, J2 = 9.6), 3.91 (dq, 1H, J 1 = 7.1 , J2 = 9.6), 4.08-4.96 (m, 1H), 4.66-4.78 (m, 2H), 5.44 (d, 1H, J = 5.3), 6.81 (d,1H, J = 7.4); HPLC-MS calculado para C18H32N208 ( + H + ) 373.2, encontrado 373.4.
Ejemplo 14. ( 3 S )-[3-c¡ el o p e n ti I - ( 2 S )-{[5- ( 3-f I uoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano.
Paso A. El (3S)-[(2S)-bencilox¡-carbonil-amino-3-ciclopent¡l-propionil-amino]-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano se obtuvo en un rendimiento del 28 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 11, Paso A, excepto que se utilizaron la Cbz-ciclopentil-alanina, sal de diciclohexil-am ina, y el (3S)-benciloxi-carbonil-amino-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano conocido: 1 H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 1.07-1.18 (m, 2H), 1.24 (t, 3H, J = 7.0), 1.47-1.57 (m, 2H), 1.57-1.68 (m, 3H), 1.73-1.88 (m, 4H), 2.39 (dd, 1H, Ji = 10.1, J2 = 17.1), 2.83 (dd, 1H, J1 = 8.7, J2 = 17.8), 3.58-3.68 (m, 1H), 3.86-3.96 (m, 1 H), 4.09-4.18 (m, 1 H), 4.67-4.77 (m, 1 H), 5.08-5.17 (m, 3H), 5.43 (d, 1 H, J = 4.5), 6.56 (d, 1 H, J = 7.9), 7.30-7.40 (m, 5H); HPLC-MS calculado para C22H3o 206 ( + H+) 419.2, encontrado 419.5. Paso B. El compuesto del título se preparó en un rendimiento del 71 por ciento, de una manera análoga al Ejemplo 1 , Paso B, excepto que se utilizó el (3S)-[(2S)-benciloxi-carbonil-amino-3-ciclopentil-propionil-amino]-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano como el material de partida: 1H RMN (CDCIs, 400 MHz) d 1.13-1.27 (m, 2H), 1.25 (t, 3H, J = 8.7), 1.48-1.70 (m, 4H), 1.78-2.03 (m, 5H), 2.48 (dd, 1 H, J-, = 10.4, J2 = 17.4), 2.85 (dd, 1 H, J1 = 8.6, J2 = 17.4), 3.65 (dq, 1H, J, = 7.1 , J2 = 9-6), 3.92 (dq, 1H, J, = 7.1, J2 = 9.6), 4.56-4.64 (m, 1 H), 4.70-4.79 (m, 1 H), 5.47 (d, 1 H, J = 5.3), 6.74 (d, 1 H, J = 8.0), 6.77 (d, 1 H, J = 3.6), 6.80 (d, 1H, J = 8.2), 7.02-7.08 (m, 1 H), 7.21 (d, 1 H, J = 3.6), 7.36-7.43 (m, 2H), 7.47-7.52 (m, 1 H); HPLC-MS calculado para C25H29FN2Os (M + H+) 473.2, encontrado 473.5.
Ejemplo 15. Ácido ( 3 S ) - (3- c i el o h exi I- (2 S )-{ [5-(3 fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo-butírico.
Paso A. 0.168 gramos del ácido 3-f I uoro-f en ¡I- borónico (1.2 milimoles, 1.2 equivalentes), 0.191 gramos del ácido 5-bromo-furan-2-carboxílico (1.0 milimoles, 1 equivalente), 0.375 mililitros de carbonato de sodio saturado, y 0.018 miligramos de aducto de cloruro de dicloro-(1 , 1 -bis-(difenil-fosfino)-ferroceno)-paladio (II) (0.025 milimoles, 2 por ciento molar), se agregaron a un tubo de microondas, agregando primero los reactivos secos, seguidos por 2 mililitros de agua y luego la base; el tubo se tapó, y el frasco se purgó con un gas inerte apropiado, tal como nitrógeno o argón. El tubo se sónico durante 5 minutos para romper cualesquiera grumos grandes, y la reacción se calentó en un reactor de microondas durante un tiempo fijo de 120 segundos a 200°C. La pasta acuosa se acidificó con ácido cítrico, y el producto se extrajo en acetato de etilo. La capa orgánica se secó sobre MgS04, se filtró, y se concentró a sequedad, dando como resultado 0.198 gramos del producto como un material rosado claro. Este producto fue el 98 por ciento puro, y fue adecuado para la síntesis adicional como estaba. LS/MS encontrado: 207 (M + H + ). Paso B. El compuesto del título se sintetizó mediante la misma ruta exacta que en el Ejemplo 1 , excepto que se utilizó S -ci c I o h exi l-a I a n i n a en lugar de S-ciclopentil-alanina. El producto se aisló como una mezcla de diaestereómeros alrededor del enlace de lactol. LC-MS calculado para C24H27F 206 M + H + : 459.18, encontrado 459.1. Ejemplo 16. (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-metoxi-5-oxo-tetrah id rof ura n o . compuesto del título se sintetizó directamente partir del producto del Ejemplo 15, mediante la disolución de 450 miligramos, de los cuales, en 8 mililitros de metanol seco, se agregó una cantidad traza de ácido trifluoro-acético, y la reacción se dejó agitándose durante 15 minutos. Luego el producto se purificó mediante HPLC de fase inversa, produciendo 120 miligramos (0.254 milimoles) del producto. HPLC-MS calculado para C25H29FN206 (M + H + ) 473.2, encontrado 473.2.
Ejemplo 17. (3S) [3-ciclohexil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]- amino}-propionil-amino]-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano.
El compuesto del título se sintetizó a partir del producto del Ejemplo 15, mediante la disolución de 80 miligramos, de los cuales en 5 mililitros de etanol seco, se agregó ortoformato de trietilo (1 mililitro), así como una cantidad traza de ácido fórmico. La reacción se dejó agitándose durante la noche, y el producto crudo se purificó mediante HPLC de preparación de fase inversa. Rendimiento: 25 miligramos. 1H RMN (CDCI3, 400 MHz) d 7.49 (d, J= 7.9 Hz, 1 H), 7.43-7.37 (m, 2H), 7.29 (d, J = 3.5 Hz, 1 H), 7.05 (td, J = 8.3, 2.5 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 3. 5 Hz, 1 H), 6.74 (t, J = 7.9 Hz, 2H), 5.47 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 4.79-4.65 (m, 2H), 3.96-3.88 (m, 1 H), 3.7-3.62 (m, 1 H), 2.88-2.82 (m, 1 H), 2.5-2.43 (m, 1H), 1.87-1.64 (m, 7H), 1.45-1.33 (m, 1H), 1.31-1.11 (m, 6H), 1.08-0.89 (m,2H). HPLC-MS calculado para CzeHaiFNzOe (M + H + ) 487.2, encontrado 487.2.
Ejemplo 18. Ácido (3 S ) -((2 S)- (3-ci a n o-f en i I-carbonil-amino)-3-cicl pentil-propionil-amino)-4-oxo-butírico. 1H RMN (CD3OD, 400 Hz) d 8.21 (m, 1 H), 8.14 (m, 1 H), 7.88 (m, 1 H), 7.66 (dd, J = 7.9, 7.8 Hz, 1 H), 4.58 (m, 1 H), 4.30 (m, 1 H), 2.68 (ddd, J = 16.1 , 10.4, 5.1 Hz, 1 H), 2.52 (ddd, J = 16.1, 8.2, 2.8 Hz, 1H), 1.82-1.96 (m, 6H), 1.65 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 1.23 (m, 1H), 0.91 (m, 1 H); HPLC-MS calculado para C2oH24 305 (M + H + ) 386.4, encontrado 386.5.
Ejemplo 19. Ácido (3S)-(3-c¡clopentil-(2S)-(ciclopropil-carbonil-amino)-prop¡onil-amino)-4-oxo-butírico.
HPLC-MS calculado (M + H+) 325.2, encontrado 325.4.
Ejemplo 20. Ácido (3 S ) - (3-ci el opentil- (2S)-(tetrahidro-piran-4-iloxi-carbonil-amino)-propionil-amino)-4-oxo-butírico .
HPLC-MS calculado para C18H28N207 (M + H+) 385.2, encontrado 385.4.
Ejemplo 21. Ácido (3 S )- (3-cicl o p ro pi l-(2S )-(ciclopropil-carbonil-am¡no)-propionil-amino)-4-oxo-butír¡co. 1H RMN (CD3OD, 600 MHz) d 4.57 (dd, J = 7.8, 3.9 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 7. 8,6. 2 Hz), 4.27 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.58- 1.68 (m, 1H), 0.84 (m, 3H), 0.77 (m, 4H), 0.47 (m, 3H), 0.09-0.17 (m, 2H); HPLC-MS calculado para C14H2i 205 (M + H + ) 297.3, encontrado 297.4.
Ejemplo 22. Ácido (3S)-((2S)-(ciclopropil-carbon¡l-amino)-4,4-dimetil-pentanoil-amino)-4-oxo-butírico. 1H RMN (CD3OD, 600 MHz) d 4.56 (dd, J = 8.6, 4.0 Hz, 1H), 4.43 (m, 1H), 4.22 (m, 1H), 2.48 (m, 1H), 1.79 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.53 (m, 1 H), 0.95 (s, 9H), 0.86 (m, 4H), 0.76 (m, 3H); HPLC-MS calculado para C15H25N205 (M + H+) 313.4, encontrado 313.6.
Ejemplo 23. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)- {[5-(3-trifluoro-met¡l-fenil)-furan-2-carbonil]-am¡no}-propionil-amino)-4-oxo-butír¡co. 1H RMN (CD3OD, 600 MHz) d 8.25 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.29 (m, 1 H), 7.11 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.36 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.50 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.63 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.25 (2H); HPLC-MS calculado para C24H26F3N2O6 (M + H + ) 495.5, encontrado 495.2. emplo 24. Ácido (3S)-(3-ciclopentiI-(2S) trifluoro-metil-fen¡l-carbonil-amino)-prop¡onil-amino)-4-oxo-butírico. 1H RMN (CD3OD, 600 MHz) d 8.19 (m, 1H), 8.12 (m, 1H), 7.86 (m, 1 H), 7.69 (m, 1 H), 5.48 (m, 1H), 4.60 (m, 1H), 4.30 (m, 1H), 2.66 (m, 1H), 2.53 (m, 1H), 1.90 (m, 5H), 1.67 (m, 2H), 1.58 (m, 2H), 1.26 (m, 2H); HPLC-MS calculado para C2oH24F3N205 (M + H+) 429.4, encontrado 429.2.
Ejemplo 25. (3S )-[3-ci clopenti l-(2 S)-{[5-(3-f I uor 0-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-isopropoxi- 5-oxo-tetrahidrofurano.
H R N (CDCI3l 400 MHz) d 7.82 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.37 (m, 2H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.11 (m, 1H), 7.03 (ddd, J = 10.8, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.71 (m, 1H), 4.31 (m, 1H), 3.97 (m, 1H), 2.97 (dd, J = 18.0, 7.7 Hz, 1H), 2.45 (dd, J = 18.0, 1.8 Hz, 1H), 1.89 (m, 6H), 1.60 (m, 2H), 1.52 (m, 2H), 1.21 (dd, J = 6.1, 4.8 Hz, 6H), 1.17 (m, 2H); HPLC-MS calculado para C26H32FN2O6 (M + H + ) 487.5, encontrado 487.3.
Ejemplo 26. (3S)-[3-ciclopenti l-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-ciclopentoxi-5-oxo-tetrahidrofurano. Calculado [M + H] para C28 H34 N206 513.6, encontrado: 513.3. Ejemplo 27. (3S)-[3-c¡clopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-ciclopentil-metoxi-5-oxo-tetrahidrofurano. 1H R N (CDC , 400 Hz) d 7.50 (m, 1H), 7.41 (m, 2H), 7.22 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.06 (m, 1H), 6.78 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.73 (dd, J = 21.0, 8.3 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.76 (m, 1H), 4.61 (m, 1 H), 3.76 (dd, J = 9.2, 7.1 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.1, 7.5 Hz, 1H), 2.87 (dd, J = 17.4, 8.6 Hz, 1H), 2.47 (dd, J = 17.4, 10.3 Hz, 1H), 2.15 (m, 1 H), 1.94 (m, 1H), 1.83 (m, 4H), 1.63-1.74 (m, 6H), 1.47-1.58 (m, 5H), 1.19 (m, 4H); HPLC-MS calculado para C29H36FN206 (M + H + ) 527.6, encontrado 527.3.
B. Ensayos para la Actividad Inhibidora de Catepsina. Catepsi na S El sustrato óptimo para la catepsina S, acetilo-hlstidina-prolina-vallna-lisina-aminocarbamoilcumarina, se identificó a partir de un rastreo de una biblioteca de combinación de sustratos de péptidos fluorogénicos (Harris, J. L., B. J. Backes y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 2000, 97(14), 7754-9). Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina S, en una concentración final de 0.3 a 3 nM (sitio activo), se incuba con los compuestos en doce concentraciones variables, en un regulador que contiene NaAc 100 m M (pH de 5.5), EDTA 1 mM, NaCI 100 m M , Brij 35 al 0.01%, durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones de control en ausencia de inhibidor se llevan a cabo en réplicas de 24. Las reacciones se inician agregando el sustrato, la acetilo- histidina-prolina-valina-lisina-amino-carbamoil-cumarina, hasta una concentración final de 50 µ . El índice de hidrólisis del sustrato se mide monitoreando el incremento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por medio de la enzima. Las constantes de inhibición aparentes para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima (Kuzmic, P., K. C. Elrod y colaboradores, Anal. Biochem. 2000, 286(1), 45-50), y luego se utilizan para calcular las constantes de inhi ición para los inhibidores competitivos.
Catepsina K El sustrato óptimo para la catepsina K, acetilo-lisina-histidina-prolina-lisina-amino-carbamoil-cumarina, se identificó a partir de un rastreo de una biblioteca de combinación de sustratos de péptidos fluorogénicos (Harris, J. L., B. J. Backes y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 2000, 97(14), 7754-9). Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina K, en una concentración final de 3.5 n M (sitio activo), se incuba con los compuestos en doce concentraciones variables, en un regulador que contiene NaAc 100 m M (pH de 5.5), EDTA 1 mM, NaCI 100 m M , Brij-35 al 0.01 por ciento, durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones de control en ausencia de inhibidor se llevan a cabo en réplicas de 24. Las reacciones se inician agregando el sustrato, la acetilo-lisina-histidina-prolina-lisina-amino-carbamoil-cumarina, hasta una concentración final de 40 µ . El índice de hidrólisis del sustrato se mide monitoreando el incremento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por medio de la enzima. Las constantes de inhibición aparentes para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima (Kuzmic, P., K. C. Elrod y colaboradores, Anal. Biochem. 2000, 286(1), 45-50), y luego se utilizan para calcular las constantes de inhibición para los inhibidores competitivos.
Catepsi na L El sustrato óptimo para la catepsina L, acetilo-histidina-lisina-fenilalanina-lisina-amino-carbamoil-cumarina, se identificó a partir de un rastreo de una biblioteca de combinación de sustratos de péptidos fluorogénicos (Harris, J. L., B. J. Backes y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci.
EUA 2000, 97(14), 7754-9). Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina L, en una concentración final de 0.1 nM (sitio activo), se incuba con los compuestos en doce concentraciones variables, en un regulador que contiene NaAc 100 nM (pH de 5.5), EDTA 1 mM, NaCI 100 m M , Brij-35 al 0.01 por ciento, durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones de control en ausencia de inhibidor se llevan a cabo en réplicas de 24. Las reacciones se inician agregando el sustrato, la acetilo-histidina-lisina-fenilalanina-lisina-amino-carbamoil-cumarina, hasta una concentración final de 20 µ M . El índice de hidrólisis del sustrato se mide monitoreando el incremento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por medio de la enzima. Las constantes de inhibición aparentes para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima (Kuzmic, P., K. C. Elrod y colaboradores, Anal. Biochem. 2000, 286(1), 45-50), y luego se utilizan para calcular las constantes de inhibición para los inhibidores competitivos. Catepsina B El sustrato óptimo para la catepsina B, la acetilo-histidina-prolina-valina-lisina-amino-carbamoil-cumarina, se identificó a partir de un rastreo de una biblioteca de combinación de sustratos de péptidos fluorogénicos (Harris, J. L., B. J. Backes y colaboradores, Proc. Nati. Acad. Sci. EUA 2000, 97(14), 7754-9). Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros en placas de microtitulación de 384 pozos. La catepsina B, en una concentración final de 1.5 nM (sitio activo), se incuba con los compuestos en doce concentraciones variables, en un regulador que contiene NaAc 100 nM (pH de 5.5), EDTA 1 mM, NaCI 100 mM, Brij-35 al 0.01 por ciento, durante 20 minutos a temperatura ambiente. Las reacciones de control en ausencia de inhibidor se llevan a cabo en réplicas de 24. Las reacciones se inician agregando el sustrato, la acetilo-histidina-prolina-valina-lisina-amino-carbamoil-cumarina, hasta una concentración final de 10 µ?. El índice de hidrólisis del sustrato se mide monitoreando el incremento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por medio de la enzima. Las constantes de inhibición aparentes para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima (Kuzmic, P., K. C. Elrod y colaboradores, Anal. Biochem. 2000, 286(1), 45-50), y luego se utilizan para calcular las constantes de inhibición para los inhibidores competiti os.
Las constantes de inhibición para la inhibición de catepsina S preferidas para los compuestos de la presente invención son menores a 10 µ?. Las constantes de inhibición más preferidas para los compuestos de la presente invención son menores a 1.0 µ . Las constantes de inhibición muy preferidas para los compuestos de la presente invención son menores a 0.1 µ? . La selectividad para la catepsina S en la presencia de isozimas de catepsina se determinó por la proporción de la constante de inhibición de isozima de catepsina de un compuesto de la presente invención a la constante de inhibición de catepsina S del mismo compuesto. Los compuestos preferidos de la presente invención selectivos para la catepsina S, tienen proporciones mayores de 10. Los compuestos más preferidos de la presente invención selectivos para la catepsina S tienen proporciones mayores de 100. Los compuestos muy preferidos de la presente invención selectivos para la catepsina S tienen proporciones mayores de 1 ,000.
Tabla I: Datos de Ensayo para los Inhibidores de la Catepsina S.
Ej em p lo K¡ Selectividad Selectividad Selectividad Cat. para Cat. S para Cat. S para Cat. S Sa sobre Cat. sobre Cat. sobre Cat. Kb Lb Bb 1 + + + + + + + + + 2 + + + + + + + + + + 3 + + + + + + + + 4 + + + + + + + + + 5 + + + + + + + + 6 + + + + + + + + + + 7 + + + + + + + + + + 8 + + + + + + + + + + 9 + + + + + + + 10 + + + + + + + + + + + 11 + + + + + 12 + + + + + + + + 13 + + + + + 15 + + + + + + + + + + 16 + + + + + 18 + + + + + + + + + 19 + + + + + + + + + + + 20 + + + + + + + + + + 21 + + + + + + + + 22 + + + + + + + + + + 23 + + + + + + + + + + + 24 + + + + + + + + + 26 + + + + + + + + + + aConstante de inhibición de catepsina S para los compuestos de la Fórmula I: +, <10 µ?; + + , <1.0 µ?; + + + , <0.1 µ M . bSelectividad de los compuestos de la Fórmula I para la catepsina S sobre otra catepsina: +, >10; + + , >100, + + + , >1000.
C. Ensayos para la Actividad Inhibidora de Caspasa. Las caspasas (proteasas específicas de aspartato de cisteinilo) son una familia de proteasas de cisteína con cuando menos doce miembros humanos y una fuerte conservación filogenética, que se ha encontrado que tienen papeles críticos tanto en la maduración como en la apoptosis de la citoquina (R. V. Talanian y colaboradores, J. Med. Chem. 2000, 43, 3351; S. Ashwell Expert Opin. Ther. Patents 2001 , 11 , 1593).
Ensayo de Inhibición para la Caspasa 1 : Se empleó el sustrato ampliamente utilizado para la caspasa 1, acetilo-triptófano-glutamato-histidina-ácido aspártico-aminocarbamoilcumarina. Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros, en placas de microtitulación de 384 pozos. La caspasa 1, en una concentración final de 0.2-1 n (sitio activo), se incuba con los compuestos en doce concentraciones variables en un regulador conteniendo HEPES 20 m (pH de 7.4), EDTA 1 m M , NaCI 100 m M , CHAPS al 0.1 por ciento, sacarosa al 10 por ciento, DTT 10 m durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se llevan a cabo reacciones de control en ausencia del inhibidor en réplicas de 12. Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato hasta una concentración final de 4 µ?. Se mide la velocidad de hidrólisis del sustrato mediante el monitoreo del incremento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por parte de la enzima. Las constantes de inhibición aparente para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima (Kuzmic, Elrod y colaboradores, 2000), y luego se utilizan para calcular las constantes de inhibición para los inhibidores competitivos (Km = 8 µ?). Ensayo de Inhibición para la Caspasa 3: Se empleó el sustrato ampliamente utilizado para la caspasa 3, a cet i I o-as pa rt a t o-g I u t a m a t o-va I i n a- áci d o aspártico-aminocarbamoUcumarina. Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros, en placas de microtitulación de 384 pozos. La caspasa 3, en una concentración final de 0.2-1 nM (sitio activo), se incuba con los compuestos en doce concentraciones variables en un regulador conteniendo HEPES 20 m (pH de 7.4), E D TA 1 m , NaCI 100 mM, CHAPS al 0.1 por ciento, sacarosa al 10 por ciento, DTT 10 mM durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se llevan a cabo reacciones de control en ausencia de inhibidor en réplicas de doce. Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato hasta una concentración final de 2 µ?. La velocidad de hidrólisis del sustrato se mide mediante el monitoreo del incremento en la fluorescencia a una longitud de onda de excitación de 380 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por parte de la enzima. Las constantes de inhibición aparente para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima (Kuzmic, Elrod y colaboradores, 2000), y luego se utilizan para calcular las constantes de inhibición para los inhibidores competitivos (Km = 9.7 µ?). Ensayo de Inhibición para la Caspasa 8: Se empleó el sustrato ampliamente utilizado para la caspasa 8, acetilo-aspartato-glutamato-valina-ácido aspártico-aminocarbamoilcumarina. Se llevan a cabo mediciones cinéticas en un volumen de reacción total de 30 microlitros, en placas de microtitulación de 384 pozos. La caspasa 8, en una concentración final de 0.2-1 nM (sitio activo), se incuba con los compuestos en doce concentraciones variables en un regulador conteniendo HEPES 20 m (pH de 7.4), EDTA 1 m M , NaCI 100 mM, CHAPS al 0.1 por ciento, sacarosa al 10 por ciento, DTT 10 mM durante 20 minutos a temperatura ambiente. Se llevan a cabo reacciones de control en ausencia del inhibidor en réplicas de doce. Las reacciones se inician mediante la adición del sustrato hasta una concentración final de 2 µ?. La velocidad de hidrólisis del sustrato se mide mediante el monitoreo del incremento en la fluorescencia a una longitud de excitación de 380 nanómetros, y a una longitud de onda de emisión de 450 nanómetros, que resulta de la disociación del enlace de anilina en el sustrato por parte de la enzima. Las constantes de inhibición aparente para los compuestos se determinan a partir de las curvas de progreso de la enzima (Kuzmic, Elrod y colaboradores, 2000), y luego se utilizan para calcular las constantes de inhibición para los inhibidores competitivos (Km = 25.7 µ ).
Tabla II: Datos de Ensayo para los Inhibidores de Cas pasa Constante de inhibición de caspasa-1 , -3, y -8, para los compuestos de la Fórmula I: 0, > 1 µ M ; 00, >10 µ ; 000, >100 µ? .
Aunque la invención anterior se ha descrito con algún detalle a manera de ilustración y ejemplo para propósitos de claridad de entendimiento, será obvio que se pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas. En adición, cada referencia proporcionada en la presente se incorpora por referencia en su totalidad hasta el mismo grado como si cada referencia fuera individualmente incorporada por referencia.

Claims (27)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable o profármaco del mismo, en donde: Y es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: A es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2- y -CH2CH2-; R5 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono, ciclo-alquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido por alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, y bencilo; X es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -0-CR1R2-C( = 0)-Q, - C R 3 H - O - C ( = O) -2 , -CH2-CHR3-C( = 0)-2, -CR3H-CH2-C( = 0)-W, - C R3 H -C H 2- C ( = O) -W, -CR4H-NH-C( = 0)-W, -0-CR1R2-B-R6, -CR3H-NH-C( = 0)-0-Z, -CHR4-NH-C( = 0)-R7, y - C H R - N H-S ( = O ) 2- R 8 ; Q es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e indolinilo, sustituidos con 0 a 2 RQ, en donde Q está conectado con -C( = 0)- por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; y NR25R26; cada RQ es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, - S ( = O) 2 C H 3- , acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3> OCF3, y N R 1 °R 11 ; W es morfolinilo, en donde W está conectado a -C( = 0)- por medio del átomo de nitrógeno del anillo; Z es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en tetra h i d ro-f u ran i I o , tetrahidro-piranilo, t i o -tetrahidro-piranilo, tio-tetrahidro-furanilo, pirrolidinilo, piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, e indolinilo, cada uno sustituido con 0 a 2 Rz, en donde Z se conecta a -0-C( = 0)- por medio de un átomo de carbono del anillo; cada Rz es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, -S( = 0)2CH3, acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, y N R °R 11 ; B es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2-, -OCH2-, -NR11CH , -CH2CH2-, y un enlace; cada R es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1a, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -S-, -S( = 0)-, y -S(=0)2-; un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno sustituido con 0 a 2 R1b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b; fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; cada R a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R1c, un perfluoro-fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R , un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR 2, C ( = O) N 12 R , S ( = O ) 2 N R 12 11 , acetilo, -SCH3, -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3) -N R 1 °R 11 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perfluoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R3 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con 1 R3a; cada R3a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un ciclo-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b, y un biciclo-alquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 ; cada R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; cada R4a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un ciclo-alquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b, y un biciclo-alquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b; R6 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y 0 a 2 R1c; y un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c; cada R6a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido con 0 a 3 R c; un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R G; R7 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en , O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y 0 a 2 R1 c; un fenilo sustituido con 0 a 3 R1 c, OCH2Ph, O-ter-Bu, y cicloaíquüo de 3 a 6 átomos de carbono; R8 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un fenilo sustituido con 0 a 3 R c, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 hetero-átomos, siendo cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; cada R 0 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-C( = 0)-, y (alquilo de 1 a 4 átomos de carbono)-S( = 0)2-; cada R11 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; y cada R 2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 4 átomos de carbono.
2. El compuesto de I a reivindicación 1, en donde este compuesto tiene la Fórmula la: en donde: A es -CH2-¡ R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4 se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b; cada R 1 b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; y W es morfolinilo, en donde W se conecta a -C( = 0)-por medio del átomo de nitrógeno del anillo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto tiene la Fórmula Ib: en donde: R3 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R3a; R3a se selecciona a partir del grupo que consiste en un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b; cada R1b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; y W es morfolinilo, en donde W se conecta a -C( = 0)-por medio del átomo de nitrógeno del anillo.
4. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto tiene la Fórmula le: en donde: R3 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R3a; R3a se selecciona a partir del grupo que consiste en un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b, y un bi cicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b; cada R1 se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; y W es morfolinilo, en donde W se conecta a -C( = 0)-por medio del átomo de nitrógeno del anillo.
5. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde este compuesto tiene la Fórmula Id: en donde: A es -CH2-; R es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H, un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R a, en donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -S-, -S( = 0)-, y -S( = 0)2-; un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno sustituido con 0 a 2 R1b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b; fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c; cada R1 a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R1c, un perfluoro-fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2-CH3, y acetilo; cada R c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O) N R 2 R 11 , S ( = O ) 2 N R 12 R 1 , acetilo, -SCH3, -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, -N R 1 °R 1 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perf luoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; cada R2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; Q es un heterociclo seleccionado a partir del grupo que consiste en p i rro I i d i n i I o , piperidilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, i p er az i n i 1 o , e i n d o I i I o , sustituido con 0 a 2 RQ, en donde Q se conecta a -C( = 0)- por medio de un átomo de nitrógeno del anillo; y cada RQ es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en OH, -S( = 0)2CH3, acetilo, =0, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, y NR10R11.
6. El compuesto de la reivindicación 5, en donde: R1 es un alquilo 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con O a 2 R1b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con O a 2 R1b; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; R2 es H; y Q se selecciona a partir del grupo de un mor.folinilo, p i r rol id i n i I o , piperidilo, y pi p e ra z i n i I o , en donde Q se conecta a -C( = 0)- por medio de un átomo de nitrógeno del anillo.
7. El compuesto de la reivindicación 1 , en donde este compuesto tiene la Fórmula le: en donde: R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b, y un b i ci c I o a I q u i I o de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1b; cada uno R1b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; R8 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, y un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R c; y cada R 1 c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR 2, C ( = O ) N R 12 R 11 , S ( = O ) 2 N R 12 R 11 , acetilo, -SCH3, -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, -N R 1 °R 1 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perfluoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono.
8. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto tiene la Fórmula If: en donde: A es -CH2-; R4 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R4a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 , y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b; cada R1 b se selecciona independientemente a partir del grupo que consiste en un H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, - S( = 0)2CH3, y acetilo; R7 es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroariio de 5 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroariio está sustituido con un R6a y 0 a 2 R1c; un fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, OCH2Ph, O-terbutilo, y cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono; cada R1 c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O ) N R 2 R 11 , S ( = O ) 2 N R 12 R , acetilo, -SCH3, -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, N R 10 R 1 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perf luoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R6a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido con 0 a 3 R c; un heteroariio de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 átomos de carbono heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroariio está sustituido con 0 a 3 R1c.
9. El compuesto de la rei indicación 1, en donde este compuesto tiene la Fórmula Ig: en donde: A es -CH2-; cada R1 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H , un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R 1 a e n donde este alquilo de 1 a 6 átomos de carbono está opcionalmente sustituido con un heteroátomo seleccionado a partir del grupo que consiste en -O-, -S-, -S( = 0)-, y -S( = 0)2-; un alquenilo de 2 a 6 átomos de carbono, un alquinilo de 3 a 6 átomos de carbono, un cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono, cada uno sustituido con 0 a 2 R1 b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b; fenilo sustituido con 0 a 3 R1c, un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; cada R a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un arilo de 6 a 10 átomos de carbono sustituido con 0 a 3 R u n perfluoro-fenilo, un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros o bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c, un cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 , un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b, y un perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono; cada R1 b es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H , alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S( = 0)2CH3, y acetilo; cada R1c es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, OH, F, Cl, Br, CN, N02, COOR12, C ( = O ) N R 12 R 1 , S ( = O ) 2 N R 12R 11 , acetilo, -SCH3, -S( = 0)CH3, -S( = 0)2CH3, N R 10 R 11 , alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, perfluoro-alquilo de 1 a 3 átomos de carbono, perf luoro-alcoxilo de 1 a 3 átomos de carbono, y un alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; y cada R2 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en H y alquilo de 1 a 6 átomos de carbono; B es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en -CH2-, -OCH2-, -NR CH2-, -CH2CH2-, y un enlace; R6 es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un heteroarilo monocíclico de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátom os, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con un R6a y de 0 a 2 R1 c; un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; y cada R6a es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en fenilo sustituido con 0 a 3 R c; un heteroarilo de 5 a 6 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c.
10. El compuesto de la rei indicación 9, en donde: R1 es un alquilo de 1 a 2 átomos de carbono sustituido con un R4a; R a se selecciona a partir del grupo que consiste en un terbutilo, un cicloalqullo de 3 a 7 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R1 b, y un bicicloalquilo de 7 a 11 átomos de carbono sustituido con 0 a 2 R b; cada R es independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en un H, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono, alcoxilo de 1 a 6 átomos de carbono, CF3, OCF3, -S ( = O )2C H 3 , y acetilo; R2 es H; R6 es un heteroarilo bicíclico de 8 a 10 miembros que contiene de 1 a 4 heteroátomos, cada uno independientemente un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en N, O, y S, en donde este heteroarilo está sustituido con 0 a 3 R1c; y B es -CH2-.
11. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto tiene la Fórmula l h : en donde: A es -CH2-.
12. El compuesto de la reivindicación 1, en donde este compuesto es un miembro seleccionado a partir del grupo que consiste en: 1. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo- butírico; 2. Ácido (3S)-{3-ciclopentil-(2S)-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionil-amino}-4-oxo-butírico; 3. (3S)-{3-c¡clohexil-(2S)-(morfoIin-4-carboniloxi)-propionil-amino}-4-oxo-but frico; 4. Ácido (3S)-[(2R)-ciclopentil-metil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiril-amino]-4-oxo-butírico¡ 5. Ácido (3S)-[(1 S)-ciclopentil-metil-2-(5, 6-dicloro-benzoimidazol-1-il)-etoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butírico; 6. Ácido (3S)-{(2R)-ciclohexil-m etil-4-morfolin-4-il-4-oxo-butiril-amino}-4-oxo-butír¡co; 7. Ácido (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-(3-trif luoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-am¡no]-4-oxo-butírico; 8. Ácido (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-(3-trífluoro-metoxi-bencen-sulfonil-amino)-propionil-amino]-4-oxo-butírico; 9. Ácido (3S)-[3,3-dimetil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-butoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butírico; 10. Ácido (3S)-[2-ciclohexil-(1 S)-(morfolin-4-carbonil)-etoxi-carbonil-amino]-4-oxo-butírico; 11. Ácido (3S)-[(2S)-benciloxi-carbonil-amino-3-ciclohexil-propionil-amino]-2-benciloxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 12. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 13. (3S)-[(2S)-terbutoxi-carbonil-amino-4,4-dimetil-pentanoil-amino]-(2R)-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 14. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-([5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-(2R)-etoxi-5 oxo-tetra idrofurano; 15. Ácido (3S)-(3-ciclohexil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo butírico ; 6. (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-metoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 17. (3S)-[3-ciclohexil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furart-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-etoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; 18. Ácido (3S)-((2S)-3-(ciano-fenil-carbonil-amino)-3-ciclopentil-propionil-amino)-4-oxo-butirico; 19. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-(ciclopropil-carbonil-amino)-propionil-amino)-4-oxo-butirico; 20. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-(tetrahidro piran-4-¡loxicarbonil-am¡no)-propionil-amino)-4-oxo-butírico; 21. Ácido (3S)-(3-ciclopropil-(2S)- (c¡clopropil-carbonil-am¡no)-propionil-amino)-4-oxo-butírico; 22. Ácido (3S)-((2S)-(ciclopropil-carbonil-amino)-4,4-dimetil-pentanoil-amino)-4-oxo-butírico; 23. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-trifluoro-metil-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino)-4-oxo-butírico; 24. Ácido (3S)-(3-ciclopentil-(2S)-(3-trifluoro-metilfenil-carbonil-amino)-propionil-amino)-4-oxo-butírico; 25. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbonil]-amino}-propionil-amino]-2-isopropox¡-5-oxo-tetrahidrofurano; 26. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbon¡l]-amino}-propionil-amino]-2-ciclopentoxi-5-oxo-tetrahidrofurano; y 27. (3S)-[3-ciclopentil-(2S)-{[5-(3-fluoro-fenil)-furan-2-carbon¡l]-amino}-propionil-am¡no]-2-c¡clopenti[-metoxi-5-oxo-tetrahidrofurano.
13. El compuesto de la rei indicación 1, en donde este compuesto no inhibe a una caspasa.
14. El compuesto de la reivindicación 13, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 10 veces mayor que la constante de inhibición para la catepsina S.
15. El compuesto de la reivindicación 13, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 100 veces mayor que 5 la constante de inhibición para la catepsina S.
16. El compuesto de la reivindicación 13, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 1,000 veces mayor que la constante de inhibición para la catepsina S. 10
17. El compuesto de la reivindicación 13, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 10,000 veces mayor que la constante de inhibición para la catepsina S.
18. Una composición farmacéutica, comprendiendo 15 esta composición un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 , y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
19. Un método para inhibir selectivamente la actividad de la catepsina S en un mamífero que lo necesite, 2o el cual comprende administrar a este mamífero una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1.
20. El método de la reivindicación 19, en donde la constante de inhibición de la catepsina S para un compuesto ,- de la Fórmula I es menor a 10 µ?.
21. El método de la reivindicación 20, en donde la constante de inhibición de la catepsina S para un compuesto de la Fórmula I es menor a 1.0 µ?.
22. El método de la reivindicación 21, en donde la constante de inhibición de la catepsina S para un compuesto de la Fórmula I es menor a 0.1 µ?.
23. El método de la reivindicación 19, en donde se inhibe la catepsina S, pero no se inhibe una caspasa.
24. El método de la reivindicación 23, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 10 veces mayor que la constante de inhibición para la catepsina S.
25. El método de la reivindicación 24, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 100 veces mayor que la constante de inhibición para la catepsina S.
26. El método de la reivindicación 24, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 1 ,000 veces mayor que la constante de inhibición para la catepsina S.
27. El método de la reivindicación 24, en donde la constante de inhibición del compuesto para cuando menos una caspasa, es cuando menos 10,000 veces mayor que la constante de inhibición para la catepsina S.
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