JP5734181B2 - 無機ナノ粒子、その調製および使用 - Google Patents
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Description
驚くべきことに、酸素を含む材料、好ましくは酸素を含む結晶化無機材料、なおより好ましくは酸化物でできているナノ粒子が、動物における異常な細胞、組織または器官を妨害し、変化させまたは破壊することを意図した局所照射の治療効果を高め得ることが本発明者らによって見出され、ここに、該無機材料の密度は少なくとも7g/cm3、好ましくは7g/cm3を超え、特に酸化物でできているナノ粒子については7g/cm3を超えて15g/cm3未満である。
−例えば、CeO2、Nd2O3、Sm2O3、Eu2O3、Gd2O3、Tb2O3、Dy2O3、Ho2O3、Er2O3、Tm2O3、Yb2O3、Lu2O3およびそれらの混合物よりなる群から選択し得るランタニド元素からの適当な酸化物;
−例えば、HfO2、TaO2、Ta2O5、WO2、WO3、ReO2、OsO2、IrO2、PtO、PtO2、HgO、Hg2O、Tl2O3、PbO、Pb2O3、Pb3O4、PbO2、PoO2、Bi2O3およびそれらの混合物よりなる群から選択し得る元素の周期分類の第6周期の金属元素からの適当な酸化物;
−例えば、NbO、RuO2、Rh2O3、RhO2、PdO、Ag2O、AgO、CdO、In2O3およびそれらの混合物よりなる群から選択し得る元素の周期分類の第5周期の金属元素からの適当な酸化物。
特定のナノ粒子中の(単数または複数の)酸化物および(単数または複数の)タングステートの混合物も可能である。
−酸素を含む無機材料の調製を許容する化学元素を提供し、ここに該材料の密度は少なくとも7g/cm3、好ましくは7g/cm3を超えるものであり、特に酸化物でできたナノ粒子については7g/cm3を超えて15g/cm3未満であり、
-(水溶液、アルコール溶液ほかのような)極性媒体中の該化学元素の沈殿および結晶化によって該化学元素からナノ粒子またはナノ粒子集合体を調製し、ついで、所望により、
-先に記載した表面処理剤を用いてナノ粒子または集合体をコーティングする
ことを含む、前記に定義したようなナノ粒子またはナノ粒子集合体またはそれらの混合物を製造する方法に関する。
-pHは好ましくは7ないし14付近に有利に調節し;
-前駆体(化学元素)濃度は、好ましくは10-3ないし3モル/l付近に有利に調節し;
-イオン強度は、好ましくは10-3モル/lないし5モル/l付近;好ましくは10-3モル/lないし3モル/l付近に有利に調節し;
-温度は、好ましくは20℃ないし350℃付近に有利に調節する。
a)前駆体として、ランタニド系列元素のまたは周期分類の第5または6周期の群からの化学元素を提供し、ここにその化学元素は酸素を含む無機材料、特に酸化物またはタングステート、好ましくは酸化物を形成することができ、該材料の密度は少なくとも7g/cm3、好ましくは7g/cm3を超える、特に酸化物でできたナノ粒子については、7g/cm3を超えて15g/cm3未満、特に8ないし14g/cm3または8ないし12g/cm3であり、
b)好ましくはpH、温度、媒体のイオン強度および/または前駆体濃度を調節することによって工程a)の前駆体を極性媒体中に沈殿させ、所望により錯体形成剤を加え、
c)所望により、熱処理を介して沈澱物を結晶化させ、
d)所望により、工程b)またはc)の終了時に得られた懸濁液を洗浄して、その中に存在するいずれの不純物、塩および/または錯体形成剤も除去し、
e)所望により、懸濁液中に存在するナノ粒子または集合体の表面を荷電するために解膠工程を行い、ついで、所望により
f)ナノ粒子または集合体をコーティングする。
-特に水酸化テトラメチルアンモニウム(TMAOH)のような塩基を用いて(特にHfCl4またはHfOCl2溶液のような)ハフニウム前駆体の溶液を沈殿させ、
-所望により懸濁液を攪拌しながら、例えば、50℃を超える、好ましくは少なくとも100℃の熱処理を介して、かく得た非晶質無機懸濁液を結晶化させ、
-所望により、かく得た結晶化材料を洗浄および/または解膠し、
-所望により、前記に定義した表面処理剤と接触させて該材料を置くことによって該結晶化材料をコーティングする。
-2ないし50KeVの表面X-線(数ミリメートルの浸透);
-50ないし150KeVのX-線:診断のみならず療法においても;
-6cmの組織厚みに浸透する200ないし500KeVのX-線(オルト電圧);
-1000KeVないし25,000KeVのX-線(メガ電圧)。例えば、前立腺ガンの治療用のナノ粒子の励起は、15,000KeVのエネルギーの5焦点(five focused)X-線を介して行うことができる。
実施例1:コーティング剤としてトリメタリン酸ナトリウムを用いる、7g/cm3を超える密度を有する酸化ハフニウム(HfO3)ナノ粒子またはナノ粒子集合体の生物学的適合性の懸濁液
テトラメチルアンモニウムヒドロオキシド(TMAOH)溶液を40gのHfCl4溶液に添加する。最終的な懸濁液が7ないし13よりなるpHに達するまで、TMAOH溶液の添加を行う。白色沈澱物を得る。沈澱物をさらにオートクレーブに移し、120℃ないし300℃よりなる温度で加熱して結晶化を行う。冷却した後、懸濁液を脱イオン水で洗浄する。
ナノ粒子またはナノ粒子集合体の安定な懸濁液を得るために、解膠化工程を行う。ついで、トリメタリン酸ナトリウムの懸濁液を解膠化溶液に加え(加えたトリメタリン酸ナトリウムの量は、致死量(LD)50/5未満である)、懸濁液のpHを6.5ないし7.5よりなるpHに調節する。イン・ビトロ(in vitro)実験については、このステージで0.22μmフィルターを用いて滅菌工程を行う。イン・ビボ(in vivo)実験については、滅菌工程の前後にグルコース5%を用いた処方化工程を行うことができる。以下の表は、かく得た生物学的適合性のナノ粒子またはナノ粒子集合体の懸濁液の主な特徴を示す。
テトラメチルアンモニウムヒドロオキシド(TMAOH)溶液を40gのHfCl4溶液に添加する。最終的な懸濁液が1ないし5よりなるpHに達するまで、TMAOH溶液の添加を行う。白色沈澱物を得る。沈澱物をさらにオートクレーブに移し、120℃ないし300℃よりなる温度で加熱して結晶化を行う。冷却した後、懸濁液を脱イオン水で洗浄する。ナノ粒子またはナノ粒子集合体の安定な懸濁液を得るために、解膠化工程を行う。ついで、トリメタリン酸ナトリウムの懸濁液を解膠化溶液に加え(加えたトリメタリン酸ナトリウムの量は、LD50/5未満である)、懸濁液のpHを6.5ないし7.5よりなるpHに調節する。イン・ビトロ(in vitro)実験については、このステージで0.22μmフィルターを用いて滅菌工程を行う。イン・ビボ(in vivo)実験については、滅菌工程の前後にグルコース5%を用いた処方化工程を行うことができる。以下の表は、かく得た生物学的適合性のナノ粒子またはナノ粒子集合体の懸濁液の主な特徴を示す。
テトラメチルアンモニウムヒドロオキシド(TMAOH)溶液を40gのHfCl4溶液に加える。最終的な懸濁液が7ないし13よりなるpHに達するまで、TMAOH溶液の添加を行う。白色沈澱物を得る。沈澱物をさらにオートクレーブに移し、120℃ないし300℃よりなる温度で加熱して結晶化を行う。冷却した後、懸濁液を脱イオン水で洗浄する。ナノ粒子またはナノ粒子集合体の安定な懸濁液を得るために、解膠化工程を行う。ついで、ヘキサメタリン酸ナトリウムの懸濁液を解膠化溶液に加え(加えたヘキサメタリン酸ナトリウムの量は、LD50/5未満である)、懸濁液のpHを6.5ないし7.5よりなるpHに調節する。イン・ビトロ(in vitro)実験については、このステージで0.22μmフィルターを用いて滅菌工程を行う。イン・ビボ(in vivo)実験については、滅菌工程の前後にグルコース5%を用いた処方化工程を行うことができる。以下の表は、かく得た生物学的適合性のナノ粒子またはナノ粒子集合体の懸濁液の主な特徴を示す。
各大腸ガンセルライン(放射線感受性HCT116および放射線耐性HT29ガン細胞)についての平板効率をSFx測定の前に測定した。プレート当たり50ないし200のコロニーが形成されるように細胞を平板し、37℃にて3時間ないし一晩インキュベートして接着させた。ついで、実施例1(8.5に等しい密度を有する)および実施例2(6.5に等しい密度を有する)の両方からの400μMのHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体で24時間の最大インキュベーション時間、細胞を処理した。
図5Bに示すように、照射は、非処理対照細胞と比較して、実施例2からのHFO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体(6.5に等しい密度)を取り込んだまたはそれと接触した放射線感受性(HCT116)および放射線耐性(HT29)ガン細胞の両方に対してほとんど重大な効果を有していなかった。しかしながら、実施例1からのHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体(8.5に等しい密度)を用いたガン細胞の処理は、放射線感受性(HCT116)および放射線耐性(HT29)ガン細胞の両方における放射線誘導細胞死のレベルの顕著な増大を生じた。
実施例3からのHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体の生物学的適合性の懸濁液を用いたクローン原性アッセイ(図8):
細胞生存性は標準化したコロニー形成アッセイによって定量化した。ガラス培養皿を、細胞をHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体(400μM)と最大24時間インキュベートした直後に線形加速器に移した。細胞は異なる線量の照射で照射した(線量割合:室温における1Gy/分、200KeV:Tube Comet MXR-225/22-200kV/15mA/0.2mm Cu)。放射線感受性および放射線耐性の両方のガン細胞に対する結果(図8)は、ナノ粒子についての放射線増感比(radiation enhancement ratio(ER))を示す。HT29細胞は4Gy線量単独について1.60のERを示し、一方でHCT116細胞は等しい線量について1.33のERを示した。これらのデータは、放射と組み合わせたナノ粒子が放射線感受性および放射線耐性のセルラインの両方における細胞生存性の低下と相関するクローン原性阻害に寄与することを示している。
実施例3からのHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体の生物学的適合性の懸濁液を用いた細胞生存性アッセイ(図10):
細胞生存性は、200KeV X-線放射(Tube Comet MXR-225/22-200kV/15mA/0.2mm Cu)を用いて、放射線量を変化させながら(6Gyまで)ナノ粒子(800μM)を用いるかまたは用いないで24時間処理した後にWST-1キットを用いて測定した。ナノ粒子の効果を図10に示す。
ナノ粒子単独を用いると毒性の兆候は全く観察されなかった。
10の異なる濃度で行った実験では、一致した結果が示された。
驚くべきことに、低線量の放射線療法で有効な特性が観察される:このことは、規則的な放射線療法プロトコールを用いるナノ粒子の可能な使用を示すが、通常の処理よりと同様またはそれよりも良好な効力についての通常の放射線療法線量の潜在的な減少の保証も提供している。
実施例3からのナノ粒子生物学的適合性の懸濁液を用いた腫瘍内注射後のナノ粒子分散(図1):
ナノ粒子懸濁液を、HCT116腫瘍を負っているSwissヌードマウスに腫瘍内注射した。腫瘍におけるナノ粒子の時間滞留は少なくとも15日であり、倫理的な理由によりマウスを殺す必要があったためもはや実験は不可能になった。また、ナノ粒子は高いコントラストレベルを示し、X-線ミクロ断層写真術によって簡単に検出可能である。したがって、腫瘍からの生成物の潜在的な漏れを評価するために、ナノ粒子注射2および15日後にミクロ断層写真術を行った。腫瘍中の分布は2ないし15日で同等のままのようであり、ナノ粒子は腫瘍中に留まっているようである(15日を超えて)。
実施例3からのナノ粒子を用いたHCT116腫瘍モデル中のナノ粒子の性能実験(図6、7および9):
ナノ粒子懸濁液を、わき腹に移植したHCT116腫瘍を負っているSwissヌードマウスに腫瘍内注射した。クリエセラピー装置イリジウム-192線源を用いた外部照射に結合したアプリケーターを用いて、腫瘍の局所照射を行った。分割当たり4または8グレイの照射線量を腫瘍に送達するために、腫瘍に近いイリジウム-192線源の位置および滞留時間を最適化する。一群のマウスにナノ粒子を腫瘍内注射し(注射した体積は腫瘍体積の20%ないし50%)、2分割の4グレイ照射に付すかまたは付さなかった(注射後24および48時間)。
200KeV X-線源(Tube Comet MXR-225/22-200kV/15mA/0.2mm Cu)またはコバルト60線源のいずれかを用いた、実施例3からのHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体の生物学的適合性の懸濁液を用いるクローン原性アッセイ(図11Aおよび11B)
HT1080ガンセルライン(放射線耐性ガン細胞)に対する平板効率を、細胞生存分析またはxグレイにおける生存割合(SFx)の前に測定した。処理に従って50ないし200コロニーを形成する密度で細胞を平板した。細胞が接着したら、実施例3からの400μMのHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体(8.3g/cm3に等しい密度を有する)を24時間の最大インキュベーション時間で加えた。200KeV照射器(Tube Comet MXR-225/22-200kV/15mA/0.2mm Cu)(図11A)およびコバルト60線源(図11B)を用いて、細胞照射を行った。照射後、固定およびクリスタルバイオレット溶液で染色する前に細胞を37℃にて約8日間インキュベートした。少なくとも50の細胞を含むコロニーのみをカウントした。SFxは以下の式を用いて決定した:
図11Aおよび11Bに示すように、実施例3からのHfO2ナノ粒子またはナノ粒子集合体(8.3に等しい密度)を用いたガン細胞の処理は、200KeV照射器(Tube Comet MXR-225/22-200kV/15mA/0.2mm Cu)またはコバルト60線源を用いて照射した放射線耐性(HT1080)ガン細胞における放射線誘導細胞死のレベルの顕著な増加を生じた。
WST-1アッセイは、細胞生存性に基づく効力のナノ粒子またはナノ粒子集合体スクリーニングを許容する。異なる密度の生物学的適合性の無機ナノ粒子またはナノ粒子集合体をここで試験する。
-密度<7g/cm3:試験したナノ粒子の相対効力は約55%未満
-密度>7g/cm3:試験したナノ粒子の相対効力は約80%を超える
テトラメチルアンモニウムヒドロオキサイド(TMAOH)溶液を40gのHfCl4溶液に加える。TMAOH溶液の添加は、最終懸濁液のpHが表2に報告した望ましいpH値に達するまで行う。白色沈澱物をえる。
CeO2合成は、Zhouおよび&Al.,Chem Mater,2003,15,378-382から適合した。Ce(SO4)2・4H2Oを脱イオン水に溶解して0.4M溶液を得る。ついで、連続して攪拌しながら、室温にてアンモニア溶液を滴下する。アンモニア溶液を加えて、1:5の硫酸セシウム溶液を超えるアンモニア溶液の最終体積比に達する。ついで、得られた懸濁液を脱イオン水を用いる4回の遠心によって洗浄する。
・Tm2O3:400℃、1時間
・Tm2O3:600℃、1時間
・Tm2O3:800℃、5mn
・Tm2O3:800℃、2時間
d)コーティング剤としてヘキサメチルリン酸ナトリウムを用いる、7g/cm3未満の密度を有する酸化チタン(TiO2)ナノ粒子またはナノ粒子集合体の生物学的適合性の懸濁液
ゆっくりと攪拌しながら、15mLのTiCl4を180mLの3M HCl溶液に滴下する。さらに120mLの脱イオン水を加えて、215mLの最終体積を得る。溶液のpHをNaOH 3M溶液を用いて2に漸次調整する。溶液が白色沈殿に変わり、それを60℃にて24時間加熱する。ナノ粒子またはナノ粒子集合体の安定な懸濁液を得るために、解膠化工程を行う。
ナノ粒子集合体のすべての酸化物ナノ粒子は市販の粉体(最高純度グレード)として得る。
粉体を水溶液に分散し、溶液中に効果的に分散させるために超音波処理に付する。
ナノ粒子またはナノ粒子集合体の安定な懸濁液を得るために、解膠化工程を行う。
コーティング剤としてヘキサメタリン酸ナトリウムを用いた、酸化チタン(TiO2)、酸化セリウム(CeO2)および酸化ハフニウム(HfO2)ナノ粒子またはナノ粒子集合体の効果的な安定性のための生物学的適合性の表面コーティングの重要性
イン・ビボ(in vivo)で使用するためには、活性化可能なナノ粒子またはナノ粒子集合体を生物学的適合性にしなければならない。血液循環における凝集を避け、効果的な生物分配性(biodistribution)(EPR効果)を許容するために、生物学的適合性には生理学的媒体中での高い安定性が必要である。したがって、注射前に予め必須のことは、生理学的条件におけるナノ粒子またはナノ粒子集合体懸濁液の安定性をチェックすることである。
ナノ粒子懸濁液(実施例10dからのTiO2-5nm)、実施例10e)からの市販のCeO2-Dおよび実施例3)からのHfO3-Ref)-pH3の解膠化懸濁液またはpH7の懸濁液-生物学的適合性の表面コーティング剤としてのHMPを含まない)をグルコース溶液(5%)に処方化する。HMPコーティングを有するpH7のナノ粒子懸濁液も、グルコース溶液(5%)に処方化する。各懸濁液についてのナノ粒子の濃度は約5g/Lである。各試料を2時間放置し、懸濁液中のナノ粒子安定性の第1の識別分析を視覚的に行う(図14)。
0.22μmカットオフ・フィルターは、よく解離したナノ粒子またはナノ粒子集合体のみの通過を許可する。非常に少ない凝集が起こっている場合でも、粒子はフィルター上に蓄積し、フィルターを直ちに遮断する。粒子濃度は、濾過前後のバランスシートを介して推定した。図15に示すデータは、ナノ粒子表面特性を改善し、生理学的条件下における粒子安定性を改善するのに絶対的に必要である生物学的適合性のo-ティングの役割を示す。
Claims (16)
- 標的細胞を電離放射線に曝した場合に動物における該細胞を変化または破壊することが意図された医薬組成物を調製するためのナノ粒子および/またはナノ粒子の集合体の使用であって、ここに該ナノ粒子および/またはナノ粒子の集合体が金属酸化物(MxOy)からなり、ここに該ナノ粒子またはナノ粒子の集合体を含む乾燥粉体1gの密度がピクノメーター装置を用いて測定して少なくとも7g/cm3であり、各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体が生理学的流体中のpH6.5ないし7.5でのナノ粒子またはナノ粒子の集合体の安定性を許容する生物学的適合性のコーティングで被覆されていることを特徴とする該使用。
- 金属酸化物が、CeO2、Nd2O3、Sm2O3、Eu2O3、Gd2O3、Tb2O3、Dy2O3、Ho2O3、Er2O3、Tm2O3、Yb2O3、Lu2O3、HfO2、TaO2、Ta2O5、WO2、WO3、ReO2、OsO2、IrO2、PtO、PtO2、HgO、Hg2O、Tl2O3、PbO、Pb2O3、Pb3O4、PbO2、PoO2、Bi2O3、NbO、RuO2、Rh2O3、RhO2、PdO、Ag2O、AgO、CdOおよびIn2O3よりなる群から選択される請求項1記載の使用。
- 金属酸化物がHfO2である請求項2記載の使用。
- 各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体の大きさが10ないし200nm付近である請求項1ないし3のいずれか1項に記載の使用。
- 該電離放射線がX-線、γ-線、電子線および放射性同位元素放射線(radioisotope emission)よりなる群から選択される請求項1ないし4のいずれか1項に記載の使用。
- 電離放射線が2KeVないし25000KeVのものである請求項1ないし5のいずれか1項に記載の使用。
- 電離放射線が2KeVないし6000KeVのものである請求項6記載の使用。
- 電離放射線が2KeVないし1500KeVのものである請求項6記載の使用。
- 各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体が少なくとも50の実効原子番号(Eeff)を有する金属酸化物からなる請求項1ないし8のいずれか1項に記載の使用。
- 各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体が実質的に球形の形状である請求項1ないし9のいずれか1項に記載の使用。
- 標的細胞が良性細胞、前悪性細胞および悪性細胞よりなる群から選択される請求項1ないし10のいずれか1項に記載の使用。
- 該悪性細胞が、血液学的な腫瘍および充実性腫瘍よりなる群から選択される腫瘍からの細胞である請求項11記載の使用。
- 医薬組成物が、ガンを治療することを意図する、ナノ粒子またはナノ粒子の集合体とは異なる、さらなる治療化合物をさらに含む請求項1ないし12のいずれか1項に記載の使用。
- 該動物がヒトである請求項1ないし13のいずれか1項に記載の使用。
- 標的細胞を電離放射線に曝した場合に哺乳動物における該細胞を変化または破壊するための医薬組成物であって、ここに該医薬組成物がナノ粒子および/またはナノ粒子の集合体および医薬上許容される賦形剤を含み、各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体が金属酸化物(MxOy)からなり、ここに該ナノ粒子またはナノ粒子の集合体を含む乾燥粉体1gの密度がピクノメーター装置を用いて測定して少なくとも7g/cm3であり、ここに各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体が生理学的流体中のpH6.5ないし7.5でのナノ粒子またはナノ粒子の集合体の安定性を許容する生物学的適合性のコーティングで被覆されていることを特徴とする該医薬組成物。
- 標的細胞を電離放射線に曝した場合に哺乳動物における該細胞を検出または視覚化し、ついで変化または破壊するための医薬組成物であって、ここに該医薬組成物がナノ粒子および/またはナノ粒子の集合体および医薬上許容される賦形剤を含み、ここに各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体が金属酸化物(MxOy)からなり、ここに該ナノ粒子および/またはナノ粒子の集合体を含む乾燥粉体1gの密度がピクノメーター装置を用いて測定して少なくとも7g/cm3であり、ここに各ナノ粒子またはナノ粒子の集合体が生理学的流体中のpH6.5ないし7.5でのナノ粒子またはナノ粒子の集合体の安定性を許容する生物学的適合性のコーティングで被覆されていることを特徴とする該医薬組成物。
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