JP5733592B2 - 脂質異常治療薬の副作用防止物質 - Google Patents
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Description
本発明は、メタボリックシンドロームや脂質異常を治療する薬剤と併用して服用し、治療薬の副作用を予防するための微細藻を主材とする副作用防止物質に関するものである。
この種の治療薬として、例えば、フェノフィブレート「fenofibrate」（登録商標名）などのフィブレート系薬剤が知られており、脂質異常の一因ともされる中性脂肪や悪玉コレステロールを下げるための薬剤であって、作用としてＰＰＡＲ−α（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体）αアゴニスト（受容体の活性剤）を持っている。
このＰＰＡＲ−αアゴニストであるフィブレート系薬剤（fenofibrate）は、さまざまなタンパク質の発現を調節する事により脂質代謝を改善させ、血清トリグリセライド・ＬＤＬコレステロールを低下させ、ＨＤＬコレステロールを上昇させる非常に効果的な脂質改善薬であり、臨床においても広く使用されている。
ところで、微細藻（デュナリエラ）を使用した脂肪細胞縮小化剤及び飲食品が公知になっている。この公知の脂肪細胞縮小化剤は、緑藻網オオヒゲマワリ目のデュナリエラ属に属する微細藻のうち黄橙色の藻体または該藻体から得られる抽出物を含有するものであって、副作用が少なくて安全な天然物であり、内臓脂肪等の脂肪細胞を縮小化させると共に、脂肪組織量を減少させるというものである（特許文献１）。
しかしながら、ＰＰＡＲ−αアゴニストであるフィブレート系薬剤（fenofibrate）は、ＡＳＴ・ＡＬＴ・γ-ＧＰＴなどの肝機能異常が２０％あり、黄疸や肝障害、肝障害が悪化するなどの副作用が報告されている。また、臨床試験成績の報告によると８週間使用患者の４０％以上に肝機能検査数値の異常が認められることも報告されている。
さらに、げっ歯類において肝臓を肥大化させるという報告があり、肝癌誘発の可能性も考えられる。肝肥大のメカニズムは解明されていないため、種差があるとはいえ、ヒトにおいても肝障害の患者には禁忌とされ、将来的な副作用が無いとは言い切れないという懸念がある。
前記特許文献１に記載の脂肪細胞縮小化剤は、それ自体は副作用が少なくて安全であると認められるが、あくまでも医薬品として使用するものであり、脂肪細胞をアポートシスによる消失に誘導することができ、脂肪細胞数を減少させるというものであり、他の医薬品における副作用を抑制できることには言及されていないのである。
従って、メタボリックシンドロームや脂質異常の治療に効果的な脂質改善薬であるフィブレート系薬剤（fenofibrate）について、種々の副作用を解消させることに解決課題を有している。
上記した課題を解決する具体的手段として本発明は、脂質異常治療薬のフィブレート系薬剤と併用投与する剤であって、デュナリエラ属の微細藻から抽出した抽出物からなり、
前記フィブレート系薬剤による肝臓中のトリグリセライド増加又は肝肥大からなる副作用を防止する剤を提供するものである。
前記フィブレート系薬剤による肝臓中のトリグリセライド増加又は肝肥大からなる副作用を防止する剤を提供するものである。
前記副作用を防止する剤を、カプセル状、錠剤状、顆粒状または粉末状にしたこと；を付加的な要件として含むものである。
本発明に係る脂質異常治療薬の副作用を防止する剤は、フィブレート系薬剤のＰＰＡＲ−αアゴニストによって起こる肝肥大に対して、肝肥大を抑制する効果が得られ、その背景には、脂肪燃焼促進、脂肪合成抑制、細胞増殖抑制の作用があり、肝肥大を抑制するとともに、それによる肝機能障害を予防するという優れた効果を奏する。
本発明によれば、デュナリエラ属の微細藻から抽出した抽出物を単独で使用するよりもフィブレート系薬剤で脂質異常の治療を効果的に行い、その治療の中で生ずる副作用をデュナリエラ抽出物で抑制するようにしたのである。
本発明では、デュナリエラ属の微細藻（Dunaliella salina又はDunaliella bardawil）から抽出した抽出物を用いるものであり、その抽出手段の１例としては、微細藻の乾燥粉末をエタノールにより洗浄した後に、ヘキサンを添加して攪拌し、濾過して濾液を濃縮する第１工程と、得られた半固体状濃縮物にさらにヘキサンを添加して攪拌し、濾過して濾液を濃縮する第２工程と、得られた油状濃縮物をヘキサンに溶解させ、静置して固体を析出させ、該析出物を濾取し、エタノールにて洗浄し、乾燥させる第３工程によって粉末の抽出物を得ることができる。
このようにして得られたデュナリエラ抽出物は、粉末状のままで、または、所要のカプセルに詰めてカプセル状にしたり、錠剤形状に形成したり、顆粒状に形成したりして服用に適した形状に形成する。
本発明のデュナリエラ抽出物について、実際にマウス（ＫＫＡｙ）を使って実験した結果を下記に示す。
［実験］
ＫＫＡｙマウスを高脂肪食負荷で飼育し、そのマウスをＶ群（コントロール群）と、Ｆ群（フィブレート系薬剤単独投与群）と、Ｄ群（デュナリエラ抽出物単独投与群）と、ＦＤ群（フィブレート系薬剤とデュナリエラ抽出物併用群）に分け、フィブレート系薬剤は０．１％に、デュナリエラ抽出物は０．４％になるように飼料に配合して投与した。投与８週間後に解剖して肝臓重量、ＡＣＯ、ＵＣＰ２、ＬＰＬ、ＳＣＤ１を測定した。測定結果は、図１〜図５に示したとおりである。なお、全肝重量あたりのＴＧ含量と、細胞周期についても計測した。その結果は図６と図７に示したとおりであった。
ＫＫＡｙマウスを高脂肪食負荷で飼育し、そのマウスをＶ群（コントロール群）と、Ｆ群（フィブレート系薬剤単独投与群）と、Ｄ群（デュナリエラ抽出物単独投与群）と、ＦＤ群（フィブレート系薬剤とデュナリエラ抽出物併用群）に分け、フィブレート系薬剤は０．１％に、デュナリエラ抽出物は０．４％になるように飼料に配合して投与した。投与８週間後に解剖して肝臓重量、ＡＣＯ、ＵＣＰ２、ＬＰＬ、ＳＣＤ１を測定した。測定結果は、図１〜図５に示したとおりである。なお、全肝重量あたりのＴＧ含量と、細胞周期についても計測した。その結果は図６と図７に示したとおりであった。
［評価］
１）．図１から明らかなように、肝臓重量が、Ｆ群と比較してＦＤ群で約３０％肝肥大を 抑制した。
２）．図２から明らかなように、脂肪燃焼に関わるＡＣＯの発現は、Ｖ群に比べてＦ群と ＦＤ群で高く、脂肪燃焼が促進されたことを示している。
３）．図３から明らかなように、エネルギー消費に関わる遺伝子ＵＣＰ２の発現が、Ｖ群 に比べてＦ群とＦＤ群で上昇し、脂肪燃焼したことを示している。
４）．図４から明らかなように、中性脂肪の分解に関わるＬＰＬの発現は、Ｖ群に比べて Ｆ群とＦＤ群で上昇し、中性脂肪を分解したことを示している。
５）．図５から明らかなように、脂肪合成に関わるＳＣＤ１は、Ｆ群に比べてＦＤ群で約 ６１．５％抑制され、脂肪の合成が抑制されたことを示している。また、Ｖ群に比べ てＤ群でも脂肪の合成を抑制していることより、脂肪蓄積による肝肥大の抑制がある と推定される。
６）．図６から明らかなように、肝臓重量当たりのトリグリセライド（ＴＧ）は、Ｆ群に 比べてＦＤ群で５０％低い値を示し、ＦＤ群とＶ群とは差がないことからトリグリセ ライド増加を抑制したと推定される。
７）．図７から明らかなように、細胞周期に関わる遺伝子（Cyclin D1）は、Ｆ群で異常 に高く、肝肥大を生起させることが示されているが、ＦＤ群では完全に抑制している ことを示している。
１）．図１から明らかなように、肝臓重量が、Ｆ群と比較してＦＤ群で約３０％肝肥大を 抑制した。
２）．図２から明らかなように、脂肪燃焼に関わるＡＣＯの発現は、Ｖ群に比べてＦ群と ＦＤ群で高く、脂肪燃焼が促進されたことを示している。
３）．図３から明らかなように、エネルギー消費に関わる遺伝子ＵＣＰ２の発現が、Ｖ群 に比べてＦ群とＦＤ群で上昇し、脂肪燃焼したことを示している。
４）．図４から明らかなように、中性脂肪の分解に関わるＬＰＬの発現は、Ｖ群に比べて Ｆ群とＦＤ群で上昇し、中性脂肪を分解したことを示している。
５）．図５から明らかなように、脂肪合成に関わるＳＣＤ１は、Ｆ群に比べてＦＤ群で約 ６１．５％抑制され、脂肪の合成が抑制されたことを示している。また、Ｖ群に比べ てＤ群でも脂肪の合成を抑制していることより、脂肪蓄積による肝肥大の抑制がある と推定される。
６）．図６から明らかなように、肝臓重量当たりのトリグリセライド（ＴＧ）は、Ｆ群に 比べてＦＤ群で５０％低い値を示し、ＦＤ群とＶ群とは差がないことからトリグリセ ライド増加を抑制したと推定される。
７）．図７から明らかなように、細胞周期に関わる遺伝子（Cyclin D1）は、Ｆ群で異常 に高く、肝肥大を生起させることが示されているが、ＦＤ群では完全に抑制している ことを示している。
以上の結果により、デュナリエラ抽出物をフィブレート系薬剤と併用投与する事により、副作用であるげっ歯類の肝肥大を抑制することを発見したのであり、フィブレート系薬剤のＰＰＡＲ−αアゴニストによって起こる肝肥大を抑制する結果が判明したのである。その背景には、脂肪酸燃焼促進、中性脂肪合成抑制、細胞増殖抑制の作用があり、肝肥大を抑制するとともに、それによる肝機能障害を予防することができるのである。
このことは脂質異常治療薬として使用されているフィブレート系薬剤（fenofibrate）などのＰＰＡＲ−αアゴニストによる副作用を抑制すると考えられる。
このことは脂質異常治療薬として使用されているフィブレート系薬剤（fenofibrate）などのＰＰＡＲ−αアゴニストによる副作用を抑制すると考えられる。
このように本発明のデュナリエラ抽出物は、メタボリックシンドロームや脂質異常の治療薬として使用されているフィブレート系薬剤と併用して服用させることにより、フィブレート系薬剤（fenofibrate）などのＰＰＡＲ−αアゴニストによる副作用、即ち、肝臓が肥大して肝機能が低下するのを抑制するのであり、両者の併用による相乗効果によってメタボリックシンドロームや脂質異常の治療の効果が著しく向上するであり、薬品との併用物質として広く利用される可能性が大である。
Claims (2)
- 脂質異常治療薬のフィブレート系薬剤と併用投与する剤であって、
デュナリエラ属の微細藻から抽出した抽出物からなり、
前記フィブレート系薬剤による肝臓中のトリグリセライド増加又は肝肥大からなる副作用を防止する剤。 - 前記副作用を防止する剤を、カプセル状、錠剤状、顆粒状または粉末状にしたこと
を特徴とする請求項１に記載の剤。
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