JP5726347B2 - デルモピノールの調製 - Google Patents

デルモピノールの調製 Download PDF

Info

Publication number
JP5726347B2
JP5726347B2 JP2014080739A JP2014080739A JP5726347B2 JP 5726347 B2 JP5726347 B2 JP 5726347B2 JP 2014080739 A JP2014080739 A JP 2014080739A JP 2014080739 A JP2014080739 A JP 2014080739A JP 5726347 B2 JP5726347 B2 JP 5726347B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
formula
group
compound
compound represented
preparation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2014080739A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2014144968A (ja
Inventor
カムリー、アレキサンダー
ハーネ、ロレンス、ラフェカス
テッソン、ニコラ
エスカーレ、アトニ、リエラ
Original Assignee
シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド
シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド, シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド filed Critical シンクレア ファーマシューティカルズ リミテッド
Publication of JP2014144968A publication Critical patent/JP2014144968A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP5726347B2 publication Critical patent/JP5726347B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C11/00—Aliphatic unsaturated hydrocarbons
    • C07C11/02—Alkenes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C17/00—Preparation of halogenated hydrocarbons
    • C07C17/093—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens
    • C07C17/16—Preparation of halogenated hydrocarbons by replacement by halogens of hydroxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C19/00—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms
    • C07C19/075—Acyclic saturated compounds containing halogen atoms containing bromine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/04—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines
    • C07D265/06—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings
    • C07D265/08—1,3-Oxazines; Hydrogenated 1,3-oxazines not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)

Description

本発明は、デルモピノールの調製方法、及びそのような調製方法に有用な新規な中間体に関する。
デルモピノールは、ＣＡＳ番号が７９８７４−７６−３である、３−（４−プロピルヘプチル）−４−モルホリンエタノール（３−（４−ｐｒｏｐｙｌｈｅｐｔｙｌ）−４−ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｅｔｈａｎｏｌ）の国際一般的名称（Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｎｏｎ−ｐｒｏｐｒｉｅｔａｒｙ Ｎａｍｅ）（ＩＮＮ）である。デルモピノール塩酸塩（ＣＡＳ番号９８０９２−９２−３）の、歯肉炎の治療への使用が意図されている。塩酸デルモピノールの構造は下記式に対応する。
デルモピノール及びその塩のさまざまな調製方法は本技術分野において公知である。欧州特許出願公開第０３８７８５Ａ号には、この化合物の数種類の調製方法が記載されている。欧州特許出願公開第０３８７８５Ａ号によると、デルモピノールは、３−置換モルホリンのアルキル化、置換ビス（ハロエチル）エーテルまたは置換ジエチレングリコールジスルホネートを使用した第１アミンのジアルキル化、モルホロンの還元、あるいはモルホリンのＮ−置換基をヒドロキシエチル基中に転位させることによって調製することができる。欧州特許出願公開第０４２６８２６Ａ号には、モルホリンニトロンの付加環化によってモルホリン−イソオキサゾリジンまたはモルホリン−イソキサゾリンを得て、還元的開環の後に側鎖中に存在する官能基を転位させ、最後に窒素をアルキル化することによってデルモピノールを得る工程を含むデルモピノールの調製方法が記載されている。
この従来技術の教示にもかかわらず、公知の方法は時間がかかり、過酷な水素化条件の使用、一部の毒性及び／または引火性の非常に高い試薬または溶媒の使用を必要とすることから、工業的開発が困難であり費用がかかるため、デルモピノールの新規な調製方法の研究は、依然として活発な分野である。したがって、デルモピノールの新規な調製方法の提供が非常に望まれている。
欧州特許出願公開第０３８７８５Ａ号 欧州特許出願公開第０４２６８２６Ａ号
本発明者らは、過酷な水素化条件、ならびに毒性及び引火性の非常に高い試薬及び溶媒の使用が回避される、デルモピノールならびにその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物の効率的な調製方法を見出した。
本発明の一態様は、式（Ｉ）で表されるデルモピノール、あるいは薬学的に許容されるその塩及び／または水和物などの溶媒和物の調製方法であって、
式（ＩＩ）で表される化合物を適切な溶媒系中において塩基で処理して、アミノエタノールの脱保護と環化との両方を行うことによって式（Ｉ）で表される化合物を得る工程；または、
まず室温にて式（ＩＩ）で表される化合物を適切な溶媒系中において酸で処理して、アミノエタノールの脱保護を行い、次に塩基で処理して該化合物を環化させることにより、式（Ｉ）で表される化合物を得る工程
のいずれかを含む該方法である。

前出の式（ＩＩ）中、Ｒ１及びＲ２は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より独立に選択される同一または異なる基を表すか、あるいは、Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成しており；Ｒ３は、ＣＦ３、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ならびに、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ハロゲン、及びニトロ基からなる群より選択される基によってモノ置換またはジ置換されているフェニル基からなる群より選択される基である。
前述のように定義される式（ＩＩ）で表される化合物は、式（ＩＩＩ）で表される化合物を、式Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ３の塩化スルホニルと反応させることによって予め調製され、ここで式中のＲ１、Ｒ２、及びＲ３は、式（ＩＩ）で表される化合物に関する前出の定義と同義である。
式（ＩＶ）で表される化合物（式中のＲ１及びＲ２は前出の定義と同義である）を、式（Ｖ）で表される化合物と塩基の存在下で反応させ、その反応混合物を、約０〜５℃において、水と少なくとも１種類の水非混和性溶媒との混合物で処理した後、生成物を含有する有機相を水相から分離することによって、得られた式（ＩＩＩ）で表される化合物を回収することを含む方法によって、式（ＩＩＩ）で表される化合物は予め調製される。Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキルからなる群より選択される基である式（ＩＩＩ）で表される化合物は、水の存在下で上記反応混合物を酸で処理し、続いて塩基性化することによって中性型の式（ＶＩ）で表される化合物を単離することによる、式（ＶＩ）で表される化合物の形成を介した２段階で回収することもできる。続いて、上記化合物（ＶＩ）を式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒド（式中のＲ４は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される）と反応させることで、Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される基である式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることを特徴とする保護反応が、化合物（ＶＩ）に対して行われる。

式（Ｖ）で表される化合物は、適切なエポキシ化剤を使用して式（ＶＩＩ）で表される化合物をエポキシ化反応に供することを含む方法によって予め調製される。
式（ＶＩＩ）で表される化合物は、アルカリ金属アルコキシドの存在下で式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を脱離反応に供することによって予め調製される。
本発明の方法の有利な特徴として、以下が挙げられる。本発明の方法では、安価で非毒性の出発物質が使用され、使用される試薬及び溶媒も毒性が低く、本発明の方法は穏やかな反応条件下で実施され、各反応段階の収率が高く、本発明の方法のいくつかの段階はワンポットで実施可能であり、デルモピノールが高純度で得られる。
式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（Ｖ）、（ＶＩ）、（ＶＩＩ）、及び（ＶＩＩＩ）で表される化合物は新規である。したがって、本発明のさらに別の一態様は、前述のように定義される上記中間化合物を提供することである。
前述のように、デルモピノールは、適切な溶媒系中で前述のように定義される式（ＩＩ）で表される化合物の脱保護及び環化反応を行うことによって得ることができる。好ましい一実施形態においては、式（ＩＩ）で表される化合物は、式中のＲ３がメチル基である化合物である。好ましくは、上記溶媒系は、（Ｃ６〜Ｃ８）芳香族炭化水素と水との混合物である。好適な炭化水素の例はトルエン及びキシレンである。
上記変換は、好ましくは５０℃から使用される二相溶媒系の還流温度までの間の温度で、式（ＩＩ）で表される化合物を塩基で処理することによって行うことができる。当該工程は、式（ＩＩ）で表される化合物を、室温において塩酸などの希酸で処理することでアミノエタノールを脱保護し、続いて、好ましくは５０℃から使用される二相溶媒系の還流温度までの間の温度で、塩基と反応させることで環化させることによって加速させてもよい。どちらの場合でも塩基は、無機塩基または有機塩基のいずれであってもよく、例としては水酸化ナトリウム及びトリエチルアミンが挙げられる。
上記方法を実施するために最も適切な条件は、反応混合物の濃度、温度、使用される溶媒などの、当業者によって考慮される要因によって変動する。これらは、日常的な試験の使用、及び本明細書の説明において提供される実施例の教示を参考にすることで、当業者によって容易に決定することができる。
本発明の方法によって得られたデルモピノールは、薬学的に許容される塩に変換することができ、塩は、当技術分野において示されている標準的手順によって中性型に転換することができる。たとえば、適切な溶媒中でデルモピノールを塩酸で処理することによって、デルモピノールをその塩酸塩型に転換することができる。得られた塩の結晶化を行うのに適した溶媒の例としては、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテルまたはジ−ｎ−ブチルエーテルなどの（Ｃ２ Ｃ１０）−エーテル、ヘプタンまたはヘキサンなどの（Ｃ６〜Ｃ８）−脂肪族炭化水素、トルエンまたはキシレンなどの芳香族炭化水素、ならびに酢酸エチルなどの（Ｃ２ Ｃ１０）−エステル、ならびにそれらの混合物が挙げられる。
式（ＩＩ）で表される化合物は、対応するアルコールを式Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ３の塩化スルホニル（式中のＲ３は前出の定義と同じ意味を有する）と反応させることによって予め調製することができる。好ましい一実施形態においては、この塩化スルホニルは、Ｒ３が−ＣＨ３、Ｃ６Ｈ４ＣＨ３、−Ｃ６Ｈ５、及びＣＦ３である塩化スルホニルである。より好ましい一実施形態においては、Ｒ３はメチル基である。
一般に、この反応は、トルエンまたはキシレンなどの（Ｃ６〜Ｃ８）−芳香族炭化水素、あるいは塩化メチレンまたは１，２ジクロロエタンなどの塩素含有溶媒などの適切な不活性溶媒中で、第３級アミンの存在下、約０℃から室温の間の温度において行われる。好ましくは、この反応は低温で実施される。
式（ＩＩＩ）で表されるアルコールの調製は、塩基の存在下で、前述のように定義される式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と反応させることによって行うことができる。
好ましくは、前記塩基は、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド、ならびに水素化リチウムまたは水素化ナトリウムなどのアルカリ金属水素化物からなる群より選択される。一般に、この反応は、約５０℃〜９０℃の間の温度で実施される。
式（ＩＶ）で表される化合物を過剰に使用して上記反応を行う場合に最良の結果が得られる。（ＩＶ）と（Ｖ）とのモル比が少なくとも４：１であることが好ましい。より好ましくは、このモル比が少なくとも５：１であると、少なくとも９０％の収率が得られる。
得られる式（ＩＩＩ）で表される化合物は、０〜５℃において、水とトルエンなどの少なくとも１種類の水非混和性溶媒との混合物で反応混合物を処理した後、生成物を含有する有機相を水相から分離することによって単離することができる。
Ｒ１がＨであり、Ｒ２がＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基から選択される基である式（ＩＩＩ）で表される化合物は、式（ＶＩ）で表される化合物から単離することもできる。化合物（ＩＶ）と（Ｖ）とを反応させた後、その反応混合物を、水の存在下で酸で処理した後、塩基を加えると、式（ＶＩ）で表される化合物が得られ、これは中性型で単離される。
溶媒の除去などによって単離した後、化合物（ＶＩ）を式Ｒ４ＣＨＯのアルデヒド（式中のＲ４は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される）と反応させることを特徴とする保護反応に化合物（ＶＩ）を供する。好ましくは、このアルデヒドは、ホルムアルデヒド及びプロピオンアルデヒドから選択される。
実施例で示されるように、本発明の方法の２つ以上の段階をワンポットで実施することが可能である。すなわち、式（ＩＶ）で表される化合物と式（Ｖ）で表される化合物とを反応させて式（ＩＩＩ）で表される化合物を得た後、０〜５℃において該反応混合物を水と少なくとも１種類の水非混和性溶媒との混合物で処理することに基づく処理を行い、続いて式（ＩＩ）で表される化合物に変換し、最後に式（Ｉ）で表される化合物を形成することを、中間体の単離を全く行わずにワンポットで行うことができる。同様に、式（ＶＩ）で表される化合物の式（ＩＩＩ）で表される化合物への転換、それに続く式（ＩＩ）で表される化合物への転換、及び最後の式（Ｉ）で表される化合物の生成も、中間体の単離を全く行わずにワンポットで行うことができる。
式（ＩＶ）で表される化合物は、ジエタノールアミンから保護反応によって調製することができる。この方法は、ジエタノールアミンと、アルデヒドまたはケトンとの反応を含む。好適なアルデヒドの例は、ホルムアルデヒド及びプロピオンアルデヒドである。好適なケトンの例は、アセトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン、メチルイソブチルケトン、及びメチルエチルケトンである。
式（Ｖ）で表される化合物は、６−プロピルノン−１−エン（ＶＩＩ）を、３−クロロペルオキシ息香酸またはペルオキシ酢酸などのエポキシ化剤でエポキシ化することによって調製することができる。式（ＶＩＩ）で表される化合物は、アルカリ金属アルコキシド、好ましくはカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドの存在下で、対応する臭化アルキル（ＶＩＩＩ）を脱離反応に供することによって予め調製される。上記化合物（ＶＩＩＩ）は、対応するアルコール（ＩＸ）の臭素化によって予め得られる。
前記臭素化は、好適な溶媒の存在下で臭素化剤を使用して行うことができる。臭素化は、たとえば、溶媒は使用せずに臭化水素酸及び硫酸を使用して行うことができ、還流温度で行うことが好ましい。６−プロピルノナン−１−オール（ＩＸ）は公知であり、当技術分野において公知の方法によって実施例に記載のように調製することができる。
本明細書の説明及び特許請求の範囲の全体において、単語「含む」、及び「含有」などのこの単語の変形は、他の技術的特徴、添加剤、成分、及び工程を排除することを意図しない。本発明のさらなる目的、利点、及び特徴は、本明細書の説明を検討することによって当業者に明らかとなるか、あるいは本発明を実施することによって理解することが可能であろう。
以下の実施例は、説明の目的で提供するものであり、本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
実施例１：６−プロピルノナン−１，６−ジオールの調製
窒素雰囲気下で、冷却器が取り付けられ、ｅ−カプロラクトン（３．３ｍＬ、３０ｍｍｏｌ）及び無水テトラヒドロフラン（６０ｍＬ）が入れられた２５０ｍＬの二口フラスコに、０℃において塩化プロピルマグネシウム（３３ｍＬ、６６ｍｍｏｌ、２．２当量、ジエチルエーテル中の２．０Ｍ溶液）を滴下した。添加後、その反応物を室温で１０分間撹拌した後、２時間加熱還流した。この反応を薄層クロマトグラフィーで監視した。反応物を０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液を（１８ｍＬ）を加え、続いて室温で塩酸（１８ｍＬ、１Ｍ水溶液）を加えた。その有機相をデカンテーションし、水相をジクロロメタン（３×１４０ｍＬ）で抽出した。それらの有機相を１つにまとめたものを、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）で洗浄した後、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、表題化合物（６．５４３ｇ、９６％）を粘稠黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，６４（ｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；１，５９（ｔｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；１，４６−１，２４（ｍ，１５Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，６Ｈｄ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：６８，５；６４，２；４２，０（２Ｃ）；３９，８；３３，１；２６，８；２３，７；１７，１（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．ＭＳ（ＩＣ＋）ｍ／ｚ（％）：２２０，２［Ｍ＋１８］（９９）；２０２，２（７５）；２０３，３［Ｍ＋１］（３０）；１８５，２（１００）；１７６，２（６０）；１４１，２（２５）．
実施例２：６−プロピルノナ−５−エン−１−オールならびに（Ｚ）−及び（Ｅ）−６−プロピルノナ−６−エン−１−オールの調製
ディーン−スタークコレクター（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ ｃｏｌｌｅｃｔｏｒ）が取り付けられ、６０ｍＬのトルエンとの溶液の６−プロピルノナン−１，６−ジオール（純度９４％、６．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）が入れられた１００ｍＬのフラスコに、ｐ−トルエンスルホン酸（２８５ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加えた後、加熱還流した。この反応を薄層クロマトグラフィーで監視した。２時間後、反応物を室温まで冷却し、１６０ｍＬのトルエンを加え、その有機相を重炭酸ナトリウム（１／２飽和水溶液、３×１５ｍＬ）で洗浄した。その有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させると、三種類の表題異性体の混合物（５．４３ｇ、収率９８％）を淡黄色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：５，１４−５，０８（ｍ，３Ｈ）；３，６７−３，６１（ｍ，６Ｈ）；２，０７−１，９０（ｍ，１８Ｈ）；１，６４−１，５３（ｍ，６Ｈ）；１，４６−１，３１（ｍ，２１Ｈ）；０，９４（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，３Ｈ１）；０，９３（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，３Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，６Ｈ）；０，８７（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，３Ｈ）；０，８６（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，３Ｈ１）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：１３９，６；１３８，５（２Ｃ）；１２６，８；１２６，７；６３，０；３９，０；３６，８；３２，８；３２，７；３２，５；３２，１；３２，０；２９，９；２８，３；２８，０；２７，４；２６，２；２５，８；２５，５；２１，７；２１，６；２１，３；２１，０；１４，７；１４，２；１３，９．ＭＳ（ＩＣ＋）ｍ／ｚ（％）：２０２，３［Ｍ＋１８］（８０）；１８５，３［Ｍ＋１］（１００）；１０４，１（５９）；７７，１（５０）．
実施例３：６−プロピルノナン−１−オールの調製
窒素雰囲気下で、実施例２で得られた３種類の異性体の混合物（５．４３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）と、無水エタノール（７０ｍＬ）とが入れられた１００ｍＬのフラスコに、Ｐｄ／Ｃ １０％（５４３ｍｇ、１０質量％）を加えた。この容器を窒素パージした後、十分に撹拌しながら水素をパージした。このフラスコに、水素の入ったバルーンを取り付け、反応物を室温で２４時間撹拌した。この反応を１Ｈ ＮＭＲによって監視した。反応物に窒素をパージし、触媒を、セライト（Ｃｅｌｉｔｅ）（登録商標）が入った濾過漏斗（Ｎｏ．３）で濾過して除去し、無水エタノールで数回洗浄した。蒸発させることで、６−プロピルノナン−１−オール（４．９２ｇ、収率９０％）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，６４（ｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；１，５８（ｔｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；１，３９−１，１４（ｍ，１５Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：６３，０；３６，９；３６，０（２Ｃ）；３３，６；３２，８；２６，５；２６，２；１９，８（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．
実施例４：１−ブロモ−６−プロピルノナンの調製
６−プロピルノナン−１−オール（４．９２ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）が入れられた５０ｍＬのフラスコに、４８％臭化水素酸（１２ｍＬ、１０５．６ｍｍｏｌ、４当量）と濃硫酸（１．４ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ、１当量）とを加え、その混合物を１４時間加熱還流（９５℃）した。その反応を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）を加えた。その混合物をジクロロメタン（３×１２０ｍＬ）で抽出し、それらの有機相を１つにまとめたものを重炭酸ナトリウム水溶液（４０ｍＬ、１Ｍ）で洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥させ、蒸発させることで、１−ブロモ−６−プロピルノナン（５．８７ｇ、収率８９％）を褐色液体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，４０（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２Ｈ）；１，８６（ｔｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２Ｈ）；１，４５−１，３５（ｍ，２Ｈ）；１，３４−１，１５（ｍ，１３Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３６，９；３６，０（２Ｃ）；３４，０；３３，５；３３，９；２８，７；２５，８；１９，８（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．
実施例５：６−プロピルノナ−１−エンの調製
窒素雰囲気下で、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１３．２７ｇ、１０８．７ｍｍｏｌ、４．６当量）が入れられた２５０ｍＬのフラスコに、無水テトラヒドロフラン（１００ｍＬ）を加え、０℃において無水テトラヒドロフラン（２０ｍＬ）との溶液の１−ブロモ−６−プロピルノナン（５．８７ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）をカニューレで加えた。次にその混合物を室温で２時間撹拌した。塩酸（２３０ｍＬ、１Ｍ）をゆっくり加え、その混合物をシクロヘキサン（３００ｍＬ＋３×１００ｍＬ）で抽出した。それらの有機相をまとめたものを、重炭酸ナトリウム水溶液（１００ｍＬ、１Ｍ）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させた。溶媒を、中程度の真空下（アルケンが高揮発性であるため室温で）注意深く蒸発させて、３．３ｇ（８４％）の６−プロピルノナ−１−エンを褐色液体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：５，８２（ｄｄｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，Ｊ＝１６，９Ｈｚ，Ｈ）；５，００（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１６，９Ｈｚ，Ｈ）；４，９３（ｂｒｏａｄｄ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，Ｈ）；２，０２（ｄｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２Ｈ）；１，４１−１，３０（ｍ，２Ｈ）；１，３２−１，１５（ｍ，１１Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝７，１Ｈｚ，６Ｈ’）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：１３９，３；
１１４，１；３６，８；３６，１（２Ｃ）；３４，３；３３，２；２６，０；１９，８（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．ＭＳ（ＩＥ）ｍ／ｚ（％）：１６９，１［Ｍ＋］（２５）；１４１，１（３０）；１２５，０（５７）；１１３，０（４０）；９９，０（４４）；８５，０（６７）；７１，０（７３）．
実施例６：２−（４−プロピル−ヘプチル）−オキシランの調製
窒素雰囲気下で、６−プロピルノナ−１−エン（４ｇ、２３．７６ｍｍｏｌ、蒸留によって精製）及び無水ジクロロメタン（２６０ｍＬ）が入れられた２５０ｍｌのフラスコに、０℃においてｍ−クロロペルオキシ安息香酸（７７％、１０．６５ｇ、４７．５３ｍｍｏｌ、２当量）を加え、その反応を０℃で２０分間撹拌した後、室温まで温めた。出発物質の消失をＴＬＣによって監視する。ほぼ乾燥するまで反応物を蒸発させ、シクロヘキサン（２６０ｍｌ）を加え、フラスコ内に残留する固形分をシクロヘキサンで数回抽出した。それらの有機相を１つにまとめたものを重炭酸ナトリウム飽和水溶液（５×２５ｍＬ）で洗浄した。溶媒を蒸発させた後、得られた粗生成物をカラムクロマトグラフィー（溶離液ジクロロメタン）で精製し、所望の生成物（３．８６ｇ、８８％）を無色油として得た。
トルエン（９０ｍｌ）中の６−プロピルノナ−１−エン（１６．３５ｇ、９７．３４ｍｍｏｌ）と、酢酸ナトリウム水溶液（４．８７ｍｌ、１Ｍ、４．８７ｍｍｏｌ）との溶液に、周囲温度において、希薄ペルオキシ酢酸（２４．５５ｍｌ、希酢酸中３２重量％、１１６．８１ｍｍｏｌ）を１０分かけて滴下した。その混合物を６０℃まで加熱し、反応の進行をガスクロマトグラフィー（ＧＣ）によって追跡した。５時間後、ＧＣにより３％のアルケンが残留していることが分かり、混合物を周囲温度で１６時間撹拌し続けると、残留するアルケンがわずか１％となった（全体の純度８５．７％、アルケン由来の８．７％の飽和炭化水素汚染物質を含有した）。反応終了後、得られた二相混合物を重亜硫酸ナトリウム水溶液（１０％、８０ｍｌ）で処理し、その有機相を分離した。水相をトルエン（２×４０ｍｌ）で抽出し、それらの有機相を１つにまとめたものを水（２×４０ｍｌ）で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、淡黄色油（２０．９ｇ、１１７％）を得た。クロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）によって精製することで、２−（４−プロピル−ヘプチル）−オキシラン（１４．４２ｇ、８１％）を無色油として得た。０．４２溶離液（ＣＨ２Ｃｌ２）；Ｒｅｖ．：アニスアルデヒド；色：青緑色。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：２，９４−２，８７（ｍ，Ｈ）；２，７４（ｄｄ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，Ｊ＝４，９Ｈｚ，Ｈ）；２，４６（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，Ｊ＝４，９Ｈｚ，Ｈ）；１，５５−１，４７（ｍ，２Ｈ）；１，４９−１，３６（ｍ，２Ｈ）；１，３６−１，１７（ｍ，１１Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？？（ｐｐｍ）：５２，４；４７，１；３６，９；３５，９（２Ｃ）；３３，４；３２，９；２３，１；１９，８（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．
実施例７：２．２−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾリジンの調製
ジエタノールアミン（１９．２ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）が入れられた１００ｍＬのフラスコに、アセトン（２９．４ｍＬ、４００ｍｍｏｌ、２当量）及び炭酸カリウム（粉砕し１６０℃で乾燥させたもの、２７．６ｇ、２００ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その反応物を室温で１日間撹拌した。その混合物を焼結漏斗（Ｎｏ．３）で濾過し、回収した固形分をアセトンで洗浄した。その濾液及び洗液を１つにまとめ、溶媒を蒸発させた。１Ｈ ＮＭＲから、８５％が変換されたことが分かった。粗反応物を１２５〜１３２℃／２０ｍｍＨｇで蒸留して、表題化合物（２０．８９ｇ、収率７２％）を無色油として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，９３（ｔ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，２Ｈ）；３，６２（ｔ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，２Ｈ）；２，９６（ｔ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，２Ｈ）；２，６５（ｔ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，２Ｈ）；１，２３（ｓ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？？（ｐｐｍ）：９４，２；６３，５；５９，３；５０，８；４９，１；２３，３（２Ｃ）．
実施例８：２−（１−オキサ−４−アザ−スピロ［４．５］デカ−４−イル）−エタノール調製
ジエタノールアミン（９．７ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）が入れられた５０ｍＬのフラスコに、シクロヘキサノン（１０．４ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、１当量）及び炭酸カリウム（粉砕し１６０℃で乾燥させたもの、１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。その反応物を８０℃で１２時間撹拌した。その反応物を室温まで冷却し、ジクロロメタンで希釈した後、炭酸カリウムを濾過により除去した。シクロヘキサン中に希釈された粗混合物を、０℃において水で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて、表題化合物（８．４ｇ、収率４５％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，９１（ｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；３，６０（ｍ，２Ｈ）；３，００（ｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；２，７０（ｔ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，２Ｈ）；１，７２−１，５０（ｍ，７Ｈ）；１，４３−１，３０（ｍ，２Ｈ）；１，２１−１，０４（ｍ，１Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：９４，９；６３，２；５９，２；５０，３；４９，０；３２，６（２Ｃ）；２５，６；２３，３（２Ｃ）．
実施例９：２−オキサゾリジン−３−イル−エタノールの調製
トルエン（７６ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（１１．４１ｇ、３８０ｍｍｏｌ、１当量）が入れられた２５０ｍＬのフラスコに、イソプロパノール（７６ｍＬ）で希釈したジエタノールアミン（３６．５ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ、ｄ＝１．０９５５）を加えた後、ディーン−スタークトラップを使用して１９時間加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、蒸発させて、４７．５７ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物を、減圧蒸留によって精製して、表題化合物（３８．３３ｇ、収率８６％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：４，３２（ｓ，２Ｈ）；３，７８（ｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；３，６４（ｔ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，２Ｈ）；３，００（ｔ，Ｊ＝６，７Ｈｚ，２Ｈ）；２，７３（ｔ，Ｊ＝５，３Ｈｚ，２Ｈ）．
実施例１０：２−（２−エチル−オキサゾリジン−３−イル）−エタノールの調製
窒素雰囲気下で、ジクロロメタン（６０ｍＬ）中のジエタノールアミン（２．９ｍＬ、３０ｍｍｏｌ、ｄ＝１．０９５５）が入れられた２５０ｍＬのフラスコに、炭酸カリウム（８．３ｇ、６０ｍｍｏｌ、２当量）を加えた後、０℃においてプロピオンアルデヒド（２．７３ｍＬ、３７．５ｍｍｏｌ、１．２５当量）を滴下した。反応物を室温まで温め、３時間撹拌した。焼結漏斗を使用して炭酸カリウムを濾過し、ジクロロメタンで数回洗浄した。それらの有機層を１つにまとめたものを蒸発させると、４．９９４ｇの粗生成物が得られた。この生成物を減圧蒸留によって精製して、表題化合物（３．８７ｇ、収率８７％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，９３（ｄｄ，Ｊ＝４，３Ｈｚ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，Ｈ）；３，９２−３，８２（ｍ，２Ｈ）；３，７１−３，５８（ｍ，２Ｈ）；３，２６（ｄｄｄ，Ｊ＝５，５Ｈｚ，Ｊ＝６，５Ｈｚ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，Ｈ）；２，８３（ｄｄｄ，Ｊ＝４，９Ｈｚ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｊ＝１２，７Ｈｚ，Ｈ）；２，６６（ｄｔ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，Ｊ＝１０，０Ｈｚ，Ｈ）；２，５５（ｄｔ，Ｊ＝３，９Ｈｚ，Ｊ＝１２，２Ｈｚ，Ｈ）；１，６０（ｄｄｑ，Ｊ＝４，３Ｈｚ１Ｊ＝７，４Ｈｚ，Ｊ＝１４，１Ｈｚ）；１，５１（ｄｄｑ，Ｊ＝６，４Ｈｚ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，Ｊ＝１４，１Ｈｚ）；０，９５（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，３Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：９７，５；６４，１；６０，０；５５，１；５１，７；２６，８；８，９．
実施例１１：１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−６−プロピル−ノナン−２−オールの調製
カリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（１２５ｍｇ、１ｍｍｏｌ、０．５当量）が入れられた１０ｍＬのシュレンク（Ｓｃｈｌｅｎｋ）管に、新しく蒸留した２，２−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾリジン（１．４ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、ｄ１．０３５、５当量）を加えた後、完全に溶解するまで７５℃に加熱した。この溶液に、７５℃において２−（４−プロピル−ヘプチル）−オキシラン（０．４３ｍＬ、２ｍｍｏｌ、ｄ０．８５６）を１時間かけてゆっくりと加えた。その反応物を７５℃で撹拌した。６時間後、反応物を室温まで冷却した後、ジエチルエーテル（４０ｍＬ）を加えた。その有機相を塩酸水溶液（１Ｍ、３×１２ｍＬ）で抽出した。続いて、水酸化ナトリウム水溶液（２５％）を加えて、混合物のｐＨを１４にした後、ジエチルエーテル（４×１６ｍＬ）で抽出した。それらの有機相を１つにまとめたものを、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮することによって、表題化合物（５１５ｍｇ、収率９０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，８３−３，７４（ｍ，Ｈ）；３，６７（ｔ，Ｊ＝５，２Ｈｚ，２Ｈ）；３，６７−３，５６（ｍ，２Ｈ）；３，５２（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，Ｈ）；３，３０（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｊ＝９，９Ｈｚ，Ｈ）；３，０５−２，９６（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ）；１，５０−１，１５（ｍ，１５Ｈ）；０，８７（ｔ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：７５，９；７０，３；７０，２；６０，９；５１，１；４８，９；３６，９；３６，０（２Ｃ）；３３，７；３３，６；２２，７；１９，８（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．
実施例１２：１−［２−（２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−６−プロピル）−ノナン−２−オールの調製
窒素雰囲気下で、ナトリウムメトキシド（１．３５ｇ、２５ｍｍｏｌ、０．２５当量）が入れられた２５０ｍＬのフラスコに、新しく蒸留した２，２−ジメチル−３−（２−ヒドロキシエチル）−オキサゾリジン（７０．１５ｍＬ、５００ｍｍｏｌ、ｄ１．０３５、５当量）を加えた後、完全に溶解するまで５０℃に加熱した（２０分）。次に、その反応物を、９０分間真空ライン（３〜４ｍｂａｒ）に接続して、その場で形成されたメタノールを除去した。その溶液に、７５℃において２−（４−プロピル−ヘプチル）−オキシラン（２１．５３ｍＬ、１００ｍｍｏｌ、ｄ０．８５６）を１時間かけてゆっくり加えた。その反応物を７５℃で終夜撹拌した。１７時間後、反応物を室温まで冷却した後、トルエン（１２５ｍＬ）を加えた。その混合物を０℃に冷却したものに、水（１００ｍＬ、予め０℃に冷却した）を加えた後、０℃で１時間撹拌した。その有機相を回収し、水相をトルエン（２×３５ｍＬ、予め０℃に冷却した）で抽出した。それらの有機相を１つにまとめたものを、２５ｍＬの水（予め０℃に冷却した）で洗浄し、３５℃において真空（３０ｍｂａｒ）を使用して部分的に（１５体積％だけ）蒸発させて、共沸乾燥させた。その有機相をトルエン（３２ｍＬ）で希釈し、それを直接次の段階に使用した。ロータベーパー（ｒｏｔａｖａｐｏｒ）上で溶媒を蒸発させることによって、生成物を単離することも可能であった。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，９１（ｔ，Ｊ＝６，６Ｈｚ，２Ｈ）；３，８１−３，７３（ｍ，Ｈ）；３，６７（ｄｔ，Ｊ＝５，６Ｈｚ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，Ｈ）；３，６１（ｄｔ，Ｊ＝５，６Ｈｚ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，Ｈ）；３，５６（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，Ｈ）；３，３０（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｊ＝１０，２Ｈｚ，Ｈ）；３，０５−２，９６（ｍ，２Ｈ）；２，６７（ｔ，Ｊ＝５，６Ｈｚ，２Ｈ４）；１，５０−１，１５（ｍ，２１Ｈ）；０，８７（ｔ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：９４，５；７６，０；７０，７；７０，５；６３，５；５０，４；４９，５；３６，９；３６，０（２Ｃ）；３３，７；３３，５；２３，１；２３，０；２２，７；１９，７（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．
実施例１３：１−（２−オキサゾリジン−３−イル−エトキシ）−６−プロピル−ノナン−２−オールの調製
トルエン（１ｍＬ）中のパラホルムアルデヒド（５２ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１当量）が入れられた１０ｍＬのフラスコに、イソプロパノール（１ｍＬ）で希釈した１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−６−プロピル−ノナン−２−オール（５００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を加えた後、ディーン−スタークトラップを使用して１７時間加熱還流した。その反応を室温まで冷却した後、蒸発させると、５２０ｍｇの生成物の混合物が得られ、表題化合物はその主成分であった（粗収率１００％）。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：４，３３（ｓ，２Ｈ）；３，７８（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２Ｈ）；３，８３−３，７４（ｍ，Ｈ）；３，７０−３，５７（ｍ，２Ｈ）；３，５５（ｄｄ，Ｊ＝２，７Ｈｚ１Ｊ＝１０，０Ｈｚ，Ｈ）；３，２９（ｄｄ，Ｊ＝８，２Ｈｚ，Ｊ＝１０，０Ｈｚ，Ｈ）；３，０２（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２Ｈ）；２，８１−２，７４（ｍ，２Ｈ）；１，５０−１，１２（ｍ，１５Ｈ）；０，８７（ｔ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，６Ｈ１）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：８７，０；７６，０；７０，５；７０，３；６３，３；５４，３；５２，７；３６，９；３６，０（２Ｃ）；３３，７；３３，５；２２，７；１９，８（２Ｃ）；１４，５（２Ｃ）
実施例１４：１−［２−（２−エチル−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−６−プロピル−ノナン−２−オールの調製
トルエン（３ｍＬ）中の１−［２−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−エトキシ］−６−プロピル−ノナン−２−オール（５１０ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、１当量）が入れられた１０ｍＬのフラスコに、室温においてプロピオンアルデヒド（０．１４ｍＬ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０５当量、ｄ＝０．７９８）を滴下した後、ディーン−スタークトラップを使用して２時間加熱還流した。その反応を室温まで冷却し、濃縮することで、表題化合物を２種類の立体異性体（５０：５０）（５８０ｍｇ、収率１００％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：４，０９−４，０３（ｍ，Ｈ）；３，９２−３，８１（ｍ，２Ｈ）；３，８１−３，７３（ｍ，Ｈ）；３，７３−３，５０（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ）；３，３５−３，２１（ｍ，２Ｈ）；２，９２−２，７４（ｍ，２Ｈ）；２，７２−２，６３（ｍ，Ｈ）；２，６２−２，５２（ｍ，Ｈ）；１，６９−１，１４（ｍ，１５Ｈ＋２Ｈ）；０，９６（ｍ，３Ｈ）；０，８７（ｔ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：９８，０；９７，９；７６，１；７５，７；７０，６（２Ｃ）；７０，２（２Ｃ）；６４，２（２Ｃ）；５３，２；５３，１；５２，６（２Ｃ）；３６，９（２Ｃ）；３６，０（２Ｃ＋２Ｃ）；３３，７（２Ｃ）；３３，６；３３，５；２６，９；２６，８；２２，７（２Ｃ）；１９，８（２Ｃ＋２Ｃ）；１４，５（２Ｃ＋２Ｃ）；９，２（２Ｃ）．
実施例１５：メタンスルホン酸１−［２−（２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシメチル］−５−プロピル）−オクチルエステルの調製
１−［２−（２，２−ジメチル−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−６−プロピル）−ノナン−２−オールの粗溶液が入れられた５００ｍＬのフラスコに、０℃において、トリエチルアミン（水素化カルシウム上で蒸留し、モレキュラーシーブ３Ａ上で保管、３３．６ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ、２．４当量）及び塩化メタンスルホニル（９．２９ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その反応物を０℃で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。９０分後、ＴＬＣにより変換が完了したことが示され、その反応混合物を次の段階に直接使用した。
溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、その有機相を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄することによって、表題化合物（１．８ｍｍｏｌ程度）を単離することができた。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させることによって、表題化合物（５８６ｍｇ、収率８０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：４，８３−４，７６（ｍ，Ｈ７）；３，８９（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２Ｈ）；３，６９−３，５２（ｍ，２Ｈ＋２Ｈ）；３，０９（ｓ，３Ｈ）；３，０４−２，９４（ｍ，２Ｈ）；２，７０−２，６０（ｍ，２Ｈ）；１，７２−１，５４（ｍ，２Ｈ）；１，４７−１，１０（ｍ，１９Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：９４，７；８２，７；７２，９；７１，２；６３，８；５０，７；４９，１；３８，９；３７，０；３６，１（２Ｃ）；３３，７；３２，４；２３，４；２３，１；２２，４；１９，９（２Ｃ）；１４，７（２Ｃ）．
実施例１６：メタンスルホン酸１−［２−（２−エチル−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシメチル］−５−プロピル−オクチルエステルの調製
トルエン（３．５ｍＬ）中の１−［２−（２−エチル−オキサゾリジン−３−イル）−エトキシ］−６−プロピル−ノナン−２−オール（１．７１ｍｍｏｌ）の粗溶液が入れられた１０ｍＬのフラスコに、０℃において、トリエチルアミン（ＣａＨ２上で蒸留しモレキュラーシーブ３Ａ上で保管した、５７５μＬ、４．１ｍｍｏｌ、２．４当量）及び塩化メタンスルホニル（１５８μＬ、２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。その反応物を０℃で撹拌し、ＴＬＣによって監視した。６０分後、ＴＬＣにより変換が完了したことが示され、その反応混合物を次の段階に直接使用した。
溶媒を蒸発させ、残留物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈し、その有機相を水（３×３ｍＬ）で洗浄し、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液（４ｍＬ）で洗浄することによって、表題化合物を単離した。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させることによって、表題化合物を２種類の立体異性体（５２４ｍｇ、収率７５％）として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：４，８３−４，７３（ｍ，２ｘＨ）；４，０６−３，９６（ｍ，２ｘＨ）；３，９０−３，８０（ｄｄ，Ｊ＝５，９Ｈｚ，Ｊ＝７，２Ｈｚ，２ｘ２Ｈ）；３，７０−３，５４（ｍ，２ｘ２Ｈ５＋２ｘ２Ｈ）；３，３１−３，２２（ｍ，２Ｈ）；３，０８（ｓ，２ｘ３Ｈ）；２，８８−２，７７（ｍ，２Ｈ）；２，７０−２，５９（ｍ，２Ｈ）；２，５９−２，４８（ｍ，２Ｈ）；１，７４−１，５２（ｍ，２ｘ２Ｈ８）；１，５２−１，１４（ｍ，２ｘ１５Ｈ）；０，９４（ｔ，Ｊ＝７，４Ｈｚ，２ｘ３Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝６，８Ｈｚ，２ｘ６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，１２９，９ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：９４，８０；９４，７５；８２，３８；８２，２９；７２，６（２Ｃ）；７０，７（２Ｃ）；６４，２３；６４，１９；５２，７１；５２，６６；５２，５８；５２，５７；３８，５５；３８，５４；３６，７（２Ｃ）；３５，８４（２Ｃ）；３５，８２（２Ｃ）；３３，４（２Ｃ）；３２，１（２Ｃ）；２６，８１；２６，７７；２２，１（２Ｃ）；１９，７（４Ｃ）；１４，４（４Ｃ）；９，０５；９，０３．
実施例１７：デルモピノールの調製
実施例１５で得たメシル化粗反応物が入れられた５００ｍＬのフラスコに、脱イオン水（６５ｍＬ）を加えた後、加熱還流（約９５℃）した。１７時間後、その反応物を室温まで冷却し、水相を有機相から分離した。その水相をトルエン（２５ｍＬ）で抽出した。それらの有機相を１つにまとめたものを２００ｍＬ（約５ｖｏｌ．）の体積まで蒸発させた後、水（１２０ｍＬ）を加えた。その混合物を十分撹拌したものに、混合物のｐＨを１にするのに十分な濃硫酸を加えた。得られた２相を分離し、その水相をトルエン（２×２０ｍＬ）で洗浄した。その水相に有機溶媒（１２０ｍＬのトルエン、キシレン、またはジ−ｎ−ブチルエーテル）を加えた後、十分に撹拌しながら、水酸化ナトリウム水溶液（２５％）を加えて、混合物のｐＨを１４にした。その混合物を６０℃に１０分間加熱した後、相を分離した。その水相を、前（相を分離する前の６０℃で１０分間）と同じ手順を使用して２０ｍＬの対応する有機溶媒で抽出した。それらの有機相を１つにまとめたものをアンモニア水溶液（０．５％、２×１５ｍＬ）で洗浄した。各回の洗浄後には、混合物を６０℃に１０分間加熱した。その有機相を半分蒸発させて、微量のアンモニアを除去した。活性炭（５重量％、ノリットＳＸプラス（Ｎｏｒｉｔ ＳＸ Ｐｌｕｓ））を加え、その混合物を５０℃に２０分間加熱した。活性炭を濾過により除去し、溶媒を蒸発させて、粗デルモピノール（２４ｇ、粗収率８９％）を黄色油として得た。
実施例１８：デルモピノールの調製
実施例１６で得たメシル化粗反応物（１．７８ｍｍｏｌの生成物）が入れられた２５ｍＬのフラスコに、脱イオン水（３．５ｍＬ）を加えた後、加熱還流（約９５℃）した。１７時間後、その反応を室温まで冷却し、水相を有機相から分離した。その水相をトルエン（２×７ｍＬ）で２回抽出した。それらの有機相を１つにまとめたものを塩化ナトリウム水溶液（３×９ｍＬ、２０％飽和）で洗浄した。硫酸ナトリウム上で乾燥させた後、カラムクロマトグラフィー（溶離液メタノール／ジクロロメタン：０／１００から５／９５）によって精製して、デルモピノール（３３７ｍｇ、収率７０％）を得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：３，７９−３，７０（ｍ，２Ｈ）；３，６９−３，６０（ｍ，２Ｈ）；３，５９（ｍ，１Ｈ）；３，４５（ｄｄ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，Ｊ＝１１，３Ｈｚ，Ｈ）；２，９８−２，８９（ｍ，１Ｈ）；２，８８−２，７８（ｍ，１Ｈ）；２，４５−２，３０（ｍ，３Ｈ）；１，５６−１，３６（ｍ，２Ｈ）；１，３６−１，１１（ｍ，１３Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？（ｐｐｍ）：７０，５；６７，１；５９，８；５７，８；５４，６；４９，８；３６，９；３６，０（Ｃ）；３５，９（Ｃ）；３４，０；２７，３；２３，３；１９，８（Ｃ）；１９，７（Ｃ）；１４，５（２Ｃ）．
実施例１９：塩酸デルモピノールの調製
最後の後処理に由来するトルエンまたはキシレンとの溶液中の粗デルモピノールが入れられた２５ｍＬのフラスコに、塩酸（３７％、１当量）を加えた後、水を除去するために溶媒の一部を蒸留した。６０℃でトルエンまたはキシレンを加えると、均一な有機相が得られた（合計４ｍＬ／ｇのデルモピノールが得られる量）。次に、ヘプタン（５ｍＬ／ｇデルモピノール）またはジ−ｎ−ブチルエーテル（４ｍＬ／ｇデルモピノール）を加えた後、混合物を室温まで冷却した。シーディング後、混合物を室温で１時間撹拌し、さらに０℃で３時間撹拌した。得られた固形分を焼結漏斗で濾過し、０℃において結晶化に使用した溶液と同じもの（１ｍＬ／ｇデルモピノール）で洗浄した。減圧乾燥して、塩酸デルモピノール（収率５０〜７０％）を白色粉末として得た。
実施例２０：塩酸デルモピノールの調製
最後の後処理に由来するトルエン、キシレン、またはジブチルエーテルとの溶液中の２ｇの粗デルモピノールが入れられた２５ｍＬのフラスコに、塩酸（３７％、１当量）を加え、水を除去するために、部分的または蒸発するまで（トルエンまたはキシレンの場合）蒸留した。ジ−ｎ−ブチルエーテル（合計５ｍＬ／ｇデルモピノールが得られる量）を塩酸デルモピノールに加えた後、６０℃に加熱した。続いて、完全に溶解させるために、溶液に極性溶媒（酢酸エチル１．３ｍＬ／ｇデルモピノール）を滴下し、その混合物を室温まで冷却した後、シーディングを行い、室温で１時間撹拌し、さらに０℃で２時間撹拌した。得られた固形分を焼結漏斗で濾過し、０℃において結晶化に使用した溶液と同じもの（１ｍＬ／ｇデルモピノール）で洗浄した。減圧乾燥して、塩酸デルモピノール（１．５１ｇ、収率６７％、（Ｖ）からの全体的な収率６０％）を白色粉末として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ）ｄ？？（ｐｐｍ）：１１，９８−１１，６９（ｍ，１Ｈ）；４，４２−４，２９（ｍ，１，３Ｈ）；４，１４−３，９１（ｍ，４，５Ｈ）；３，８９−３，７３（ｍ，１，３Ｈ）；３，６４−３，５５（ｍ，１Ｈ）；３，４８−３，３７（ｍ，１Ｈ）；３，２４−２，８９（ｍ，３Ｈ）；２，０１−１，７８（ｍ，２Ｈ）；１，６１−１，１２（ｍ，１３Ｈ）；０，８８（ｔ，Ｊ＝７，０Ｈｚ，６Ｈ）．１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣＩ３，４００ＭＨｚ））ｄ？（ｐｐｍ）：６７，７（Ｃ−Ｏ）；６５，１（Ｃ−Ｎｍｉｎ．）；６３，６（Ｃ−Ｏ）；６３，２（Ｃｍａｊ．）；５９，９（Ｃｍｉｎ．）；５７，１（Ｃ−Ｎｍａｊ．）；５５，９（Ｃ）；５３，２（Ｃ−Ｎｍａｊ．）；４８，３（Ｃ−Ｎｍｉｎ．）；３６，６（Ｃ）；３５，６（Ｃ）；３５，５（Ｃ）；３３，３；２７，１；２２，９；１９，５（２Ｃ）；１４，３（２Ｃ）

Claims (18)

  1. 式（Ｉ）で表されるデルモピノール、あるいは薬学的に許容されるその塩及び／または溶媒和物の調製方法であって、
    式（ＩＩ）で表される化合物を適切な溶媒系中において５０℃から還流温度までの間の温度で塩基で処理する工程を含む該方法：


    （式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より独立に選択される同一または異なる基を表すか、あるいは、Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成しており；Ｒ ３ は、ＣＦ ３ 、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ならびに、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ハロゲン、及びニトロ基からなる群より選択される基によってモノ置換またはジ置換されているフェニル基からなる群より選択される基である）。
  2. 前記溶媒系が、（Ｃ６〜Ｃ８）芳香族炭化水素と水との混合物である請求項１に記載の調製方法。
  3. 前記式（ＩＩ）で表される化合物が、式（ＩＩＩ）で表される化合物と、式Ｃｌ−ＳＯ２−Ｒ ３ の塩化スルホニルとの反応によって調製される、請求項１〜請求項２のいずれか１項に記載の調製方法：

    （式中、Ｒ １ 、Ｒ ２ 、及びＲ ３ は、化合物（ＩＩ）に関する請求項１に記載の定義と同義である）。
  4. 塩基の存在下で、式（ＩＶ）で表される化合物を式（Ｖ）で表される化合物と反応させることを含む方法によって、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物が調製される、請求項３に記載の調製方法：

    （式（ＩＶ）中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、化合物（ＩＩ）に関する請求項１に記載の定義と同義である）。
  5. （ＩＶ）と（Ｖ）とのモル比が少なくとも４：１である請求項４に記載の調製方法。
  6. アルカリ金属アルコキシド及びアルカリ金属水素化物からなる群より選択される塩基の存在下で、前記式（ＩＶ）で表される化合物と前記式（Ｖ）で表される化合物とを反応させる、請求項４〜請求項５のいずれか１項に記載の調製方法。
  7. ０〜５℃において、式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物との反応で得られた混合物を、水と少なくとも１種類の水非混和性溶媒との混合物で処理した後、生成物を含有する有機相を水相から分離することによって、前記式（ＩＩＩ）で表される化合物を回収することをさらに含む、請求項４〜請求項６のいずれか１項に記載の調製方法。
  8. 水の存在下で、式（ＩＶ）化合物と式（Ｖ）化合物との反応で得られた混合物を酸で処理した後、９〜１１のｐＨまで塩基性化させ、中性型の式（ＶＩ）で表される化合物を単離する工程と、式Ｒ ４ ＣＨＯで示されるアルデヒドであって、ここでＲ ４ が、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される該アルデヒドを、得られた前記化合物（ＶＩ）と反応させることにより、Ｒ １ がＨであり、Ｒ ２ がＨ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より選択される基である式（ＩＩＩ）で表される化合物を得ることを特徴とする保護反応を行う工程とをさらに含む、請求項４〜請求項６のいずれか１項に記載の調製方法。
  9. 適切なエポキシ化剤を使用して式（ＶＩＩ）で表される化合物をエポキシ化反応に供することによって、前記式（Ｖ）で表される化合物を調製する、請求項４〜請求項８のいずれか１項に記載の調製方法。
  10. 前記エポキシ化剤が、ｍ−クロロペルオキシ安息香酸及びペルオキシ酢酸からなる群より選択される請求項９に記載の調製方法。
  11. アルカリ金属アルコキシドの存在下で、式（ＶＩＩＩ）で表される化合物を脱離反応に供することによって、前記式（ＶＩＩ）で表される化合物を調製する、請求項９〜請求項１０のいずれか１項に記載の調製方法。
  12. 式（ＩＩ）で表される化合物：

    （式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より独立に選択される同一または異なる基を表すか、あるいは、Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成しており；Ｒ ３ は、ＣＦ ３ 、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、フェニル基、ならびに、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基、ハロゲン、及びニトロ基からなる群より選択される基によってモノ置換またはジ置換されているフェニル基からなる群より選択される基である）。
  13. Ｒ ３ がメチル基である式（ＩＩ）で表される化合物。
  14. 式（ＩＩＩ）で表される化合物：

    （式中、Ｒ １ 及びＲ ２ は、Ｈ及び（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基からなる群より独立に選択される同一または異なる基を表すか、あるいは、Ｒ １ 及びＲ ２ は、それらが結合する炭素原子と共に（Ｃ５〜Ｃ６）シクロアルキル基を形成している）。
  15. 式（ＶＩ）で表される化合物、あるいはその薬学的に許容される塩及び／または溶媒和物。
  16. 式（Ｖ）で表される化合物。
  17. 式（ＶＩＩ）で表される化合物。
  18. 式（ＶＩＩＩ）で表される化合物。
JP2014080739A 2006-02-07 2014-04-10 デルモピノールの調製 Expired - Fee Related JP5726347B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB0602424.4 2006-02-07
GBGB0602424.4A GB0602424D0 (en) 2006-02-07 2006-02-07 Compounds

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008552870A Division JP2009525315A (ja) 2006-02-07 2007-01-10 デルモピノールの調製

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014144968A JP2014144968A (ja) 2014-08-14
JP5726347B2 true JP5726347B2 (ja) 2015-05-27

Family

ID=36119632

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008552870A Pending JP2009525315A (ja) 2006-02-07 2007-01-10 デルモピノールの調製
JP2014080739A Expired - Fee Related JP5726347B2 (ja) 2006-02-07 2014-04-10 デルモピノールの調製

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2008552870A Pending JP2009525315A (ja) 2006-02-07 2007-01-10 デルモピノールの調製

Country Status (13)

Country Link
US (2) US7893258B2 (ja)
EP (1) EP1981859B1 (ja)
JP (2) JP2009525315A (ja)
CN (1) CN101379047B (ja)
CY (1) CY1113799T1 (ja)
DK (1) DK1981859T3 (ja)
ES (1) ES2398249T3 (ja)
GB (1) GB0602424D0 (ja)
HK (1) HK1125934A1 (ja)
PL (1) PL1981859T3 (ja)
PT (1) PT1981859E (ja)
SI (1) SI1981859T1 (ja)
WO (1) WO2007091009A2 (ja)

Families Citing this family (31)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7838708B2 (en) 2001-06-20 2010-11-23 Grt, Inc. Hydrocarbon conversion process improvements
RU2366642C2 (ru) 2003-07-15 2009-09-10 Джи Ар Ти, Инк. Синтез углеводородов
US20050171393A1 (en) 2003-07-15 2005-08-04 Lorkovic Ivan M. Hydrocarbon synthesis
US20060100469A1 (en) 2004-04-16 2006-05-11 Waycuilis John J Process for converting gaseous alkanes to olefins and liquid hydrocarbons
US7244867B2 (en) 2004-04-16 2007-07-17 Marathon Oil Company Process for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons
US7674941B2 (en) 2004-04-16 2010-03-09 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons
US20080275284A1 (en) 2004-04-16 2008-11-06 Marathon Oil Company Process for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons
US8642822B2 (en) 2004-04-16 2014-02-04 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons using microchannel reactor
US8173851B2 (en) 2004-04-16 2012-05-08 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons
EA020442B1 (ru) 2006-02-03 2014-11-28 ДжиАрТи, ИНК. Способ превращения углеводородного сырья (варианты) и система для его осуществления
CN101395088B (zh) 2006-02-03 2012-04-04 Grt公司 轻气体与卤素的分离方法
JP2010528054A (ja) 2007-05-24 2010-08-19 ジーアールティー インコーポレイテッド 可逆的なハロゲン化水素の捕捉及び放出を組み込んだ領域反応器
US8282810B2 (en) 2008-06-13 2012-10-09 Marathon Gtf Technology, Ltd. Bromine-based method and system for converting gaseous alkanes to liquid hydrocarbons using electrolysis for bromine recovery
US8415517B2 (en) 2008-07-18 2013-04-09 Grt, Inc. Continuous process for converting natural gas to liquid hydrocarbons
US8198495B2 (en) 2010-03-02 2012-06-12 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes and systems for the staged synthesis of alkyl bromides
US8367884B2 (en) 2010-03-02 2013-02-05 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes and systems for the staged synthesis of alkyl bromides
US8815050B2 (en) 2011-03-22 2014-08-26 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes and systems for drying liquid bromine
US8436220B2 (en) 2011-06-10 2013-05-07 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes and systems for demethanization of brominated hydrocarbons
US8829256B2 (en) 2011-06-30 2014-09-09 Gtc Technology Us, Llc Processes and systems for fractionation of brominated hydrocarbons in the conversion of natural gas to liquid hydrocarbons
US8802908B2 (en) 2011-10-21 2014-08-12 Marathon Gtf Technology, Ltd. Processes and systems for separate, parallel methane and higher alkanes' bromination
US9193641B2 (en) 2011-12-16 2015-11-24 Gtc Technology Us, Llc Processes and systems for conversion of alkyl bromides to higher molecular weight hydrocarbons in circulating catalyst reactor-regenerator systems
US20150010479A1 (en) 2012-03-20 2015-01-08 Sinclair Pharmaceuticals Limited Treatment of microbial infections
CN103382393A (zh) * 2013-06-20 2013-11-06 佛山科学技术学院 一类含氮、磷液态反应型阻燃剂及其制备方法
WO2017202635A1 (en) 2016-05-25 2017-11-30 Basf Se Semiconductors
IT201600130538A1 (it) * 2016-12-23 2018-06-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione del delmopinolo
IT201600130642A1 (it) 2016-12-23 2018-06-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione di 2(3 alchilmorfolino)-etan-1-olo
IT201600130729A1 (it) * 2016-12-23 2018-06-23 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Processo per la produzione degli intermedi del delmopinolo
IT201700076821A1 (it) 2017-08-24 2019-02-24 Lundbeck Pharmaceuticals Italy S P A Nuovo sale del delmopinolo
EP3470388A1 (en) * 2017-10-13 2019-04-17 Basf Se Synthesis of aliphatic alcohols as aroma chemicals
US11877590B2 (en) 2019-03-27 2024-01-23 Fiedler & Lundgren Ab Smokeless tobacco composition
JP7424685B2 (ja) * 2020-01-31 2024-01-30 ユー ファースト サービシズ インコーポレイテッド デルモピノール及びその塩の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3502627A (en) * 1966-01-06 1970-03-24 Rohm & Haas N-acryl(polyoxyalkyl)-oxazolidines and n - acryl(polyoxyalkyl) - tetrahydro-1,3-oxazines and salts thereof
SE439011B (sv) * 1980-03-21 1985-05-28 Ferrosan Ab Morfolinoforeningar, kompositioner innehallande dessa och anvendning derav
WO1990014342A1 (en) * 1989-05-24 1990-11-29 Pharmacia Ab Substituted isoxazolidines and isoxazolines

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007091009A3 (en) 2007-11-15
CN101379047A (zh) 2009-03-04
US7893258B2 (en) 2011-02-22
CN101379047B (zh) 2011-07-13
US20110082301A1 (en) 2011-04-07
JP2014144968A (ja) 2014-08-14
US8093398B2 (en) 2012-01-10
DK1981859T3 (da) 2013-01-21
GB0602424D0 (en) 2006-03-22
JP2009525315A (ja) 2009-07-09
WO2007091009A2 (en) 2007-08-16
US20090036677A1 (en) 2009-02-05
HK1125934A1 (en) 2009-08-21
PL1981859T3 (pl) 2013-05-31
CY1113799T1 (el) 2016-07-27
ES2398249T3 (es) 2013-03-14
EP1981859A2 (en) 2008-10-22
SI1981859T1 (sl) 2013-03-29
EP1981859B1 (en) 2012-10-31
PT1981859E (pt) 2013-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5726347B2 (ja) デルモピノールの調製
Burgess et al. Manipulation of substrate-controlled diastereoselectivities in hydroborations of acyclic allylamine derivatives
JP3042876B2 (ja) 置換されたイソキサゾリジンおよびイソキサゾリン
MartõÂn et al. A new method for the enantioselective synthesis of N-Boc-a, a-disubstituted a-amino acids
JP2009516674A (ja) デルモピノールとその誘導体の製造方法
HUE025985T2 (en) Process for the preparation of 6-substituted-1- (2H) -isoquinolinones
Mordini et al. Base-promoted elaboration of aziridines
JP2002533430A (ja) アリールエーテルの調製方法
US6469164B2 (en) Process for the synthesis of (2R, 2-alpha-R)-4-benzyl-2-[1-(3,5-bis (trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-1,4-oxazine-3-one
Naylor et al. Synthetic approaches to nortropanes and nortrop-6-enes; intramolecular displacement by nitrogen in 7-membered rings
WO2001096319A1 (en) Trans-glycosidation process for the synthesis of (2r, 2-alpha-r, 3a)-2-[1-(3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl)ethoxy]-3-(4-fluorophenyl)-1,4-oxazine
KR101935636B1 (ko) (s)-n1-(2-아미노에틸)-3-(4-알콕시페닐)프로판-1,2-디아민 3염산염의 제조방법
EP1249447B1 (en) Intermediate for the production of 1-[2-dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)-ethyl]-cyclohexanol
EP1200417B1 (fr) Preparation de derives de 2-(2-arylmorpholin-2-yl)ethanol et intermediaires
KR102657078B1 (ko) 니트론 화합물 및 이의 단일단계 합성방법
Lemiègre et al. Ring fission of chiral cyclic acetals plus intramolecular [4+ 2] cycloaddition: a sequential access to medium-size lactones. Application to the synthesis of carbasugars
JP2007001978A (ja) エーテルの製造方法
JP3596041B2 (ja) Ｏ−アルキル−Ｎ−（β−ニトロエチル）ヒドロキシルアミン誘導体およびその製造方法
JP3721388B2 (ja) 面不斉を有する新規中員環アミンとその製造方法
JP3770678B2 (ja) 光学活性アルコール及びそのカルボン酸エステル
Bonini et al. Diastereoselective synthesis of diamino 1, 2-diols from homochiral α-aminoacylsilanes
Bonini et al. a-Aminoacylsilanes
JPS601145A (ja) 光学活性プロパルギルアルコール誘導体及び光学分割剤
CH409939A (fr) Procédé de préparation d'amines dérivées du dibenzo (a,d) (1,4) cycloheptadiène
JPH10506380A (ja) Ｏ−（２−ヒドロキシアルキル）オキシムの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20140512

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20140512

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20150317

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20150319

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20150331

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5726347

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

S531 Written request for registration of change of domicile

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313531

R371 Transfer withdrawn

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R371

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

S111 Request for change of ownership or part of ownership

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313113

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R313117

R350 Written notification of registration of transfer

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R350

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees