JP5726284B2 - 生体試料の光学セグメンテーション方法及び装置 - Google Patents
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Description
幾つかの実施形態では、生体試料は固体支持体に取り付け、生体試料上に投影されるマスキングパターンを使用して解析するための蛍光顕微鏡に配置することができる。生体試料という用語は、生体内又は生体外で得られる生体組織又は流体起源の試料を始めとする生物学的対象から得られる試料をいう。そのような試料は、限定されるものではないが、人間を始めとする哺乳動物から分離された体液(例えば、血液、血漿、血清又は尿)、臓器、組織、画分及び細胞とすることができる。生体試料は、組織を始めとする生体試料の切片(例えば、臓器又は組織の薄片部分)を含んでいてもよい。生体試料は、生体試料からの抽出物、例えば、生体液(例えば、血液又は尿)からの抗原を含んでいてもよい。
C=log(abs(F(c)))
及び
D=log(abs(F(d)))
ここで、c及びdは、それぞれ、ハニング窓を乗算した後のカメラ画像及びDMD画像を表す。画像C及びDが図5に示され、上段はフル画像であり、下段は拡大区域を示す。
Cp(ρ;θ)=Dp(ρ/α,θ−θ’)
ここで、αはスケーリング係数であり、θ’は度単位の回転である。したがって、回転はθ軸に沿った平行移動に換算される。スケーリング係数を半径軸に沿った平行移動に換算するために、ρ軸は対数目盛りで表すことができる。その結果は対数極座標画像Clp及びDlpであり、それらは、以下の関係を有する。
Clp(ρ;θ)=Dlp(log(ρ)−log(α),θ−θ’)
a=e log(a)
R=AB*/[AB*]
ここで、A及びBは画像a及びbのフーリエ変換である。この場合、a及びbは対数極座標変換Clp及びDlpである。すると、関数rがRの逆フーリエ変換から得られる。横方向シフトは、rのピークの水平及び垂直の位置に対応する。
(Δx;Δy)=argmax(r)
構造化照明は、市販のDMD開発基盤のDLP(登録商標)DISCOVERY(商標)4000(テキサス州、ダラスのTexas Instruments Inc.)を用いて実施した。このモジュールは、8ビットグレースケール画像を転送し、XGA解像度(768×1024画素)で表示することができる。広帯域水銀ランプであるEXFO X−CITE(登録商標)120Q(カナダ、ケベックのEXFO Electro−Optical Engineering Inc.)をシステムの照明光源として使用した。ランプからの出力光をコリメートレンズまで導くのに液体ライトガイドを使用した。次に、200mm焦点距離の非球面レンズでコリメートビームをほぼDMDのサイズ(対角線長さ0.7インチ)のスポットに集束する。集束ビームの経路は、まず方向転換ミラーで適切な角度で方向づけてから、DMDの面上に集束させる。最後に、直径2インチの100mm非球面ダブルレンズを使用して、DLPの画像をOlympus(登録商標)BX−51顕微鏡(ペンシルバニア州、Center ValleyのOlympus America Inc.)の視野絞り上にリレーする。
照明強度の空間的な変更を用いると、そうしなければ検出器を飽和させてしまう領域から発せられる信号の量を減少させることができる。これを、赤血球を含む前立腺試料を用いて実証し、試料を図7に示すようにCy3チャネルで撮像した。赤血球は、カメラのダイナミックレンジを十分に上回る強度の蛍光を発し、そのため関心のある信号は比較的低い信号対雑音比(SNR)であった。赤血球の励起を低減するマスクを用いて照明した後、集積時間を3倍にしたが検出器は飽和しなかった。これを図8に示す。信号領域の0.35メガ画素区域での平均化によって、飽和均一照明画像では43.1の平均画素値となったのに対して、構造化照明での同領域の平均値は91.9であった。
生体構造の光学セグメンテーションは、関心のある形態学的特徴について染色した試料の画像を取得することによって行われる。この画像の処理によって、関心のある構造に対応する領域にしか励起光が到達できないようにする照明マスクを生成する。このマスクを異なるチャネルに使用することにより、マスクに対応する生体試料の形態的構造の空間境界内での任意のバイオマーカーのセグメンテーションが可能になる。これを、上皮核と間質核のセグメンテーションに関して様々な組織試料で実証した。
50 結像要素
60 広帯域ミラー
70 デジタルマイクロミラーデバイス(DMD)
80 顕微鏡対物レンズ
90 非球面結像レンズ
100 視野絞り開口
Claims (15)
- 固体支持体に配置され、蛍光顕微鏡に取り付けられた生体試料の光学セグメンテーションのための方法であって、
生体試料がその表面全域で均一に照明されるように光源から所定の波長の光を生体試料に送り、前記光によって生体試料から蛍光を発光せしめるステップと、
画像取込デバイスを使用して生体試料の蛍光画像を取得するステップと、
生体試料中の特異的構造に対応するマスキングパターンを生成するために、少なくとも部分的に特徴情報又は画素強度情報を利用して蛍光画像を解析するステップと、
画像取込デバイスの画像をデジタルマイクロミラーデバイス(DMD)の空間座標に位置合わせするために、前記マスキングパターンを再構成マスキングパターンに変換するステップと、
光源と生体試料との間に配置されたデジタルマイクロミラーデバイス(DMD)を使用して、再構成マスキングパターンを生体試料に投影するステップであって、再構成マスク化パターンが生体試料と位置合わせされるステップと、
生体試料がその表面全域で均一に照明されるように光源から所定の波長の光を再構成マスキングパターンを通して生体試料に送り、前記光によって生体試料から蛍光を発光せしめるステップと、
生体試料のマスク化蛍光画像を画像取込デバイスで取得するステップと、
マスク化蛍光画像をデジタル画像に転換するステップと
を含む方法。 - 前記マスキングパターンを再構成マスキングパターンに変換することが、アフィン変換パラメータをマスキングパターンに適用することを含む、請求項1記載の方法。
- 前記アフィン変換パラメータが較正手順を用いて計算され、前記較正手順が、
目標画像をDMDに転送して、画像を較正試料上に投影し、
較正試料上に投影された目標画像の較正画像を取得し、
画像取込デバイスとデジタルマイクロミラーデバイス(DMD)の空間座標との間の形状係数を一致させるために、較正画像をダウンサンプリングして、再構成画像を生成し、
再構成画像を目標画像と位置合わせして、アフィン変換パラメータについて解くこと
を含む、請求項2記載の方法。 - 前記ダウンサンプリングが、画像取込デバイスからの画像に双一次補間及び2Dテーパリング関数を適用することを含む、請求項3記載の方法。
- 前記アフィン変換パラメータについて解くことが、フーリエ変換を画像位置合わせに適用することを含む、請求項3記載の方法。
- 前記フーリエ変換の大きさが対数極座標空間で表される、請求項5記載の方法。
- 前記再構成マスクパターンを生体試料に投影することが、生体試料の空間照明の変更をもたらす、請求項1記載の方法。
- 前記マスク化蛍光画像をデジタル画像に転換することが、再構成マスキングパターンのポジ又はネガ画像を表す、請求項1記載の方法。
- 生体試料の蛍光画像を取得することが、蛍光画像の信号対雑音比、忠実度、特異性又はそれらの組合せを向上させるために試料を選択的に照明するために以前の画像からの画像情報を使用することを含む、請求項1記載の方法。
- 固体支持体に配置された生体試料の光学セグメンテーションのための画像解析システムであって、
生体試料を取り付けるためのステージを有する蛍光顕微鏡と、
生体試料を照明するための光源であって、光が蛍光顕微鏡の開口を通って生体試料へと導かれるように配置された光源と、
光源と蛍光顕微鏡の開口との間に配置されるデジタルマイクロミラーデバイス(DMD)と、
蛍光顕微鏡に取り付けられ、生体試料の蛍光画像を取得するように構成された画像取込デバイスと、
デジタル光プロセッサであって、
画像取込デバイスからの蛍光画像を受け取り、
生体試料中の特異的構造に対応するマスキングパターンを生成するために、少なくとも部分的に特徴情報又は画素強度情報を利用して蛍光画像を解析し、
画像取込デバイスの画像をDMDの空間座標に位置合わせするために、前記マスキングパターンを再構成マスキングパターンに変換し、
光源から所定の波長の光が再構成マスキングパターンを通して生体試料に送られるようにDMDを制御して、生体試料中の特異的構造がその表面全域で均一に照明され、前記光によって生体試料から蛍光を発光せしめる
ように構成された、デジタル光プロセッサと
を備えるシステム。 - 前記デジタル光プロセッサがアフィン変換パラメータをマスキングパターンに適用するように構成される、請求項10記載のシステム。
- 前記デジタル光プロセッサが、以前に解析された1以上の試料からのアフィン変換パラメータを記憶するようにさらに構成される、請求項11記載のシステム。
- 前記以前に解析された試料が較正試料からのものである、請求項12記載のシステム。
- 前記DMDが、個々のマイクロミラー表面に入射する光が蛍光顕微鏡の開口の中又は外に偏向され、パターン画像を生体試料上に投影できるように構成された2次元MEMSミラーアレイである、請求項10記載のシステム。
- 前記デジタル光プロセッサが、以前の画像からの画像情報を用いて生体試料の照明を制御するようにさらに構成されており、前記照明によって、取得された蛍光画像の信号対雑音比、忠実度、特異性又はそれらの組合せが向上する、請求項10記載のシステム。
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