JP7308848B2 - デジタル病理画像の変換 - Google Patents
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Description
- ピクセル強度値が組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関する組織試料のデジタル画像、または
- ピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料(たとえば、ヘマトキシリン、H&Eなど)の量と相関する組織試料のデジタル画像、または
- ピクセル強度値が第1のバイオマーカー特異的染料の量と相関し、第1のバイオマーカー特異的染料が、組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された、組織試料のデジタル画像、または
- 一部のピクセルのピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料(たとえば、ヘマトキシリンまたはH&Eなど)の強度と相関し、他のピクセルのピクセル強度値が1つまたは複数の第1のバイオマーカー特異的染料(たとえば、Ki67特異的染料)の強度と相関する組織試料のデジタル画像、のうちの1つである。
以下では、「教師あり学習」手法と呼ばれ得る、訓練プロセスにおいてMLLを生成するための第1の手法について説明する。ただし、「教師あり」と「教師なし」の区別は流動的または段階的であると見なされる場合があるので、「教師あり」および「教師なし」という用語は、以下の場合、教師なし手法が、教師あり学習手法よりも訓練データセット内で必要となるデータが少ないことを単に意味するものとする。
- デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
- デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料中の非バイオマーカー特異的染料の強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
- デジタル画像のピクセル強度値が、第1のバイオマーカー特異的染料の量の強度と相関し、その強度を示し、第1のバイオマーカー特異的染料が、訓練組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
- 一部のピクセルのピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料(たとえば、H&Eまたはヘマトキシリン)の強度と相関し、他のピクセルのピクセル強度値が1つまたは複数の第1のバイオマーカー特異的染料(たとえば、Ki67特異的染料)の強度と相関する、訓練組織試料の前記デジタル画像、のうちの1つである。
代替の実施形態によれば、方法は、訓練済みのMLLを生成することをさらに含む。MLLの生成は、画像取得システムによって、複数の第1の訓練画像を取得することを含む。各第1の訓練画像は、それぞれの訓練組織試料を描写し、以下のタイプ、すなわち
- デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
- デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料中の非バイオマーカー特異的染料の強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
- デジタル画像のピクセル強度値が、第1のバイオマーカー特異的染料の量の強度と相関し、その強度を示し、第1のバイオマーカー特異的染料が、訓練組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された、訓練組織試料の前記デジタル画像、のうちの1つである。
をyと区別して分類するように訓練された敵によって、出力
、x∈Xが画像y∈Yと区別されないように、マッピングG:X→Yを学習する。理論的には、この目的は、経験的分布pdata(y)に一致する
に対する出力分布を帰納することができる(一般に、そのためにはGが確率的である必要がある)。これにより最適なGは、ドメインXを、Yと同じように分布するドメイン
に翻訳する。しかしながら、このような翻訳は、個々の入力xと出力yが有意義な方法で対になっていることを保証するものではなく、
に対する同じ分布を帰納することになるマッピングGは無限に多数ある。さらに、実際には、敵対的目的を単独で最適化することは困難であることが判明しており、標準的な手順はしばしば、よく知られているモード崩壊の問題を招き、すべての入力画像が同じ出力画像にマッピングされ、最適化が進行しない。
- ピクセル強度値が組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関する組織試料のデジタル画像、または
- ピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像、または
- ピクセル強度値が、組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された第1のバイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像、のうちの1つである。
をyと区別して分類するように訓練された敵によって、出力
、x∈Xが画像y∈Yと区別されないように、マッピングG:X→Yを学習する。したがって、本発明の実施形態によるMLLの訓練は、翻訳が「サイクルとして一貫している」べきであるという特性を活用することを含む。
に従う。
をyと区別して分類するように訓練された敵によって、出力
、x∈Xが画像y∈Yと区別されないように、マッピングG:X→Yを学習する。したがって、本発明の実施形態によるMLLの訓練は、翻訳が「サイクルとして一貫している」べきであるという特性を活用することを含み、2つの相補的なニューラルネットワーク312、314の学習効果を利用する。
Claims (18)
- 組織試料中のバイオマーカーを同定する方法(100)であって、
- 画像解析システム(300)によって取得画像(202、204、316、210、214)を受け取ること(102)であって、取得画像が、画像取得システム(320)によって取得された画像であり、取得画像が、以下のタイプ、すなわち
・ピクセル強度値が組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関する組織試料のデジタル画像、または
・ピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像、または
・ピクセル強度値が第1のバイオマーカー特異的染料の量と相関し、第1のバイオマーカー特異的染料が、組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された、組織試料のデジタル画像、
・一部のピクセルのピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料の強度と相関し、他のピクセルのピクセル強度値が1つまたは複数の第1のバイオマーカー特異的染料の強度と相関する、組織試料のデジタル画像
のうちの1つである、取得画像を受け取ることと、
- 訓練済みの機械学習ロジック-MLL(308)を提供すること(104)であって、MLLが、第2のバイオマーカーを含むと予測される組織領域を同定するように訓練された、訓練済みのMLLを提供することと、
- 受け取った取得画像をMLLに入力すること(106)と、
- MLLによって、取得画像を出力画像(206、208、318、212、216)に自動的に変換すること(108)であって、出力画像が、第2のバイオマーカーを含むと予測される組織領域を強調表示する、取得画像を出力画像に自動的に変換することと
を含む、方法。 - 出力画像が仮想染色画像であり、変換が
- 第2のバイオマーカーを含むと予測される画像領域のピクセル強度値を、それらが第2のバイオマーカー特異的染料の存在を光学的にシミュレートするように設定することであって、第2のバイオマーカー特異的染料が、第2のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された、ピクセル強度値を設定することを含む、請求項1に記載の方法。 - 取得画像が、ピクセル強度値が第1のバイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像であり、第1のバイオマーカー特異的染料が、第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された染料であり、
第1のバイオマーカーが、特定の細胞型に選択的に含まれ、
第2のバイオマーカーが、この細胞型の複数の知られている亜型のうちの1つに選択的に含まれる、請求項1または2に記載の方法。 - 取得画像が、ピクセル強度値が第1のバイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像であり、第1のバイオマーカー特異的染料が、第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合され、
第1のバイオマーカーが、特定の第1の細胞型に選択的に含まれ、
第2のバイオマーカーが、この第1の細胞型の複数の知られている亜型のうちの1つに選択的に含まれることが知られているバイオマーカーであるか、または第1の細胞型とは異なる第2の細胞型に選択的に含まれることが知られているバイオマーカーである、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。 - 第2のバイオマーカーが、複数の知られている免疫細胞亜型のうちの1つに選択的に含まれることが知られているバイオマーカーであり、第2のバイオマーカーが、具体的にはCD4またはCD8またはCD3またはFAPまたはFoxp3のうちの1つである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
- 取得画像が、ピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像であり、非バイオマーカー特異的染料が、アルシアンブルー、ブルーアイアン、カルカデ、カルミン、チャイナローズ抽出物、エオシン、ゲンタ、ゴルジ染料、ゴモリトリクローム、グラム染料、ヘマトキシリン、ヘンナ、H&E染料、クリューバーバレラ染料、マロリーCT染料、マッソントリクローム、修飾されたGMS銀染料、過ヨウ素酸シッフ(PAS)、パールズプルシアン、レッドローズ抽出物、硝酸銀、テンサイ抽出物、トルイジンブルー、トリクローム染料、ウィングフルーツ抽出物、チールネールゼン染料、蛍光染料または酵素染料を有する免疫学的標識、およびそれらの組合せを含む群から選択される、請求項1から5のいずれか一項に記載の方法。
- 取得画像が、ピクセル強度値が第1のバイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像であり、第1のバイオマーカー特異的染料が蛍光染料である、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法。
- - 画像取得システムによって取得画像を取得することであって、画像取得システムが、明視野顕微鏡、蛍光顕微鏡、およびX線顕微鏡を含む群から選択される、取得画像を取得すること
をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。 - 訓練済みのMLLを生成することをさらに含み、生成が、
- 画像取得システムによって、複数の第1の訓練画像を取得することであって、各第1の訓練画像が、それぞれの訓練組織試料を描写し、以下のタイプ、すなわち
・デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
・デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料中の非バイオマーカー特異的染料の強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
・デジタル画像のピクセル強度値が、第1のバイオマーカー特異的染料の量の強度と相関し、その強度を示し、第1のバイオマーカー特異的染料が、訓練組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された、訓練組織試料の前記デジタル画像、
・一部のピクセルのピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料の強度と相関し、他のピクセルのピクセル強度値が1つまたは複数の第1のバイオマーカー特異的染料の強度と相関する、訓練組織試料の前記デジタル画像
のうちの1つである、複数の第1の訓練画像を取得することと、
- 第1の訓練画像のピクセル強度が、ピクセル強度が非バイオマーカー特異的染料または第1のバイオマーカー特異的染料を示す画像タイプのものである場合、非バイオマーカー特異的染料または第1のバイオマーカー特異的染料を除去するために訓練組織試料を洗浄することと、
- 訓練組織試料を第2のバイオマーカー特異的染料を用いて染色することであって、第2のバイオマーカー特異的染料が、訓練組織試料中の第2のバイオマーカーを選択的に染色するように適合される、訓練組織試料を染色することと、
- 画像取得システムによって、複数の第2の訓練画像を取得することであって、各第2の訓練画像が、第2のバイオマーカー特異的染料を用いて染色された訓練組織試料のうちのそれぞれ1つを描写する、複数の第2の訓練画像を取得することと、
- 第1の訓練画像と第2の訓練画像を対ごとに、未訓練のバージョンのMLLに入力することであって、訓練画像の各対が、同じ訓練組織試料を描写し、互いにピクセルごとに位置合せされる、訓練画像を対ごとに入力することと、同じ訓練組織試料を描写する第1の訓練画像に含まれた強度情報を使用して、第2のバイオマーカーを含むと予測される訓練組織試料中の組織領域を描写する第2の訓練画像中の領域を同定することをMLLが学習するように、MLLを訓練することと
をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - MLLの訓練が、画像変換ルーチンを学習するようにMLLを訓練することをさらに含み、画像変換ルーチンが、第1の訓練画像のそれぞれを、同じ訓練組織試料について得られた第2の訓練画像のうちの1つと同一または類似の仮想染色画像に変換するように適合される、請求項9に記載の方法。
- MLLが、ニューラルネットワーク、具体的には全層畳み込みネットワーク、または条件付きGANアーキテクチャを有するネットワークである、請求項1から10のいずれか一項に記載の方法。
- 訓練済みのMLLを生成することをさらに含み、生成が、
- 画像取得システムによって、複数の第1の訓練画像を取得することであって、各第1の訓練画像が、それぞれの訓練組織試料を描写し、以下のタイプ、すなわち
・デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
・デジタル画像のピクセル強度値が、訓練組織試料中の非バイオマーカー特異的染料の強度と相関し、かつその強度を示す、訓練組織試料の前記デジタル画像、または
・デジタル画像のピクセル強度値が、第1のバイオマーカー特異的染料の量の強度と相関し、その強度を示し、第1のバイオマーカー特異的染料が、訓練組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された、訓練組織試料の前記デジタル画像
のうちの1つである、複数の第1の訓練画像を取得することと、
- 第1の訓練画像を取得するために使用された非染色または脱染色バージョンの訓練組織試料を、第2のバイオマーカー特異的染料を用いて染色すること、または非染色のさらなる訓練組織試料を第2のバイオマーカー特異的染料を用いて染色することであって、第2のバイオマーカー特異的染料が、訓練組織試料中の第2のバイオマーカーを選択的に染色するように適合される、訓練組織試料を染色することと、
- 画像取得システムによって、複数の第2の訓練画像を取得することであって、各第2の訓練画像が、第2のバイオマーカー特異的染料を用いて染色された訓練組織試料のうちのそれぞれ1つを描写する、複数の第2の訓練画像を取得することと、
- 第1の訓練画像および第2の訓練画像を、未訓練のバージョンのMLLに入力することであって、同じ訓練組織試料がある場合、その同じ訓練組織試料を描写する第1の訓練画像および第2の訓練画像が互いに割り当ても位置合せもされない、訓練画像をMLLに入力することと、同じ訓練組織試料を描写する第1の訓練画像に含まれる強度情報を使用して、MLLが第2のバイオマーカーを含むと予測される訓練組織試料中の組織領域を描写する第2の訓練画像中の領域を同定することをMLLが学習するように、MLLを訓練することと
を含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - 第1の訓練画像に描写される訓練組織試料が、第2の訓練画像に描写されるさらなる訓練組織試料とは異なる組織ブロックまたは異なる患者に由来する、請求項12に記載の方法。
- MLLが、敵対的生成ネットワーク、具体的にはサイクル敵対的生成ネットワーク、またはDISCO-GANアーキテクチャを有するネットワークである、請求項1から8、12から13のいずれか一項に記載の方法。
- MLLの訓練が、画像変換ルーチンを学習するようにMLLを訓練することをさらに含み、画像変換ルーチンが、第1の訓練画像のそれぞれを、同じ訓練組織試料について得られた第2の訓練画像のうちの1つと同一または類似の仮想染色画像に変換するように適合される、請求項12から14のいずれか一項に記載の方法。
- - 1つまたは複数のプロセッサ(302)と、
- 揮発性または不揮発性の記憶媒体(306)であって、記憶媒体が取得画像(202、204、316、210、214)を含み、取得画像が画像取得システムによって取得され、取得画像が、以下のタイプ、すなわち、
・ピクセル強度値が組織試料の自己蛍光シグナルもしくはX線誘起シグナルの強度と相関する組織試料のデジタル画像、または
・ピクセル強度値が非バイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像、または
・ピクセル強度値が、組織試料中に含まれる第1のバイオマーカーを選択的に染色するように適合された第1のバイオマーカー特異的染料の量と相関する組織試料のデジタル画像
のうちの1つであり、
記憶媒体が、訓練済みの機械学習ロジック-MLL(308)をさらに含み、MLLが、第2のバイオマーカーを含むと予測される組織領域を同定するように訓練された、揮発性または不揮発性の記憶媒体と、
- 1つまたは複数のプロセッサによって実行可能であり、受け取った取得画像をMLLに入力する(104)ように構成された、プログラムロジック(310)であって、
・MLLが、取得画像を出力画像(206、208、318、212、216)に自動的に変換するように構成され、出力画像が、第2のバイオマーカーを含むと予測される組織領域を強調表示する、プログラムロジックと
を含む、画像解析システム(300)。 - - 画像解析システム(300)によって、第1のカテゴリのデジタル病理画像(202、204、316、210、214)を受け取ることと、
- 訓練済みのGANネットワークである機械学習ロジックMLLによって、第1のカテゴリのデジタル病理画像を、第2のカテゴリのデジタル病理画像(206、208、318、212、216)に自動的に変換することであって、GANネットワークが、サイクル敵対的生成ネットワーク、または条件付きGANアーキテクチャを有するネットワーク、またはDISCO-GANアーキテクチャを有するネットワークである、第1のカテゴリのデジタル病理画像を自動的に変換することと
を含む、画像間翻訳方法。 - - 第1のカテゴリのデジタル病理画像が、組織試料の第1の領域を強調表示する取得画像であり、第1の領域が、自己蛍光領域、X線またはX線誘起シグナルを放出する領域、非バイオマーカー特異的な第1の染料を用いて染色された領域、または特異的に染色された第1のバイオマーカーを含む領域であり、
- 第2のカテゴリのデジタル病理画像が仮想染色画像であり、仮想染色画像が組織試料の第2の領域を強調表示し、第2の領域が、第2のバイオマーカーを含むと予測される組織試料の領域である
請求項17に記載の画像間翻訳方法。
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