JP2018179762A - 被検物質の情報取得方法 - Google Patents
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Abstract
Description
図1に示すように、実施形態1の情報取得方法は、ステップS11〜S17の処理工程を含む。ステップS11〜S16の各工程は、オペレータにより手動で行われてもよく、処理装置により自動で行われてもよい。ステップS17の情報取得工程は、オペレータにより顕微鏡を用いて行われてもよく、検出装置により自動で行われてもよい。ステップS17の情報取得工程を自動で行う検出装置については、追って図18を参照して説明する。
図5に示すように、実施形態2では、実施形態1と比較して、図1に示したフローチャートからステップS15の乖離工程が省略される。すなわち、実施形態2では、実施形態1と同様にステップS11〜S13の工程が行われた後、乖離工程が行われることなく、ステップS16、S17の工程が行われる。実施形態2の回収工程は、ステップS14の分離工程からなる。
図7に示すように、実施形態3では、実施形態1と比較して、図1に示したフローチャートにおいて結合工程が乖離工程と固定工程の間で実行される。すなわち、実施形態3では、分離準備工程と、標識工程と、分離工程と、乖離工程とが行われた後で、結合工程が行われる。ステップS21、S22からなる形成工程では、ステップS21、S22の工程が、同時に行われる。形成工程では、試料10中の被検物質11に各捕捉物質が結合されて複合体61が形成される。ステップS23、S24からなる回収工程では、試料10から複合体61が選択的に回収される。
図10に示すように、実施形態4では、実施形態3と比較して、図7に示したフローチャートからステップS24の乖離工程が省略される。すなわち、実施形態4では、実施形態3と同様にステップS21〜S23の工程が行われた後、乖離工程が行われることなく、ステップS25〜S27の工程が行われる。実施形態4の回収工程は、ステップS23の分離工程からなる。
次に、実施形態1〜4の情報取得工程の詳細について説明する。
次に、発明者らが行った実施形態1の検証について説明する。この検証において、発明者らは、実施形態1の手順に従って超解像画像を取得するとともに、夾雑物質を除去しない比較例の手順に従って超解像画像を取得した。
Amyloid β peptide 1-42 human(Eisai製)をCSF(Access Biologicals社製)で希釈し、被検物質を含む複数の異なる濃度の試料を作製した。作製した試料は、実施形態1の試料10に相当する。
以下の方法により、ストレプトアビジンを修飾したガラス基板を作製した。作製したガラス基板は、実施形態1の基板80に相当する。
(1)シリコンゴムシート(タイガースポリマー株式会社、SR-50)に直径6mmの貫通孔を作製し、MASコートガラス(松浪硝子工業株式会社製)に貼り付けた。
(2)30μg/mLビオチン結合BSA0.5μLをシリコンゴムシート内側のガラス上に滴下し、室温で1時間静置した。
(3)HISCL洗浄液(シスメックス株式会社製)20μLでピペッティングによる洗浄を計3回実施した。
(4)1%BSA/0.05%PBST溶液20μLを滴下し、4℃で一晩静置した。
(5)HISCL洗浄液20μLでピペッティングによる洗浄を計3回実施した。
(6)10μg/mLストレプトアビジン/1%BSA/0.05%PBST溶液20μLを滴下し、室温で1時間静置した。
(7)HISCL洗浄液20μLでピペッティングによる洗浄を計4回実施した。
ビオチンで修飾したAnti-human Amyloid β Mouse IgG(82E1)を作製し、基板と結合可能な第1の捕捉物質とした。作製した第1の捕捉物質は、実施形態1の第1の捕捉物質50に相当する。抗DNP抗体を結合した磁性ビーズ(Anti-DNP labeled Antibody labeled beads(シスメックス株式会社製))を固相とした。用意した固相は、実施形態1の固相20に相当する。DNPで修飾したAnti-human Amyloid β Mouse IgG(82E1)を作製し、固相と結合可能な第2の捕捉物質とした。作製した第2の捕捉物質は、実施形態1の第2の捕捉物質30に相当する。シリルローダミン系蛍光色素で修飾したAnti-human Amyloid β Mouse IgG(82E1)を作製し、蛍光標識抗体とした。作製した蛍光標識抗体は、実施形態1の第3の捕捉物質40に相当する。5mM DNP-Lys.溶液を、遊離剤とした。用意した遊離剤は、実施形態1で用いた遊離剤に相当する。
(1)上記で作製した第1の捕捉物質(Biotin-IgG)、第2の捕捉物質(DNP-IgG)および蛍光標識抗体(蛍光色素-IgG)を混合し、下表のとおりの組成となるようにHISCL R3希釈液(シスメックス株式会社製)で調製して抗体溶液を作製した。
(3)固相20μLを混合し、37℃で15分間反応させた。
(4)集磁し上清を除去(BF分離)後、HISCL洗浄液20μLを添加し攪拌した。本工程を計3回実施した。
(5)BF分離後、遊離剤である5mM DNP-Lys.溶液10μLを添加し攪拌した。37℃で10分間反応させた。
(6)BF分離後、上清を回収し、基板に滴下した。室温で2時間静置した。
(7)HISCL洗浄液20μLでピペッティングによる洗浄を計3回実施した。
(8)超解像蛍光顕微鏡を用いて図12と同様の情報取得工程を行い、基板上の被検物質を観察した。これにより、超解像画像を取得した。
(1)上記で作製した第1の捕捉物質(Biotin-IgG)を、HISCL R3希釈液で200fmol/assayとなるように調製し、80μLを基板に添加し、37℃で30分間反応させた。
(2)上清を除去後、HISCL洗浄液20μLで洗浄した。本工程を計3回実施した。
(3)試料500μLを添加し、37℃で60分間反応させた。
(4)上清を除去後、HISCL洗浄液20μLで洗浄した。本工程を計3回実施した。
(5)蛍光標識抗体(蛍光色素-IgG)を、HISCL R3希釈液で200fmol/assayとなるように調製し、80μLを基板に添加し、37℃で60分間反応させた。
(6)上清を除去後、HISCL洗浄液20μLで洗浄した。本工程を計3回実施した。
(7)超解像蛍光顕微鏡を用いて図12と同様の情報取得工程を行い、基板上の被検物質を観察した。これにより、超解像画像を取得した。
図18に示すように、検出装置100は、情報取得部101と情報処理部102を備える。検出装置100は、図12の情報取得工程の各工程を自動で行うための装置である。
図12に示す情報取得工程では、光の回折限界を超えた分解能を有する超解像蛍光顕微鏡によって基板80上の被検物質11が測定されたが、これに限らず、ラマン顕微鏡、プローブ顕微鏡、電子顕微鏡によって、基板80上の被検物質11が測定されてもよい。プローブ顕微鏡と電子顕微鏡によれば、光の回折限界を超えた分解能で被検物質11を測定できる。情報取得工程において蛍光を用いた測定が行われない場合、たとえば、ラマン顕微鏡やプローブ顕微鏡を用いる場合、上記の標識工程は省略される。標識工程が省略されると、被検物質11の結合サイトに第1の捕捉物質50を結合させやすくなるため、被検物質11をより円滑に基板80に固定できる。
11 被検物質
12、13 夾雑物質
20 固相
21 磁性粒子
22 第2の結合パートナー
30 第2の捕捉物質
31 第2の結合物質
32 抗体
40 第3の捕捉物質
41 蛍光色素
42 抗体
50 第1の捕捉物質
51 結合物質
52 抗体
60、61 複合体
80 基板
81 結合パートナー
Claims (33)
- 試料中の被検物質に捕捉物質を結合させて複合体を形成する工程と、
前記試料から少なくとも前記複合体を選択的に回収する工程と、
前記試料から回収された前記複合体を基板に固定する工程と、
前記基板に固定された前記複合体から前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程と、を備える、被検物質の情報取得方法。 - 前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程において、前記被検物質の大きさ、形態、構造および凝集度の少なくとも一つを取得する、請求項1に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記捕捉物質は、前記被検物質を蛍光標識するための捕捉物質を含む、請求項1または2に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記捕捉物質は、固相に結合可能な捕捉物質を含む、請求項1ないし3の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記捕捉物質は、前記基板に結合可能な捕捉物質を含む、請求項1ないし4の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記被検物質を蛍光標識するための前記捕捉物質は、蛍光色素により標識された抗体を含み、
前記複合体を形成する工程において、前記蛍光色素により標識された抗体を前記被検物質に結合させる、請求項3に記載の被検物質の情報取得方法。 - 前記固相に結合可能な前記捕捉物質を介して前記固相を前記複合体に結合させた後、前記試料から前記複合体を回収する工程において、前記固相を選択的に分離する、請求項4に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記試料から前記複合体を回収する工程において、前記固相を選択的に分離した後、前記複合体を前記固相から乖離させる、請求項7に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記固相は、磁性粒子を含み、
前記磁性粒子を磁力で引き寄せることにより、前記固相を選択的に分離する、請求項7または8に記載の被検物質の情報取得方法。 - 前記固相に結合可能な前記捕捉物質は、前記被検物質と結合する抗体と、前記固相と結合する第2の結合物質とを含み、
前記固相は、前記第2の結合物質と特異的に結合する第2の結合パートナーを含み、
前記複合体と前記固相との結合が、前記被検物質と、前記固相に結合可能な前記捕捉物質の前記抗体との結合と、前記第2の結合物質と、前記第2の結合パートナーとの特異的結合とにより行われる、請求項7ないし9の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。 - 前記第2の結合物質と前記第2の結合パートナーとの組み合わせが、抗原とその抗体、リガンドとその受容体、オリゴヌクレオチドとその相補鎖、ビオチン、デスチオビオチンなどのビオチン類縁体を含むビオチン類とアビジン、ストレプトアビジンなどのアビジン類縁体を含むアビジン類の組み合わせから選択される、請求項10に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記第2の結合物質が抗ハプテンであり、前記第2の結合パートナーが抗ハプテン抗体である、請求項10または11に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記第2の結合物質がジニトロフェニル基であり、前記第2の結合パートナーが抗ジニトロフェニル基抗体である、請求項12に記載の被検物質の情報取得方法。
- ジニトロフェニルアミノ酸を用いて前記第2の結合物質と前記第2の結合パートナーとの結合を乖離する、請求項13に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記捕捉物質は、前記基板に結合可能な捕捉物質と、固相に結合可能な捕捉物質と、を含み、
前記基板に結合可能な前記捕捉物質と、前記固相に結合可能な前記捕捉物質とが、互いに異なる、請求項1ないし14の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。 - 前記基板に結合可能な前記捕捉物質と前記固相に結合可能な前記捕捉物質とを、略同時に前記試料に投入する、請求項15に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記試料から前記複合体を回収する工程において、前記複合体と夾雑物質との比重の違い、大きさの違い、電気的性質の違い、および免疫反応の違いの少なくとも一つの違いに基づいて、前記複合体を前記夾雑物質から分離する、請求項1ないし16の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記基板に結合可能な前記捕捉物質は、前記被検物質と結合する抗体と、前記基板と結合する結合物質とを含み、
前記基板が、前記結合物質と特異的に結合する結合パートナーを含み、
前記基板に結合可能な前記捕捉物質に含まれる前記抗体を前記被検物質に結合させた後、前記複合体を前記基板に固定する工程において、前記結合パートナーと前記結合物質との特異的結合により、前記複合体を前記基板に固定する、請求項5に記載の被検物質の情報取得方法。 - 前記結合物質と前記結合パートナーとの組み合わせが、抗原とその抗体、リガンドとその受容体、オリゴヌクレオチドとその相補鎖、ビオチン、デスチオビオチンなどのビオチン類縁体を含むビオチン類とアビジン、ストレプトアビジンなどのアビジン類縁体を含むアビジン類の組み合わせから選択される、請求項18に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記結合物質がビオチン類であり、前記結合パートナーがアビジン類である、請求項18または19に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記試料から前記複合体を回収する工程の後、前記基板に結合可能な捕捉物質を前記被検物質に結合させる、請求項1ないし20の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程において、前記基板上の前記被検物質を撮像して前記被検物質の画像を取得する、請求項1ないし21の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記試料から複合体を回収する工程において、前記被検物質と夾雑物質とが分離され、
前記被検物質は、前記試料中に含まれる被検対象のタンパク質であり、前記夾雑物質は、前記被検対象のタンパク質以外のタンパク質を含む、請求項1ないし22の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。 - 前記被検物質は、アミロイドβである、請求項1ないし23の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記試料は、脳脊髄液である、請求項1ないし24の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程を顕微鏡により行う、請求項1ないし25の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記顕微鏡が、蛍光顕微鏡、ラマン顕微鏡、プローブ顕微鏡、または電子顕微鏡である、請求項26に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程を、光の回折限界を超えた分解能を有する顕微鏡により行う、請求項1ないし27の何れか一項に記載の被検物質の情報取得方法。
- 試料中の被検物質に磁性粒子を結合させる工程と、
前記被検物質に結合した磁性粒子を用いて、前記試料から少なくとも前記被検物質を選択的に回収する工程と、
前記試料から回収された前記被検物質を基板に固定する工程と、
前記基板に固定された前記被検物質から前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程と、を備える、被検物質の情報取得方法。 - 試料中の被検物質に蛍光色素を含む捕捉物質を結合させて複合体を形成する工程と、
前記試料から少なくとも前記複合体を選択的に回収する工程と、
前記試料から回収された前記複合体を基板に固定する工程と、
前記基板に固定された前記複合体に結合する複数の蛍光色素から発せられる蛍光に応じた輝点に基づいて、前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程と、を備える、被検物質の情報取得方法。 - 試料中の被検物質と夾雑物質とを分離する工程と、
前記夾雑物質から分離された前記被検物質を基板に固定する工程と、
前記基板に固定された前記被検物質の構造に関する情報を取得する工程と、を備える、被検物質の情報取得方法。 - 前記被検物質は、前記試料中に含まれる被検対象のタンパク質であり、前記夾雑物質は、前記被検対象のタンパク質以外のタンパク質を含む、請求項31に記載の被検物質の情報取得方法。
- 前記試料は、脳脊髄液である、請求項31または32に記載の被検物質の情報取得方法。
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