JP5721234B2 - 新規インドシアニン化合物、その合成法及びその精製法、そのインドシアニン化合物を用いた診断用組成物、その診断用組成物を使用する生体内動態測定装置、並びに循環可視化装置 - Google Patents
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- A61M5/007—Devices for bringing media into the body in a subcutaneous, intra-vascular or intramuscular way; Accessories therefor, e.g. filling or cleaning devices, arm-rests for contrast media
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- C08B37/0006—Homoglycans, i.e. polysaccharides having a main chain consisting of one single sugar, e.g. colominic acid
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Description
又、ICGは、水に溶解後時間とともに不溶化し、水溶液として長期保存することは困難であり、また低温による凍結保存は、不溶化を助長する。
又、ICGは、静脈注射した際、速やかに肝臓に集積し肝排泄されるため他の器官、例えば腎臓、尿管、膀胱、尿道、心臓、肺などの器官の蛍光撮像が困難である。
又、ICGは、静脈注射した際、血液とともに移行することから、末梢組織への移行が少ないため、間質への移行を観ることは困難である。
<2>インドシアニンのナフチル基の少なくとも一部がシクロデキストリンの空洞に包接されることを特徴とする、化学式2で示されるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物である。
<3>インドシアニン類と環状糖鎖シクロデキストリンがアミド結合を介して共有結合してなること特徴とする化学式1に記載のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物であって、化学式3で示されるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物である。
<6>化学式4に記載のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物において、化学式6で示されるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物である。
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を測定する蛍光強度測定手段と、
前記蛍光強度測定手段から経時的に取得した前記蛍光強度からその蛍光強度の時間変化率の経時変化を求めることにより前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が前記生体の一部において間質液中に移行する速度及び/又は前記間質外に移行する速度を算出する生体内動態算出手段と、
を有する前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体内動態測定装置である。
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を二次元的に取得して前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体内における分布状態データを得る蛍光イメージング手段と、
前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する前記蛍光波長以外の波長の光の強度を二次元的に取得して前記生体の一部についての形態データを得る形態イメージング手段と、
前記形態イメージング手段により得られた前記形態データに前記蛍光イメージング手段により得られた前記分布状態データを重ね合わせて前記生体の一部における前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の分布状態を表示する表示手段と、
を有する循環可視化装置である。
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を測定する蛍光強度測定手段と、
前記蛍光強度測定手段から経時的に取得した前記蛍光強度からその蛍光強度の経時変化を求めることにより前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が前記生体の一部において間質液中に移行する速度及び/又は前記間質外に移行する速度を算出する生体内動態算出手段と、
前記生体の一部において間質液内外に移行する速度から前記生体の一部において以後に進行する腫脹の程度を予測する腫脹進行予測手段とを有し、
前記腫脹進行予測手段は、
前記診断用組成物を投与してから前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が全身の血液中に分散するまでの時間である所定時間に至るまでの、前記生体の一部における蛍光強度の変化と前記対照部位における蛍光強度の変化とから、対照部位に流れる血流量と前記生体の一部における血流量との関係を求め、
前記所定時間経過以降における、前記対照部位における蛍光強度の変化を対照とした前記生体の一部における蛍光強度の変化の程度をその関係を用いて算出し、
算出した前記変化の程度の大きさに応じた腫脹の進行を予測する手段であることを特徴とする生体内動態測定装置である。
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を測定する蛍光強度測定手段と、
前記蛍光強度測定手段から経時的に取得した前記蛍光強度から前記器官における前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体内動態を評価する生体内動態算出手段とを有することを特徴とする生体内動態測定装置である。
本発明における非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物としては、化学式1、化学式3、化学式5、化学式7、化学式9、化学式11を挙げることができ、その合成法は、インドシアニン化合物とシクロデキストリン化合物を溶液中において反応させることにより成し遂げられる。
本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物は、化学式2で示されるインドシアニン類と環状糖鎖シクロデキストリンが共有結合してなるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物であり、インドシアニンのナフチル基の少なくとも一部がシクロデキストリンの空洞に包接されていることを特徴とする化合物である。又、インドシアニンのナフチル基がシクロデキストリンの空洞に包接され、近赤外蛍光を発するのであれば、インドシアニン基に置換基を有していても良い。又、シクロデキストリンには、さまざまな種類が知られているが、インドシアニンのナフチル基がシクロデキストリンの空洞に包接されるものであることが必要条件となる。例えば、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、γ−シクロデキストリンが例示される。好ましくは、β−シクロデキストリンがあげられる。又、シクロデキストリンに置換基が付いていても良い。
本発明における包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物は、以上の通りのものであり、その合成法は、上記で合成した非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物を合成前駆体とし、該化合物を水溶液中に溶解することにより成し遂げられる。水溶液には、包接化を妨げなければ、如何なる物質を含んでいても良く、水含量は、特に限定されることはない。又、包接化に適した温度は、−20℃から100℃であり、好ましくは0℃から50℃である。又、包接化に要する時間は、水溶液に添加した直後から1ヶ月程度である。包接化反応は、以上のごとく非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の性質、包接化反応の温度、水溶液の組成、濃度などによりさまざまな形態をとることは明白である。
化学式11に示される化合物の合成を一例として挙げる。化学式11で示されるインドシアニン化合物は、例えば非特許文献5に記載の方法により合成する化学式13に記載の化合物と、非特許文献6に記載の方法により合成する化学式14と、脱水縮合剤として例えば水溶性カルボジイミド(WSC:例えば、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩が挙げられる)やジシクロヘキシルカルボ汁イミド(DCC)と、溶媒としてのピリジンやN,N−ジメチルホルムアミドあるいは水溶液と、を加え−20℃から60℃で10分から100時間反応することにより得ることができる。又、反応を活性化させるために活性化剤として例えば1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)を添加することもできる。脱水縮合剤の量は、化学式13に記載の化合物と2倍モルあるいはそれ以上であり、使用する溶媒は、反応物が溶解し、脱水縮合反応を妨げなければ制限されない。活性化剤は、脱水縮合反応を活性化するものであれば制限されず、添加する量は脱水縮合反応が期待どおりに進行する量であれば制限されない。
上記の方法で合成した非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物を含む混合物を酸性水溶液に溶解し、逆相カラムクロマトグラフィーに供し、溶出液として例えば酸を含む水とメタノール混合液、あるいは酸を含む水とアセトニトリル混合液、あるいは酸を含む水とエタノール混合液、あるいは酸を含む水とアセトン混合液のうちのいずれかを用いることにより溶出させ、高純度の非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物を単離・精製することができる。酸としては、非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が分解せず、溶出が効率的であり、溶出後の処理が容易であれば制限されないが、例えば塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、硫酸、硝酸、蟻酸などをあげることができる。好ましくは塩酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、更に好ましくは塩酸をあげることができる。酸の濃度は、非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が分解せず、溶出が効率的であり、溶出後の処理が容易であれば制限されないが、0.01mMから10mMが好ましく、さらには、0.1mMから1mMがより好ましい。濃度をこの範囲内にすることにより目的の化合物が分解されず且つ速やかに溶出させることができる。溶出された非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物は、溶媒を除去することにより固体として得ることができる。溶媒の除去方法としては凍結乾燥することもできる。
上記の方法で合成及び精製した化学式11で記載される非包接型シクロデキストリン結合インドシアニン化合物は、例えばDMSO中では非包接型であるが、水に溶解するとすぐに、包接型である化学式12で記載の化合物となる。この現象は、1H
NMRで確認することができる。
・生体内動態測定装置
本装置は本発明の診断用組成物に採用した本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(以下、適宜「本発明化合物」と称することがある)が間質内に移行する程度などの体内動態がICGと異なることに基づき完成したものである。
この動脈から静脈に向けての水分移動は、動脈の圧力と間質圧との差に基づき循環系外に向けて流れる水分移動(A)と、静脈の圧力と間質圧との差に基づき循環系内に向けて流れる水分移動(B)と、間質液の浸透圧と動脈血の浸透圧との差に基づき間質から動脈内に向けて流れる水分移動(C)と、間質液の浸透圧と静脈血の浸透圧との差に基づき間質から静脈内に向けて流れる水分移動(D)とから(A)−(B)−(C)+(D)として算出できると考えることができる。
本装置は上述した本発明の診断用組成物を投与した生体の少なくとも一部について測定を行う装置である。診断用組成物の投与量としては測定する部位において励起光を照射した際に蛍光が観測可能な量とする。従って、測定部位に応じて適正量は変化する。診断用組成物に含まれる本発明化合物の種類としては特に限定しない。本発明化合物は1種類で用いることもできるし、2種類以上混合して用いることもできる。また、測定の途中に同一又は異なる組成をもつ診断用組成物を追加して投与することもできる。
励起光を照射する範囲としては特に限定しない。必要に応じて照射する範囲を決定する。狭い範囲に照射すると、照射された狭い部分において細分化された生体内動態を精密に測定できる。広い範囲に照射すると、励起光を照射されて蛍光を発することとなる本発明化合物の相対的な量が増えるため蛍光強度を更に精密に測定することができる。
蛍光強度測定手段は励起光照射手段によって励起光を照射する部位から発せられる蛍光の強度を測定する手段である。蛍光強度の測定は、発せられる蛍光を選択的に透過できるフィルタを介して行うことで蛍光以外の光(環境光、励起光など)を除外して測定することが好ましい。
算出された移行速度が正常な血管壁が示す値の範囲より外れている場合には血管壁に異常が生じていることが推測できる。なお、血管壁に異常が生じた結果、本発明化合物の透過性は向上する場合も低下する場合も両方ありうる。
例えば、純粋に腫脹の発生自体が問題になる場合の他、手術時などにおいて腸管などの縫合の評価、肺炎等の炎症の程度の評価、臓器移植における適合性の評価、脳,腎臓などにおける機能不全の評価など、全臓器に関連する事項である。
早期に高い精度を持って腫脹の可能性を予測できれば、腫脹を軽減する処置を早期に施すことで影響を最小限に抑えられることになる。たとえば脳出血直後にその後発生する脳浮腫の程度を正確に予測ができれば早期に減圧処置や血管透過性を低める対策をとることでその影響を最小限にとどめることができる。同様に虚血ストレスによる影響を事前に予測できれば心筋梗塞や四肢外傷などによる2次性の障害を最小限にとどめることも可能となる。このように腫脹の高精度定量的予測という技術は医療全般に対して少なからぬインパクトを与える可能性を秘めている。
このような問題に対して、本発明の生体内動態測定装置を用いることにより、間質内外の水分移行速度を算出することで腫脹の進行を予測することができる。実施例にて詳述するようにICGは腫脹の進行時には間質への移行はしないことが分かっている。それに対して本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物は間質内外の移行が可能であり、間質内への移行は、腫脹の進行時には水分の移行に伴い、更に促進されることが分かっている。そのため、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物の間質内への移行を評価することで腫脹の進行を予測することができる。
本装置は本発明の診断用組成物に採用した本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(以下、適宜「本発明化合物」と称することがある)が間質内に移行する程度などの体内動態がICGと異なることに基づき完成したものである。
本発明の循環可視化装置は励起光照射手段と蛍光イメージング手段と形態イメージング手段と表示手段とを有する。本装置は上述した本発明の診断用組成物を投与した生体の少なくとも一部について測定を行う装置である。診断用組成物の投与量としては測定する部位において励起光を照射した際に蛍光が観測可能な量とする。従って、測定部位に応じて適正量は変化する。診断用組成物に含まれる本発明化合物の種類としては特に限定しない。本発明化合物は1種類で用いることもできるし、2種類以上混合して用いることもできる。また、測定の途中に同一又は異なる組成をもつ診断用組成物を追加して投与することもできる。
従来、壊死部分の特定は、造影剤を投与して行う血管造影法や血液循環定価に伴う体温低下を検知する方法などにより行われていたが、血管造影法はX線照射装置などの装置の取り扱いが容易でなかったり、体温により判断する方法は正確な判断を行うことは容易でなかったりする問題があった。
更に、励起光照射手段による励起光の照射は環境光の影響を抑制した状態で行うことが好ましい。例えば、暗所にて励起光を照射したり、励起光を照射する部分を外光から覆った状態で励起光を照射したりすることが好ましい。
例えば、適正な光学系と、CCDなどの撮像素子との組み合わせにより構成できる。二次元的に取得するデータの解像度としては目的に応じて必要な値に設定される。蛍光強度の測定は、発せられる蛍光を選択的に透過できるフィルタを介して行うことで蛍光以外の光(環境光、励起光など)を除外して測定することが好ましい。
形態イメージング手段は本発明化合物が発する蛍光波長以外の波長の光の強度を二次元的に取得して生体の一部についての形態データを得る手段である。つまり、本手段は生体の一部についてその形態を二次元の画像データとして表している形態データとして取得するための手段である。
本発明において、「アルキル基」とは、置換基を有していてもよい炭素数1個〜20個の直鎖状又は分岐鎖状のアルキル基をいい、例えば、メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル、デシル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペンタデシル、ヘキサデシル、ヘプタデシル、オクタデシル、ノナデシル、イコサニルなどの直鎖の基、又は分岐状に結合した基をいう。
本発明において、「アリール基」とは、フェニル、ナフチルなどの炭素数6〜20個の芳香族炭化水素を挙げることができる。
化学式13で示される化合物0.20g、化学式14で示される化合物0.94g、WSC0.18g、HOBt0.12g、ピリジン4.0mL、N,N−ジメチルホルムアミド2.0mLの混合物を0℃、暗所において6時間撹拌した。その後、アセトン50mLを加え、析出物を減圧濾過し、析出物を0.1%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、ODSカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液に1mM塩酸を含む水及びメタノールの混合液を使用し、化学式15で示される化合物を溶出した。溶出液を減圧濃縮し緑色固体の化学式16で示される包接型化合物0.65gを得た(溶出液の減圧濃縮では、濃縮の最後は水の含有量が高いので自然と包接型となる)。
J = 9.2 Hz), 3.2-4.1 (m), 4.19 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.26 (2H, t, J = 9.8 Hz), 4.33 (2H, m), 4.43 (2H, m), 4.71 (2H, d, J = 2.4 Hz), 4.81 (4H, d, J = 3.7 Hz), 4.91 (2H, d, J = 3.7 Hz), 4.99 (2H, d, J = 3.7 Hz), 5.08 (2H, d, J = 3.7 Hz), 5.13 (2H, d, J = 3.1 Hz), 6.15 (2H, d, J = 13 Hz), 6.52 (2H, t, J = 12 Hz), 7.43 (4H, m), 7.57 (1H, d, J = 12 Hz), 7.57 (2H, d, J = 9.2 Hz), 7.78 (2H, m), 8.06 (3H, m), 8.15 (2H, d, J = 8.5 Hz).ESI-MS m/z calcd for C131H191N4O722972,
found 2973 [M]+.
化学式17で示される化合物0.17g、メタノール5mL、t−BuOK0.30gの混合物を室温で12時間撹拌した。その後、1M塩酸3mLを加え、さらに水50mLを加えた。析出物をろ過し、析出体を水で洗浄した後、減圧乾燥し化学式18で示される化合物0.17gを得た。
Hz), 3.17 (2H, dd, J = 3.7, 9.8 Hz), 3.26 (2H, t, J = 9.8 Hz), 3.35-4.30 (m), 4.35 (2H, t, J = 9.2 Hz), 4.50 (2H, t, J =9.2 H), 4.52 (2H, m), 4.63 (2H, m), 4.87 (2H, d,
J = 3.7 Hz), 4.95 (d, J = 3.1 Hz), 4.97 (2H, d, J = 3.7 Hz), 5.08 (2H, d, J = 3.7 Hz), 5.15 (2H, d, J = 4.3 Hz), 5.25 (2H, d, J = 3.7 Hz), 5.29 (2H, d, J = 3.7 Hz), 6.30 (2H, d, J = 14.6 Hz), 7.58 (4H, m), 7.73 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.95 (2H, m), 8.25 (2H, m), 8.32 (2H, d, J = 14.6 Hz), 8.35 (2H, d, J = 8.5 Hz).ESI-MS m/z calcd for C135H197N4O733042,
found 3042 [M]+.
化学式13で示される化合物0.04g、モノ-6-アミノ-6-デオキシ-β−シクロデキストリン0.18g、WSC0.05g、HOBt0.025g、ピリジン0.8mL、N,N−ジメチルホルムアミド0.4mLの混合物を0℃、暗所において3時間撹拌した。その後、アセトン10mLを加え、析出物を減圧濾過し、析出物を0.1%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、ODSカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液に1mM塩酸を含む水及びメタノールの混合液を使用し、化学式21で示される化合物を溶出した。溶出液を減圧濃縮し緑色固体の化学式21で示される化合物0.11gを得た。
29 ℃,
Acetone: 2.10 ppm) 1.79 (12H, br.), 2.68 (4H, br.), 3.0-4.5 (98H), 4.4 (4H, br.), 4.5-5.3 (14H, br.), 6.18 (2H, br.), 6.46 (2H, br.), 7.3-8.2 (15H).ESI-MS m/z calcd for C125H179N4O702856,
found 2856 [M]+.
化学式22で示される化合物0.02g、モノ-6-アミノ-6-デオキシ-β−シクロデキストリン0.096g、WSC0.032g、ピリジン0.5mL、0.1Mリン酸緩衝液0.05mLの混合物を室温、暗所において24時間撹拌した。その後、アセトン10mLを加え、析出物を減圧濾過し、析出物を0.1%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、ODSカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液に水及びアセトニトリルの混合液を使用し、化学式23で示される化合物を溶出した。溶出液を減圧濃縮し緑色固体の化学式23で示される化合物0.014gを得た。
26 ℃,
Acetone: 2.15 ppm) 1.26 (4H, m), 1.5-2.25 (24H, br), 2.7-4.2 (88H), 4.82 (2H, br), 4.90 (8H, br), 4.97 (2H, br), 5.03 (2H, br), 6.11 (2H, br), 6.36 (2H, br), 7.3-8.01 (15H, br).ESI-MS m/z calcd for C131H191N4O702940,
found 2940 [M]+.
化学式22で示される化合物0.20g、3-アミノ-3-デオキシ-β−シクロデキストリン0.02g、WSC0.096g、HOBt0.013g、ピリジン0.4mL、N,N−ジメチルホルムアミド0.2mLの混合物を室温、暗所において1時間撹拌した。その後、アセトン10mLを加え、析出物を減圧濾過し、析出物を0.1%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、ODSカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液に水及びメタノールの混合液を使用し、化学式24で示される化合物を溶出した。溶出液を減圧濃縮し緑色固体の化学式24で示される化合物0.013gを得た。
29 ℃,
Acetone: 2.10 ppm) 1.1-2.5 (28H), 3.0-4.25 (88H), 4.5-5.2 (14H), 7.3-8.02(15H).ESI-MS m/z calcd for C131H191N4O702940,
found 2940 [M]+.
化学式22で示される化合物0.02g、化学式14で示される化合物0.1g、WSC0.032g、ピリジン0.5mL、0.1Mリン酸緩衝液0.05mLの混合物を室温、暗所において24時間撹拌した。その後、アセトン10mLを加え、析出物を減圧濾過し、析出物を0.1%トリフルオロ酢酸水溶液に溶解し、ODSカラムクロマトグラフィーに供した。溶出液に水及びメタノールの混合液を使用し、化学式25で示される化合物を溶出した。溶出液を減圧濃縮し緑色固体の化学式25で示される化合物0.021gを得た。
25 ℃,
Acetone: 2.10 ppm) 1.0-2.5 (32H), 3.0-4.5 (96H), 4.8-5.2 (14H), 6.09 (2H,br), 6.37 (2H, br), 7.3-8.02 (15H, br).ESI-MS m/z calcd for C137H203N4O723056,
found 3056 [M]+.
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の水及び生理食塩水への溶解性試験を行った。水及び生理食塩水を用いたMolecular Probe社の粉末状のICGの溶解には1分間ほどの激しい振動撹拌が必要であるが、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物では振動撹拌は不要であり速やかに溶解した。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のヒトの皮膚への吸着性試験を行った。ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のそれぞれの1mM水溶液(0.03mL)を腕にのせ、5分後に水洗し、さらに擦って水洗した。その結果、ICGは水洗では完全に洗えなかったが、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物は容易に水洗でき、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物のヒトの皮膚への吸着性は、ICGよりはるかに低いことが示された(図1)。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のセルロース繊維への吸着性試験を行った。セルロース繊維のモデルとして綿棒(株式会社三洋)を用い、ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のそれぞれの1mM水溶液0.05mLを塗布し、3分後に流水(水道水、1L/min)で5秒間水洗した。その結果、ICGは水洗では完全に洗えなかったが、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物は容易に水洗でき、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物で示される化合物のセルロース繊維への吸着性は、ICGよりはるかに低いことが示された(図2)。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の生体の肉モデルへの吸着性試験を行った。生体の肉モデルとして市販の豚ロース肉を用い、豚ロース肉に直径5mmの凹を作り、ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のそれぞれの1mM水溶液0.05mLを塗布し、3分後に流水(水道水、1L/min)で10秒間水洗した。その結果、ICGは水洗では完全に洗えなかったが、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物は容易に水洗でき、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体の肉モデルへの吸着性は、ICGよりはるかに低いことが示された(図3)。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の生体のタンパク質モデルへの吸着性試験を行った。生体のタンパク質モデルとして市販の鶏ささみ肉を用い、鶏ささみ肉に直径5mmの凹を作り、ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のそれぞれの1mM水溶液0.05mLを塗布し、3分後に流水(水道水、1L/min)で10秒間水洗した。その結果、ICGは水洗では完全に洗えなかったが、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物は容易に水洗でき、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体のタンパク質モデルへの吸着性は、ICGよりはるかに低いことが示された(図4)。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の疎水性化学繊維への吸着性試験を行った。疎水性化学繊維のモデルとしてポリプロピレンマスク(玉川衛材株式会社)を用い、ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のそれぞれの1mM水溶液0.05mLを塗布し、20分放置後(サンプルの水分が有るとマスクに付着しないため、水分を除去するために20分放置)に流水(水道水、1L/min)で1秒間水洗した。その結果、ICGは水洗では完全に洗えなかったが、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物は容易に水洗でき、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物の疎水性化学繊維への吸着性は、ICGよりはるかに低いことが示された(図5)。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の水溶液中での分子会合性について検討した。ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の0.01mM、0.025mM、0.05mM、0.1mM水溶液をそれぞれ調整し、光路長1mmの石英セルに入れ、25℃で600nmから1000nmの光吸収スペクトルを測定した。その結果、ICGはこの濃度範囲においてH-aggregationとよばれる分子会合が生じたが(図6左図)、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物はこの濃度範囲においてH-aggregationとよばれる分子会合は生じないことが示された(図6右図)。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の水溶液中での蛍光性について検討した。ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のそれぞれの0.1μM水溶液を25℃で1cm角石英セルに入れ、720nmの励起光(バンドパス:10nm)で励起し、蛍光スペクトル(バンドパス:10nm)を測定した。蛍光効率は、ICGの蛍光効率0.13(in
DMSO、25℃)をもとに算出した。その結果、ICGの蛍光量子効率は0.021であり、本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物の蛍光量子効率は0.054及び0.042であり、蛍光量子効率はICGの2.6倍と2倍であった。
ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)の血液中での蛍光性について検討した。ICG及び本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物(化学式16,20,21,23乃至25)のそれぞれを100μMになるように血液(人)中に溶解させた。それらの血液を25℃で三角石英セルに入れ、760nmの励起光(バンドパス:10nm)で励起し、表面蛍光スペクトル(バンドパス:10nm)を測定した。極大蛍光波長における蛍光強度は、ICGは58(任意単位)であった。本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物、特に化学式16及び化学式20で示される化合物の蛍光強度は270(任意単位)及び190(任意単位)であり、ICGの4.7倍と3.3倍であった。これは本発明のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物が生体内において、発光を阻害されないためであると考えられた。
代表例として、化学式19および20で示される異性化平衡化合物(TK1)と化学式15および16で示される異性化平衡化合物(TK2)とについて、生体対象物としてのヒト血液およびラット体内での挙動を評価した。
ICG,TK1、及びTK2について、三角セル中におけるヒト静脈血中における表面蛍光強度の濃度依存性について評価を行った。具体的には、三角石英セルにヒト静脈血液1.0 mLをいれ、ICG,TK1、及びTK2を所定の濃度加えた。25℃で760 nm(バンドパス:10 nm)の励起光を照射し、表面蛍光(バンドパス:10 nm)を測定した。結果を図7に示す。
・ラット体内への投与可能性の検討
ICG,TK1,及びTK2のそれぞれについて濃度1mMの水溶液を調製し、それぞれについて0.1mLずつ、開腹したラットの大腿静脈を露出して注射した。その後、760nmの励起光を開腹部に照射して蛍光の有無を評価した。
・ラット体内での分布の観察
Wistar雄ラット(9週齢、体重は350g)をエーテル麻酔後、ネンブタール0.1mL26G針で腹腔内投与にて麻酔した。ラットの尾付け根をゴム帯で駆血し、24Gサーフロ針で尾静脈を確保して、3方活栓と延長チューブを装着して末梢ラインを確保した。ラットを平面な台上に仰臥位に固定した(図8)。浜松ホトニクス製のPDEカメラユニットをラットの体から16cmの位置に正確に設置した。ただし全身を広範囲に撮影する場合は20cmとした。観察範囲は図8における黒丸で示した程度の範囲となった。その後、確保しておいた末梢ラインより、濃度1mMで、ICG並びにTK1、及びTK2を投与した。投与量は0.1mLとした。投与20分後に開腹した際の腹腔内における蛍光の様子を図9に、足背部における蛍光の様子(最高輝度になった時点での画像)を図12に示す。
撮像図12より明らかなように、足背部においては血流の流れに応じて蛍光を発する様子が明らかになった。なお、図には示さないが、ラットの右大腿動脈結紮による下肢虚血モデルついて、ICG、TK1、及びTK2を同様に投与して蛍光を観察したところ、虚血部分においては蛍光が認められず、蛍光の有無を頼りに血流の程度を評価することができることが分かった。
・血管レベルでの観察
(評価方法)
ラット(雄、Wister rat)10週齢約350gを試験動物として選択した(n=4)。ラットにイソフルレンで全身麻酔を導入し、左後足蹠に0.5%λカラゲニン0.1mLを26G針で注射する。結果、速やかに足浮腫が出現した。15分後ラット足蹠容積測定器(室町機械株式会社製:MK-101CMP PLETHYSMOMETER)にてラットの左足容積を測定した。
testを行った後速やかにラットにイソフルランで全身麻酔を導入しラット足蹠容積測定器にてラットの左足容積を測定した。ラット尾静脈を24Gサーフロ針で確保した後、仰臥位とし水平な台の上に固定した。浜松ホトニクス社製PDEカメラを設置し、ラットの足背から16cm高さに合わせ固定し、ROIを足背中央部に設定、消灯の後計測をスタートした。1mmolTK1水溶液0.1mLを尾静脈より注入し、1mLの生理食塩水にて5秒かけてフラッシュした。注入より最初の5分間は連続で撮影しROIにおける輝度を計測した。以後は5分間隔で1分間輝度を計測し注入後120分に至るまで継続した。計測終了後、イソフルレンをoffとし覚醒させケージに戻した。λカラゲニンを注射しない群についても同様に試験を行った。
以上の過程をICGでも同様に行った。
結果を図19〜26に示す。TK1を投与した群について測定したラットの左足容積を図19(縦軸は上方に行くほど体積大)に、Von Frey testの結果を図20(縦軸は下方に行くほど痛覚過敏)に、注射直後の輝度の変化の様子を図21(縦軸は上方に行くほど輝度大)に、カラゲニン注射後1週間経過後の輝度の変化の様子を図23(縦軸は上方に行くほど輝度大)に示す。ICGを投与した群について測定したラットの左足容積を図23(縦軸は上方に行くほど体積大)に、Von Frey testの結果を図24(縦軸は下方に行くほど痛覚過敏)に、注射直後の輝度の変化の様子を図25(縦軸は上方に行くほど輝度大)に、カラゲニン注射後1週間経過後の輝度の変化の様子を図26(縦軸は上方に行くほど輝度大)に示す。全てのグラフの縦軸の値は任意単位である。
足背の輝度において、TK1群は血管相での輝度変化の状況はコントロール群との間で差を認めなかったが、間質相ではλカラニゲン投与群でより早い輝度の増加を認め、評価時間を通じて高い値を保つことが認められた
(図21)。λカラニゲン投与による炎症が消腿した投与1週間後においてはカラゲニン投与側と健側の間に間質相の輝度変化には差を認めなかった(図22)。図21のグラフに明瞭に示されているように間質相における輝度の推移はなめらかな曲線を描いて推移し、その山の高さは間質相の立ち上がりの変化率に依存していることが分かる。言い換えると間質相の値の変化は時系列解析により高い精度で予測可能であることを示しており、我々の作業仮説を立証する重要な根拠を示している。
以上の結果から、TK1を生体に投与した後、間質相に相当する期間について、腫脹の進行を予測した部位の蛍光強度を経時的に測定することで、その後の蛍光強度の推移が予測可能であり、その蛍光強度の推移がその部位における腫脹の進行に関連することが明らかになった。従ってTK1は、ICGを用いては行うことができない腫脹の予測に用いることができることが分かった。
Claims (25)
- 下記化学式1で示されるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物。
- インドシアニンのナフチル基の少なくとも一部がシクロデキストリンの空洞に包接されることを特徴とする、下記化学式2で示されるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物。
- 下記化学式1で示されるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物。
- インドシアニンのナフチル基の少なくとも一部がシクロデキストリンの空洞に包接されることを特徴とする、下記化学式2で示されるシクロデキストリン結合インドシアニン化合物。
- (1)インドシアニンカルボン酸化合物とアミノシクロデキストリンとを溶媒中で混合する工程と、(2)脱水縮合剤を加えて脱水縮合反応させる工程とを含むことを特徴とする、請求項1、3、5、7、9、11のいずれか1つに記載のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物の化学合成法。
- 請求項1、3、5、7、9、11のいずれか1つに記載のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物を、水中で包接反応させることを特徴とする請求項2、4、6、8、10、12のいずれか1つに記載のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物の化学合成法。
- 請求項1乃至12のいずれか1つに記載のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物の精製法であって、該化合物をHClを含有する溶媒で溶出するカラムクロマトグラフィーによる精製法。
- 請求項1乃至12のいずれか1つに記載のシクロデキストリン結合インドシアニン化合物を含む水溶液である体内に注入して用いられる診断用組成物。
- 実質的にヨウ素を含まない請求項16に記載の診断用組成物。
- 請求項16又は17に記載の診断用組成物を投与した生体の一部について、前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物に励起光を照射する励起光照射手段と、
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を測定する蛍光強度測定手段と、
前記蛍光強度測定手段から経時的に取得した前記蛍光強度からその蛍光強度の経時変化を求めることにより前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が前記生体の一部において間質液中に移行する速度及び/又は前記間質外に移行する速度を算出する生体内動態算出手段と、
を有する前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体内動態測定装置。 - 請求項16又は17に記載の診断用組成物を投与した生体の一部について、前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物に励起光を照射する励起光照射手段と、
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を二次元的に取得して前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体内における分布状態データを得る蛍光イメージング手段と、
前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する前記蛍光波長以外の波長の光の強度を二次元的に取得して前記生体の一部についての形態データを得る形態イメージング手段と、
前記形態イメージング手段により得られた前記形態データに前記蛍光イメージング手段により得られた前記分布状態データを重ね合わせて前記生体の一部における前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の分布状態を表示する表示手段と、
を有する循環可視化装置。 - 前記表示手段は前記生体の一部において前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の分布量が所定の基準より低い部分を壊死部分として表示する請求項19に記載の循環可視化装置。
- 前記生体の一部において間質液内外に移行する速度から前記生体の一部において以後に進行する腫脹の程度を予測する腫脹進行予測手段を有する請求項18に記載の生体内動態測定装置。
- 前記腫脹進行予測手段は、前記診断用組成物を投与されてから、前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が全身の血液中に分散するまでの時間である所定時間経過以降における前記間質液中への移行速度の大きさに応じた程度の腫脹の進行を予測する請求項21に記載の生体内動態測定装置。
- 請求項16又は17に記載の診断用組成物を投与した生体の一部及び対照部位について、前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物に励起光を照射する励起光照射手段と、
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を測定する蛍光強度測定手段と、
前記蛍光強度測定手段から経時的に取得した前記蛍光強度からその蛍光強度の経時変化を求めることにより前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が前記生体の一部において間質液中に移行する速度及び/又は前記間質外に移行する速度を算出する生体内動態算出手段と、
前記生体の一部において間質液内外に移行する速度から前記生体の一部において以後に進行する腫脹の程度を予測する腫脹進行予測手段とを有し、
前記腫脹進行予測手段は、
前記診断用組成物を投与してから前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が全身の血液中に分散するまでの時間である所定時間に至るまでの、前記生体の一部における蛍光強度の変化と前記対照部位における蛍光強度の変化とから、対照部位に流れる血流量と前記生体の一部における血流量との関係を求め、
前記所定時間経過以降における、前記対照部位における蛍光強度の変化を対照とした前記生体の一部における蛍光強度の変化の程度をその関係を用いて算出し、
算出した前記変化の程度の大きさに応じた腫脹の進行を予測する手段であることを特徴とする生体内動態測定装置。 - 請求項16又は請求項17に記載の診断用組成物を投与した生体の器官について、前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物に励起光を照射する励起光照射手段と、
前記励起光照射手段により励起された前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物が発する蛍光の強度を測定する蛍光強度測定手段と、
前記蛍光強度測定手段から経時的に取得した前記蛍光強度から前記器官における前記シクロデキストリン結合インドシアニン化合物の生体内動態を評価する生体内動態算出手段とを有することを特徴とする生体内動態測定装置。 - 前記器官は、腎臓、尿管、膀胱、及び尿道の何れかである請求項24に記載の生体内動態測定装置。
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