JP5701060B2 - 腹部大動脈瘤の治療のためのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物 - Google Patents
腹部大動脈瘤の治療のためのトリアゾロ[4,5−d]ピリミジン化合物 Download PDFInfo
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Description
[式中:
Rは、CH2OHまたはO(CH2)2OHであり;
R1は、3つのハロゲン原子により置換されていてもよいC3−4アルキルであり;
R2は、フェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルである]
の化合物、またはその薬学的に許容されうる誘導体の使用に関する。
本発明の1つの態様は、腹部大動脈瘤の治療または予防のための薬剤製造のための、式(I)の化合物の使用である。
1つの態様において、R1は、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである。1つの態様において、R2は、3,4−ジフルオロフェニルである。1つの態様において、式(I)の化合物は、化合物(A):
である。上記化合物(A)は、慣用的に、{1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}−3−(7−{[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールと命名される。
血小板凝集
健康な雄Lewisラット(Iffa Credo、フランス・リヨン)に、化合物(A)(10mg/kg体重)の単回経口用量を投与した。2匹のラットから新鮮な静脈血を、化合物(A)投与前、ならびに投与2時間後、10時間後、および24時間後に試料採取し、そして周囲温度で、250gで3分間遠心分離した。先に記載されるように(Ecklyら、2001)、血小板リッチ血漿を調製した。450μlの血小板懸濁物を1100rpmで攪拌し、そして最終体積500μl中、5μM ADP(Sigma、フランス・サンカンタンファラビエ)の添加によって活性化した。二重チャネル血小板凝集計(Chrono−Log、米国ペンシルバニア州ウェストハーバータウン)中、比濁法によって、周囲温度で凝集を測定した。ベースラインを超える最大曲線高を測定することによって、凝集の度合いを概算した。
ラット大動脈において、ドデシル硫酸ナトリウム脱細胞化モルモット大動脈(異種マトリックス)のセグメントを移植することによって、実験的大動脈瘤を誘導した(Allaire E.ら(1994), J Vasc Surg 19:446−456)。このAAAモデルは、異種細胞外マトリックスの免疫炎症性損傷によって特徴付けられる(Allaire Eら(1997), Surgery 122:73−81; Allaire Eら(1996), Transplantation 62:794−803)。簡潔には、欧州連合によって策定された実験動物管理方針にしたがって、46匹の雄Lewisラット(250g)および46匹のモルモット(280g)(Iffa Credo、フランス・リヨン)を飼育した。ベントバルビタール(5mg/100g体重)の腹腔内注射によって、動物を麻酔した。モルモット腎臓下大動脈(1.5cm)を試料採取し、そしてドデシル硫酸ナトリウム処理によって脱細胞化して、損なわれていない(intact)細胞外マトリックスの管を得て、これを、10/0ナイロン結節縫合で、Lewisラットの大動脈内に同所性に移植した(異種移植)(Allaireら、1997; Allaireら、1996)。クランプを外した直後、双眼顕微鏡下で、移植片の最初の直径をin situで測定した。24時間後、ラットをランダムに2つの等しい群に分け、化合物(A)(10mg/kg体重、経口投与によって1日2回)または化合物(A)の希釈液(水中の1%カルボキシメチルセルロース/0.1%Tween−80)を10日間(第10日、各群に関してn=9)または6週間(第42日、各群に関してn=14)治療した。屠殺時、ラットを深く麻酔し、移植片直径を再び測定し、そして大動脈を切り出して、そして4%パラホルムアルデヒド中で固定した。大動脈試料をパラフィン中に包埋し、そして5μmでカットした。
切片をピクロシリウスレッドで染色してコラーゲンおよびフィブリンを視覚化し、そしてオルセインで染色してエラスチンを視覚化した。一次抗体として、抗ヒトα−アクチン(希釈1:500、Dako、フランス・トラップ)、抗CD68(マクロファージ、希釈1:1000、Serotec、フランス・セルジーサンクリストフ)、抗ラット多核白血球(希釈1:3000、Cedarlane、カナダ・オンタリオ)、抗CD41(インテグリンαIIb、血小板、希釈1:50、Santa Cruz Biotechnologies)および抗MMP−9(希釈1:50、Calbiochem、ドイツ・ダルムシュタット)を、そして検出のため、ペルオキシダーゼVector ABCキット(Vector Labs、米国カリフォルニア州バーリンゲーム)を用いて、免疫組織化学を行った。顕微鏡接眼レンズ中のグリッドを用いて細胞を計数し、そして同じスライド上の4つの対称視野において平均した。Histolabソフトウェア(Microvision Instruments、フランス・エブリー)を用いた形態計測的分析によって、血栓、弾性線維、AAA壁、ならびにMMP−9およびCD41陽性染色に相当する面積サイズを測定した。シリウスレッドスライド上で、血栓面積を決定した。内部血栓および外部壁において、コンピュータプログラムの色検出モードによって、陽性染色によって占められる面積を定量化した。
結果を平均±S.D.で表す。直径増加パーセントを以下のように計算する:(回収時の直径−移植時の直径)x100/移植時の直径。ノンパラメトリックMann−Whitney U検定(Statview、バージョン4.5)を用いて、2つの群間の比較を行った。異なる群において直径が大きい動脈瘤の頻度を、Χ2検定によって分析した。単純回帰分析を用いて、多様なパラメータ間の相関に関して検定した。P<0.05を有意と見なした。
動脈瘤直径
移植10日後(204.6±71.2%、n=9)および42日後(359.1±113.3%、n=14)、未治療対照ラットで観察される動脈瘤外径の増加によって示されるように、脱細胞化細胞外マトリックス異種移植片は動脈瘤に発展した(図1)。10日間の化合物(A)治療は、未治療ラットに比較した際、動脈瘤外径の増加を修飾しなかった(197.3±52.8%、n=9);平均動脈瘤外径は、2つの群間で同様であった(化合物(A)治療および対照ラットにおいて、それぞれ、2.22±0.56mm対2.22±0.70mm)(図1a、c)。しかし、治療42日後、平均動脈瘤外径は、化合物(A)治療群において、有意により低く(化合物(A)治療および対照ラットにおいて、それぞれ、3.61±1.46mm、n=14対5.21±1.22mm、n=14)、そして外径のパーセント増加は有意に減少した(図1b、c)。したがって、第10日〜第42日の間で、対照ラットにおいて動脈直径パーセント増加が観察されるが、化合物(A)群では減少しているような相違によって示されるように、化合物(A)治療は動脈瘤拡大を予防した(図1c)。さらに、化合物(A)治療群に比較した際に、第42日のより大きい動脈瘤(直径>4mm)の発生率は、対照群で優位であった(Χ2=11.6、P<0.001)。
脱細胞化細胞外マトリックス異種移植片から発展する実験的動脈瘤は、先に記載されるように(Touatら、2006)、壁在血栓の存在によって特徴付けられる(図2a)。対照群において、血栓面積/壁面積の率は、第10日で0.22±0.14によって示され、そして第42日には0.78±0.89に増加した(図2b)。化合物(A)での治療は、第10日および第42日の両方で、血栓/壁面積を有意に減少させた(それぞれ、0.07±0.05および0.35±0.44)(図2b)。血栓面積中のこの相対的減少は、第42日の血栓内のCD41陽性面積(インテグリンαIIb、血小板マーカー)の有意な減少と関連した(化合物(A)治療および対照群ラットに関して、それぞれ、0.13±0.16および0.68±1.36、P=0.005)(図2c)。最後に、第42日、すべてのラットを考慮した際、血栓面積および動脈瘤直径間には有意な相関があった(R2=0.25、P=0.0003)。群内分析によって、化合物(A)治療は、対照群と比較した際、相関の傾斜を有意に減少させることが示された(化合物(A):s=0.17、R2=0.40;対照s=0.30、R2=0.13)(図2c)ことから、化合物(A)による血小板活性化の阻害が実験的AAA進行を制限する証拠が提供された。
動脈瘤発展は、多核白血球(PMN)およびマクロファージを伴う炎症プロセスに関連する。どちらの炎症細胞も、壁在血栓内および動脈瘤壁内に存在した(図3)。しかし、PMNは壁在血栓内で見られるものがほとんどであり、ここではこれらが主な炎症細胞タイプであった。対照的に、マクロファージは壁内で優位であった。PMN密度は第10日〜第42日の間で減少したが、マクロファージ密度は増加した(図3)。化合物(A)治療は、第10日および第42日、壁在血栓内へのPMNおよびマクロファージの浸潤を有意に阻害した(図3)。動脈瘤壁内へのマクロファージ浸潤には変化はまったくなかった。
MMP−9発現は、免疫染色によって明らかになり、血栓および動脈瘤壁両方において、対照ラットで検出された(図4a)。第42日、MMP−9陽性面積は、壁におけるよりも血栓内でより大きかった。化合物(A)治療は、血栓および壁両方において、MMP−9陽性面積を顕著に減少させた(図4a)。さらに、第42日、すべてのラットを考慮した際、血栓面積および血栓内のMMP−9発現間には有意な正の相関があった(R2=0.79、P<0.0001)(図4b)。どちらの時点でも、化合物(A)治療に伴って、MMP−9発現減少を反映して、中膜の弾性線維の有意な保持が観察された(図5a)。第10日〜第42日の間、対照ラットにおいて、弾性線維によって占められる相対面積は一定のままであったが、化合物(A)治療ラットにおいては、弾性線維面積が非常に増加した(図5a)。
SMCは、壁内および血栓内のα−アクチン陽性染色によって明らかになるように、脱細胞化移植片および壁に近接して発展する壁在血栓の部分にコロニー形成した(図5b)。さらに、SMCの密度は、壁内および血栓内の両方で、第10日から第42日に増加し、このモデルが、経時的な自発的治癒プロセスを開始する傾向がある証拠を提供した。10日間の化合物(A)治療では、対照に比較して、血栓内のSMC密度は修飾されなかったが、42日間の治療は、血栓のSMCコロニー形成を有意に改善した(図5b)。これは、シリウスレッド染色によって示されるように、コラーゲンの沈着と関連した(図2a)。対照的に、化合物(A)での治療は、10日後または42日後のいずれでも、壁のSMCコロニー形成に影響を及ぼさなかった(図5b)。
化合物(A)による血小板活性化の阻害を通じたAAA壁在血栓形成の予防によって、実験的AAA進行が制限された。血小板活性化を遮断し、そして壁在血栓形成を減少させることによって、化合物(A)は、血栓における白血球の補充およびそれに続くプロテアーゼの濃縮を減少させ、壁完全性の保持、および間葉細胞コロニー形成の増進によって明らかになるような治癒の開始を導いた。
本明細書は以下の発明の開示を包含する。
[1]腹部大動脈瘤の治療方法または予防方法であって、薬学的および薬理学的に有効な量の式(I)
[式中:
Rは、CH2OHまたはO(CH2)2OHであり;
R1は、3つのハロゲン原子により置換されていてもよいC3−4アルキルであり;
R2は、フェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルである]
の化合物、
またはその薬学的に許容されうる誘導体、
またはその薬学的に許容されうる塩もしくは光学異性体
を前記治療または予防が必要な対象に投与する、前記方法。
[2]R1が、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである、[1]に記載の方法。
[3]R2が、3,4−ジフルオロフェニルである、[1]または[2]に記載の方法。
[4]式(I)の化合物が、{1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}−3−(7−{[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールである、[1]に記載の方法。
[5]腹部大動脈瘤の治療または予防のための薬剤製造のための、式(I)
[式中:
Rは、CH2OHまたはO(CH2)2OHであり;
R1は、3つのハロゲン原子により置換されていてもよいC3−4アルキルであり;
R2は、フェニルまたは3,4−ジフルオロフェニルである]
の化合物、またはその薬学的に許容されうる誘導体の使用。
[6]R1が、n−プロピル、3,3,3−トリフルオロプロピルまたはn−ブチルである、[5]に記載の使用。
[7]R2が、3,4−ジフルオロフェニルである、[5]または[6]に記載の使用。
[8]式(I)の化合物が、{1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}−3−(7−{[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールである、[5]に記載の使用。
Claims (2)
- {1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}−3−(7−{[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールである化合物、
を含む、腹部大動脈瘤の治療または予防に使用するための医薬組成物。 - 腹部大動脈瘤の治療または予防のための薬剤製造のための、{1S−[1α,2α,3β(1S*,2R*),5β]}−3−(7−{[2−(3,4−ジフルオロフェニル)シクロプロピル]アミノ}−5−(プロピルチオ)−3H−1,2,3−トリアゾロ[4,5−d]ピリミジン−3−イル)−5−(2−ヒドロキシエトキシ)シクロペンタン−1,2−ジオールである化合物の使用。
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