JP5688587B2 - 脈絡膜新血管新生に対するワクチン療法 - Google Patents
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Description
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、
ならびに/あるいはヒト脈絡膜における新血管新生に起因する疾患を治療および/または予防するためのそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
(a)VEGFR−1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド、ならびに
(b)VEGFR−2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、および/またはそれをコードするポリヌクレオチド。
[1](a)VEGF受容体1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類、またはそれをコードするポリヌクレオチドを有効成分として含む、ヒト脈絡膜における新血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)を治療および/または予防するための薬学的組成物、
[2]上記の(a)のペプチドが以下の(i)および(ii)のペプチドを含む、[1]の薬学的組成物:
(i)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つを含む少なくとも1つのペプチド;
(ii)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[3]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[2]の薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[4](b)VEGF受容体2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類をさらに含む、[1]〜[3]のいずれか1つの薬学的組成物、
[5]上記の(b)のペプチドが以下の(i)および(ii)を含む、[4]の薬学的組成物:
(i)SEQ ID NO:5〜17からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つを含む少なくとも1つのペプチド;および
(ii)SEQ ID NO:5〜17からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[6]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[5]の薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[7]脈絡膜における新血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が、滲出性加齢性黄斑変性症、近視性黄斑変性症、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、および脈絡膜骨腫より選択される、[1]〜[6]のいずれか1つの薬学的組成物、
[8]HLA抗原がHLA−A02またはHLA−A24である対象に対して投与される、[1]〜[7]のいずれか1つの薬学的組成物、
[9](a)VEGF受容体1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類、またはそれをコードするポリヌクレオチドを有効成分として含む、ヒト脈絡膜における新血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)を治療および/または予防するためのワクチン、
[10]上記の(a)のペプチドが以下の(i)および(ii)のペプチドを含む、[9]のワクチン:
(i)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つを含む少なくとも1つのペプチド;および
(ii)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[11]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[10]のワクチン:
(1)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[12](b)VEGF受容体2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類をさらに含む、[9]〜[11]のいずれか1つのワクチン、
[13]上記の(b)のペプチドが以下の(i)および(ii)を含む、[12]のワクチン:
(i)SEQ ID NO:5〜17のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド;および
(ii)SEQ ID NO:5〜17からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[14]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[13]のワクチン:
(1)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[15]脈絡膜における新血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)が、滲出性加齢性黄斑変性症、近視性黄斑変性症、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、種々の網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、および脈絡膜骨腫より選択される、[9]〜[14]のいずれか1つのワクチン、
[16]HLA抗原がHLA−A02またはHLA−A24である対象に対して投与される、[9]〜[15]のいずれか1つのワクチン、
[17](a)VEGF受容体1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類、またはそれをコードするポリヌクレオチドを有効成分として含む、ヒト脈絡膜における新血管新生を阻害するための薬学的組成物、
[18]上記の(a)のペプチドが以下の(i)および(ii)のペプチドを含む、[17]の薬学的組成物:
(i)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つを含む少なくとも1つのペプチド;および
(ii)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[19]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[18]の薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[20](b)VEGF受容体2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類をさらに含む、[17]〜[19]のいずれか1つの薬学的組成物、
[21]上記の(b)のペプチドが以下の(i)および(ii)を含む、[20]の薬学的組成物:
(i)SEQ ID NO:5〜17のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド;および
(ii)SEQ ID NO:5〜17からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[22]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[21]の薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[23]HLA抗原がHLA−A02またはHLA−A24である対象に対して投与される、[15]〜[19]のいずれか1つの薬学的組成物、
[24](a)VEGF受容体1タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類、またはそれをコードするポリヌクレオチドを有効成分として含む、ヒト脈絡膜における新血管新生を阻害するためのワクチン、
[25]上記の(a)のペプチドが以下の(i)および(ii)のペプチドを含む、[24]のワクチン:
(i)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つを含む少なくとも1つのペプチド;および
(ii)SEQ ID NO:1〜4からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[26]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[25]のワクチン:
(1)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:1〜3のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[27](b)VEGF受容体2タンパク質に由来するアミノ酸配列を含み、かつ細胞傷害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド、であるペプチドのうちの少なくとも1種類をさらに含む、[24]〜[26]のいずれか1つのワクチン、
[28]上記の(b)のペプチドが以下の(i)および(ii)のペプチドを含む、[27]のワクチン:
(i)SEQ ID NO:5〜17のうちのいずれか1つのアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド;および
(ii)SEQ ID NO:5〜17からなる群より選択されるアミノ酸配列のうちのいずれか1つにおいて1つまたは複数のアミノ酸置換、欠失、付加、および/または挿入を有するアミノ酸配列を含む少なくとも1つのペプチド、
[29]上記の(ii)のペプチドが以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれか1つである、[28]のワクチン:
(1)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであるペプチド;
(2)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(3)SEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンであり、かつSEQ ID NO:11〜17のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンまたはロイシンであるペプチド;
(4)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであるペプチド;
(5)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド;および
(6)SEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、チロシン、メチオニン、またはトリプトファンであり、かつSEQ ID NO:5〜10のいずれか1つのアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、イソロイシン、トリプトファン、またはメチオニンであるペプチド、
[30]HLA抗原がHLA−A02またはHLA−A24である対象に対して投与される、[24]〜[29]のいずれか1つのワクチン。
定義
本明細書で用いる「1つの(a)」、「1つの(an)」、および「その(the)」という単語は、特に他に具体的に指示がない限り「少なくとも1つの」を意味する。
本発明の薬学的組成物およびワクチン中に含まれるVEGFR−1ペプチド(以下、「VEGFR−1ペプチド」を「本発明のペプチド」と称する場合がある)は、公知のVEGFR−1タンパク質のアミノ酸配列における任意の位置からペプチドを合成することによって得ることができる。本発明はVEGFR−2ペプチドを含むこともでき、これも同様に、公知のVEGFR−2のアミノ酸配列における任意の位置からペプチドを合成することによって得ることができる。ヒトVEGFR−1およびヒトVEGFR−2のアミノ酸配列は公知であり、当業者はインターネット上で利用可能なタンパク質配列データベース等からそれらを容易に得ることができる。ヒトVEGFR−1タンパク質のアミノ酸配列の例は、SEQ ID NO:19のアミノ酸配列(GenBankアクセッション番号NM_002019のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列)である。ヒトVEGFR−2タンパク質のアミノ酸配列の例は、SEQ ID NO:21のアミノ酸配列(GenBankアクセッション番号NM_002253のヌクレオチド配列によってコードされるアミノ酸配列)である。
本発明はまた、前述の本発明のペプチドのいずれかをコードするポリヌクレオチドを提供する。これらには、天然のVEGFR−1遺伝子(GenBankアクセッション番号NM_002019(例えば、SEQ ID NO:18))または天然のVEGFR−2遺伝子(GenBankアクセッション番号NM_002253(例えば、SEQ ID NO:20))由来のポリヌクレオチド、およびその保存的に改変されたヌクレオチド配列を有するポリヌクレオチドが含まれる。本明細書において、「保存的に改変されたヌクレオチド配列」という語句は、同一のまたは本質的に同一のアミノ酸配列をコードする配列を指す。遺伝暗号の縮重のため、多くの機能的に同一の核酸が任意の所与のタンパク質をコードする。例えば、コドンGCA、GCC、GCG、およびGCUはすべて、アミノ酸のアラニンをコードする。したがって、あるコドンによってアラニンが指定されるあらゆる位置において、コードされるポリペプチドを変化させることなく、該コドンを記載された対応するコドンのいずれかに変更することができる。そのような核酸の変異は、保存的改変変異の一種である「サイレント変異」である。ペプチドをコードする本明細書中のあらゆる核酸配列は、該核酸のあらゆる可能なサイレント変異をも表す。核酸中の各コドン(通常メチオニンに対する唯一のコドンであるAUG、および通常トリプトファンに対する唯一のコドンであるTGGを除く)を改変して、機能的に同一の分子を得ることができることを、当業者は認識するであろう。したがって、ペプチドをコードする核酸の各サイレント変異は、開示される各配列において非明示的に示されている。
本発明は、少なくともVEGFR−1ペプチドおよび/またはそれをコードするポリヌクレオチドを有効成分として含む、ヒト脈絡膜における新血管新生に起因する疾患を治療および/または予防するための薬学的組成物を提供する。
本発明は、少なくともVEGFR−1ペプチドおよび/またはそれをコードするポリヌクレオチドを含む、脈絡膜における新血管新生に起因する疾患を治療および/または予防するためのキットを提供する。本発明はまた、少なくともVEGFR−1ペプチドおよび/またはそれをコードするポリヌクレオチドを含む、脈絡膜における新血管新生を阻害するためのキットを提供する。
本発明は、少なくともVEGFR−1ペプチドおよび/またはそれをコードするポリヌクレオチドを対象に投与する段階を含む、脈絡膜における新血管新生に起因する疾患を治療および/または予防するための方法をさらに提供する。さらに本発明は、少なくともVEGFR−1ペプチドおよび/またはそれをコードするポリヌクレオチドを対象に投与する段階を含む、脈絡膜における新血管新生を阻害するための方法を提供する。
対象
HLA−A0201−症例1
対象として、光線力学的療法およびアバスチン投与による治療を受けた67歳男性の加齢性黄斑変性症患者を選択した。これは、従来の治療法により寛解に至らなかった症例である。HLA−A座位の検査により、該対象がHLA−A*0201を保有することが確認された。
対象として、テノン嚢下へのステロイド剤(トリアムシノロン)の注射、光線力学的療法、およびアバスチン投与による治療を受けた76歳男性の加齢性黄斑変性症患者を選択した。これは、従来の治療法により寛解に至らなかった症例である。HLA−A座位の検査により、該対象がHLA−A*0201を保有することが確認された。
対象として、67歳男性の加齢性黄斑変性症患者を選択した。これは、従来の治療法により寛解に至らなかった症例である。HLA−A座位の検査により、該対象がHLA−A*2402を保有することが確認された。
医薬品及び医薬部外品の製造管理及び品質管理規則(GMP)等級のHLA−A*2402拘束性VEGFR1ペプチド(VEGFR1−A24−1084;SYGVLLWEI;SEQ ID NO:4)、HLA−A*2402拘束性VEGFR2ペプチド(VEGFR2−A24−169;RFVPDGNRI;SEQ ID NO:8)、HLA−A*0201拘束性VEGFR1ペプチド(VEGFR1−A2−770;TLFWLLLTL;SEQ ID NO:2)、およびHLA−A*0201拘束性VEGFR2ペプチド(VEGFR2−A2−773;VIAMFFWLL;SEQ ID NO:12)、HLA−A*2402拘束性HIV−Envタンパク質由来ペプチド(HIV−A24;RYLRDQQLL;SEQ ID NO:22)、ならびにHLA−A*0201拘束性HIV−Envタンパク質由来ペプチド(HIV−A2;SLYNTYATL;SEQ ID NO:23)は、American Peptide Company Inc.(Sunnyvale, CA)が合成し、その品質を解析した。
GMP等級の合成ペプチドであるVEGFR−1ペプチド(TLFWLLLTL;SEQ ID NO:2)およびVEGFR−2ペプチド(VIAMFFWLL;SEQ ID NO:12)を東京大学医科学研究所ヒトゲノム解析センターから入手した。VEGFR−1ペプチドおよびVEGFR−2ペプチドそれぞれ1ミリグラムを1 mLの不完全フロイントアジュバント(MONTANIDE*ISA51VG、SEPPIC, France)と混合し、それらを患者の腋窩に皮下投与した。投与は週に1度行った。
Ficoll−Plaque(Pharmacia)溶液により、末梢血単核細胞(PBMC)を患者(HLA−A*2402陽性またはHLA−A*0201陽性)から単離した。
治療前および治療コースの毎終了時に、PBMCを採取し、直ちに凍結した。免疫モニタリングのため、各患者に由来するすべての凍結PBMCを同時に融解し、10 μg/mlの同族ペプチドおよび20 IU/mLのインターロイキン−2(Chiron、Emeryville, CA)で、5% CO2条件にて37℃で2週間刺激した。Dynal CD4 positive isolation kit(Invitrogen、Carlsbad, CA)によりCD4+細胞を枯渇させた後、細胞をインターフェロン−γ(IFN−γ)酵素結合免疫スポット(ELISPOT)アッセイに供した。IFN−γ ELISPOTアッセイは、製造業者の手順(BD Biosciences、San Jose, CA)に従って行った。簡潔に説明すると、HLA−A*2402陽性Bリンパ芽球TISI細胞(IHWG Cell and Gene Bank、Seattle, WA)またはHLA−A*0201陽性Bリンパ芽球T2細胞(ATCC、Tokyo, Japan)を20 μg/mlの同族ペプチドまたはHIV−Envペプチドと共に一晩インキュベートした。細胞上のHLAに結合しなかった残存ペプチドを洗浄した後、ペプチドをパルスした各細胞(2×104個細胞/ウェル)を用いて、96ウェルプレート(Millipore、Bedford, MA)上の調製済みのCD4−細胞(1×104個細胞/ウェル)を5% CO2条件にて37℃で一晩刺激した。ImmunoSpot S4解析装置およびImmunoSpot画像解析ソフトウェアバージョン5.0(Cellular Technology Ltd.、Cleveland, OH)で、プレートをスキャンし、解析した。同族ペプチドで刺激した場合のスポット数から、HIV−Envペプチドで刺激した場合のスポット数を減算することにより、同族ペプチド特異的スポット数を算出した。ELISPOTアッセイはすべて3連のウェルで実施した。過剰なスポットが検出された場合には、クラスター化のために正確なスポットカウントを算出することはできず、そのようなウェルは飽和していると定義した。
ペプチド特異的T細胞受容体を検出するため、ELISPOTアッセイ用に調製した5×105個のCD4−細胞をフィコエリトリン(PE)結合HLA−A*2402/VEGFR1 デキストラマーまたはHLA−A*0201/VEGFR1 デキストラマー(DAKO Japan、Tokyo, Japan)、フルオレセインイソチオシアネート(FITC)結合抗ヒトCD8 mAb(RPA−T8、BD Biosciences、San Jose, CA)、およびアロフィコシアニン(APC)結合抗ヒトCD3 mAb(UCHT1, BD Biosciences、San Jose, CA)で染色し、次にFACSCanto II(BD Biosciences、San Jose, CA)を用いて解析した。HLA−A*2402/HIV−Env デキストラマーまたはHLA−A*0201/HIV−Env デキストラマー(DAKO Japan、Tokyo, Japan)を陰性対照として使用した。7−ADD(Sigma−Aldrich Japan、Tokyo, Japan)による染色に基づいて、解析から死細胞を排除した。
HLA−A0201−症例1
光干渉断層撮影法、蛍光眼底画像法、および眼底撮影法を用いて、加齢性黄斑変性症の進行段階を解析した。VEGFR−1ペプチドおよびVEGFR−2ペプチドの投与開始前には、光干渉断層撮影法の断層画像において色素上皮の大きな剥離が観察された(図1A)。色素上皮の剥離は、眼底写真でも明らかに観察された(図1B)。さらに、蛍光眼底画像法の画像において大量の漏出が観察された(図1D)。
VEGFR−1ペプチドおよびVEGFR−2ペプチドの投与開始前には、光干渉断層撮影法の断層画像において、新生血管からの漏出および網膜における浮腫に起因する網膜の破壊が観察された(図2A)。VEGFR−1ペプチドおよびVEGFR−2ペプチドの投与開始から1ヵ月後、投与開始前と比較して、網膜の浮腫が軽減したことが明らかに認められた(図2B)。さらに、線維化して機能低下した新生血管膜と思われるものが観察された(図2B)。さらに、歪みなどの自覚症状が顕著に改善したことも報告された。これらの結果から、この症例においても同様に、VEGFR−1ペプチドおよびVEGFR−2ペプチドの投与が加齢性黄斑変性症の症状の改善効果をもたらすことが確認された。安全性の問題を示唆する問題は生じなかった。
VEGFR−1ペプチドおよびVEGFR−2ペプチドの投与開始前には、眼底写真において明らかな網膜下出血が観察された(図3、左上パネル)。投与開始から3ヵ月後、網膜下出血は投与前と比較して明らかに緩和した(図3上部中央および右上パネル)。さらに、黄斑部の構造には影響がなく(図3、下部パネル)、視力は改善した。
治療を受けた患者のモニタリングとして、IFN−γ ELISPOTアッセイおよび/またはフローサイトメトリー解析を行った。
特に治療過程後に、IFN−γ ELISPOTアッセイにおいて、VEGFR1−A2−770ペプチドをパルスしたT2細胞で刺激した場合に、HIV−EnvペプチドをパルスしたT2細胞で刺激した場合と比較して有意により多数のスポットが観察された(表1および図4)。一方、VEGFR1−A2−770ペプチドおよびVEGFR2−A2−773ペプチドの両方の投与が患者において明らかな有効性を示したにも関わらず、VEGFR2−A2−773ペプチドによる刺激によって、特異的なIFN−γ産生は認められなかった(表1および図5)。結果として、これにより、VEGFR1−A2−770ペプチドが単独で機能して、本症例を改善することが示された。
IFN−γ ELISPOTアッセイにおいて、VEGFR1−A2−770ペプチドをパルスしたT2細胞で刺激した場合に、HIV−EnvペプチドをパルスしたT2細胞で刺激した場合と比較して有意により多数のスポットが観察された(表1および図6)。一貫して、HLA−A*0201/VEGFR1−A2−770 デキストラマー+ CD8+細胞の有意な集団が、フローサイトメトリー解析によって検出された(図6下部パネル)。一方、VEGFR1−A2−770ペプチドおよびVEGFR2−A2−773ペプチドの両方の投与が患者において明らかな有効性を示したにも関わらず、VEGFR2−A2−773ペプチドによる刺激によって、特異的なIFN−γ産生は認められなかった(表1および図7)。結果として、これにより、VEGFR1−A2−770ペプチドが単独で機能して、本症例を改善することが示された。
特に治療コース後に、IFN−γ ELISPOTアッセイにおいて、VEGFR1−A24−1084ペプチドをパルスしたTISI細胞で刺激した場合に、HIV−EnvペプチドをパルスしたTISI細胞で刺激した場合と比較して有意により多数のスポットが観察された(表1および図8)。一方、VEGFR1−A24−1084ペプチドおよびVEGFR2−A24−169ペプチドの両方の投与が患者において明らかな有効性を示したにも関わらず、VEGFR2−A24−169ペプチドによる刺激によって、特異的なIFN−γ産生は認められなかった(表1および図9)。結果として、これにより、VEGFR1−A24−1084ペプチドが単独で機能して、本症例を改善することが示された。
投与群の視力は、有意差を伴って改善した(p=0.015)(図10)。
本発明は、脈絡膜における新血管新生に起因する疾患(新生血管黄斑症)の治療および/または予防のための薬学的組成物/ワクチンを提供する。従来、新生血管黄斑症の治療法として、レーザー療法、光線力学的療法、手術療法、薬物療法等が行われてきた。しかしながら、レーザー療法は中心視力を低下させる可能性がある。視力良好な症例において、光線力学的療法後に急激に視力低下をきたす例が存在する。手術療法では、外科的侵襲に伴う術後合併症のリスクがある。薬物療法では、眼内に注射するため、眼内炎および網膜剥離などの重篤な合併症のリスクがある。すなわち、従来の治療法は、治療に伴う有害作用および合併症のために、視力低下のリスクが高い。そのため、視力が比較的良好な早期症例を治療することは困難であった。投与した症例では安全性の問題が生じなかったため、本発明の薬学的組成物/ワクチンが、新生血管黄斑症のための低リスクでかつ安全性の高い治療薬および治療法を提供することが期待できる。さらに、本発明の薬学的組成物/ワクチンは、従来の治療法に反応しない症例に対しても有効であることが示されるため、それらは従来の治療法が効果を示さなかった症例に対する治療薬および治療法を提供することが期待できる。
Claims (11)
- SEQ ID NO:2および4からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む、新生血管黄斑症を治療および/または予防するための薬学的組成物。
- 以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれかを有効成分として含む新生血管黄斑症を治療および/または予防するための薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(2)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(3)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がメチオニンに改変され、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(4)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、メチオニン、またはトリプトファンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(5)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;および
(6)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、メチオニン、またはトリプトファンに改変され、かつSEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド。 - SEQ ID NO:8および12からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチドをさらに含む、請求項1または2記載の薬学的組成物。
- 以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれかをさらに含む、請求項1または2記載の薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(2)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(3)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンに改変され、かつSEQ ID NO:12のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(4)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がチロシン、メチオニン、またはトリプトファンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(5)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;および
(6)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がチロシン、メチオニン、またはトリプトファンに改変され、かつSEQ ID NO:8のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド。 - 新生血管黄斑症が、滲出性加齢性黄斑変性症、近視性黄斑変性症、網膜色素線条症、中心性滲出性網脈絡膜症、網膜色素上皮症、脈絡膜萎縮症、コロイデレミア、および脈絡膜骨腫より選択される、請求項1〜4のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- HLA抗原がHLA−A02またはHLA−A24である対象に対して投与される、請求項1〜5のいずれか一項記載の薬学的組成物。
- SEQ ID NO:2および4からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチドを有効成分として含む、ヒト脈絡膜における新血管新生を阻害するための薬学的組成物。
- 以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれかを有効成分として含むヒト脈絡膜における新血管新生を阻害するための薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(2)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(3)SEQ ID NO:2のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がメチオニンに改変され、かつSEQ ID NO:2のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(4)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、メチオニン、またはトリプトファンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(5)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;および
(6)SEQ ID NO:4のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がフェニルアラニン、メチオニン、またはトリプトファンに改変され、かつSEQ ID NO:4のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド。 - SEQ ID NO:8および12からなる群より選択されるアミノ酸配列からなるペプチドをさらに含む、請求項7または8記載の薬学的組成物。
- 以下の(1)〜(6)のペプチドのうちのいずれかをさらに含む、請求項7または8記載の薬学的組成物:
(1)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(2)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(3)SEQ ID NO:12のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がロイシンまたはメチオニンに改変され、かつSEQ ID NO:12のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がバリンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(4)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がチロシン、メチオニン、またはトリプトファンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;
(5)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド;および
(6)SEQ ID NO:8のアミノ酸配列のN末端から2番目のアミノ酸がチロシン、メチオニン、またはトリプトファンに改変され、かつSEQ ID NO:8のアミノ酸配列のC末端アミノ酸がフェニルアラニン、ロイシン、トリプトファン、またはメチオニンに改変されたアミノ酸配列からなる、細胞障害性T細胞を誘導する活性を有するペプチド。 - HLA抗原がHLA−A02またはHLA−A24である対象に対して投与される、請求項7〜10のいずれか一項記載の薬学的組成物。
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