JP5668924B2 - ホスフィン化合物、その製造方法およびそれを用いた過酸化物捕捉剤 - Google Patents
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Description
体内では、呼吸で取り入れた酸素をミトコンドリアの電子伝達系で使用してH2Oが生成されるときに産生する活性酸素などの過酸化物は、酸化ストレスを増加させると考えられている。ミトコンドリアは、ATPを構成し細胞の生命を維持するだけでなく、アボトーシス(細胞死)に中心的な役割を果たしている。なお、酸化LDL、酸化RLPなどは血管内皮細胞の酸化ストレスを増加させることが知られている。
日本抗酸化学会ホームページ(http://www.jsa-site.com/sanka_storesu.htm) Suzuki,B., et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 2007, 2055-2058 Okimoto,Y., et al., FEBS Lett., 2000, 474, 137-140
Arはアリレン基を意味し、
Rは脂肪族炭化水素基を意味し、
Yはリン(P)、窒素(N)またはビスマス(Bi)を意味し、
R1、R2およびR3はいずれも環式基を意味する)
で表されるホスフィン化合物を提供する。
Arで表されるアリレン基は、非置換もしくは置換の単環式炭化水素基または2環式炭化水素基であり;
Rで表される脂肪族炭化水素基は、炭素原子数が1〜8個の直鎖状または分岐状の2価脂肪族炭化水素基であり、
R1、R2およびR3で表される環式基がそれぞれ、同一かまたは異なっていてもよく、非置換もしくは置換の単環式炭化水素基もしくは多環式炭化水素基または複素単環式基もしくは複素多環式基を意味し、
ただし、Z1およびZ2のいずれか一方の環式基は単環式炭化水素基または複素単環式基であり、他方の環式基は多環式炭化水素基または複素多環式基であり、および/またはR1、R2およびR3のいずれか一方の環式基は単環式炭化水素基または複素単環式基であり、他方の環式基は多環式炭化水素基または複素多環式基である、
ホスフィン化合物を提供する。
Rで表される炭素原子数が1〜8個の直鎖状または分岐状の2価脂肪族炭化水素基がメチレン基、エチレン基、プロピレン基、イソプロピレン基、ブチレン基またはメチルブチレン基であり;
で表されるハライド化合物と、
で表されるジハロホスフィン化合物と、
で表されるメトキシアリール金属マグネシウムハライドを反応させて、
で表されるメトキシアリールホスフィン化合物を得る工程1aと;
で表されるメトキシアリールホスフィンオキシド化合物を得る工程2と;
で表されるヒドロキシアリールホスフィンオキシド化合物を得る工程3と;
で表されるヒドロキシアリールホスフィンボラン化合物を得る工程4と;
Rは脂肪族炭化水素基を意味し、
Yはリン(P)、窒素(N)またはビスマス(Bi)を意味し、
R1、R2およびR3はいずれも環式基を意味する)
で表されるハライド化合物[IX]と反応させて、
で表されるホスフィンボラン化合物を得る工程5と;
で表されるメトキシアリールホスフィンオキシド化合物と反応させて、一般式[VI]で表されるメトキシアリールホスフィンオキシド化合物を得る工程1bと;
で表されハライド化合物と、一般式[XIII]:
で表されるハライド化合物を反応させて、一般式[XIV]:
で表される化合物を得る工程7と;
工程7で得られた上記化合物[XIV]と、一般式[XV]:
で表されるジハロ化合物を反応させて一般式[XVI]:
で表されるハロ化合物を得る工程8と;
工程8で得られた上記ハロ化合物[XVI]を、上記工程4で得られた上記一般式 [VIII]:
で表されるヒドロキシアリールホスフィンボラン化合物と反応させて一般式[XVII]:
で表されるホスフィンボラン化合物を得る工程9と;
工程9で得られたホスフィンボラン化合物[XVII]を脱保護することによって一般式[XVIII]:
で表されるホスフィン化合物[I]を得る工程10と、からなる方法;
によってホスフィン化合物[I]を製造することからなるホスフィン化合物の製造方法を提供する。
で表されるホスフィニル化合物を提供する。
Arはアリレン基を意味し、
Rは脂肪族炭化水素基を意味し、
Yはリン(P)、窒素(N)またはビスマス(Bi)を意味し、
R1、R2およびR3はいずれも環式基を意味する)
で表されるホスフィン化合物に関するものである。
Arで表されるアリレン基は、非置換もしくは置換の単環式炭化水素基または2環式炭化水素基であり;
Rで表される脂肪族炭化水素基は、炭素原子数が1〜8個の直鎖状または分岐状の2価脂肪族炭化水素基であり、
R1、R2およびR3で表される環式基がそれぞれ、同一かまたは異なっていてもよく、非置換もしくは置換の単環式炭化水素基もしくは多環式炭化水素基または複素単環式基もしくは複素多環式基を意味する)で表されるカチオン基であり、
ただし、Z1およびZ2のいずれか一方の環式基は単環式炭化水素基または複素単環式基であり、他方の環式基は多環式炭化水素基または複素多環式基であり、および/またはR1、R2およびR3のいずれか一方の環式基は単環式炭化水素基または複素単環式基であり、他方の環式基は多環式炭化水素基または複素多環式基である。
工程1で使用されるハライド化合物[II]のハロゲン原子としては、例えば、臭素、ヨウ素、塩素などが挙げられ、ハライド化合物[II]としては、例えば、フェニルブロミド、トリルクロリド、ナフチルブロミド、アントラセニルブロミド、ピレニルブロミド、ペリレニルブロミドなどが挙げられる。
ジハロホスフィン化合物[III]としては、例えば、ジクロロフェニルホスフィン、ジブロモフェニルホスフィン、ジヨードフェニルホスフィンなどが挙げられる。ジハロホスフィン化合物[III]の置換基としては、例えば、炭素原子数が1から6個、好ましくは炭素原子数が1から3個の脂肪族炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。
メトキシアリール金属マグネシウムハライド[IV]としては、例えば、メトキシフェニルマグネシウムクロライド、メトキシフェニルマグネシウムブロマイド、メトキシフェニルマグネシウムヨーダイドなどが挙げられ、置換基としては、例えば、炭素原子数が1から6個、好ましくは炭素原子数が1から6個の脂肪族炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。また、置換基の数および位置は特に限定されるものではなく、反応に支障がない限り任意であってよい。
工程7で使用されるハライド[XII]のハロゲン原子としては、例えば、臭素、ヨウ素、塩素などが挙げられ、ハライド化合物[XII]としては、例えば、フェニルブロミド、トリルクロリド、ナフチルブロミド、アントラセニルブロミド、ピレニルブロミド、ペリレニルブロミドなどが挙げられる。
モノハロホスフィン化合物[XIII]としては、例えば、クロロフェニルホスフィン、ブロモフェニルホスフィン、ヨードフェニルホスフィンなどが挙げられる。ハロホスフィン化合物[XIII]の置換基としては、例えば、炭素原子数が1から6個、好ましくは炭素原子数が1から3個の脂肪族炭化水素基、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基などが挙げられる。また、置換基の数および位置は特に限定されるものではなく、反応に支障がない限り任意であってよい。
工程7における反応は溶媒中で行うのがよく、溶媒としては、例えば、ジエチルエーテルやテトラヒドロフラン等のエーテルなどを使用することができる。また、反応温度は、例えば、0℃〜-100℃、好ましくは-40℃〜-80℃であって、反応時間は、例えば、1〜24時間、好ましくは5〜15時間程度であるのがよい。
で表される化合物である。
工程1c:4−メトキシフェニルフェニルピレニルホスフィン[Va]の合成
ピレンブロミド[IIa](3.28g, 15mmol)を70mLのTHFに溶かし、-78℃でn-BuLi(6.11mL, 2.7M,
16.5mmol, 1.1eq)を15分間滴下し、3時間撹拌した。この反応物をTHF
6mLに溶かしたジクロロフェニルホスフィン[IIIa](2.03mL, 15mmol, 1eq)へ15分間滴下した(-78℃)。一晩撹拌した後、4−メトキシフェニルマグネシウムブロミド[IVa](45mL, 0.5M, 22.5mmol, 1.5eq)を-78℃にて15分間滴下した。6時間撹拌した後、50mLの飽和塩化アンモニウム水溶液にてクエンチした。その際生じた無機塩を吸引ろ過にて除去し、ジクロロメタン(100mL×3)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥後、エバポレーターにて濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィーを展開溶媒(ジクロロメタン:へキサン=1:2)にて行った。得られた淡黄色の結晶が収率32%で得られた。得られた淡黄色の結晶は1H-NMR、31P-NMR、13C-NMR、H-H COSYおよびC-H COSYにて同定した。
3.78 (s, 3H), 6.89 (d, J = 8.8 Hz,2H), 7.28-7.34 (m, 7H), 7.54 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 7.98-8.10 (m, 5H), 8.17-8.20 (m,
2H), 8.73 (dd, 8.0, 4.4 Hz, 1H). 31P NMR
(CDCl3, 162 MHz) δ -14.23. 13C NMR (CDCl3, 100 Hz) δ
114.36, 114.38, 114.62, 114.71, 124.78, 124.80, 124.88, 124.93, 124.99, 125.54,
125.60, 125.74, 125.81, 126.29, 127.29, 127.36, 127.64, 127.95, 127.98, 128.29,
128.49、128.55,
128.78, 128.83, 128.49, 130.98, 131.09, 131.55, 131.94, 132.26, 132.41, 132.43,
133.94, 134.03, 134.13, 134.26, 134.76, 134.97, 136.07, 136.29, 137.68, 137.78,
160.69.
ピレニル−フェニル−4−メトキシフェニルホスフィン[Va](1.68g, 4.03mmol)をクロロホルム25mLに溶かし、5mLの過酸化水素をゆっくり滴下する。5分間撹拌し、10%チオ硫酸ナトリウム25mLにてクエンチする。クロロホルム(20mL×3)にて抽出した。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、エバポレーターにて濃縮して白色結晶を収率97%で得た。得られた白色結晶は1H-NMR、31P-NMRおよび13C-NMRにて同定した。
2H), 7.52-7.56 (m, 1H), 7.60-7.78 (m, 5H), 8.00-8.08 (m, 4H), 8.15-8.23 (m,
3H), 8.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ
33.93. 13C NMR (CDCl3, 100 Hz) δ
114.37, 114.50, 123.68, 123.82, 124.03, 124.43, 125.14, 125.27, 125.32, 125.37,
126.35, 126.59, 126.67, 127.36, 128.74, 128.86, 129.06, 130.01, 130.66, 131.24,
131.35, 131.48, 131.98, 132.01, 132.33, 132.43, 133.51, 134.24, 134.28, 134.35,
134.38, 134.55, 162.66, 162.69.
ピレニル−フェニル−4−メトキシフェニルホスフィンオキシド[VIa](1.7g, 3.9mmol)をジクロロメタン100mLに溶かし、-78℃にてボラントリブロミド(11mL, 11mmol, 4eq)を滴下した。18時間撹拌後、40mLのH2Oにてクエンチした。そのとき生じた白色の沈殿物を吸引ろ過した。得られた結晶を一晩ピストル乾燥して白色結晶を収率94%で得た。得られた白色結晶は1H-NMRおよび31P-NMRにて同定した。
(d, J = 10.8 Hz, 2H), 7.40-7.45 (m, 2H), 7.52-7.61 (m, 5H), 7.69 (dd, J = 12.0, 7.6 Hz, 1H), 8.11-8.40 (m, 7H), 8.83 (d, J =
9.2 Hz, 1H), 10.34 (br). 31P NMR (DMSO-d6,
162 MHz) δ31.10.
ピレニル−フェニル−4−メトキシフェニルホスフィンオキシド[VIIa](1.2g, 3.1 mmol)にトルエン100mLに溶かしトリエチルアミン(1.79mL,
13mmol, 4eq)を滴下し、氷溶中にて撹拌する。トリクロロシラン(1.2mL,
12mmol, 4eq)を10分間滴下し110℃で還流する。18時間撹拌後、氷溶中にてボランTHFコンプレックス(3.00mL,
3.1mmol, 1eq)を10分間滴下する。15分間撹拌後、5mLのメタノールにてクエンチした。白色の沈殿物を吸引ろ過し、ろ液をエバポレーターにて濃縮して淡黄色の結晶を収率88%で得た。得られた淡黄色の結晶を展開溶媒(酢酸エチル:へキサン=1:2)にてカラムクロマトグラフィーを行って淡黄色の結晶を得た。得られた淡黄色の結晶は1H-NMRおよび31P-NMRにて同定した。
6.88 (d, 8.4 Hz,2H),7.40-7.44 (m, 2H), 7.49-7.58 (m, 3H), 7.65-7.74 (m, 3H),
7.96-8.06 (m, 4H), 8.11-8.24 (m, 3H), 8.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H). 31P
NMR (CDCl3, 162 MHz) δ 20.40 (br). 13C
NMR (CDCl3, 100 Hz) δ 116.41, 116.51, 119.96, 120.58, 122.39, 122.94, 124.38,
124.42, 124.53, 125.36, 125.44, 126.37, 126.61, 126.67, 126.72, 127.35, 128.35,
129.13, 129.24, 129.74, 130.02, 130.55, 130.61, 131.27, 131.45, 131.47, 131.96,
13204, 133.43, 133.48, 133.53, 133.57, 133.96, 133.98, 135.69, 135.79, 158.66,
158.68. IR 830.91, 1102.58, 1175.52, 1435.70, 1500.34, 1580.50, 2375.59,
3405.33.
グローボックス内にてナトリウムハイドライド[VIIIa](192mg, 2.9mmol, 1.1eq)をヘキサン(1mL×3)にて洗浄し、5mLのDMFを滴下し10分間撹拌する。5mLのDMFに溶かしたピレニル−フェニル−4−フェノキシホスフィンボラン(1.14g,
2.7mmol, 1eq)を5分間滴下する。3時間撹拌後、-15℃にて5mLのDMFに溶かしたヨ−ドプロパントリフェニルホスホニウムヨ−ダイド[IXa](1.51g, 2.7mmol, 1eq)を5分間滴下した。6時間撹拌後、反応溶液はオレンジ色の混濁液から黄色の透明溶液になった。そのとき飽和塩化アンモニウム水溶液5mLにてクエンチした。ジクロロメタン(10mL×3)にて抽出し、有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥した。エバポレーターにて濃縮し、黄色のオイルが得られた。この黄色のオイルを展開溶媒(ジクロロメタン:酢酸エチル=3:7)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた黄色の結晶を少量のジクロロメタンに溶かし、酢酸エチルを加えると白色の沈殿物が沈降した。上層をデカンテーションにて取り除き、オイルポンプを引くと白色の結晶を収率33%で得た。得られた白色結晶は1H-NMR、31P-NMRおよびESI-MSにて同定した。
MHz) δ 2.16-2.18 (m, 2H), 4.05-4.13 (m, 2H) 4.38-4.41 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0
Hz, 2H), 7.27-7.44 (m, 2H), 7.49-7.57 (m, 3H), 7.65-7.86 (m, 18H), 7.95-8.08
(m, 4H), 8.12-8.22 (m, 3H), 8.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H),31P NMR (CDCl3,
162 MHz) δ 20.26 (br), 25.90 13C NMR (CDCl3,
100 Hz) δ 19.95 (d, JCP = 52.60 Hz), 23.01 (s), 66.99 (d, JCP = 16.80 Hz),
115.48, 115.59, 117.87, 118.73, 120.13, 120.76, 122.41, 122.96, 124.38, 124.49,
124.59, 125.32, 125.41, 126.35, 126.56, 126.61, 126.68, 127.41, 128.31, 129.13,
129.23, 129.69, 129.93, 130.51, 130.67, 130.80, 131.26, 131.45, 131.47, 132.01,
132.10, 133.36, 133.43, 133.52, 133.87, 133.97, 135.32, 135.35, 135.41, 135.51,
160.97, 160.99. IR 688.37, 738.36, 1105.66, 1247.54, 1435.83, 1498.61, 1592.29,
2377.83. ESI-MS (C49H42BOP2 +) : 計算値:719; 測定値:721.
元素分析(C49H42BIOP2);計算値:C, 69.52; H, 5.00; 測定値: C, 69.37; H, 5.28.
[ピレニル−フェニル−4−フェノキシホスフィンボラン]トリフェニルホスホニウムダイド[Xa](167mg, 0.21mmol)をクロロホルム1mLに溶かし、ジエチルアミン(102μL, 0.84mmol, 4eq)を滴下した。水浴にて40℃で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーターにて濃縮し、展開溶媒(ジクロロメタン:メタノール=13:1)を用いてカラムクロマトグラフィーで精製すると、白色の結晶が収率51%で得られた。この白色結晶は1H-NMRおよび31P-NMRにて同定した。
MHz) δ 2.15-2.19(m, 2H), 4.08-4.15 (m, 2H), 4.34 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 6.82 (d,
J = 8.8 Hz, 2H), 7.21-7.33 (m, 7H), 7.52 (dd, J =
7.6, 4.4 Hz, 1H), 7.63-7.87 (m, 15H), 7.97-8.09 (m, 5H), 8.16-8.19 (m, 2H),
8.71 (dd, J = 9.2 Hz, 4.4 Hz, 1H). 31P NMR
(CDCl3, 162 MHz) δ -13.76, 26.07. 13C NMR (CDCl3,
100 Hz) δ 19.96 (d, JCP = 51.9 Hz), 23.15 (s), 66.75 (d, JCP = 16.0 Hz),
115.22, 115.31, 118.05, 118.90, 124.76, 124.84, 124.89, 125.06, 125.50, 125.58,
125.70, 125.77, 126.26, 127.68, 127.74, 127.81, 127.90, 127.933, 128.25,
128.78, 128.85, 130.62, 130.74, 131.01, 131.06, 131.54, 131.91, 132.20, 132.34,
133.91, 134.01, 134.09, 134.18, 135.22, 135.25, 136.09, 136.30, 137.48, 137.58,
159.29. IR 687.78, 1110.48, 1241.25, 1434.81, 1588.94. ESI-MS for C49H39OP2 +:
計算値:705; 測定値: 705
ペリレン3.0g(11mmol)をジクロロメタン700mLに溶かし5分間攪拌した。そこへ、N−ブロモサクシンイミド2.11g(12mmol,
1.1eq)を室温でゆっくり滴下し一晩攪拌した。反応溶液を展開溶媒ジクロロメタン:ヘキサン=1:1に調整したシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、N−ブロモサクシンイミドを取り除いた。溶媒を濃縮後、黄色の結晶(収率90%)を得た。化合物の同定は1H-NMR、ESI-MSより行った。
MHz) δ 7.46-7.51
(m, 2H), 7.59 (t, J = 4.4 Hz,1H), 7.68-7.72 (m, 2H), 7.78-7.80 (m, 1H),
7.98-8.04 (m, 1H), 8.09-8.14 (m, 1H), 8.17-8.28 (m, 3H). ESI-MS (C20H11Br):計算値:330.00;
測定値: 331.9.
ヘキサン30mlにピリジン3.2mL(40mmol, 2eq)を加え、そこへジクロロフェニルホスフィン2.7mL(20mmol)をゆっくり滴下した。そこへジエチルアミン4.18mL(40mmol, 2eq)をゆっくり滴下後、3時間還流した。溶媒を除去後、淡黄色の油状物質(収率60%)を得た。
ペリレンブロミド780mg(2.35mmol)とアニシルフェニルホスフィンオキシド1.1g(4.7mmol, 2eq)と酢酸パラジウム53mg(0.24mmol, 0.05eq)と1.3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン99mg(0.24mmol,
0.05eq)の混合物に17mLのDMSOに溶かしたジイソプロピルエチルアミン1.2g(9.4
mmol, 4eq)を滴下した。反応温度を150℃に上げ一晩撹拌する。TLCにて反応を確認後、酢酸エチル50mLを加えて薄め、H2O、飽和NaCl水溶液にて3回洗浄した(30ml×3回)。有機層を硫酸ナトリウムにて乾燥し、溶媒を除去後、淡黄色の結晶を得た。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:エチルアセテート=1:1)により行った(収率70%)。化合物の同定は1H-NMR、31P-NMR、13C-NMR、IR、ESI-MS、UVより行なった。
MHz) δ 3.86 (s,
3H), 6.99 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 1H), 7.30-8.06 (m, 12H), 8.08 (d,
J = 2 Hz, 1H), 8.20-8.24 (m, 3H), 8.49 (d, J = 4.2 Hz, 1H). 31P NMR
(CDCl3, 162 MHz) δ
33.60. 13C NMR (CDCl3, 100 Hz) δ 55.59, 114.43, 114.56, 118.52,
118.67, 121.03, 121.19, 121.84, 124.32, 126.81, 127.09, 127.77, 127.83, 127.94,
128.44, 128.57, 128.67, 128.79, 128.91, 129.57, 130.37, 131.13, 131.83, 132.11,
132.29, 132.38, 133.78, 134.20, 134.32, 134.50, 134.61, 134.68, 135.61, 135.97,
162.78. IR 758.72, 809.70, 117.79, 1170.46, 1254.81, 1501.34, 1595.92, 3048.39.
ESI−MS (C33H23O2P+H):計算値:483.15;
測定値: 483.11;UV 427 nm, 453 nm.
4−メトキシフェニルフェニルペリレニルホスフィンオキシド(400mg,
0.83mmol)をジクロロメタン30mLに溶かし、-78℃にてボラントリブロミド(2.5mL,
2.5mmol, 4eq)を滴下する。18時間撹拌後、10mLのH2Oを加えて反応を終了した。そのとき生じた赤褐色の沈殿物を吸引ろ過した。得られた結晶を一晩ピストル乾燥して赤褐色の結晶(収率77%)を得た。得られた結晶は1H-NMR、31P-NMR、IR、ESI-MS、UVにて同定した。
MHz) δ 6.92 (d, J
= 3.6 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 3.8, 15 Hz, 1H),
7.41-7.63 (m, 10H), 7.84-7.90 (m, 2H), 8.35-8.42 (d, J = 2 Hz, 5H), 10.24 (br, 1H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ 30.59. IR 757.64, 805.41, 118.60,
114.94, 1292.26, 1437.65, 1505.70, 1579.50, 3050.38. ESI−MS (C32H21O2P+K):計算値:509.09;
測定値:: 509.12;UV 427 nm, 453 nm.
4−ヒドロキシフェニルフェニルペリレニルホスフィンオキシド(293mg,
0.63mmol)にトルエン20mLに溶かし、トリエチルアミン(900μL, 6.26mmol, 8eq)を滴下し、氷溶中にて撹拌する。トリクロロシラン(780μL, 7.8mmol, 12eq)を10min滴下し110℃で還流する。18時間撹拌後、氷溶中にてボランTHFコンプレツクス(1.23mL, 1.2mmol, 2eq)を10分間滴下する。15分間撹拌後、10mLのメタノールを加えて反応を終了させた。黄色の沈殿物を吸引ろ過し、ろ液をエバポレーターにて濃縮した。得られた赤褐色の結晶を展開溶媒(ジクロロメタン)にてカラムクロマトグラフィーを行って淡黄色の結晶(収率83%)を得た。得られた結晶は1H-NMR、31P-NMR、13C-NMR、IR、UVにて同定した。
MHz) δ 6.92 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 7.20-7.23 (m, 1H), 7.37 (t, J = 8.2 Hz, 1H),
7.45-7.76 (m, 11H), 7.99-8.07 (m, 2H), 8.16-8.20 (m, 3H). 31P NMR
(CDCl3, 162 MHz) δ 20.12 (br). 13C
NMR (CDCl3, 100 Hz) δ116.45, 116.56, 116.63, 119.15, 119.27, 119.76,
120.90, 121.09, 121.63, 125.05, 125.60, 126.79, 126.98, 127.12, 127.80, 127.87,
128.40, 129.10, 129.20, 129.33, 129.41, 129.48, 129.53, 130.11, 130.25, 130.95,
131.44, 131.93, 132.84, 132.94, 133.44, 133.54, 134.56, 134.93, 134.99, 135.09,
135.24, 135.35, 135.63, 135.74, 158.94.IR 810.14, 1100.33, 1170.57, 1253.73,
1498.76, 1595.37, 2927.87, 3050.72;UV
428 nm, 454 nm.
ナトリウムハイドライド38.4mg(1.1eq,
0.58mmol)をグローブボックス内でヘキサン(1mL)を用いて3回洗浄した。残ったヘキサンをオイルポンプを用いて乾燥後、DMF
2mLを加え室温で10分間撹拌した。その混合溶液に4−ヒドロキシフェニルフェニルペリレニルホスフィンボラン245mg(0.52mmol)のDMF(2mL)溶液をゆっくり滴下し、2.5時間室温で撹拌した。反応溶液は次第に深赤色の混濁液になり、同時に気泡が発生した。この反応溶液をアイスバスにより−15℃に冷やし、ヨードプロピルホスホニウムヨーダイド290mg(1eq, 0.52mmol)のDMF(1mL)溶液をゆっくり滴下した。徐々に室温に戻し、一晩撹拌した。薄層クロマトグラフィーにより反応の進行を確認後、飽和塩化アンモニウム水溶液を5mLゆっくり滴下した。ジクロロメタンにより抽出後、硫酸ナトリウムにより乾燥した。溶媒を除去し深赤色のオイルを得た。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン:エチルアセテート=3:7)により行なった(収率41%)。得られた化合物の同定は1H-NMR、31P-NMR、IR、ESI-MS、元素分析より行なった。
2.22 (m, 2H), 4.04 (m, 2H), 4.41 (m, 2H), 6.95 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 7.35 (t, J
= 4 Hz, 1H), 7.39-7.59 (m, 8H), 7.65-7.87 (m, 22H), 8.01 (d, J = 4.2 Hz, 1H),
8.10 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.20 (d, J = 3.6 Hz, 3H). 13C NMR (CDCl3,
100 Hz) δ20.24,Jcp = 43.722.98, 67.01 (d, Jcp = 8.4), 115.50, 115.62, 117.60, 118.46, 119.27, 119.38,
119.71, 120.34, 120.90, 121.11, 121.71, 124.98, 125.54, 126.86, 126.99, 127.13,
127.71, 127.79, 128.38, 128.44, 129.14, 129.24, 129.35, 129.48, 129.95, 130.22,
130.77, 130.90, 131.54, 131.96, 133.40, 133.50, 133.86, 133.97, 134.54, 134.96,
135.07, 135.24, 135.38, 135.49, 160.97. 31P NMR (CDCl3,
162 MHz) δ 19.94 (br),
25.91. IR 687.41, 737.06, 1105.67, 1253.35, 1435.94, 1498.13, 1590.88, 2380.33.
ESI−MS for C53H41O2P2:
計算値:755.26; 測定値: 755.29;元素分析(C53H44BIOP2・2H2O):計算値:C, 68.26. H, 5.19; 測定値:C, 68.21. H, 5.07.
MitoPeDPPB(60mg,
0.067mmol)をクロロホルム1mLに溶かし、ジエチルアミン(52μL,
0.52mmol, 8eq)を滴下する。ウォーターバスにて40℃で一晩撹拌した。溶媒をエバポレーターにて濃縮した。精製は展開溶媒(ジクロロメタン:メタノール=20:1)にてシリカゲルカラムクロマトグラフィーを行った。溶媒を濃縮し、赤褐色の結晶(収率62%)を得た。化合物の同定は1H-NMR、31P-NMR、13C-NMR、IR、ESI-MS、UVより行った。
3.92-3.99 (m, 2H), 4.31 (m, 2H), 6.84 (d, J = 4.2 Hz, 2H), 6.93-7.00 (m, 1H),
7.11-7.53 (m, 12H), 7.63-7.83 (m, 21H), 8.02 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 8.10 (d, J =
3.8 Hz, 1H), 8.14-8.23 (m, 3H). 31P NMR (CDCl3, 162 MHz)
δ-13.85, 25.78 13C NMR (CDCl3, 100 Hz) δ20.20Jcp = 26.3
Hz 23.08, 66.84, 115.31, 115.39, 117.74, 118.60, 120.72, 120.83, 126.08,
126.35, 126.87, 127.04, 128.20, 128.47, 128.65, 128.86, 128.93, 129.18, 130.71,
130.84, 131.06, 131.35, 131.86, 132.45, 132.80, 133.88, 133.98, 134.21, 134.77,
135.41, 136.15, 136.36, 136.68, 159.48 IR 686.99, 810.59, 1109.21, 1239.95,
1434.91, 1494.37, 1588.13, 3048.96. ESI−MS (C53H41O2P2):計算値: 755.26; 測定値:755.36;UV 433 nm,
463 nm
1.41g)を入れTHF(25ml)に溶かした。これを−78℃に冷やしておき、ここにn-BuLi(5.5mmol, 2.08ml, 2.64M, 1.1eq)をゆっくり滴下し2時間攪拌し、ジフェニルホスフィンクロリド(5mmol,
0.92ml, 1eq)をゆっくり滴下し、一晩攪拌した。飽和NH4Cl(10mL)を加え、THF層と水層を分け、水層をジクロロメタン(50mL×3)で抽出し、有機層とTHF層を混ぜ、硫酸ナトリウムを用いて乾燥させた。エバポレーターを用いて濃縮した。精製はシリカゲルカラムクロマトグラフィー(展開溶媒、ジクロロメタン:ヘキサン=1:3)によって行った。これより白黄色の結晶であるジフェニルピレニルホスフィン(DPPP)を得た(収率39%)。この結晶の同定は1H-NMR、31P-NMRにて行った。
7.8 Hz, 1H), 7.98-8.10 (m, 5H), 8.17-8.20 (m, 2H), 8.75-8.78 (dd, J = 7.9Hz, 1H) 31P NMR (CDCl3,
162 MHz) δ-12.84
175mg)をトルエン(1mL)に溶かし還留させ、そこに得られたジピレニルホスフィン(0.6mmol,
232mg, 1eq)をトルエン(1mL)に溶かしたものをゆっくり滴下した。一晩攪拌させ、析出した黄色い沈殿物を吸引ろ過によってとりだし、熱トルエンで3回洗浄した。この結晶を乾燥させヨードプロパンジフェニルピレニルホスホニウムヨーダイドを得た(収率63%)。1H-NMR、31P-NMR、13C-NMR、ESI-MS、IR、元素分析にて同定した。
(m, 2H), 3.38-3.41 (t, J = 3.2 Hz, 2H), 3.82-3.83 (m, 2H), 7.77-7.79 (m, 4H),
7.89-7.97 (m, 7H), 8.21-8.33 (m, 3H), 8.43-8.45 (d, J = 7.6 Mz,
1H), 8.47-8.53 (m, 4H) 31P NMR (CD3OD, 162 MHz) δ24.06. 13C
NMR (DMSO-d6, 100MHz) δ6.40-6.61,
24.79-25.30, 28.06, 108.40, 109.25, 119.44, 120.28, 123.51, 124.34, 126.12, 126.25,
127.81, 128.44, 128.79, 128.91, 130.02, 131.15, 131.28, 131.54, 132.48, 13367,
133.93, 134.12, 134.22, 135.70, 136.70. IR 481.80, 2878.23, 3039.23, 3398.25.
ESI-MS (C31H25IP):計算値:555.41;
測定値:555.03. 元素分析(C31H25IP):計算値:C, 54.57 H, 3.69、測定値:C,
54.50 H, 4.06.
まず、ジフェニル−4−メトキシフェニルホスフィンを下記のように合成した。
19ml, 1.3eq)を20分間滴下した。3時間攪拌させ室温に戻し、さらに5時間攪拌後飽和NH4Cl(20ml)で反応を終了させた。無機塩を吸引ろ過で除去し、ろ液をジクロロメタン(40ml×3)で抽出した。硫酸ナトリウムで乾燥させ、エバポレーター、オイルポンプを用いて濃縮しジフェニル−4−メトキシフェニルホスフィンを得た。
NMR (CDCl3, 400 MHz)δ
2.23-2.24 (d, J = 5.2, 2H), 4.29-4.30 (dd, 3.6, 2H),
4.40-4.42 (m, 2H), 6.88-6.90 (d, J = 8.8, 2H), 7.39-7.55 (m, 12H), 7.65-7.70
(m, 4H), 7.77-7.80 (m, 2H), 7.93-7.98 (m, 5H), 8.15-8.23 (m, 3H), 8.34-8.43 (m,
5H) 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ 19.98, 25.68. ESI-MS (C49H42BIOP2):計算値:706.52 測定値:706.15.
0.02mmol)をCHCl3(2ml)に溶か、CHCl3(1ml)に溶かしたDABCO(2mg, 0.02mmol, 1eq)を滴下した。40℃で一晩攪拌させた。溶媒をエバポレーター、オイルポンプで濃縮した。精製はカラムクロマトグラフィー(展開溶媒:ジクロロメタン:メタノール=40:1)にて行った(収率10%)。同定は1H-NMR、31P-NMRにて同定した。
MHz) δ2.22 (s, 2H), 4.28-4.29 (d, J = 3.6, 2H), 4.32-4.33 (d, J = 5.2, 2H),
6.80-6.82 (d, J = 8.4, 2H), 7.18-7.23 (t, J = 10, 2H), 7.30-7.60 (m, 10H),
7.67-7.70 (m, 4H), 7.76-7.78 (m, 2H), 7.94-7.99 (m, 5H), 8.15-8.23 (m, 3H),
8.34-8.43 (m, 5H) 31P NMR (CDCl3, 162 MHz) δ -5.96, 25.71.
MitoDPPP(16μM)のジメチルスルホキシド溶液に10mM H2O2を滴下して、蛍光波長380nmの蛍光強度を10分間測定した。その結果を図1に示す。図1に示すように、MitoDPPPが徐々に酸化されてその蛍光強度が増加していることが分かる。
次に、HepG2細胞を表面に培養したガラスプレートを石英セルの中心に斜めに固定し、DPBS
3mLを加え、自家蛍光(励起波長:281nm、蛍光波長:340nm付近)を測定した。自家蛍光を測定したプレートをシャーレに移し、PBS
1mLで2回洗浄し、MitoDPPP(16μM)溶液2mLをシャーレに注ぎ、37℃で20分間インキュベートした。その後、溶液を取り除きDPBS 1mLで2回洗浄した。次いで、アスコルビン酸(25μM)の溶液、6−O−アセチルアスコルビン酸(25μM)の溶液、6−O−ヘキサノイルアスコルビン酸(25μM)の溶液、5,6−O−イソプロピリデン−L−asukorubin酸(25μM)の溶液をそれぞれ2mL調整し、シャーレに注ぎ37℃で30分間インキュベートした。ロード後、溶液を取り除きPBS 1mLで2回洗浄した。石英セルに37℃に加温したDPBS 1980μLを注ぎ、マグネットを用いて石英セルの中心にプレートを立て蛍光強度(励起波長:353nm、蛍光波長:380nm)を測定した。AAPH(25μM)をDPBS 1mLに溶かし冷やしておいた溶液20μL(最終濃度250μM)を加え、37℃に加温し蛍光分光計にて蛍光強度の増加を追跡した。その結果を図5および図6に示す。
まず、ラジカル開始剤であるAAPHを用いてMitoDPPPを酸化する。その反応中にアスコルビン酸およびその誘導体を加えると、蛍光強度の増大が抑制される。この抑制の度合いがアスコルビン酸およびその誘導体の抗酸化力となる。図5は水溶液での蛍光強度の経時変化を示す。
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- [3−(4−フェノキシフェニルホスフィノピレニルホスフィノ)プロピル]トリフェニルホスホニウムヨ−ダイド。
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