JP5659029B2 - ステージ機構およびステージ機構を用いたｄｎａシーケンサ - Google Patents

Description

本発明は、送りねじ駆動機構（ステージ機構）、およびこれを用いてＤＮＡ（デオキシリボ核酸）などの核酸の塩基配列を解読するための核酸配列解析装置に関わる。

１９９０年代に推進されたヒトゲノム計画などの大型プロジェクトでは、ゲノム解読は専門の大規模な解読センターにおいて行われていたが、今後、医療現場において個人レベルのゲノム配列解読をルーチンワークとして行えるようにするためには、配列解読の時間短縮、すなわち高スループット化が必要となる。このようなニーズに応えるため、今後、核酸配列解析装置（以下、ＤＮＡシーケンサと称する）においては、装置スループットの向上が必須となっている。

ＤＮＡシーケンサでは、塩基伸長反応を逐次進行させる化学反応の結果を光学的に計測する。このため、装置スループットの向上のためには、化学反応に要する時間と光学計測時間の両方を短縮することが重要である。化学反応の結果を計測する際には、対物レンズ直下に観察サンプルを搭載したフローセルを配置し、このフローセルはセルホルダに固定され、さらにセルホルダはＸＹステージの可動テーブル上に固定される（特許文献２参照）。ＸＹステージを計測視野の大きさだけ逐次移動させることにより、フローセル上の観察サンプルと試薬の反応状態を撮像して、光学的に塩基配列情報を検出する。したがって、装置スループットを向上するためには、ＸＹステージの高速化が必須となる。

このようなステージの高速化、すなわち、ステージの送り速度と加速度の増加は、装置振動の増大につながることが多く、特に、送りねじ（ボールねじ）駆動のステージでは、ステージの高速化と装置振動の抑制を両立させることがしばしば課題となる。送りねじを用いた駆動機構の場合、これを回転駆動手段（モータ）の軸と被駆動側の送りねじの軸を連結して動力を伝達するための継手（カップリング）が用いられ、この継手のねじり剛性の大小により、ステージの移動に伴う振動の発生状況が変わることが知られている。すなわち、継手のねじり剛性が高いほど駆動力に対する追従性は高くなるが、その反面、減衰効果は低下するため、送りねじに振動的な挙動が発生しやすくなる。

ＤＮＡシーケンサに用いる旨の開示はないが、このような送りねじ駆動機構の継手に関する公知例としては、特許文献１に記載されているフレキシブルカップリングが挙げられる。

特開２００２−３７２０６８号公報 特表２００８−５２８０４０号公報

上述の特許文献１では、駆動側と被駆動側の２軸を連結する部材の間に、緩衝たわみ部材を内蔵した減衰アダプタと剛性の高い金属ばねとで構成したたわみ連結部を装着した構造により、金属板ばねカップリングと同等のねじり剛性を有しつつ、適度の減衰効果を有するカップリングについて記載されている。

しかしながら、このような継手（カップリング）では、そのねじり剛性と緩衝たわみ部材の粘性係数は固定であるため、これを送りねじ駆動機構に適用し、様々な条件で動作させた際、必ずしも所望の動作特性が得られるとは限らない。

また、次世代ＤＮＡシーケンサにおいては、対物レンズ直下に観察サンプルを搭載したフローセルを配置し、このフローセルはセルホルダに固定され、さらにセルホルダはＸＹステージ上の可動テーブルに固定される。ここで、送りねじで駆動されるＸＹステージを計測視野の大きさだけ逐次移動させることにより、フローセル上の観察サンプルと試薬の反応状態を撮像して、光学的に塩基配列情報を検出する。しかし、送りねじ駆動のＸＹステージは、高速・高加減速に伴う振動の増大などにより、単純にＸＹステージの移動速度を高速にするだけでは装置スループットの向上は困難である。これは、高速・高加減速に伴う負荷の増大により加振力が増加し、画像取得を行う際の振動が発生して安定した画像取得を行うことが困難となるためである。このような振動を励起しない程度に移動速度を低下させると、結果としてスループットの向上が困難となってしまう。上記の特許文献１でも、ねじり剛性と緩衝たわみ部材の粘性係数は固定であるため、この問題を解決することは難しいと考えられる。

本発明の目的は、高いスループットを維持しつつ、振動を抑えた、次世代のＤＮＡシーケンサに用いるステージ機構を提供することである。

上記課題を達成するために、送りねじと、この送りねじに螺合されるナットと、ナットに取り付けられる被送り部材と、送りねじを回転させる回転駆動手段と、回転駆動手段と送りねじを連結するねじり剛性可変機構付き継手と、回転駆動手段およびねじり剛性可変機構付き継手を制御する手段を備えることを特徴とするステージ機構を提供する。

さらに、前記ステージ機構の被送り部材上に観察サンプルを搭載したフローセルを固定し、フローセル上の観察サンプルと試薬の反応状態を撮像して、光学的に塩基配列情報を検出することを特徴とするＤＮＡシーケンサを提供する。

本発明によれば、ステージ機構の被送り部材の動きに合わせて、継手のねじり剛性を適切に変化させることにより、被送り部材の移動中および停止時の振動が低減される。これにより、本ステージ機構を備えたＤＮＡシーケンサのスループット向上が図れる。

本発明のねじり剛性可変機構付き継手を備えたステージ機構の概略構成図。 本発明の比較例を示すねじり剛性可変機構付き継手を備えたステージ機構の概略構成図。 （ａ）継手のねじり剛性を変化させた場合の変位応答波形、（ｂ）継手のねじり剛性を変化させた場合の変位応答波形の拡大図。 ねじり剛性可変機構付き継手の概略構成図。 ねじり剛性可変機構付き継手の概略断面図。 （ａ）可動ステージの移動パターンの概略図、（ｂ）継手のねじり剛性可変パターンの概略図（不連続変化）、（ｃ）継手のねじり剛性可変パターンの概略図（連続変化）。 ＤＮＡシーケンサの概略構成図。 電気粘性流体を用いたねじり剛性可変機構付き継手の概略構成図。 電気粘性流体を用いたねじり剛性可変機構付き継手の概略断面図。

本発明の第１の実施例として、ねじり剛性可変機構付き継手を備えた送りねじ駆動機構について図１（ａ），図１（ｂ）を用いて以下に説明する。図１（ａ）が本発明の実施例を示すための図であり、図１（ｂ）がその比較例を示すための図である。

図１（ｂ）に示すように、送りねじ駆動機構１は、送りねじ軸２と、この送りねじ軸２に多数のボール３を介して装着されるナット４と、このナット４に取り付けられる被送り部材としての可動テーブル５と、ホルダ１１を備えている。送りねじ軸２には第１，第２軸受台６，７にサポートベアリング８を介して回転自在にかつ軸方向に固定状態に支持されており、送りねじ軸２の一端、この実施例では第１軸受台６側の端部が継手９を介して回転駆動源としての回転駆動手段１０が連結されている。回転駆動手段１０はコントローラ１３によってモータドライバ１４を介して制御されている。

この回転駆動手段１０の具体的な装置としては、ステッピングモータ，ＤＣサーボモータ，ＡＣサーボモータなどを利用することができる。

そして、この送りねじ駆動機構１には駆動時に軸力およびトルク等の力が作用しており、この力作用部に継手９が設けられている。トルクは送りねじ軸２からナット４に伝達され、ナット４から可動テーブル５を支持する図示しない左右のガイド部材に伝えられる。また、軸力は可動テーブル５からナット４を介して送りねじ軸２を通じて各軸受台６，７に伝達される。

図１（ａ）の送りねじ駆動機構１は、送りねじ軸２と、この送りねじ軸２に多数のボール３を介して装着されるナット４と、このナット４に取り付けられる被送り部材としての可動テーブル５と、を備えている。送りねじ軸２は第１，第２軸受台６，７にサポートベアリング８を介して回転自在にかつ軸方向に固定状態に支持されており、送りねじ軸２の一端、この実施例では第１軸受台６側の端部がねじり剛性可変機構付き継手１５を介して回転駆動源としての回転駆動手段１０が連結されている。回転駆動手段１０はコントローラ１３によってモータドライバ１４を介して制御されている。ねじり剛性可変機構付き継手１５は、回転駆動手段１０の駆動トルクを伝達する継手のねじり剛性を移動パターンに応じて適切に変化させることにより、高速・低振動・高停止安定性駆動を実現させるものである。次に、継手９のねじり剛性の違いによる振動と停止安定性に対する影響を、図２（ａ）および（ｂ）を用いて以下に説明する。

図２（ａ）は、図１（ａ）の継手９をねじり剛性が高剛性，中剛性，低剛性のものに置き換えて、ステージを位置決めした際の位置応答波形を示している。また、図２（ｂ）は図２（ａ）の停止時の拡大図である。図２（ａ）から継手９のねじり剛性が高剛性であるほど、移動中の振動が大きいことがわかる。また、図２（ｂ）から継手９のねじり剛性が低剛性であるほど、位置決め後の停止安定性が低いことがわかる。その理由は、高剛性継手の場合には、減衰性が乏しいのでダンパー効果が得られず、振動が励起され、一方、低剛性継手の場合には、振動を吸収する減衰性があり、振動は励起されにくいが、剛性が低いために停止安定性が悪いことにある。したがって、継手９のねじり剛性が高剛性の場合は、振動は大きいが停止安定性が高く、継手９のねじり剛性が低剛性の場合は、振動は小さいが停止安定性が低いことを示している。一般的にねじり剛性が一定である継手９を用いた送りねじ駆動機構では、低振動と高停止安定性を両立することは困難である。そこで本発明では、ねじり剛性可変機構付き継手１５を移動パターンに応じて適切に変化させる制御をすることにより、高速・低振動・高停止安定性の送りねじ駆動機構を可能とする。

図３および図４は、ねじり剛性可変機構付き継手１５の基本形を示すもので、以下この基本形について、説明するものとする。図３および図４は、ねじり剛性可変機構付き継手１５の斜視図および断面図である。ねじり剛性可変機構付き継手１５は、低剛性継手１６と図示しない可変粘性体を封入しているカバー１９と可変粘性体を外部刺激により粘性を変化させるための可変粘性体操作部（例えば、電磁コイル）１７と可変粘性体操作部１７を固定するための可変粘性体操作部固定子１８と備えた機構である。

可変粘性体として磁性流体を用いた場合、ねじり剛性可変機構付き継手１５の原理を図４を用いて具体的に以下に説明する。

磁性流体が低剛性継手１６の溝に充填され、磁界が発生してないとき磁性流体は単なる流体であり、継手のねじり剛性は低剛性である。可変粘性体操作部１７としての電磁コイルを低剛性継手１６の外周上に設置し、電流を流すことで、トルク作用軸上に磁界を発生させ、溝の間にある磁性流体が磁界方向に固化することにより、継手のねじり剛性が高剛性となる。

またこの作用は磁性流体だけではなく、他の可変粘性体、例えば、電気粘性流体を用いても同様のねじり剛性可変機構付き継手１５が得られる。具体的な方法として、図７および図８を用いて以下に説明する。

電気粘性流体が低剛性継手１６の溝に充填され、電界が発生してないとき電気粘性流体は単なる流体であり、継手のねじり剛性は低剛性である。可変粘性体操作部１７としての電極（不図示）をトルク作用軸上に垂直に設置し、電圧を印加することで、トルク作用軸上に電界を発生させ、溝の間にある電気粘性流体が電界方向に固化することにより、継手のねじり剛性が高剛性となる。

また、図３および図４の低剛性継手１６は円筒の金属を溝加工し金属ばねにすることで低剛性継手１６としているが、弾性部材を利用している低剛性継手を用いて、その周囲を可変粘性体により被い、可変粘性体操作部１７によって、ねじり剛性を可変として、ねじり剛性可変機構付き継手を構成することができる。

次に、ねじり剛性可変機構付き継手１５の制御方法について、図１（ｂ）を用いて以下に説明する。

前述よりねじり剛性可変機構付き継手１５は、高速移動中は継手のねじり剛性を低剛性とし、移動終了直前に継手のねじり剛性を高剛性にすることで高速・低振動・高停止安定性を実現する。ねじり剛性可変機構付き継手１５を制御するＤ／Ａボード１２とモータドライバ１４と接続されているコントローラ１３は、移動パターンを生成し、その移動パターンに応じた継手のねじり剛性可変パターンを生成し、回転駆動手段１０とねじり剛性可変機構付き継手１５を制御する。

移動パターンに応じた適切な継手のねじり剛性可変パターンについて、図５（ａ），（ｂ），（ｃ）を用いて以下に説明する。

図５（ａ）は、送りねじ駆動機構１における可動テーブル５の移動パターンである。図５（ｂ）は、最も簡単な可動テーブル５の移動パターンに応じた継手のねじり剛性可変パターンである。継手のねじり剛性可変パターンは、高速移動中は継手のねじり剛性を低剛性とし、停止直前に継手のねじり剛性を高剛性となるように単純にねじり剛性を切り替えている。しかし、この方法では停止直前にねじり剛性が不連続に切り替わり、装置によっては切り替えた瞬間に振動を励起し、停止安定性が低くなる可能性がある。

図５（ｃ）は、停止直前でねじれ剛性を連続的に切り替えた、継手のねじり剛性可変パターンである。この継手のねじり剛性可変パターンを用いれば、高速・低振動・高停止安定性の送りねじ駆動機構が可能である。

また機能性流体を磁性流体とした場合、継手のねじり剛性可変パターンは、可変粘性体操作部１７である電磁コイルに電流を流すことで実現できる。つまり、図５（ｂ）および（ｃ）の継手のねじり剛性可変パターンと同様のパターンで、電磁コイルに電流を流すことで、磁界が発生し、磁性流体が固体化することで、ねじり剛性可変機構付き継手１５のねじり剛性可変パターンの通りに制御する。

その他の可変粘性体として電気粘性流体を利用した場合は、図５（ｂ）および（ｃ）と同様のパターンの電圧を印加すればよい。

次に、本発明のねじり剛性可変機構付き継手を備えた送りねじ駆動機構を用いたＤＮＡシーケンサの実施例について、図６を用いて以下に説明する。

ＤＮＡ（デオキシリボ核酸）などの核酸の塩基配列を解読するための核酸配列解析装置としてＤＮＡシーケンサ２０がある。対物レンズ２１直下に観察サンプルを搭載したフローセル２２を配置し、このフローセル２２はセルホルダ２３に固定され、さらにセルホルダ２３はＸＹステージ２４上の可動テーブル２５に固定される。ここで、送りねじで駆動されるＸＹステージ２４を計測視野の大きさだけ逐次移動させることにより、フローセル上の観察サンプルと試薬の反応状態を撮像して、光学的に塩基配列情報を検出する。しかし、送りねじ駆動のＸＹステージ２４は、高速・高加減速に伴う振動の増大などにより、単純にＸＹステージ２４の移動速度を高速にするだけでは装置スループットの向上は困難である。これは、高速・高加減速に伴う負荷の増大により加振力が増加し、画像取得を行う際の振動が発生して安定した画像取得を行うことが困難となるためである。

そこで、図１（ａ）に示したねじり剛性可変機構付き継手を備えたステージ機構を採用することで、高速・低振動・高停止安定性が確保でき、ＤＮＡシーケンサのスループット向上が図れる。

また、ステージ機構の高速・低振動・高停止安定性を実現するために高価なサーボモータやセンサを使用せずに、性能を最大限に引き出すことができ、装置コストの低減が可能となる。

１ 送りねじ駆動機構
２ 送りねじ軸
３ ボール
４ ナット
５，２５ 可動テーブル
６ 第１軸受台
７ 第２軸受台
８ サポートベアリング
９ 継手
１０ 回転駆動手段
１１ ホルダ
１２ Ｄ／Ａボード
１３ コントローラ
１４ モータドライバ
１５ ねじり剛性可変機構付き継手
１６ 低剛性継手
１７ 可変粘性体操作部
１８ 可変粘性体操作部固定子
１９ カバー
２０ ＤＮＡシーケンサ
２１ 対物レンズ
２２ フローセル
２３ セルホルダ
２４ ＸＹステージ

Claims (15)

1. 送りねじ軸と、前記送りねじ軸に螺合され、ステージが取り付けられるナットと、前記送りねじ軸を回転させる回転駆動手段と、前記回転駆動手段と前記送りねじを連結する継手と、前記継手のねじり剛性を制御する制御手段を備え、
   前記継手は、溝を有する弾性体と、前記溝に充填された磁性流体と、前記磁性流体を前記溝に閉じ込めるカバーと、磁場を印加する電磁コイルと、電磁コイルを固定するための固定子とを備え、
   弾性体、磁性流体、およびカバーは、電磁コイルが固定された固定子の内側に当該固定子との間に隙間を持って配置されている、ステージ機構。
2. 送りねじ軸と、前記送りねじ軸に螺合され、ステージが取り付けられるナットと、前記送りねじ軸を回転させる回転駆動手段と、前記回転駆動手段と前記送りねじを連結する継手と、前記継手のねじり剛性を制御する制御手段を備え、
   前記継手は、溝を有する弾性体と、前記溝に充填された電気粘性流体と、電場を印加する電極と、前記磁性流体を前記溝に閉じ込めるカバーと、電場を印加する電極と、電極を固定するための固定子とを備え、
   弾性体、電気粘性流体、およびカバーは、電磁コイルが固定された固定子の内側に当該固定子との間に隙間を持って配置されている、ステージ機構。
3. 前記制御手段は、前記ステージが移動開始すると前記継手のねじり剛性を第１の値に設定し、前記被送り部材が目標位置近傍に到達すると前記継手のねじり剛性を第１の値よりも高い第２の値に設定することを特徴とする請求項１または２に記載のステージ機構。
4. 前記制御手段は、ねじり剛性を第１の値から第２の値へ変化させるとき、徐々に変化させることを特徴とする請求項３記載のステージ機構。
5. 前記弾性体は、金属ばね継手であることを特徴とする請求項１または２に記載のステージ機構。
6. 前記電磁コイルに電流を流す機構を備え、該機構により電磁コイルに電流を流すとトルク軸線上に磁界が発生することを特徴とする請求項１に記載のステージ機構。
7. 前記電極に電圧を印加する機構を備え、該機構により電極に電圧を印加するとトルク軸線上に電界が発生することを特徴とする請求項２に記載のステージ機構。
8. 送りねじ軸と、前記送りねじ軸に螺合され、ステージが取り付けられるナットと、前記送りねじ軸を回転させる回転駆動手段と、前記回転駆動手段と前記送りねじを連結する継手と、前記継手のねじり剛性を制御する制御手段を備えるステージ機構と、
   ステージと、
   前記ステージ上に固定されたフローセルと、前記フローセル上の観察サンプルと試薬の反応状態を画像として撮像するための撮像手段と、前記画像を解析して塩基配列情報を検出する解析手段とを備え、
   前記継手は、溝を有する弾性体と、前記溝に充填された磁性流体と、前記磁性流体を前記溝に閉じ込めるカバーと、磁場を印加する電磁コイルと、電磁コイルを固定するための固定子とを備え、
   弾性体、磁性流体、およびカバーは、電磁コイルが固定された固定子の内側に当該固定子との間に隙間を持って配置されている、
   ことを特徴とするＤＮＡシーケンサ。
9. 送りねじ軸と、前記送りねじ軸に螺合され、ステージが取り付けられるナットと、前記送りねじ軸を回転させる回転駆動手段と、前記回転駆動手段と前記送りねじを連結する継手と、前記継手のねじり剛性を制御する制御手段を備えるステージ機構と、
   ステージと、
   前記ステージ上に固定されたフローセルと、前記フローセル上の観察サンプルと試薬の反応状態を画像として撮像するための撮像手段と、前記画像を解析して塩基配列情報を検出する解析手段とを備え、
   前記継手は、溝を有する弾性体と、前記溝に充填された電気粘性流体と、電場を印加する電極と、前記磁性流体を前記溝に閉じ込めるカバーと、電場を印加する電極と、電極を固定するための固定子とを備え、
   弾性体、電気粘性流体、およびカバーは、電磁コイルが固定された固定子の内側に当該固定子との間に隙間を持って配置されている、ことを特徴とするＤＮＡシーケンサ。
10. 前記制御手段は、前記ステージが移動開始すると前記継手のねじり剛性を第１の値に設定し、前記被送り部材が目標位置近傍に到達すると前記継手のねじり剛性を第１の値よりも高い第２の値に設定することを特徴とする請求項８または９に記載のＤＮＡシーケンサ。
11. 前記制御手段は、ねじり剛性を第１の値から第２の値へ変化させるとき、徐々に変化さ
    せることを特徴とする請求項１０記載のＤＮＡシーケンサ。
12. 前記弾性体は、金属ばね継手であることを特徴とする請求項８または９に記載のＤＮＡシーケンサ。
13. 前記電磁コイルに電流を流す機構を備え、該機構により電磁コイルに電流を流すとトルク軸線上に磁界が発生することを特徴とする請求項８に記載のＤＮＡシーケンサ。
14. 前記電極に電圧を印加する機構を備え、該機構により電極に電圧を印加するとトルク軸
    線上に電界が発生することを特徴とする請求項９に記載のＤＮＡシーケンサ。
15. 撮像手段は固定されており、前記ステージは移動と停止を繰り返し行うことを特徴とす
    る請求項８または９に記載のＤＮＡシーケンサ。

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