JP5628015B2 - 高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法 - Google Patents

Description

本発明は、腸疾患薬等の種々の医薬品の製造用中間体に有用な高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法に関する。

従来、種々の医薬品等の製造用中間体として有用である４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法としては、例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸と塩化チオニルを反応させた後、ジクロロメタンで抽出する方法（特許文献１）等が知られている。

国際公開第２００７／０８９０６９号パンフレット

しかしながら、特許文献１に記載の方法によると、各種の不純物が充分には除去されず、医薬品に求められる高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを得ることは困難である。特に、前記不純物の中でも４，４−ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルスルホン、３−（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニル）−ベンゼンスルホニルクロライド等のジフェニルスルホン類は、一般に分離除去が容易ではないため、最終の医薬品等に不純物として残存してしまうおそれがある。またこれらのジフェニルスルホン類は、引き続き行われる医薬品等の製造工程において副反応を引き起こす場合があり、その結果、これらの多種にわたる副反応生成物が医薬品等に不純物として残存してしまうおそれがある。

本発明の目的は、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを簡便に得る方法を提供することにある。

本発明は、以下に示すとおりの、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法に関する。

項１：粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドから、シクロペンタン、ペンタン、シクロヘプタン、ヘプタン、およびシクロヘキサンから選ばれるアルカンを用いて析出させる高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法。

項２：アルカンが、ヘプタンまたはシクロヘキサンである項１に記載の高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法。

項３：４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸と塩素化剤とを反応させた後、シクロペンタン、ペンタン、シクロヘプタン、ヘプタン、およびシクロヘキサンから選ばれるアルカンを用いて析出させる高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法。

本発明によれば、種々の医薬品の製造用中間体として有用である高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを簡便に製造することができる。

本発明は、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法に関する。

本発明にかかる高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドは、粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドから、シクロペンタン、ペンタン、シクロヘプタン、ヘプタン、およびシクロヘキサンから選ばれるアルカンを用いて析出させることにより得ることができる。

本発明おいて、粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドは、例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸と塩素化剤とを反応させて得られる反応液に含まれる。

前記４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸は、公知の方法、例えばＣｈｅｍｉｓｃｈｅ Ｂｅｒｉｃｈｔｅ，ｖｏｌ．２３，（１８９０），ｐ．２４１３記載の方法等によれば、比較的容易に製造することができる。具体的には、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンと濃硫酸またはクロロ硫酸とを反応させる製造方法等によって得ることができる。

粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを得るために用いられる前記４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸は、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンと濃硫酸またはクロロ硫酸とを反応して得られる反応液から常法により単離したものを用いてもよいが、単離せず、当該反応液をそのまま前記塩素化剤との反応に用いてもよい。

このようにして得られる４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸と反応させる塩素化剤の具体例としては、特に限定されないが、例えば、塩化チオニル、オキシ塩化リン、五塩化リン等が挙げられる。これらの中でも、経済的観点から、塩化チオニルが好ましい。

前記塩素化剤の使用割合は、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸１モルに対して、１〜１０モルであることが好ましく、２〜４モルであることがより好ましい。塩素化剤の使用割合が、１モル未満である場合、収率が低下するおそれがあり、１０モルを超える場合、添加量に見合う効果がなく経済的でない。

前記反応に用いられる反応溶媒としては、アミド系溶媒が好ましく、例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルホルムアミド、Ｎ−メチル−Ｎ−フェニルホルムアミド等を挙げることができる。これらの中でも、入手容易性及び経済的な観点等から、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドであることが好ましい。

前記反応溶媒の使用量は、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸１００重量部に対して、１０〜２０００重量部であることが好ましい。反応溶媒の使用量が、１０重量部未満である場合、反応液の粘度が高く攪拌が不十分になるおそれがあり、２０００重量部を超える場合、反応時間が長くなり添加量に見合う効果がなく経済的ではない。

４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸と塩素化剤とを反応させる方法は、特に限定されないが、例えば、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸に塩素化剤を添加し、保温しながら攪拌する方法等が挙げられる。

４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸と塩素化剤とを反応させる反応温度は、特に限定されないが、通常２０〜１００℃である。また、反応時間は、反応温度により異なるが、通常１〜１０時間である。

本発明において、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドは、かくして得られた粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドから、アルカンを用いて析出させることにより得ることができる。アルカンを用いて高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド析出させる具体的方法としては、特に限定されないが、例えば、前記反応終了後の反応液をアルカンに添加し昇温後、分液した油層を冷却する方法、前記反応終了後の反応液から常法により単離したものをアルカンに加えて昇温し、溶解させた後、冷却する方法等が挙げられる。

アルカンとしては、例えば、シクロペンタン、ペンタン、シクロヘプタン、ヘプタン、及びシクロヘキサン等が挙げられる。これらの中でも、入手の容易さの観点から、ヘプタン、シクロヘキサンが好ましく、特に工業的生産においては静電気の蓄積が少ない等の利点から、ヘプタンがより好ましい。

前記アルカンの使用量は、特に限定されるものではないが、塩素化剤との反応に用いた４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸１００重量部に対して、５０〜２０００重量部であることが好ましく、５０〜４００重量部であることがより好ましい。

なお、収率を上げる観点から、前記アルカンに代え、アルカンにさらに水を加えた混合液を用いてもよい。水の使用量としては、特に限定されるものではないが、塩素化剤との反応に用いた４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸１００重量部に対して、５０００重量部以下であることが好ましく、１００〜１０００重量部であることがより好ましい。

また、析出させる際の冷却温度は、通常−２０〜２０℃であることが好ましく、−１０〜１０℃であることがより好ましい。冷却温度が−２０℃未満の場合、それに見合う効果がなく、経済的でない。一方、２０℃を超える場合、回収率が低下するおそれがある。冷却に要する時間は、通常、２〜１０時間である。

かくして得られた結晶を、濾過等により単離し、乾燥することにより、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを得ることができる。

なお、粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドが、前記ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンと濃硫酸またはクロロ硫酸とを反応させる方法等により得られた４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸を単離せず、反応液のまま塩素化剤と反応させて得られた、不純物を比較的多く含む粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドであっても、同様に高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを簡便に得ることができる。

以下に、実施例により、本発明をさらに詳しく説明するが、本発明は、これら実施例になんら限定されるものではない。

実施例１
撹拌機、温度計、滴下ロート及び冷却管を備えた１０００ｍＬ容の四つ口フラスコに、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸２１４．３ｇ（１．０モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７３ｇを仕込み、７０℃に維持しながら塩化チオニル３３３．１ｇ（２．８モル）を２時間かけて滴下し、同温度にて２時間攪拌することにより、粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを含む反応液を得た。この反応液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により分析した結果、面積百分率により、目的物の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドが８６．３％、副生物のジフェニルスルホン類が４．１％であった。

前記反応液の全量を、ヘプタン４００ｇと水７００ｇの混合液に滴下し、滴下後４０℃まで昇温した。その後、分液して得られた油層を２時間かけて０℃に冷却した。同温度を維持しながら、１時間攪拌した後、析出した結晶をろ過、乾燥して４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド１４２．０ｇを得た。得られた高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドは、ＨＰＬＣの面積百分率９９.８％であり、副生物のジフェニルスルホン類は検出されなかった。また、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの収率は４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸に対して６１％であった。

実施例２
撹拌機、温度計、滴下ロート及び冷却管を備えた１０００ｍＬ容の四つ口フラスコに、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン１３４．２ｇ（１．０モル）を仕込み、８０℃に維持しながら９８重量％硫酸１５０．１ｇ（１．５モル）を２時間かけて滴下し、さらに同温度で８時間攪拌した。反応終了後、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７３ｇ滴下し、７０℃に維持しながら塩化チオニル３３３．１ｇ（２．８モル）を２時間かけて滴下し、同温度にて２時間攪拌することにより、粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを含む反応液を得た。この反応液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により分析した結果、面積百分率により、目的物の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドが８３．６％、副生物のジフェニルスルホン類が６．３％であった。

前記反応液の全量を、ヘプタン４００ｇと水７００ｇの混合液に滴下し、滴下後４０℃まで昇温した。その後、分液して得られた油層を２時間かけて０℃に冷却した。同温度を維持しながら、１時間攪拌した後、析出した結晶をろ過、乾燥して４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド１２８．０ｇを得た。得られた高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドは、ＨＰＬＣの面積百分率９９．８％であり、副生物のジフェニルスルホン類は検出されなかった。また、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの収率はｔｅｒｔ−ブチルベンゼンに対して５５％であった。

実施例３
撹拌機、温度計、滴下ロート及び冷却管を備えた１０００ｍＬ容の四つ口フラスコに、４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸２１４．３ｇ（１．０モル）とＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド７３ｇを仕込み、７０℃に維持しながら塩化チオニル３３３．１ｇ（２．８モル）を２時間かけて滴下し、同温度にて２時間攪拌することにより、粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドを含む反応液を得た。この反応液をＨＰＬＣ（高速液体クロマトグラフィー）により分析した結果、面積百分率により、目的物の４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドが８６．３％、副生物のジフェニルスルホン類が４．１％であった。
前記反応液に水１０００ｇとジクロロメタン５００ｇを添加し、分液した油層より溶媒を蒸留除去して得られた粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド２１０．０ｇを得た。ＨＰＬＣの面積百分率８８．９％であり、副生物のジフェニルスルホン類が４．２％であった。

撹拌機、温度計、及び冷却管を備えた１０００ｍＬ容の四つ口フラスコに、得られた粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの全量、ヘプタン４００ｇを仕込み、４０℃まで昇温した。その後、２時間かけて０℃に冷却した。同温度を維持しながら、１時間攪拌した後、析出した結晶をろ過、乾燥して４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライド１２８．０ｇを得た。得られた高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドは、ＨＰＬＣの面積百分率９９．８％であり、副生物のジフェニルスルホン類は検出されなかった。また、高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの収率はｔｅｒｔ−ブチルベンゼンに対して５５％であった。

Claims (3)

1. 粗４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドから、シクロペンタン、ペンタン、シクロヘプタン、ヘプタン、およびシクロヘキサンから選ばれるアルカンを用いて析出させる高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法。
2. アルカンが、ヘプタンまたはシクロヘキサンである請求項１に記載の高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法。
3. ４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホン酸と塩素化剤とを反応させた後、シクロペンタン、ペンタン、シクロヘプタン、ヘプタン、およびシクロヘキサンから選ばれるアルカンを用いて析出させる高純度４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロライドの製造方法。