JP5597533B2 - ウイッカロール(wickerol)及びその製造法 - Google Patents
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Description
しかしながら、治療薬の存在は不可欠であるが、現在、利用可能な抗インフルエンザ薬は、2つの作用点、すなわちノイラミニダーゼ及びM2イオンチャンネルに対する4種、具体的な薬剤としては、オセルタミビル(スイス国、ロッシュ社)、ザナミビル(英国、グラクソ・スミスクライン社)、アマンタジン(スイス国、ノバルティス社)、リマンタジン(米国、フォレスト社)が挙げられる。
これらの内、日本国における治療薬の認可は3種のみである。しかし、前記いずれの治療薬にも既に耐性種が出現しており、投与方法やウイルス亜型に対するスペクトル、副作用などの問題点もあることから、大流行時の備えとして充分とは言い難い。
こうした中、新たな抗インフルエンザ薬の開発に対する社会的関心は非常に高い。そして、新型や薬剤耐性のウイルス対策としては作用点や構造の異なる薬剤を複数もつことが重要である。しかし、このような作用点や構造の異なる薬剤は未だ提案されていないことから、新しい薬剤が熱望されている。
インフルエンザの発症は、インフルエンザウイルスが爆発的に増殖して炎症、発熱などを引き起こすことによる。インフルエンザウイルスは、次々と新しい細胞に感染しては増殖を繰り返すことから、その細胞への接着から発芽・成熟までのいずれかの生活環を阻害することができれば、爆発的なウイルスの増殖を阻害することができ、ひいてはインフルエンザの発症を抑える若しくは症状を緩和することができるインフルエンザウイルスの増殖阻害活性物質および抗インフルエンザ薬として大いに期待される。
本発明は、このような事情に鑑みて研究開発されたものであり、インフルエンザウイルスの増殖阻害活性物質および抗インフルエンザ薬としての期待を満足し得るものである。すなわち、本発明によるトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737(FERM BP−11099)菌株を用いて培養し、培養物から単離、精製した物質ウイッカロール(wickerol)を得、該ウイッカロールを有効成分とするインフルエンザウイルスの増殖阻害活性物質およびウイッカロール(wickerol)を有効成分とする抗インフルエンザ薬として提供することを目的とするものである。
本発明は係る知見に基づいて完成されたものであって、請求項1記載の下記式
で表されるウイッカロール(wickerol)を提供するものである。
本発明は、請求項2記載の、糸状菌に属し請求項1に記載のウイッカロール(wickerol)を生産する能力を有する微生物である、トリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderuma atroviride)FKI−3737(FERM BP−11099)を培地で培養し、培養物中にウイッカロール(wickerol)を蓄積せしめ、該培養物からウイッカロール(wickerol)を採取することを特徴とするウイッカロール(wickerol)の製造法を提供するものである。
本発明は、請求項3に記載のトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737(FERM BP−11099)株を提供するものである。
本発明は、請求項4に記載の下記式
で表されるウイッカロール(wickerol)を有効成分とするインフルエンザウイルスの増殖阻害活性物質を提供するものである。
本発明は、請求項5に記載の下記式
で表されるウイッカロール(wickerol)を有効成分とする抗インフルエンザ薬を提供するものである。
本発明のウイッカロール(wickerol)を生産する能力を有する微生物(以下時として「FKI−3737物質生産菌」と称する場合もある)は、トリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)属に属するが、例えば本発明者らが新たに土壌から分離したトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737株は、本発明において最も有効に使用される菌株の一例である。本発明のトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737株の菌学的性状を示すと以下のとおりである。
1.形態的特徴
本菌株は、ポテト・デキストロース寒天培地、コーンミール・デキストロース寒天培地、麦芽汁寒天培地などで良好に生育し、各種寒天培地で分生子の着生は良好であった。ポテト・デキストロース寒天培地に生育したコロニーを顕微鏡で観察すると、菌糸は透明で隔壁を有している。分生子柄は基底菌糸より直生し、分生子柄の先端にフィアライドを生じる。フィアライドの大きさは7.5−12.5 x 2.0−2.8μmで、3〜5本輪生して生じ、ずんぐりして短い。フィアライドの先端から分生子が生じ、粘性球形を形成する。分生子は球形〜亜球形で大きさは2.3−2.8 x 2.3−3.0μmで、その表面は滑面である。
2.各種寒天培地上での性状
本菌株を各種寒天培地上で、25℃、3日間培養した場合の肉眼的観察結果を下記の第1表に示す。
3.生理的性質
(1)最適生育条件
本菌株の最適生育条件は、pH3〜6、温度16.0〜30.0℃である。
(2)生育の範囲
本菌株の生育範囲は、pH2〜8、温度10.0〜32.0℃である。
(3)好気性、嫌気性の区別
好気性。
上記のFKI−3737株は、その形態的特徴、培養性状および生理的性状に基づき、既知菌種との比較を試みた結果、本菌株はトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)に属する一菌株と同定し、トリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737と命名した。本菌株はトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737として、日本国茨城県つくば市東1丁目1番地1 中央第6(郵便番号305−8566)[AIST Tsukuba Central 6,1−1,Higashi 1−chome,Tsukuba−shi,Ibaraki−ken,305−8566 Japan]の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センター[International Patent Organism Depositary National Institute of Advanced Industrial Science and Technology]に北里大学北里生命科学研究所 微生物資源センターによって2008年3月6日に寄託された。受託番号はFERM P−21520が付与された。その後、本菌株は特許手続上の微生物の寄託の国際的承認に関するブタペスト条約に基づき、上述の独立行政法人産業技術総合研究所 特許生物寄託センターに平成21年(09)2月23日に国際寄託へ移管請求され、移管申請の受理がなされた。受領番号はFERM ABP−11099、受託番号はFERM BP−11099が付与された。
本発明で使用されるFKI−3737物質生産菌は、前述のトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737株が最も好ましい例として挙げられるが、菌の一般的性状として菌学上の性状は極めて変異しやすく、一定したものではなく、自然的にあるいは通常行われる紫外線照射、X線照射、遺伝子操作株、自然変異株も含め、糸状菌に属し、本発明による物質ウイッカロール(wickerol)を生産する能力を有する菌株はすべて本発明に使用することができる。
本発明のウイッカロール(wickerol)を製造するにあたっては、先ず糸状菌に属するウイッカロール(wickerol)を生産する能力を有する微生物を培養し、その培養物から分離・精製すればよい。本発明に用いることのできる菌株は上記の菌株、その変異株をはじめ、糸状菌に属するFKI−3737物質生産菌のすべてが使用できる。
FKI−3737物質生産菌に適した栄養源としては、糸状菌の栄養源として使用し得るものであればよい。例えば、市販のペプトン、肉エキス、コーン・スティープ・リカー、綿実粉、落花生粉、大豆粉、酵母エキス、NZ−アミン、カゼインの水和物、硝酸ソーダ、硝酸アンモンニウム、硫酸アンモニウムなどの窒素源、グリセリン、澱粉、グルコース、ガラクトース、マンノースなどの炭水化物、あるいは脂肪などの炭素源、および食塩、リン酸塩、炭酸カルシウム、硫酸マグネシウムなどの無機塩を単独あるいは組み合わせて使用できる。
その他必要に応じて微量の金属塩、消泡剤として動・植・鉱物油などを添加することもできる。これらのものは、生産菌が利用し、ウイッカロール(wickerol)の生産に役立つものであればよく、公知の糸状菌の培養材料はすべて用いることができる。また、ウイッカロール(wickerol)の培養温度は、生産菌が発育し、ウイッカロール(wickerol)を生産できる範囲で適用できる。培養は、以上に述べた条件を使用するFKI−3737物質生産菌の性質に応じて適宜選択して行うことができる。
ウイッカロール(wickerol)は、培養液よりクロロホルム、酢酸エチルなどの水不混和性の有機溶媒で抽出することができる。上記の抽出法に加え、脂溶性物質の採取に用いられる公知の方法、例えば吸着クロマトグラフィー、ゲル濾過クロマトグラフィー、薄層クロマトグラフィーよりのかき取り、遠心向流分配クロマトグラフィー、高速液体クロマトグラフィー等を適宜組み合わせ或いは繰り返すことによって純粋に採取することができる。
本発明によるウイッカロール(wickerol)の理化学的性状は次の通りである。
(1)性状 :白色粉末
(2)分子量:290.2605(M+、高分解能電子イオン化質量分析による)
(3)分子式:C20H34O
(4)比旋光度:[α]31=−2.8°(c=0.1、メタノール)
(5)紫外部吸収極大(メタノール中):末端吸収のみ観測された
(6)赤外部吸収極大(KBr錠):3319、2954、2929、2875、2360、1734cm−1に極大吸収を有する
(7)プロトン核磁気共鳴スペクトル:重クロロホルム中の化学シフト(ppm)及びスピン結合定数(Hz)を第2表に示す
(8)13C核磁気共鳴スペクトル:重クロロホルム中の化学シフト(ppm)を第2表に示す
(9)溶剤に対する溶解性:ノルマルヘキサン、クロロホルム、アセトン、エタノールに易溶。メタノール、2−プロパノールに可溶。水に難溶
(10)呈色反応:リンモリブデン硫酸に陽性。
注:sはシングレット、dはダブレット、ddはダブルダブレット、dddはダブルダブルダブレット、ddddはダブルダブルダブルダブレット、tはトリプレット、qはカルテット、mはマルチプレット、brdはブロードダブレット、Hはプロトンの数、Jはスピン結合定数(Hz)を示す。
本発明のウイッカロール(wickerol)の各種理化学的性状やスペクトルデータを検討した結果、ウイッカロールは下記の式で表される構造であることが決定された。
以上のとおり、ウイッカロール(wickerol)の各種理化学的性状について詳述したが、このような性質に一致する化合物はこれまでに報告されておらず、ウイッカロール(wickerol)は新規物質であると決定した。
次に、本発明のウイッカロール(wickerol)の細胞への感染を介したインフルエンザウイルスの増殖を阻害する活性について以下に説明する。
インフルエンザウイルスの細胞への感染を介した増殖の検定は、以下のようにして行った。48穴マイクロプレート(米国、ベクトン・ディッキンソン社)に1穴あたり500μlの細胞培養用培地[MEM(米国、ギブコ社61100−053)9.5g/l、ウシ胎児血清(米国、ハイクローン社)10%]に、50,000個づつ懸濁させたイヌ腎臓由来MDCK細胞を蒔いた。そのプレートを37℃、5%二酸化炭素の条件下で2日間培養した。
次に、培地を除き、500μlのリン酸緩衝液(PBS;塩化ナトリウム137mM、リン酸水素二ナトリウム8.1mM、塩化カリウム2.68mM、リン酸二水素カリウム1.47mM)で2回洗浄後、1穴あたり500μlの感染用培地[イーグルMEM培地(日本国、ニッスイ社05901)9.4g/l、ブドウ糖0.1%、アセチルトリプシン3μg/ml、L−グルタミン0.3mg/ml、ビタミン溶液(米国、ギブコ社11120−052)1ml/l、葉酸1μg/ml、ビオチン1μg/ml、HEPES 3mg/ml,アムホテリシンB 2.5μg/ml、ゲンタミシン200μg/ml、炭酸水素ナトリウム2.25mg/ml、ウシ血清アルブミン2mg/mlを添加したもの]に懸濁させたインフルエンザウイルスを添加した。
ここにサンプルを溶媒に溶解させて直径6mmのパラフィン紙にしみ込ませた後に乾燥させたものを添加し、そのプレートをシェーカー(日本国、タイテック社、WAVE−PR)上で緩やかに撹拌しながら37℃、5%二酸化炭素の条件下で更に3日間培養した。培養終了後、培地を除去してから500μlのPBSで2回洗浄後、72.5μlの25%グルタルアルデヒドを添加して、室温で10分間細胞を固定した。上清を除去して500μlのPBSで2回洗浄し、125μlの0.05%クリスタルバイオレット液を添加して、室温で15分間発色反応を行った。
上清を除去後、500μlのPBSで4回洗浄し、500μlの0.5%SDS溶液を添加し、撹拌して溶解後、各溶解液を100μlずつ96穴プレートにとり、100μlのPBSを添加し、マイクロプレートリーダー(米国、バイオテックインスツルメンツ社、EL x808)にて595nmの紫外吸収を測定することにより細胞生存率を検定した。ウイッカロール(wickerol)の細胞への感染を介したインフルエンザウイルスの増殖を阻害する活性は、サンプル添加時に溶媒のみをしみ込ませて乾燥させたパラフィン紙を添加して同様に処理したものをコントロールとして比較し、算出した。
その結果、ウイッカロール(wickerol)は、インフルエンザウイルスA/PR/8/34のMDCK細胞への感染を介した増殖をIC50=70ng/mlで阻害した。一方、MDCK細胞単独での増殖に対しては、IC50=7μg/mlで阻害活性を示した。したがって、ウイッカロール(wickerol)は細胞毒性よりも約100倍強いインフルエンザウイルス増殖阻害活性を示した。
本発明のウイッカロール(wickerol)の抗菌活性は以下のとおりである。
濾紙円板(アドバンテック社、直径6mm)にウイッカロール(wickerol)の1mg/mlのメタノール溶液をそれぞれ10μl浸漬し、一定時間、風乾して溶媒を除去後、下記の試験菌含菌寒天平板に張り付け、35℃で24時間培養後、濾紙円板の周りにできた生育阻止円の直径を測定し、その結果を第3表に示した。
本発明のウイッカロール(wickerol)は、第3表の微生物に対してほとんど抗菌活性を示さなかった。したがって、本発明のウイッカロール(wickerol)は細胞への感染を介したインフルエンザの増殖を阻害する物質あるいは抗インフルエンザ薬などの薬剤として使用し得る。
発明の効果
以上説明したように、本発明による新規なウイッカロール(wickerol)ならびに糸状菌FKI−3737株からの物質および該物質の製造法が微生物法によって得られ、そして、得られた物質はインフルエンザウイルスの増殖阻害活性物質、インフルエンザ薬などの薬剤として有効に使用し得る。
寒天斜面培地で培養したトリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderma atroviride)FKI−3737(FERM ABP−11099)より、グルコース2.0%、ポリペプトン(日本国、日本製薬社)0.5%、酵母エキス(日本国、オリエンタル酵母工業社)0.2%、寒天0.1%、リン酸二水素カリウム0.1%、硫酸マグネシウム七水和物0.05%からなる液体培地(pH6.0)が、100ml入った500ml容三角フラスコに1白金耳接種し、27℃で2日間振盪培養した。
得られた種培養液を可溶性デンプン3.0%、グリセロール1.0%、大豆粉2.0%、乾燥酵母[Fermipan、GBイングレディエンツ社、オランダ国]0.3%、炭酸カルシウム0.2%、リン酸二水素カリウム0.05%、硫酸マグネシウム七水和物0.05%からなる液体培地(pH6.5)が、100ml入った500ml容三角フラスコ90本に各1mlずつ植菌し、27℃で4日間振盪培養した。
培養の終了した500ml容三角フラスコ90本にそれぞれ100mlのエタノールを加えて1時間激しく撹拌した。次に、その抽出液中のエタノールを減圧留去し、得られた水溶液のpHを水酸化ナトリウムで9に調整した後、等量のノルマルヘキサンで抽出し、濃縮乾固して1.38gの粗物質を得た。このうち、0.70gをノルマルヘキサンで充填したシリカゲルカラム(φ2.2 x 15.0cm)にのせ、ノルマルヘキサン−アセトン(100:5)で溶出し、目的とする活性の見られた画分を回収し、減圧濃縮により25.3mgのウイッカロール(wickerol)を白色粉末として得た。
Claims (5)
- 糸状菌に属し、請求項1記載のウイッカロール(wickerol)を生産する能力を有する微生物である、トリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderuma atroviride)FKI−3737(FERM BP−11099)を培地で培養し、培養物中にウイッカロール(wickerol)を蓄積せしめ該培養物からウイッカロール(wickerol)を採取することを特徴とするウイッカロール(wickerol)の製造法。
- トリコデルマ・アトロビリデ(Trichoderuma atroviride)FKI−3737(FERM BP−11099)株。
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JPN6009024615; 宇井英明 他: '糸状菌の生産する新規抗インフルエンザウイルス物質の単離、構造および活性' 日本薬学会第128年会要旨集2 , 20080305, p.126 * |
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