JP5596964B2 - リポ蛋白中成分の分別定量用標準品の製造方法 - Google Patents
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Description
[1] 以下の工程を含む、血清中に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分を分別定量するために使用する標準品の製造方法。
(1)血清を、リポ蛋白を透過させない透過膜で透析する工程;及び、
(2)上記(1)で得られる透析後の血清に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分の含量を、既知量の測定すべき成分を用いて値付けする工程。
[2] 透析膜が、分画分子量1万以上の透析膜である[1]記載の製造方法。
[3] さらに、透析後の血清に、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物又はジメチルスルホアルキルアンモニオ基を有する化合物を添加する工程を含有する、[1]又は[2]記載の製造方法。
[4] トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物が、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、又は、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとそれ以外のビニル化合物との共重合体である[3]記載の製造方法。
[5] ジメチルスルホアルキルアンモニオ基を有する化合物が、3−[(3−コラミドプロピル)ジメチルアンモニオ]プロパンスルホネートである[3]記載の製造方法。
[7] 標準品が溶液状である[1]〜[6]のいずれかに記載の製造方法。
[8] [1]〜[5]のいずれか1項記載の製造方法で製造される標準品を凍結乾燥する工程を含む、凍結乾燥標準品の製造方法。
(1)血清に、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物を添加する工程;及び、
(2)上記(1)で得られる血清に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分の含量を、既知量の測定すべき成分を用いて値付けする工程。
[10] トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物が、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、又は、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとそれ以外のビニル化合物との共重合体である[9]記載の製造方法。
[12] 標準品が溶液状である[9]〜[11]のいずれかに記載の製造方法。
[13] [9]又は[10]の製造方法で製造される標準品を凍結乾燥する工程を含む、凍結乾燥標準品の製造方法。
[15] リポ蛋白中の測定すべき成分が、高密度リポ蛋白中のコレステロール、高密度リポ蛋白中の中性脂肪、低密度リポ蛋白中のコレステロール、低密度リポ蛋白中の中性脂肪、超低密度リポ蛋白中のコレステロール、超低密度リポ蛋白中の中性脂肪、カイロミクロン中のコレステロール、カイロミクロン中の中性脂肪、レムナントリポ蛋白中のコレステロール、及び、レムナントリポ蛋白中の中性脂肪からなる群より選ばれる成分である[1]〜[14]のいずれかに記載の製造方法。
本発明の標準品の製造方法は、血清中に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分を分別定量するために使用する標準品の製造方法であり、以下の工程を含む方法である。
・製造方法1
(1)血清を、リポ蛋白を透過させない透過膜で透析する工程;及び、
(2)上記(1)で得られる透析後の血清に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分の含量を、既知量の測定すべき成分を用いて値付けする工程。
・製造方法2
(1)血清に、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物を添加する工程;及び、
(2)上記(1)で得られる血清に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分の含量を、既知量の測定すべき成分を用いて値付けする工程。
・製造方法1を用いる場合
(1)血清を、リポ蛋白を透過させない透過膜で透析して得られるもの;
(2)血清を、リポ蛋白を透過させない透過膜で透析した後、透析後の血清にトリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物又はジメチルスルホアルキルアンモニオ基を有する化合物を添加して得られるもの;
(3)血清を、リポ蛋白を透過させない透過膜で透析した後、融点が−20℃以下のアルキレングリコールを添加して得られるもの;
(4)血清を、リポ蛋白を透過させない透過膜で透析した後、透析後の血清にトリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物若しくはジメチルスルホアルキルアンモニオ基を有する化合物、及び、融点が−20℃以下のアルキレングリコールを添加して得られるもの。
(5)血清に、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物を添加して得られるもの;
(6)血清に、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物及び融点が−20℃以下のアルキレングリコールを添加して得られるもの。
標準品の値付けとは、製造された標準品中に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分の含量を、既知量の当該成分を含有する標準血清を用いて決定することを意味する。ここで、既知量の当該成分を含有する標準血清とは、例えば米国厚生省疾病管理・予防センター(CDC)勧告法等のホモジニアス法によらない基準法により、当該成分の含量が決定されている血清をいう。この標準血清及び製造された標準品を検体として用いて、実際の自動分析装置を用いるホモジニアス法により測定を行い、既知量の当該成分を含有する標準血清の測定吸光度と製造された標準品の測定吸光度とを比較し、製造された標準品中の当該成分の含量を決定する。製造された標準品は検査施設において標準血清として検体の測定値の決定に使用される。
本発明において用いられる血清としては、血液から血球成分等を除いて得られる通常の意味の血清を意味する。血液としては、ヒト等の動物由来の血液が用いられる。また、EDTAやヘパリンが添加された血液から得られる血漿に血球凝固剤を添加してオフ・クロットした血清、成分献血から得られる血漿を前述と同様に処理した血清であってもよい。
本発明におけるリポ蛋白としては、例えば高密度リポ蛋白(以下、HDLと記す)、低密度リポ蛋白(以下、LDLと記す)、超低密度リポ蛋白(以下、VLDLと記す)、カイロミクロン(以下、CMと記す)及びレムナントリポ蛋白等が挙げられる。
本発明におけるリポ蛋白中の測定すべき成分としては、例えばHDL中のコレステロール(HDLコレステロール)、HDL中の中性脂肪、LDL中のコレステロール(LDLコレステロール)、LDL中の中性脂肪、VLDL中のコレステロール、VLDL中の中性脂肪、CM中のコレステロール、CM中の中性脂肪、レムナントリポ蛋白中のコレステロール、レムナントリポ蛋白中の中性脂肪等が挙げられる。
本発明に使用する透析膜としては、通常血液の透析に使用できるものであればいずれも使用することができる。例えば、セルロース膜、再生セルロース膜、酢酸セルロース膜、ポリアクリロニトリル膜、エチレンビニールアルコール膜、ポリスルホン膜、ポリアミド膜、ポリエステル系ポリマーアロイ膜等が用いられるが、セルロース膜が好ましい。本発明に使用する透析膜の分画分子量は、測定すべき成分を含むリポ蛋白分子を通過させない分子量であればいずれでもよいが、通常、0.5万から20万であり、好ましくは1〜10万である。また、透析膜の代わりに、透析用中空糸を用いてもよい。
本発明において、透析する際の透析液としては、例えば生理食塩水、生理食塩水と同じ浸透圧の緩衝液、生理食塩水と同じ浸透圧の塩類含有緩衝液等が挙げられる。緩衝液の調製に用いられる緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、リンゴ酸塩、コハク酸塩、シュウ酸塩、グッド緩衝剤等を用いることができる。グッド緩衝剤としては、例えば2−モルホリノエタンスルホン酸(MES)、ビス(2−ヒドロキシエチル)イミノトリス(ヒドロキシメチル)メタン(Bis−Tris)、N−(2−アセトアミド)イミノ二酢酸(ADA)、ピペラジン−N,N’−ビス(2−エタンスルホン酸)(PIPES)、N−(2−アセトアミド)−2−アミノエタンスルホン酸(ACES)、3−モルホリノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(MOPSO)、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、3−モルホリノプロパンスルホン酸(MOPS)、N−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕−2−アミノエタンスルホン酸(TES)、2−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル〕エタンスルホン酸(HEPES)、3−〔N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ〕−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(DIPSO)、N−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕−2−ヒドロキシ−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPSO)、ピペラジン−N,N’−ビス(2−ヒドロキシプロパンスルホン酸)(POPSO)、3−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル〕−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(HEPPSO)、3−〔4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジニル〕プロパンスルホン酸〔(H)EPPS〕、N−〔トリス(ヒドロキシメチル)メチル〕グリシン(Tricine)、N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)グリシン(Bicine)、N−トリス(ヒドロキシメチル)メチル−3−アミノプロパンスルホン酸(TAPS)、N−シクロヘキシル−2−アミノエタンスルホン酸(CHES)、N−シクロヘキシル−3−アミノ−2−ヒドロキシプロパンスルホン酸(CAPSO)、N−シクロヘキシル−3−アミノプロパンスルホン酸(CAPS)等が挙げられる。緩衝液に含有される塩類としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、酢酸カリウム等が挙げられる。透析液のpHは、通常7.0〜8.2であり、7.4〜7.8が好ましい。
本発明の標準品の製造方法において、透析液に、必要に応じて、金属イオン、塩類、界面活性剤、防腐剤、糖化合物、キレート剤等が添加されてもよい。金属イオンとしては、例えばマグネシウムイオン、カルシウムイオン、マンガンイオン、亜鉛イオン等が挙げられる。塩類としては、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化リチウム、酢酸カリウム等が挙げられる。界面活性剤としては、例えば非イオン性界面活性剤、陽イオン性界面活性剤、陰イオン性界面活性剤、両性界面活性剤等が挙げられる。防腐剤としては、例えばアジ化ナトリウム、ストレプトマイシン、ゲンタマイシン等の抗生物質、バイオエース、プロクリン300、プロキセル(登録商標)GXL等が挙げられる。糖化合物としては、例えば単糖類、二糖類等が挙げられるが、二糖類が好ましい。単糖類としては、例えばグルコース、フルクトース、フコース等が挙げられる。二糖類としては、例えばサッカロース、トレハロース、マルトース等が挙げられる。単糖類、二糖類等は2種以上を併用することもできる。また、糖化合物を透析液に添加する際の糖化合物の添加量は、透析液100mLに対し、0.5〜20gであり、1〜5gが好ましい。キレート剤としては、例えばETDA等が挙げられる。
人より採血されたヒトオフ・クロット血清を、濁り成分を除去するために、一旦アドバンテック社製プレフィルターを使用して濾過した。得られた血清にグリセロール−3−リン酸を300mg/dLの濃度になるように添加し、分画分子量5万の透析膜[Spectra/Por Biotech社製、製品名:Cellulose Ester (CE) Dialysis Membranes (MWCO 50,000、チューブサイズ(Flat Width/Diameter/Volume/length):24 mm/15 mm/1.8 mL/cm)]を使用し、5℃の冷室にて透析液を緩やかに攪拌しながら透析膜内の血清と透析液中のグリセロール−3−リン酸の濃度がほぼ等しくなるまで透析した。透析液としては(1)生理食塩液(大塚製薬社製)、又は、(2)pH7.6の10mmol/L リン酸緩衝液(1mmol/L EDTAと0.142mmol/L 塩化ナトリウムを含む)を使用した。
実施例1で用いた透析膜を分画分子量1万の透析膜[Spectra/Por Biotech社製、製品名:スペクトラポア7(MWCO 10,000、Flat Width:10 mm、Diameter:6.4 mm)]に代えた他は、実施例1と同様に行った結果を第2表に示す。
評価用血清として、イ:実施例1で用いた血清(ヒトオフ・クロット血清をろ過して得られた血清で、透析処理されていない血清)、ロ:人血清8mLに10%アジ化ナトリウム溶液を0.1mL添加し、これに1mol/LのHEPES溶液を2mL添加し撹拌したもの、ハ:ヒトプール血清1mLに対し、硫酸グアニジン20mgを添加したものを調製した。それぞれの溶液を10℃で11日間保存し、実施例1と同様にしてHDLコレステロールを測定した。その結果、変動率は、透析処理をしなかった血清イについては3%以上、血清ロについては2.2%、血清ハについては1.9%であったのに対して、(1)生理食塩水で透析した各血清については、変動率が1%以下であった。
実施例1で使用した血清および透析後の血清をさらに30℃で4日間保存後、自動分析装置TBATM−200FRを使用し、実施例1と同様に吸光度を経時的に測定した。パラメータにはそれぞれの測定試薬の能書に示す条件を使用した。
実施例1で使用した塩化ナトリウムの代わりに、塩化カリウム、塩化リチウム、酢酸カリウムを使用する以外は実施例1と同様に行なったところ、実施例1と同様な結果を得た。
透析液として、(1)生理食塩水、又は、(2)pH7.6の10mmol/L リン酸緩衝液(1mmol/L EDTAと0.142mmol/L 塩化ナトリウムを含む)を使用し、血清として、ヒトオフ・クロット血清を使用した。血清は濁り成分を除去するために、一旦アドバンテック製プレフィルターで濾過したものを用いた。透析膜は分画分子量5万の透析膜[Spectra/Por Biotech社製、製品名:Cellulose Ester (CE) Dialysis Membranes (MWCO 50,000、チューブサイズ(Flat Width/Diameter/Volume/length):24 mm/15 mm/1.8 ml/cm)]を使用し、5℃の冷室にて外液を緩やかに攪拌しながら18時間透析した。
実施例6で用いた透析膜を分画分子量1万の透析膜[Spectra/Por Biotech社製、製品名:スペクトラポア7(MWCO 10,000、Flat Width:10 mm、Diameter:6.4 mm)]に代えた他は、実施例6と同様に行った結果、同様の結果を得た。
実施例6において、透析液として、(2)pH7.6の10mmol/L リン酸緩衝液(1mmol/L EDTAと0.142mmol/L 塩化ナトリウムを含む)の代わりに、(3)pH7.6の10mmol/L HEPES緩衝液(1mmol/L EDTAと0.142mmol/L 塩化ナトリウムを含む)を用いる以外は実施例6と同様の方法により、HDLコレステロール及びLDLコレステロールそれぞれに対する測定値の変動率を算出した。その結果を第6表に示す。
血清サンプルとして、(a)ヒトオフ・クロット血清そのまま、(b)ヒトオフ・クロット血清に、LIPIDURE(登録商標)−HMを添加したもの、(c)ヒトオフ・クロット血清を後述の条件により透析したもの、及び、(d)後述の条件により透析したヒトオフ・クロット血清にLIPIDURE(登録商標)−HMを添加したものを用いて、実施例4の方法に従い、各サンプル中のHDLコレステロールに対してRf及びReを算出した。さらに、各サンプルを10℃で11日間保存した後のサンプルについて、同様に該サンプル中のHDLコレステロールに対してRf及びReを算出した。その結果を第7表に示す。透析は血清を分画分子量5万の透析膜[Spectra/Por Biotech社製、製品名:Cellulose Ester (CE) Dialysis Membranes (MWCO 50,000、チューブサイズ(Flat Width/Diameter/Volume/length):24 mm/15 mm/1.8 mL/cm)]に密封し、透析液としてpH7.6の10mmol/L リン酸緩衝液(1mmol/L EDTAと0.142mmol/L 塩化ナトリウムを含む)を用い、−8℃の冷室内にて透析液を緩やかに攪拌しながら18時間行った。
Claims (24)
- 以下の工程を含む、血清中に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分を分別定量するために使用する標準品の製造方法。
(1)血清を、リポ蛋白を透過させない、分画分子量1万以上10万以下の透過膜で透析する工程;
(2)上記(1)で得られる透析後の血清に、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物を添加する工程;及び、
(3)上記(2)で得られる血清に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分の含量を、既知量の測定すべき成分を用いて値付けする工程。 - トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物が、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、又は、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとそれ以外のビニル化合物との共重合体である請求項1記載の製造方法。
- さらに、透析後の血清に、融点が−20℃以下のアルキレングリコールを添加する工程を含む、請求項1又は2記載の製造方法。
- 標準品が溶液状である請求項1〜3のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項1又は2記載の製造方法で製造される標準品を凍結乾燥する工程を含む、凍結乾燥標準品の製造方法。
- 以下の工程を含む、血清中に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分を分別定量するために使用する標準品の製造方法。
(1)血清に、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物を添加する工程;及び、
(2)上記(1)で得られる血清に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分の含量を、既知量の測定すべき成分を用いて値付けする工程。 - トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物が、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、又は、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとそれ以外のビニル化合物との共重合体である請求項6記載の製造方法。
- さらに、融点が−20℃以下のアルキレングリコールを添加する工程を含む請求項6又は7記載の製造方法。
- 標準品が溶液状である請求項6〜8のいずれかに記載の製造方法。
- 請求項6又は7の製造方法で製造される標準品を凍結乾燥する工程を含む、凍結乾燥標準品の製造方法。
- リポ蛋白が、高密度リポ蛋白、低密度リポ蛋白、超低密度リポ蛋白、カイロミクロン及びレムナントリポ蛋白からなる群より選ばれるリポ蛋白である請求項1〜10のいずれかに記載の製造方法。
- リポ蛋白中の測定すべき成分が、高密度リポ蛋白中のコレステロール、高密度リポ蛋白中の中性脂肪、低密度リポ蛋白中のコレステロール、低密度リポ蛋白中の中性脂肪、超低密度リポ蛋白中のコレステロール、超低密度リポ蛋白中の中性脂肪、カイロミクロン中のコレステロール、カイロミクロン中の中性脂肪、レムナントリポ蛋白中のコレステロール、及び、レムナントリポ蛋白中の中性脂肪からなる群より選ばれる成分である請求項1〜11のいずれかに記載の製造方法。
- リポ蛋白を透過させない、分画分子量1万以上10万以下の透過膜で透析された血清、及び、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物を含有することを特徴とする、血清中に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分を分別定量するために使用する標準品。
- トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物が、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、又は、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとそれ以外のビニル化合物との共重合体である請求項13記載の標準品。
- さらに、融点が−20℃以下のアルキレングリコールを含有する、請求項13又は14記載の標準品。
- 溶液状である請求項13〜15のいずれかに記載の標準品。
- 凍結乾燥状態である請求項13又は14記載の標準品。
- 血清、及び、トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物を含有することを特徴とする、血清中に含まれるリポ蛋白中の測定すべき成分を分別定量するために使用する標準品。
- トリメチルアンモニオアルキル−ホスホリル残基を有する化合物が、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン、又は、メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンとそれ以外のビニル化合物との共重合体である請求項18記載の標準品。
- さらに、融点が−20℃以下のアルキレングリコールを含有する、請求項18又は19記載の標準品。
- 溶液状である請求項18〜20のいずれかに記載の標準品。
- 凍結乾燥状態である請求項18又は19記載の標準品。
- リポ蛋白が、高密度リポ蛋白、低密度リポ蛋白、超低密度リポ蛋白、カイロミクロン及びレムナントリポ蛋白からなる群より選ばれるリポ蛋白である請求項13〜22のいずれかに記載の標準品。
- リポ蛋白中の測定すべき成分が、高密度リポ蛋白中のコレステロール、高密度リポ蛋白中の中性脂肪、低密度リポ蛋白中のコレステロール、低密度リポ蛋白中の中性脂肪、超低密度リポ蛋白中のコレステロール、超低密度リポ蛋白中の中性脂肪、カイロミクロン中のコレステロール、カイロミクロン中の中性脂肪、レムナントリポ蛋白中のコレステロール、及び、レムナントリポ蛋白中の中性脂肪からなる群より選ばれる成分である請求項13〜23のいずれかに記載の標準品。
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