JP6985567B1 - Ｔａｒｃを含有する組成物、及びｔａｒｃの保存安定性向上方法 - Google Patents
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Abstract
本発明の課題は、保存安定性の高いＴＡＲＣ含有組成物を提供することである。ＴＡＲＣ（Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）を含む組成物であって、ＴＡＲＣ、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含み、そして液状である、前記組成物により、前記課題を解決することができる。
Description
本発明は、ＴＡＲＣを含有する組成物に関する。より詳細には、本発明は、ＴＡＲＣを安定に長期間保存することが可能な組成物に関する。本発明は、ＴＡＲＣの測定方法及びキット、ＴＡＲＣの保存安定性向上方法、並びにＴＡＲＣの吸着防止剤にも関する。
Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（以下、ＴＡＲＣと称することがある）は、Ｃ−Ｃケモカイン リガンド１７（ＣＣＬ１７）であり、白血球遊走作用を持つケモカインの一種である。ＴＡＲＣは、リンパ球の１つであるＴｈ２細胞を病変局所に引き寄せて、ＩｇＥ産生や好酸球の浸潤・活性化を引き起こす。このようにして、アレルギー反応を亢進させることで、ＴＡＲＣはアトピー性皮膚炎の症状を増悪させると考えられている（非特許文献１）。
アトピー性皮膚炎の炎症に対しては、速やかにかつ確実に鎮静させることが重要とされている。ＴＡＲＣは、他のアトピー性皮膚炎の病勢を示す指標として用いられてきた血清ＩｇＥ値、末梢血好酸球数、血清ＬＤＨ値と比較して、アトピー性皮膚炎の重症度によく一致し、病勢をより鋭敏に反映すると考えられている（非特許文献２）。したがって、ＴＡＲＣをバイオマーカーとして使用することで、アトピー性皮膚炎に対する治療薬を選択又は変更する際に、客観的に且つ迅速に重症度を把握し、効果を判定することができる。
生体試料中の測定対象成分の定量を行うには、校正用試料を用いる必要がある。校正用試料は、内部標準又は濃度校正用基準（キャリブレータ）等の用途で用いられる、測定対象成分を含む試料である。正確な定量値を得るためには、時間経過や温度に対して安定した校正用試料が求められる。校正用試料は、操作の簡便さから、流動性のある溶液の状態（以下、「液状」ということがある）であることが好ましい。この場合に校正用試料に望まれる事項としては、生物学的活性（例えば、特異抗体に対する抗原性、抗体やレクチンなどが有する特異的結合相手に対する結合活性、ペプチドホルモンなどが有する生理活性、酵素活性、前記各活性を支持するためのタンパク質としての立体構造など）の維持、容器への吸着防止、防腐能力の維持などが挙げられる。
免疫学的測定方法での使用を意図した、校正用試料の液状での保存方法としては、校正用試料にカゼイン及び／又はホエイ蛋白を共存させて抗原を安定化する方法（特許文献１）、胆汁酸アミド誘導体を共存させてインスリンを安定化する方法（特許文献２）、キレート剤を共存させて可溶性インターロイキン−２受容体（ｓＩＬ−２Ｒ）を安定化する方法（特許文献３）が知られている。安定化対象物質の性質に応じて安定化方法を検討する必要があるが、ＴＡＲＣに関しては、液状の校正用試料についての詳細な検討はなされていないのが現状である。
Ｊ Ａｌｌｅｒｇｙ Ｃｌｉｎ Ｉｍｍｕｎｏｌ １０７：５３５−５４１，２００１
日本皮膚科学会雑誌 １１６（１）：２７−３９, ２００６
本発明の目的は、保存安定性の高いＴＡＲＣ含有組成物を提供することである。
本発明者らは、保存安定性の高いＴＡＲＣ含有組成物を作製しようと試みた。そして、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む溶液にＴＡＲＣを添加した場合に、ＴＡＲＣの安定性が向上することを見出した。本発明は、このような知見に基づくものである。
具体的に、本発明は以下のとおりである。
＜１＞ＴＡＲＣ（Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）を含む組成物であって、ＴＡＲＣ、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含み、そして液状である、前記組成物。
＜２＞ＴＡＲＣを測定するための校正用試料溶液である、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞保存容器に充填されている、＜１＞又は＜２＞に記載の組成物。
＜４＞保存容器が、プラスチック又はガラスである、＜３＞に記載の組成物。
＜５＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬである、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の組成物。
＜６＞前記重合体の濃度が、前記組成物に対して、０．００１質量％〜５質量％である、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の組成物。
＜７＞前記重合体の重量平均分子量が、１０００〜２００００００である、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の組成物。
＜８＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に、３７℃で２８日間、プラスチック容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が、８０％以上である、＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の組成物。
＜９＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に、４℃で２８日間、プラスチック容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が、８０％以上である、＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の組成物。
＜１０＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に１０℃で１２時間、ガラス容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が３０％以上である、＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の組成物。
＜１１＞前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の組成物。
＜１２＞＜１＞〜＜１１＞のいずれかに記載の組成物を使用する、ＴＡＲＣの測定方法。
＜１３＞＜１＞〜＜１１＞のいずれかに記載の組成物を含む、ＴＡＲＣの測定キット。
＜１４＞２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む溶液にＴＡＲＣを接触させる工程を含む、ＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１５＞前記ＴＡＲＣの濃度が、前記溶液に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬとなるように調整する工程を含む、＜１４＞に記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１６＞前記重合体の濃度が、前記溶液に対して、０．００１質量％〜５質量％である、＜１４＞又は＜１５＞に記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１７＞前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、＜１４＞〜＜１６＞のいずれかに記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１８＞ＴＡＲＣを含む溶液中のＴＡＲＣの容器への吸着防止剤であって、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を有効成分として含有する前記吸着防止剤。
＜１９＞前記ＴＡＲＣを含む溶液中のＴＡＲＣの濃度が、前記溶液に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬである、＜１８＞に記載の吸着防止剤。
＜２０＞前記重合体の濃度が、前記溶液に対して、０．００１質量％〜５質量％となるように使用する、＜１８＞又は＜１９＞に記載の吸着防止剤。
＜２１＞前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、＜１８＞〜＜２０＞のいずれかに記載の吸着防止剤。
具体的に、本発明は以下のとおりである。
＜１＞ＴＡＲＣ（Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）を含む組成物であって、ＴＡＲＣ、及び２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含み、そして液状である、前記組成物。
＜２＞ＴＡＲＣを測定するための校正用試料溶液である、＜１＞に記載の組成物。
＜３＞保存容器に充填されている、＜１＞又は＜２＞に記載の組成物。
＜４＞保存容器が、プラスチック又はガラスである、＜３＞に記載の組成物。
＜５＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬである、＜１＞〜＜４＞のいずれかに記載の組成物。
＜６＞前記重合体の濃度が、前記組成物に対して、０．００１質量％〜５質量％である、＜１＞〜＜５＞のいずれかに記載の組成物。
＜７＞前記重合体の重量平均分子量が、１０００〜２００００００である、＜１＞〜＜６＞のいずれかに記載の組成物。
＜８＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に、３７℃で２８日間、プラスチック容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が、８０％以上である、＜１＞〜＜７＞のいずれかに記載の組成物。
＜９＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に、４℃で２８日間、プラスチック容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が、８０％以上である、＜１＞〜＜８＞のいずれかに記載の組成物。
＜１０＞ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に１０℃で１２時間、ガラス容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が３０％以上である、＜１＞〜＜９＞のいずれかに記載の組成物。
＜１１＞前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、＜１＞〜＜１０＞のいずれかに記載の組成物。
＜１２＞＜１＞〜＜１１＞のいずれかに記載の組成物を使用する、ＴＡＲＣの測定方法。
＜１３＞＜１＞〜＜１１＞のいずれかに記載の組成物を含む、ＴＡＲＣの測定キット。
＜１４＞２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む溶液にＴＡＲＣを接触させる工程を含む、ＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１５＞前記ＴＡＲＣの濃度が、前記溶液に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬとなるように調整する工程を含む、＜１４＞に記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１６＞前記重合体の濃度が、前記溶液に対して、０．００１質量％〜５質量％である、＜１４＞又は＜１５＞に記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１７＞前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、＜１４＞〜＜１６＞のいずれかに記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
＜１８＞ＴＡＲＣを含む溶液中のＴＡＲＣの容器への吸着防止剤であって、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を有効成分として含有する前記吸着防止剤。
＜１９＞前記ＴＡＲＣを含む溶液中のＴＡＲＣの濃度が、前記溶液に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬである、＜１８＞に記載の吸着防止剤。
＜２０＞前記重合体の濃度が、前記溶液に対して、０．００１質量％〜５質量％となるように使用する、＜１８＞又は＜１９＞に記載の吸着防止剤。
＜２１＞前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、＜１８＞〜＜２０＞のいずれかに記載の吸着防止剤。
本発明によれば、保存安定性の高いＴＡＲＣ含有組成物、特に、ＴＡＲＣ含有校正用試料を提供することができる。したがって、本発明によれば、生体試料中のＴＡＲＣを正確に定量することができ、アトピー性皮膚炎の重症度を正確に把握することができる。
（ＴＡＲＣ）
本明細書において「ＴＡＲＣ」は、Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＣＣＬ１７）を意味する。ＴＡＲＣは、白血球遊走作用を持つケモカインの一種である。ＴＡＲＣは、リンパ球の１つであるＴｈ２細胞を病変局所に引き寄せて、ＩｇＥ産生又は好酸球の浸潤・活性化をする機能を有する。ＴＡＲＣをバイオマーカーとして使用することで、アトピー性皮膚炎に対する治療薬を選択又は変更する際に、客観的に且つ迅速に重症度を把握することができる。
本明細書において「ＴＡＲＣ」は、Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（ＣＣＬ１７）を意味する。ＴＡＲＣは、白血球遊走作用を持つケモカインの一種である。ＴＡＲＣは、リンパ球の１つであるＴｈ２細胞を病変局所に引き寄せて、ＩｇＥ産生又は好酸球の浸潤・活性化をする機能を有する。ＴＡＲＣをバイオマーカーとして使用することで、アトピー性皮膚炎に対する治療薬を選択又は変更する際に、客観的に且つ迅速に重症度を把握することができる。
ＴＡＲＣの測定は、公知の手法、例えば、免疫学的手法を使用して行うことができる。免疫学的手法としては、ＥＬＩＳＡ、酵素免疫測定法、表面プラズモン共鳴法、ラテックス凝集免疫測定法（ＬＴＩＡ）、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、蛍光抗体法、放射免疫測定法、ウエスタンブロット法、イムノクロマトグラフィー法、及び高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）等が挙げられる。
本発明の組成物に含まれるＴＡＲＣとしては、市販のものを使用してもよく、自ら作製又は精製したものを使用してもよい。本発明の組成物に含まれるＴＡＲＣとしては、インビトロで作製したものを使用してもよく、生体から抽出したものを使用してもよい。
（ＴＡＲＣの濃度）
本発明の組成物に含まれるＴＡＲＣの濃度としては、以下に限定されるものではないが、ＴＡＲＣの安定性を考慮して、組成物に対して、好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬ、より好ましくは５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬである。
本発明の組成物に含まれるＴＡＲＣの濃度としては、以下に限定されるものではないが、ＴＡＲＣの安定性を考慮して、組成物に対して、好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬ、より好ましくは５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬである。
（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体）
本発明の組成物において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体（以下、単に重合体と称することがある）は、構成モノマーが２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを有する限り特に限定されない。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体としては、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独の重合体であってもよく、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの共重合体であってもよい。他のモノマーは、疎水性側鎖、親水性側鎖、アニオン性側鎖、カチオン性側鎖、又は水素結合性側鎖を有することができる。疎水性側鎖及び親水性側鎖の両方を有していてもよい。
本発明の組成物において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体（以下、単に重合体と称することがある）は、構成モノマーが２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを有する限り特に限定されない。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体としては、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独の重合体であってもよく、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの共重合体であってもよい。他のモノマーは、疎水性側鎖、親水性側鎖、アニオン性側鎖、カチオン性側鎖、又は水素結合性側鎖を有することができる。疎水性側鎖及び親水性側鎖の両方を有していてもよい。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの構成比は、使用するモノマーの構造等によって異なるが、通常、共重合体に対して、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの含量が５モル％以上が好ましい。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、例えば特開２００４−１８９６７８に示されるような公知の合成方法に従って又は準じて製造したものを用いてもよい。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーは、例えば日油株式会社より販売されており、当業者は任意のモノマーと重合して、必要な性質を有する重合体を製造することができる。また、例えば日油株式会社より販売されているＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）シリーズを用いてもよく、診断薬分野製品として販売されているＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬシリーズが好ましいが、これに限定されることはない。ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬシリーズは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーに対して、様々なモノマーを共重合させた重合体である。親水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１００シリーズ、疎水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ２００シリーズ、負電荷を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ３００シリーズ、正電荷を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ４００シリーズ、水素結合性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ７００シリーズ、疎水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ８００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１０００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１１００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１２００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１３００シリーズが好ましい。さらに、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１０３、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ２０３、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ２０６（分子量約３０万）、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ４０５、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ５０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ７０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ８０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１００２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１２０１（分子量約４０万）、又はＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１３０１がより好ましい。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の重量平均分子量は、所望の性能が得られるならば、特に限定されるものではない。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の重量平均分子量及びモノマー比は、日油株式会社製のＬｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬシリーズを参考に、当業者であれば目的に応じて選択可能である。
重量平均分子量の下限は、例えば１０００、好ましくは２０００、より好ましくは５０００、最も好ましくは１００００である。重量平均分子量の上限は、例えば２００００００、好ましくは１００００００、さらに好ましくは７０００００、さらに好ましくは１０００００、最も好ましくは７００００である。重量平均分子量は、ゲルパーミュエーションクロマトグラフィー等の方法により測定することができる。
重量平均分子量の下限は、例えば１０００、好ましくは２０００、より好ましくは５０００、最も好ましくは１００００である。重量平均分子量の上限は、例えば２００００００、好ましくは１００００００、さらに好ましくは７０００００、さらに好ましくは１０００００、最も好ましくは７００００である。重量平均分子量は、ゲルパーミュエーションクロマトグラフィー等の方法により測定することができる。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、１種単独で用いることもできるし、任意の２種以上を組み合わせて用いることもできる。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体に加えて、陽イオン性界面活性剤又は陰イオン性界面活性剤などの界面活性剤を添加することもできる。
本発明の組成物では、本発明の効果が得られる限りにおいて、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体とＴＡＲＣの添加順序は特に限定されない。
本発明の組成物では、本発明の効果が得られる限りにおいて、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体とＴＡＲＣの添加順序は特に限定されない。
（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の濃度）
本発明の組成物において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の濃度は、以下に限定されるものではないが、ＴＡＲＣの安定性を考慮して、組成物に対して、好ましくは０．０００１質量％〜５質量％、より好ましくは０．００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは０．０１質量％〜５質量％、最も好ましくは０．０１質量％〜１質量％である。
本発明の組成物において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の濃度は、以下に限定されるものではないが、ＴＡＲＣの安定性を考慮して、組成物に対して、好ましくは０．０００１質量％〜５質量％、より好ましくは０．００１質量％〜５質量％、さらに好ましくは０．０１質量％〜５質量％、最も好ましくは０．０１質量％〜１質量％である。
（保存容器）
本発明の組成物は、好ましくは、保存容器に充填されている。保存容器の材質は、本発明の効果を得ることができ、そして密封ができれば特に限定されないが、少なくとも組成物との接触部分の一部又は全部が、プラスチック［例えば、オレフィン系樹脂、スチレン系樹脂、アクリル系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、フッ素樹脂、塩素系樹脂（ポリ塩化ビニルなど）、ポリアミド系樹脂、ポリアセタール系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂（変性ポリフェニレンエーテルなど）、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド系樹脂、セルロース系樹脂（セルロースアセテートなど）、炭化水素系樹脂（ハロゲン原子置換品を含む）など］、金属（アルミニウムなど）、ガラスなどである。中でも、校正用試料の製造、輸送、保管の観点から、プラスチック又はガラスが好ましく、プラスチックの中ではオレフィン系樹脂が好ましく、ポリプロピレンがより好ましい。
本発明の組成物は、好ましくは、保存容器に充填されている。保存容器の材質は、本発明の効果を得ることができ、そして密封ができれば特に限定されないが、少なくとも組成物との接触部分の一部又は全部が、プラスチック［例えば、オレフィン系樹脂、スチレン系樹脂、アクリル系樹脂、ポリエステル系樹脂、ポリカーボネート系樹脂、フッ素樹脂、塩素系樹脂（ポリ塩化ビニルなど）、ポリアミド系樹脂、ポリアセタール系樹脂、ポリフェニレンエーテル系樹脂（変性ポリフェニレンエーテルなど）、ポリアリレート、ポリスルホン、ポリイミド系樹脂、セルロース系樹脂（セルロースアセテートなど）、炭化水素系樹脂（ハロゲン原子置換品を含む）など］、金属（アルミニウムなど）、ガラスなどである。中でも、校正用試料の製造、輸送、保管の観点から、プラスチック又はガラスが好ましく、プラスチックの中ではオレフィン系樹脂が好ましく、ポリプロピレンがより好ましい。
保存容器は、単独又は２種以上の材質で構成されていてもよいが、単独の材質で構成されていることが好ましい。保存容器は、容器本体部分とキャップとを含むことができる。この場合、容器本体部分とキャップとは異なる材質で構成されていてもよい。また、保存容器、特に本体部分は、外部から内容液が見える程度の透明性を有していることが好ましい。
保存容器の形態としては、ハードタイプまたはソフトタイプのいずれでもよく、アンプル、バイアル、ソフトバッグ、注射型容器、ガラス瓶などが例示される。保存容器は、容器本体部分とキャップ部分を含む、プラスチック製の点眼瓶の形態、特に円筒形状の点眼瓶の形態であることが、使用しやすさ及びＴＡＲＣの安定性の観点から好ましい。また、保存容器は、ガラス製のアンプル、またはガラス製の容器本体部分とキャップを含む形態、特に円筒形状のガラス容器およびゴム製のキャップを含む形態であることが、使用しやすさ及びＴＡＲＣの安定性の観点から好ましい。
保存容器の形態としては、ハードタイプまたはソフトタイプのいずれでもよく、アンプル、バイアル、ソフトバッグ、注射型容器、ガラス瓶などが例示される。保存容器は、容器本体部分とキャップ部分を含む、プラスチック製の点眼瓶の形態、特に円筒形状の点眼瓶の形態であることが、使用しやすさ及びＴＡＲＣの安定性の観点から好ましい。また、保存容器は、ガラス製のアンプル、またはガラス製の容器本体部分とキャップを含む形態、特に円筒形状のガラス容器およびゴム製のキャップを含む形態であることが、使用しやすさ及びＴＡＲＣの安定性の観点から好ましい。
（組成物）
本発明の組成物は、ＴＡＲＣの測定において、校正用試料溶液として用いることができる。本明細書において、校正用試料溶液とは、測定対象物質の測定を正確に行うために使用する、測定対象物質を一定の濃度で含有する試料溶液を意味し、標準物質、キャリブレーター、コントロール、及び内部標準物質などが該当する。本発明の組成物の供給の形態としては、ＴＡＲＣと２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体とを溶媒に混合した、あらかじめ溶液状態にした形態が挙げられる。
なお、ＴＡＲＣの測定方法において「組成物を使用する」とは、ＴＡＲＣの測定を正確に行うために組成物を使用することを意味し、例えば、ＴＡＲＣを含む液状組成物を校正用試料溶液（標準物質、キャリブレーター、コントロール、及び内部標準物質など）として使用することを意味する。
本発明の組成物は、ＴＡＲＣの測定において、校正用試料溶液として用いることができる。本明細書において、校正用試料溶液とは、測定対象物質の測定を正確に行うために使用する、測定対象物質を一定の濃度で含有する試料溶液を意味し、標準物質、キャリブレーター、コントロール、及び内部標準物質などが該当する。本発明の組成物の供給の形態としては、ＴＡＲＣと２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体とを溶媒に混合した、あらかじめ溶液状態にした形態が挙げられる。
なお、ＴＡＲＣの測定方法において「組成物を使用する」とは、ＴＡＲＣの測定を正確に行うために組成物を使用することを意味し、例えば、ＴＡＲＣを含む液状組成物を校正用試料溶液（標準物質、キャリブレーター、コントロール、及び内部標準物質など）として使用することを意味する。
本発明の組成物のｐＨは、例えば、４．０〜９．５、５．０〜９．０、６．０〜８．５、６．５〜８．０、又は７．０〜８．０である。
ｐＨの調整は、当業者に周知のｐＨ調整用試薬、例えば水酸化ナトリウム又は塩酸などを用いて行うことができる。
ｐＨの調整は、当業者に周知のｐＨ調整用試薬、例えば水酸化ナトリウム又は塩酸などを用いて行うことができる。
本発明の組成物の組成は、本発明の効果を損なわないことを限度として特に制限はない。ＴＡＲＣを免疫学的測定方法により測定するのであれば、本発明の効果を損なわず、かつ、抗原抗体反応、ビオチン・アビジンによる検出のための標識反応、酵素反応などの測定系を構成する反応の全部又は一部を妨害しなければよい。免疫学的測定方法において通常使用される各種成分、例えば、酢酸、クエン酸、リン酸、ＰＢＳ（リン酸緩衝生理食塩水）、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、Ｔｒｉｓ、グリシン、ホウ酸、炭酸やグッドバッファーなどの各種緩衝液、抗原抗体反応を促進する成分（ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドンなどの高分子など）、糖タンパク質やペプチド（ＢＳＡ、カゼインなど）、アミノ酸、塩類（塩化ナトリウム、塩化カリウムなど）、糖類（ショ糖、シクロデキストリンなど）、防腐剤（アジ化ナトリウム、ＰｒｏＣｌｉｎ３００など）などを目的に応じ、適宜選択して使用することができる。ｐＨが６．５〜８．０のＰＢＳを用いることが好ましい。
本明細書において「保存安定性向上」又は「保存安定性が向上する」とは、ＴＡＲＣを含む溶液中に含有されるＴＡＲＣの大部分が長期間分解されずに、構造を変化させずに、又は容器に吸着せずに維持されることにより、当該溶液中のＴＡＲＣの初期値と保存後の測定値とにおいて、大きな差異がなくなることを意味する。
より具体的には、「保存安定性向上」又は「保存安定性が向上する」とは、例えば、濃度が１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのＴＡＲＣを含む溶液中に含有されるＴＡＲＣの８０％以上が、３７℃で２８日間の間分解されずに、構造を変化させずに、又は容器に吸着せずに維持されることにより、３７℃で２８日間のプラスチック製容器における保存後の当該溶液中のＴＡＲＣの測定値が、初期値の８０％以上となることを意味することができる。
また、「保存安定性向上」又は「保存安定性が向上する」とは、例えば、濃度が１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのＴＡＲＣを含む溶液中に含有されるＴＡＲＣの８０％以上が、４℃で２８日間の間分解されずに、構造を変化させずに、又は容器に吸着せずに維持されることにより、４℃で２８日間のプラスチック製容器における保存後の当該溶液中のＴＡＲＣの測定値が、初期値の８０％以上となることを意味することができる。
また、「保存安定性向上」又は「保存安定性が向上する」とは、例えば、濃度が１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのＴＡＲＣを含む溶液中に含有されるＴＡＲＣの３０％以上が、１０℃で１２時間分解されずに、構造を変化させずに、又は容器に吸着せずに維持されることにより、１０℃で１２時間のガラス製容器における保存後の当該溶液中のＴＡＲＣの測定値が、初期値の３０％以上となることを意味することができる。
より具体的には、「保存安定性向上」又は「保存安定性が向上する」とは、例えば、濃度が１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのＴＡＲＣを含む溶液中に含有されるＴＡＲＣの８０％以上が、３７℃で２８日間の間分解されずに、構造を変化させずに、又は容器に吸着せずに維持されることにより、３７℃で２８日間のプラスチック製容器における保存後の当該溶液中のＴＡＲＣの測定値が、初期値の８０％以上となることを意味することができる。
また、「保存安定性向上」又は「保存安定性が向上する」とは、例えば、濃度が１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのＴＡＲＣを含む溶液中に含有されるＴＡＲＣの８０％以上が、４℃で２８日間の間分解されずに、構造を変化させずに、又は容器に吸着せずに維持されることにより、４℃で２８日間のプラスチック製容器における保存後の当該溶液中のＴＡＲＣの測定値が、初期値の８０％以上となることを意味することができる。
また、「保存安定性向上」又は「保存安定性が向上する」とは、例えば、濃度が１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬのＴＡＲＣを含む溶液中に含有されるＴＡＲＣの３０％以上が、１０℃で１２時間分解されずに、構造を変化させずに、又は容器に吸着せずに維持されることにより、１０℃で１２時間のガラス製容器における保存後の当該溶液中のＴＡＲＣの測定値が、初期値の３０％以上となることを意味することができる。
（ＴＡＲＣの測定を行うための生体試料）
ＴＡＲＣの測定を行うための生体試料としては、ＴＡＲＣの測定が可能であれば特に限定されることはないが、血液、血清、又は血漿を用いることが好ましい。生体試料には、必要に応じて適宜前処理を実施してもよい。生体試料は、好ましくは、ヒトから採取された生体試料である。
ＴＡＲＣの測定を行うための生体試料としては、ＴＡＲＣの測定が可能であれば特に限定されることはないが、血液、血清、又は血漿を用いることが好ましい。生体試料には、必要に応じて適宜前処理を実施してもよい。生体試料は、好ましくは、ヒトから採取された生体試料である。
（ＴＡＲＣの測定キット）
本発明のＴＡＲＣの測定キットでは、本発明の組成物を使用することにより、ＴＡＲＣの測定を簡便に及び正確に行うことが可能である。ＴＡＲＣの測定キットとしては、例えば免疫学的手法を用いたキットを挙げることができる。本発明のＴＡＲＣの測定キットは、免疫学的手法によりヒト体内のＴＡＲＣの濃度を測定するための試薬を含むことができる。免疫学的手法としては、ＥＬＩＳＡ、酵素免疫測定法、表面プラズモン共鳴法、ラテックス凝集免疫測定法（ＬＴＩＡ）、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、蛍光抗体法、放射免疫測定法、ウエスタンブロット法、イムノクロマトグラフィー法、及び高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）等が挙げられる。
本発明のＴＡＲＣの測定キットは、アトピー性皮膚炎の治療方法又は薬の選択、そして治療の効果を判定する際に、アトピー性皮膚炎の重症度を把握するために用いることができる。
本発明のＴＡＲＣの測定キットでは、本発明の組成物を使用することにより、ＴＡＲＣの測定を簡便に及び正確に行うことが可能である。ＴＡＲＣの測定キットとしては、例えば免疫学的手法を用いたキットを挙げることができる。本発明のＴＡＲＣの測定キットは、免疫学的手法によりヒト体内のＴＡＲＣの濃度を測定するための試薬を含むことができる。免疫学的手法としては、ＥＬＩＳＡ、酵素免疫測定法、表面プラズモン共鳴法、ラテックス凝集免疫測定法（ＬＴＩＡ）、化学発光免疫測定法、電気化学発光免疫測定法、蛍光抗体法、放射免疫測定法、ウエスタンブロット法、イムノクロマトグラフィー法、及び高速液体クロマトグラフィー法（ＨＰＬＣ法）等が挙げられる。
本発明のＴＡＲＣの測定キットは、アトピー性皮膚炎の治療方法又は薬の選択、そして治療の効果を判定する際に、アトピー性皮膚炎の重症度を把握するために用いることができる。
本発明のＴＡＲＣ測定キットには、他に使用説明書などを含むこともできる。ＴＡＲＣ測定キットは、任意の構成要素、例えば緩衝剤、安定化剤、検体希釈液、ｐＨ調整剤、反応容器等を含んでいてもよい。
（ＴＡＲＣの保存安定性向上方法）
本発明のＴＡＲＣの保存安定性向上方法は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む溶液にＴＡＲＣを接触させる工程を含む。溶液に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加した後に、ＴＡＲＣを添加してもよく、ＴＡＲＣを溶液に添加した後に、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加してもよい。溶液は、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＣＨＥＳ及びＴｒｉｓ等の緩衝液であることが好ましい。ｐＨが６．５〜８．０のＰＢＳを用いることがより好ましい。
本発明のＴＡＲＣの保存安定性向上方法は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む溶液にＴＡＲＣを接触させる工程を含む。溶液に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加した後に、ＴＡＲＣを添加してもよく、ＴＡＲＣを溶液に添加した後に、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加してもよい。溶液は、ＰＢＳ、ＨＥＰＥＳ、ＭＥＳ、ＣＨＥＳ及びＴｒｉｓ等の緩衝液であることが好ましい。ｐＨが６．５〜８．０のＰＢＳを用いることがより好ましい。
（ＴＡＲＣの濃度）
本発明のＴＡＲＣの保存安定性向上方法において、溶液に含まれるＴＡＲＣの濃度としては、以下に限定されるものではないが、ＴＡＲＣの安定性を考慮して、好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬ、より好ましくは５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬである。
本発明のＴＡＲＣの保存安定性向上方法において、溶液に含まれるＴＡＲＣの濃度としては、以下に限定されるものではないが、ＴＡＲＣの安定性を考慮して、好ましくは１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬ、より好ましくは５０ｐｇ／ｍＬ〜５００ｎｇ／ｍＬ、さらに好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜１００ｎｇ／ｍＬ、最も好ましくは１００ｐｇ／ｍＬ〜５０ｎｇ／ｍＬである。
（２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体）
本発明のＴＡＲＣの保存安定性向上方法において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、構成モノマーとして２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを有する限り特に限定されない。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体としては、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独の重合体であってもよく、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの共重合体であってもよい。他のモノマーは、疎水性側鎖、親水性側鎖、アニオン性側鎖、カチオン性側鎖、又は水素結合性側鎖を有することができる。疎水性側鎖及び親水性側鎖の両方を有していてもよい。
本発明のＴＡＲＣの保存安定性向上方法において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、構成モノマーとして２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを有する限り特に限定されない。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体としては、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン単独の重合体であってもよく、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの共重合体であってもよい。他のモノマーは、疎水性側鎖、親水性側鎖、アニオン性側鎖、カチオン性側鎖、又は水素結合性側鎖を有することができる。疎水性側鎖及び親水性側鎖の両方を有していてもよい。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンと他のモノマーとの構成比は、使用するモノマーの構造等によって異なるが、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンの含量が５モル％以上が好ましい。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、公知の合成方法に従って又は準じて製造したものを用いてもよいし、市販品、例えば日油株式会社製のＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）シリーズを用いてもよい。ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬシリーズが好ましく、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１０３、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ２０３、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ２０６（分子量約３０万）、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ４０５、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ５０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ７０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ８０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１００２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１２０１（分子量約４０万）、又はＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１３０１がより好ましい。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の重量平均分子量は、所望の性能が得られるならば、特に限定されるものではない。該分子量の下限は、例えば１０００、好ましくは２０００、より好ましくは５０００、最も好ましくは１００００である。該分子量の上限は、例えば２００００００、好ましくは１００００００、さらに好ましくは７０００００である。重量平均分子量は、ゲルパーミュエーションクロマトグラフィー等の方法により測定することができる。
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、例えば特開２００４−１８９６７８に示されるような公知の合成方法に従って又は準じて製造したものを用いてもよい。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーは、例えば日油株式会社より販売されており、当業者は任意のモノマーと重合して、必要な性質を有する重合体を製造することができる。また、例えば日油株式会社より販売されているＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）シリーズを用いてもよく、診断薬分野製品として販売されているＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬシリーズが好ましいが、これに限定されることはない。ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬシリーズは、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンモノマーに対して、様々なモノマーを共重合させた重合体である。親水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１００シリーズ、疎水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ２００シリーズ、負電荷を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ３００シリーズ、正電荷を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ４００シリーズ、水素結合性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ７００シリーズ、疎水性基を有するモノマーを共重合させたＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ８００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１０００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１１００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１２００シリーズ、ＬＩＰＩＤＵＲＥ−ＢＬ１３００シリーズが好ましい。さらに、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１０３、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ２０３、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ２０６（分子量約３０万）、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ４０５、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ５０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ７０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ８０２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１００２、ＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１２０１（分子量約４０万）、又はＬＩＰＩＤＵＲＥ（登録商標）−ＢＬ１３０１がより好ましい。
（ＴＡＲＣの吸着防止剤）
本発明のＴＡＲＣの吸着防止剤は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む。ＴＡＲＣを含む溶液を接触させる前に、保存容器に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加してもよく、ＴＡＲＣを含む溶液に吸着防止剤として２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加しておき、これを保存容器に添加してもよい。
本発明のＴＡＲＣの吸着防止剤は、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む。ＴＡＲＣを含む溶液を接触させる前に、保存容器に２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加してもよく、ＴＡＲＣを含む溶液に吸着防止剤として２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加しておき、これを保存容器に添加してもよい。
次に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、これらは本発明の範囲を限定するものではない。なお、実施例で使用した添加剤の製品名、成分名および販売元は以下のとおりである。
・Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬシリーズ、日油株式会社製
・アセタミン（登録商標）２４ 成分名：ココナットアミンアセテート、花王株式会社
・エマノーン（登録商標）１１１２ 成分名：ポリエチレングリコールモノラウレート、花王株式会社
・Ｂｒｉｊ（登録商標）３５ 成分名：ポリオキシエチレンラウリルエーテル、キシダ化学株式会社
・Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００ 成分名：ポリエチレングリコールモノーｐ−イソオクチルフェニルエーテル、キシダ化学株式会社
・ＭＥＧＡ−９ 成分名：ｎ−ノナノイルーＮ−メチルーＤ−グルカミン、株式会社同仁化学研究所
・ＣＨＡＰＳ 成分名：３−［（３−Ｃｈｏｌａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ］ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、株式会社同仁化学研究所
・Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬシリーズ、日油株式会社製
・アセタミン（登録商標）２４ 成分名：ココナットアミンアセテート、花王株式会社
・エマノーン（登録商標）１１１２ 成分名：ポリエチレングリコールモノラウレート、花王株式会社
・Ｂｒｉｊ（登録商標）３５ 成分名：ポリオキシエチレンラウリルエーテル、キシダ化学株式会社
・Ｔｒｉｔｏｎ（登録商標）Ｘ−１００ 成分名：ポリエチレングリコールモノーｐ−イソオクチルフェニルエーテル、キシダ化学株式会社
・ＭＥＧＡ−９ 成分名：ｎ−ノナノイルーＮ−メチルーＤ−グルカミン、株式会社同仁化学研究所
・ＣＨＡＰＳ 成分名：３−［（３−Ｃｈｏｌａｍｉｄｏｐｒｏｐｙｌ）ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｍｏｎｉｏ］ｐｒｏｐａｎｅｓｕｌｆｏｎａｔｅ、株式会社同仁化学研究所
≪実施例１：ガラスバイアルにおける保存安定性試験結果≫
ガラスバイアルにおけるＴＡＲＣの保存安定性を試験した。試験方法及び評価方法は以下のとおりである。保存液としては以下の組成の溶液を使用した。
・ＰＢＳ（ｐＨ７．２）
・１質量％ ＢＳＡ
・添加剤（濃度、製品名、種類は表１に記載）
ガラスバイアルにおけるＴＡＲＣの保存安定性を試験した。試験方法及び評価方法は以下のとおりである。保存液としては以下の組成の溶液を使用した。
・ＰＢＳ（ｐＨ７．２）
・１質量％ ＢＳＡ
・添加剤（濃度、製品名、種類は表１に記載）
（１）保存条件
各濃度のＴＡＲＣの液状保存液をガラス容器に０．５ｍＬずつ分注し、１０℃で１２時間保存した。対照として、ガラス容器に分注前の試料も測定に供した。ＴＡＲＣの濃度は、５００ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ／ｍＬ、及び１００００ｐｇ／ｍＬで試験した。
各濃度のＴＡＲＣの液状保存液をガラス容器に０．５ｍＬずつ分注し、１０℃で１２時間保存した。対照として、ガラス容器に分注前の試料も測定に供した。ＴＡＲＣの濃度は、５００ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ／ｍＬ、及び１００００ｐｇ／ｍＬで試験した。
（２）測定方法
２種類の抗体を使用するラテックス免疫比濁法により測定した。以下に試薬の組成および測定方法を示す。第一試薬と第二試薬を用い、日立自動分析装置により測定した。
・第一試薬
１００ｍＭ ＭＯＰＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）
５００ｍＭ ＮａＣｌ
０．５％ ＢＳＡ
・第二試薬
抗ヒトＴＡＲＣモノクローナル抗体感作ラテックス（２種類）
５ｍＭ ＭＯＰＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）
なお、抗ヒトＴＡＲＣモノクローナル抗体は、市販のＴＡＲＣ抗原を使用し、当業者周知の方法にて取得した。市販のＴＡＲＣ抗原には、ＣＣＬ１７， ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ， Ｈｕｍａｎ（ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、Ｈｕｍａｎ ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）（Ａｂｅｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．）があった。さらに、ＴＡＲＣ抗原に対してサンドイッチ測定が可能であるモノクローナル抗体の組み合わせを、当業者周知の方法にて選定した。抗ヒトＴＡＲＣモノクローナル抗体感作ラテックスは、特開２０１７−１８１３７７記載の方法を参考に調製した。
まず、各濃度のＴＡＲＣ液状保存液２．４μＬに、第一試薬を１２０μＬずつ加えて、３７℃で５分間加温した。その後、第二試薬を４０μＬずつ加えて攪拌した。その後５分間の吸光度変化を、主波長５７０ｎｍ、副波長８００ｎｍにて測定した。測定された吸光度の変化量を濃度既知の標準物質を測定して得られる検量線を用いてＴＡＲＣ濃度に換算した。
２種類の抗体を使用するラテックス免疫比濁法により測定した。以下に試薬の組成および測定方法を示す。第一試薬と第二試薬を用い、日立自動分析装置により測定した。
・第一試薬
１００ｍＭ ＭＯＰＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．５）
５００ｍＭ ＮａＣｌ
０．５％ ＢＳＡ
・第二試薬
抗ヒトＴＡＲＣモノクローナル抗体感作ラテックス（２種類）
５ｍＭ ＭＯＰＳ−ＮａＯＨ（ｐＨ７．０）
なお、抗ヒトＴＡＲＣモノクローナル抗体は、市販のＴＡＲＣ抗原を使用し、当業者周知の方法にて取得した。市販のＴＡＲＣ抗原には、ＣＣＬ１７， ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ（Ｓｈｅｎａｎｄｏａｈ Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｉｎｃ．）、ＣＣＬ１７／ＴＡＲＣ， Ｈｕｍａｎ（ＬｉｆｅＳｐａｎ Ｂｉｏｓｓｃｉｅｎｃｅ，Ｉｎｃ．）、Ｈｕｍａｎ ＴＡＲＣ（ＣＣＬ１７）（Ａｂｅｏｍｉｃｓ，Ｉｎｃ．）があった。さらに、ＴＡＲＣ抗原に対してサンドイッチ測定が可能であるモノクローナル抗体の組み合わせを、当業者周知の方法にて選定した。抗ヒトＴＡＲＣモノクローナル抗体感作ラテックスは、特開２０１７−１８１３７７記載の方法を参考に調製した。
まず、各濃度のＴＡＲＣ液状保存液２．４μＬに、第一試薬を１２０μＬずつ加えて、３７℃で５分間加温した。その後、第二試薬を４０μＬずつ加えて攪拌した。その後５分間の吸光度変化を、主波長５７０ｎｍ、副波長８００ｎｍにて測定した。測定された吸光度の変化量を濃度既知の標準物質を測定して得られる検量線を用いてＴＡＲＣ濃度に換算した。
（３）ＴＡＲＣ残存率（％）の算出
１０℃、１２時間保存後の各ＴＡＲＣ液状保存液のＴＡＲＣ濃度について、次式を用いて、ＴＡＲＣ残存率（％）を算出した。
１０℃、１２時間保存後の各ＴＡＲＣ液状保存液のＴＡＲＣ濃度について、次式を用いて、ＴＡＲＣ残存率（％）を算出した。
ＴＡＲＣ残存率（％）＝ガラス容器で１０℃、１２時間保存後の各ＴＡＲＣ液状保存液のＴＡＲＣ濃度（ｐｇ／ｍＬ）／ガラス容器分注前のＴＡＲＣ液状保存液のＴＡＲＣ濃度（ｐｇ／ｍＬ）×１００
（４）各条件において使用した添加剤、濃度を表１に、評価結果を表２に示した。なお、ＴＡＲＣ残存率（％）は３回の実験の平均値を元に算出した。
ＴＡＲＣ濃度が５００ｐｇ／ｍＬの場合、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加していない条件１では、１２時間経過後の残存率が０．０％となり、すべてのＴＡＲＣがガラス容器に吸着した、または構造が変化したと考えられた。これに対し、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体である、Ｌｉｐｉｄｕｒｅ―ＢＬ２０６を０．０１、０．０５％添加した条件２、３においては残存率が３０．１、３３．９％と改善された。さらにＬｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ２０６を０．１％添加した条件４では残存率は６０．３％、Ｌｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ２０６を０．５％、１．０％添加した条件５、６では残存率は７５％以上と、大幅に改善された。また、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体であって、さまざまな側鎖構造を有する化合物を０．１％添加した条件７〜１４においても、ＴＡＲＣ残存率は３２．３％〜８９．７％と、条件１に対して大幅に改善された。
ＴＡＲＣ濃度が２０００ｐｇ／ｍＬ、１００００ｐｇ／ｍＬの場合も同様にＴＡＲＣ残存率を評価した。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加していない条件１では、１２時間経過後の残存率が５．２％、１０．２％であったのに対して、本発明で見いだされた条件２〜１４では、５１．３％〜１００．８％と、ＴＡＲＣ残存率が大幅に改善された。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体であれば、共重合するモノマーが有する側鎖の性質に依らず、ＴＡＲＣ残存率が改善することが示された。
さらに、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有するＬｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ２０６に対して陽イオン性界面活性剤を併用した条件１５においても、条件１と比較してＴＡＲＣ残存率が大幅に改善された。また、同濃度のＬｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ２０６を単独で使用した条件４と比較して、界面活性剤を併用したほうが、ＴＡＲＣ残存率が高いという結果が得られた。
以上より、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体とＴＡＲＣとを共存させることで、ガラスバイアル保存時におけるＴＡＲＣの保存安定性が改善することが示された。これは、条件２〜１５において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の添加により、容器の壁面へのＴＡＲＣの吸着を防止できたため、または保存中のＴＡＲＣの構造変化を抑制できたためと考えられた。さらに、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体に対して任意の界面活性剤を併用することで、さらに高い効果が得られることが示唆された。
ＴＡＲＣ濃度が２０００ｐｇ／ｍＬ、１００００ｐｇ／ｍＬの場合も同様にＴＡＲＣ残存率を評価した。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加していない条件１では、１２時間経過後の残存率が５．２％、１０．２％であったのに対して、本発明で見いだされた条件２〜１４では、５１．３％〜１００．８％と、ＴＡＲＣ残存率が大幅に改善された。２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体であれば、共重合するモノマーが有する側鎖の性質に依らず、ＴＡＲＣ残存率が改善することが示された。
さらに、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有するＬｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ２０６に対して陽イオン性界面活性剤を併用した条件１５においても、条件１と比較してＴＡＲＣ残存率が大幅に改善された。また、同濃度のＬｉｐｉｄｕｒｅ−ＢＬ２０６を単独で使用した条件４と比較して、界面活性剤を併用したほうが、ＴＡＲＣ残存率が高いという結果が得られた。
以上より、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体とＴＡＲＣとを共存させることで、ガラスバイアル保存時におけるＴＡＲＣの保存安定性が改善することが示された。これは、条件２〜１５において、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の添加により、容器の壁面へのＴＡＲＣの吸着を防止できたため、または保存中のＴＡＲＣの構造変化を抑制できたためと考えられた。さらに、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体に対して任意の界面活性剤を併用することで、さらに高い効果が得られることが示唆された。
≪実施例２：プラスチック製点眼瓶における保存安定性試験結果≫
プラスチック製点眼瓶におけるＴＡＲＣの保存安定性を試験した。試験方法及び評価方法は以下のとおりである。
プラスチック製点眼瓶におけるＴＡＲＣの保存安定性を試験した。試験方法及び評価方法は以下のとおりである。
（１）保存条件
各濃度のＴＡＲＣの液状保存液をプラスチック製点眼瓶に０．５ｍＬ分注し、３７℃で２８日間、あるいは４℃で２８日間保存した。ＴＡＲＣの濃度は、５００ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ・BR>^ｍＬ、及び１００００ｐｇ／ｍＬで試験した。
各濃度のＴＡＲＣの液状保存液をプラスチック製点眼瓶に０．５ｍＬ分注し、３７℃で２８日間、あるいは４℃で２８日間保存した。ＴＡＲＣの濃度は、５００ｐｇ／ｍＬ、２０００ｐｇ・BR>^ｍＬ、及び１００００ｐｇ／ｍＬで試験した。
（２）測定方法
実施例１と同一の方法で測定した。
実施例１と同一の方法で測定した。
（３）ＴＡＲＣ残存率（％）の算出
３７℃で２８日間、あるいは４℃で２８日間保存後の各ＴＡＲＣの液状保存液のＴＡＲＣの濃度について、次式を用いて、ＴＡＲＣ残存率（％）を算出した。
３７℃で２８日間、あるいは４℃で２８日間保存後の各ＴＡＲＣの液状保存液のＴＡＲＣの濃度について、次式を用いて、ＴＡＲＣ残存率（％）を算出した。
ＴＡＲＣ残存率（％）＝点眼瓶で３７℃で２８日、あるいは４℃で２８日間保存後の各ＴＡＲＣ液状保存液のＴＡＲＣ濃度（ｐｇ／ｍＬ）／調製直後のＴＡＲＣ液状保存液のＴＡＲＣ濃度（ｐｇ／ｍＬ）×１００
（４）表１と同一の条件で検討を実施し、評価結果を表３、４に示した。なお、ＴＡＲＣ残存率（％）は３回の実験の平均値を用いて算出した。
ＴＡＲＣ濃度が５００ｐｇ／ｍＬの場合、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加していない条件１では、２８日経過後の残存率は４７．２％であった。一方、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加した条件２〜１５では、残存率は８３．９〜９６．１と高い値を維持した。同様に、ＴＡＲＣ濃度が２０００ｐｇ／ｍＬ、１００００ｐｇ／ｍＬの場合も、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加していない条件１に対して、本願で見いだされた２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加した条件２〜１５では、ＴＡＲＣ残存率が改善された。これは、条件２〜１５では、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の添加により、容器の壁面へのＴＡＲＣの吸着を防止できたため、または保存中のＴＡＲＣの構造変化を抑制できたためと考えられた。
ＴＡＲＣ濃度が５００ｐｇ／ｍＬの場合、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加していない条件１では、２８日経過後の残存率が６５．７％となり、低い結果となった。一方、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加した条件２〜１５では、残存率は８１．１〜９６．６％と高い値を維持した。同様に、ＴＡＲＣ濃度が２０００ｐｇ／ｍＬ、１００００ｐｇ／ｍＬの場合も、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加していない条件１に対して、本願で見いだされた２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を添加した条件２〜１５では、ＴＡＲＣ残存率が改善された。これは、条件２〜１５では、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体の添加により、容器の壁面へのＴＡＲＣの吸着を防止できたため、または保存中のＴＡＲＣの構造変化を抑制できたためと考えられた。
≪比較例１：ガラスバイアルにおける保存安定性試験結果≫
ガラスバイアルにおけるＴＡＲＣの保存安定性を試験した。保存液としては以下の組成の溶液を使用した。
・ＰＢＳ（ｐＨ７．２）
・１質量％ ＢＳＡ
・界面活性剤（濃度、製品名、種類は表５に記載）
添加剤として界面活性剤を使用したこと、及び保存時間を６時間としたこと以外は、実施例１と同様の手順で実験を行った。
ガラスバイアルにおけるＴＡＲＣの保存安定性を試験した。保存液としては以下の組成の溶液を使用した。
・ＰＢＳ（ｐＨ７．２）
・１質量％ ＢＳＡ
・界面活性剤（濃度、製品名、種類は表５に記載）
添加剤として界面活性剤を使用したこと、及び保存時間を６時間としたこと以外は、実施例１と同様の手順で実験を行った。
ＴＡＲＣ濃度が５００ｐｇ／ｍＬの場合、界面活性剤を添加していない条件１では、６時間経過後の残存率が４．４％となり、大部分のＴＡＲＣがガラス容器に吸着した、または構造が変化したと考えられた。これに対して、特定の構造を有する非イオン性界面活性剤、又は両性界面活性剤を添加した条件１６〜２０では、６時間経過後の残存率が０．６％〜７．８となり、界面活性剤を添加していない条件１と比較し、残存率は改善しなかった。同様に、ＴＡＲＣ濃度が２０００ｐｇ／ｍＬ、１００００ｐｇ／ｍＬの場合も、界面活性剤を添加していない条件１に対して、特定の構造を有する非イオン性界面活性剤、又は両性界面活性剤を添加した条件１６〜２０において、ＴＡＲＣ残存率は改善しなかった。
したがって、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、比較例１で使用した特定の構造を有する非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤よりも、良好なＴＡＲＣの保存安定性向上効果を有すると考えられた。特に条件２０は、特許文献２に示された化合物を添加しているが、検討したすべてのＴＡＲＣ濃度において、保存安定性向上の効果は認められなかった。
したがって、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体は、比較例１で使用した特定の構造を有する非イオン性界面活性剤および両性界面活性剤よりも、良好なＴＡＲＣの保存安定性向上効果を有すると考えられた。特に条件２０は、特許文献２に示された化合物を添加しているが、検討したすべてのＴＡＲＣ濃度において、保存安定性向上の効果は認められなかった。
本発明によれば、保存安定性の高いＴＡＲＣ含有組成物、特に、ＴＡＲＣ含有校正用試料を提供することができる。
Claims (20)
- ＴＡＲＣ（Ｔｈｙｍｕｓ ａｎｄ ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ−ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｃｈｅｍｏｋｉｎｅ）を含む組成物であって、
ＴＡＲＣ、及び
２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含み、そして
液状である、前記組成物。 - ＴＡＲＣを測定するための校正用試料溶液である、請求項１に記載の組成物。
- 保存容器に充填されている、請求項１又は２に記載の組成物。
- 保存容器が、プラスチック又はガラスである、請求項３に記載の組成物。
- ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬである、請求項１〜４のいずれかに記載の組成物。
- 前記重合体の濃度が、前記組成物に対して、０．００１質量％〜５質量％である、請求項１〜５のいずれかに記載の組成物。
- 前記重合体の重量平均分子量が、１０００〜２００００００である、請求項１〜６のいずれかに記載の組成物。
- ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に、３７℃で２８日間、プラスチック容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が、８０％以上である、請求項１〜７のいずれかに記載の組成物。
- ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に、４℃で２８日間、プラスチック容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が、８０％以上である、請求項１〜８のいずれかに記載の組成物。
- ＴＡＲＣの濃度が、前記組成物に対して５００ｐｇ／ｍＬの場合に１０℃で１２時間、ガラス容器において保存した後のＴＡＲＣの残存率が３０％以上である、請求項１〜９のいずれかに記載の組成物。
- 前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、請求項１〜１０のいずれかに記載の組成物。
- 請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物を使用する、ＴＡＲＣの測定方法。
- 請求項１〜１１のいずれかに記載の組成物を含む、ＴＡＲＣの測定キット。
- ２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を含む溶液にＴＡＲＣを接触させる工程を含む、ＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
- 前記ＴＡＲＣの濃度が、前記溶液に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬとなるように調整する工程を含む、請求項１４に記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
- 前記重合体の濃度が、前記溶液に対して、０．００１質量％〜５質量％である、請求項１４又は１５に記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
- 前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、請求項１４〜１６のいずれかに記載のＴＡＲＣの保存安定性向上方法。
- ＴＡＲＣを含む溶液中のＴＡＲＣの保存安定化剤であって、２−メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリンを構成単位として有する重合体を有効成分として含有する前記保存安定化剤。
- 前記ＴＡＲＣを含む溶液中のＴＡＲＣの濃度が、前記溶液に対して、１０ｐｇ／ｍＬ〜１μｇ／ｍＬである、請求項１８に記載の保存安定化剤。
- 前記重合体の重量平均分子量が、１００００〜７００００である、請求項１８又は１９に記載の保存安定化剤。
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