JP5595268B2 - メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満又は糖尿病前症の治療的処置方法 - Google Patents
メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満又は糖尿病前症の治療的処置方法 Download PDFInfo
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Description
本発明は、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症若しくはその代謝状態又は2型糖尿病を処置する方法、より詳細には、患者の中枢神経系内、とりわけ中枢神経系の視床下部内でのノルアドレナリン作動性ニューロンに対するドパミン作動性ニューロンの活動比率を高める医薬組成物を患者に投与することによる、メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症若しくはその代謝状態又は2型糖尿病を処置する方法を対象とする。
肥満(肥満度指数がおよそ>30kg/m2として一般に定義される)は、高インスリン血症、インスリン抵抗性、糖尿病、高血圧症及び脂質異常症などの様々な病的状態を伴うことが多い。こうした状態のそれぞれが、心血管性疾患のリスクを助長する。
a.心血管性疾患を伴う内皮機能障害の治療、
b.高血圧症、血管の炎症促進状態及び凝固促進状態の同時治療。炎症促進状態の血液マーカーの例としては、C反応性タンパク質、血清アミロイドAタンパク質、インターロイキン6、インターロイキン1、腫瘍壊死因子α、ホモシステイン及び白血球数が挙げられるが、これらに限定されない。凝固促進状態の血液マーカーの例としては、ヘマトクリット粘度(hematocrit viscosity)、赤血球凝集、プラスミノーゲン活性化因子阻害因子1、フィブリノーゲン、フォンウィルブランド因子(van Willebrand factor)、第VII因子、第VIII因子及び第IX因子が挙げられるが、これらに限定されない、
c.高血圧症、血管の炎症促進状態又は凝固促進状態のうち少なくとも2つの同時治療、及び
d.高血圧症、血管の炎症促進状態又は凝固促進状態のうち少なくとも1つの治療。
本発明は、肥満、2型糖尿病、糖尿病前症、メタボリックシンドローム、心代謝リスク、心血管性疾患、動脈硬化症及びアテローム性硬化症などの代謝障害(その主要素(本明細書に定義のとおり、後述部分を参照)を含む)を治療するための、ドパミン及びノルエピネフリンの神経生理及び神経病理を活用する新規且つ改善された方法であって、こうした効果をもたらすために、非特異的なリガンド−受容体相互作用ではなく、ニューロンの活動の特異的な変化の誘導を標的とする方法である。本発明は、代謝障害を治療するためにドパミン及びノルエピネフリンの神経化学に影響を及ぼす方法を採用している従来のアプローチに反するか、その反対であるか、及び/又はそれとはまったく異なり有利なものである。加えて、本発明は、メタボリックシンドローム、心代謝リスク及び心血管性疾患などいくつかの特定の代謝障害並びにその主要素を治療するためにドパミン及びノルエピネフリンの神経生理に影響を及ぼす独特な新規の方法についての最初の記載である。中枢神経系の活動は、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満及び糖尿病前症などの代謝障害並びに代謝障害の主要素において顕著な役割を果たしていると思われる。しかしながら、こうした疾患について、相互に関係させた特定の様式でドパミン作動性及びノルアドレナリン作動性の両方のニューロンの活動を考慮する、ニューロンの活動に基づく処置は存在しない。本発明の基礎である、ドパミン作動性ニューロンの活動を高めノルアドレナリン作動性ニューロンの活動(本明細書に定義のとおり)を高める方法により代謝障害(代謝障害の主要素を含む)を最も効果的に処置できたということは、これまでに記載されたことがなかった。こうした方法は、以下を含むいくつかの特徴的且つ独特な属性を有する:a)相乗的に作用して代謝障害及びそのk202441/US001ey要素を低減させることができること、b)ドパミン作動性ニューロンの活動を高めるか、又はノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を低下させるかのいずれかで代謝障害又はその主要素の低減をもたらすように使用される薬剤の用量を低下させることにより、そのような薬剤の厄介な副作用を低減させることが可能であること、及び/又はc)こうした処置に対する脱感作、代償又は反作用が最小限に抑えられていること。当技術分野で必要なのは、このような特徴的な方式でドパミン作動性及びノルアドレナリン作動性のニューロンの活動に対処する、こうした疾患、障害及びその主要素の処置である。本発明は、そのような必要性に対する回答であると思われる。
全般には、本発明の目的は、高血糖、糖化ヘモグロビンA1c(HbA1c)、高インスリン血症、耐糖能障害、インスリン抵抗性、高グリセリド血症及び体脂肪蓄積レベルのうち少なくとも1つを、そのような処置を必要とする、ヒトを含む脊椎動物対象において低減させる追加的な改善された方法を提供することである。本発明の別の目的は、2型糖尿病、メタボリックシンドローム、糖尿病前症及び肥満など、及び代謝障害の主要素(本明細書で定義するとおり)など、少なくとも1つの代謝障害(本明細書で定義するとおり)を低減させる追加的な改善された方法を提供することである。本発明のさらに別の目的は、心代謝リスク、動脈硬化症及び血管性疾患(心血管性疾患など)及びその進行のうち少なくとも1つを低減させる方法を提供することである。
以下のポイントは、本発明の新規の特徴をより詳細に説明する。
(A)シナプス前及びシナプス後のドパミン受容体を両方とも刺激するドパミンD2受容体作動薬は、シナプス後D2受容体を刺激するであろうがシナプス前ドパミン放出を減少させるであろうから、この作動薬は、シナプス後D2刺激を打ち消す傾向があると考えられる。本発明の一側面は、シナプス後D2受容体を優先的に、又は、シナプス前受容体に対するD2作動薬効果(シナプスのドパミン濃度を低下させる)を打ち消すか又は低減させると考えられる別の薬剤との併用で刺激し、その結果、ドパミン作動性ニューロンの活動の望ましい増加に対する脱感作、代償又は同時に生じる反作用を低減させることに関する。したがって、ノルアドレナリンに対するドパミンの活動比率の向上を必要とする対象にドパミンD2受容体作動薬を導入又は供給するというだけでは、直前に述べたように、ドパミン作動性のシナプス後刺激の脱感作、代償又は同時に生じる減衰を亢進せずにその正味の効果がドパミン作動性ニューロンの活動を高めること(例えば、シナプスのドパミン濃度が低下するとしてもそれを最小限に抑えること)にならない限り、本発明は完全には説明されない。D2作動薬を提示することと、ドパミン作動性ニューロンの活動を上昇させることとは、2つの別個の作業である。神経化学剤と神経化学効果とのこの違いをさらに詳述するために、本発明の一態様は、実にシナプス前ドパミンD2受容体拮抗薬を使用して、それによりシナプスのドパミン放出[D2受容体へのシナプス前ドパミン結合はドパミン放出を阻害する]及びドパミン作動性ニューロンの活動を高めることである。ドパミン作動性ニューロンの活動の上昇をさらに促進又は増大させるために、このシナプス前D2受容体拮抗薬をドパミンD2シナプス後受容体作動薬にさらに加えることもできよう。さらに、ドパミン作動性ニューロンの活動の上昇をもたらすために、シナプス後ドパミン受容体作動薬の用量、ひいては脱感作又は反作用という有害作用の可能性を最小限に抑えながら、シナプス後ドパミン受容体作動薬を、シナプスのドパミン濃度を上昇させてドパミン作動性ニューロンの活動の上昇を最大化させる薬剤と併用してもよい。
(B)第2の同様の例は、ノルアドレナリン作動性のα2受容体作動薬を用いることである。こうした化合物は、シナプス後α2部位(そこでは該化合物は、ノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を刺激するように機能する)及びシナプス前α2受容体(そこでは該化合物は、ノルエピネフリン放出を阻害し、ノルエピネフリンニューロンの活動を低下させるように機能する)に結合する。本発明の一側面は、シナプス前α2部位の刺激を用いて、ノルエピネフリンの放出及び活動を低減させ、それにより代謝を改善させる。多くの場合、本発明において使用する所与の化合物の相殺効果は、利用される用量では望ましい効果は維持されるが該化合物(単数又は複数)の相殺効果又は制限効果は維持されないように単に用量を調節することにより、該化合物の有益な効果と切り離すことができる。
1.ドパミンニューロン及びノルエピネフリンニューロンの再取込み阻害薬である少なくとも1つの化合物+何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動の低下をもたらす少なくとも1つの他の化合物。ドパミン及びノルエピネフリン再取込み阻害薬化合物の例としては、ブプロピオン、マジンドール、ノミフェンシン、テソフェンシン、シブトラミン及びメチルフェニデートが挙げられる。
2.ドパミン及びノルエピネフリン放出促進薬である少なくとも1つの化合物+何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動の低下をもたらす少なくとも1つの化合物。ドパミン及びノルエピネフリン放出促進薬である化合物の例は、アンフェタミン及びメタンフェタミンである。
3.所与の用量では選択的ドパミン再取込み阻害薬であり、そのような所与の用量ではノルエピネフリン再取込み阻害が一切ないか、又は実質的に欠けている、少なくとも1つの化合物。何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物は併用してもしなくてもよい。選択的ドパミン再取込み阻害薬の例は、GBR12909、GBR12935及びGBR12783である。
4.少なくとも1つのドパミンD2受容体作動薬+ドパミン自己受容体拮抗薬。何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動の低下をもたらす少なくとも1つの他の化合物は併用してもしなくてもよい。ドパミン自己受容体拮抗薬の例は、AJ76である。
5.少なくとも1つのドパミンシナプス後受容体作動薬+ドパミン自己受容体拮抗薬。何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動の低下をもたらす少なくとも1つの他の化合物は併用してもしなくてもよい。
6.脳由来神経栄養因子(BDNF)又はL−DOPAなどドパミンの合成又は放出の刺激薬として作用することにより、又は、例えば、モノアミン酸化酵素阻害薬B(例えばデプレニル)若しくはドパミンモノオキシゲナーゼ阻害薬など、シナプスのドパミン分解の阻害薬として作用することにより、又は選択的ドパミン再取込み阻害薬若しくはシナプス前ドパミン自己受容体拮抗薬として作用することによりドパミンニューロンの活動を高める少なくとも1つの化合物+何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動の低下をもたらす少なくとも1つの他の化合物。
7.ドパミンD2受容体作動薬として作用する少なくとも1つの化合物+ドパミンのシナプスでの濃度を高めることにより中枢でのドパミンニューロンの活動を高める化合物。何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物は併用してもしなくてもよい。
8.ドパミンD1受容体作動薬として作用する少なくとも1つの化合物+ドパミンのシナプスでの濃度を高めることにより中枢でのドパミンニューロンの活動を高める化合物。何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物は併用してもしなくてもよい。
9.シナプス後ドパミン受容体作動薬として作用する少なくとも1つの化合物+ドパミンのシナプスでの濃度を高めることにより中枢でのドパミンニューロンの活動を高める化合物。何らかの手段により中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物は併用してもしなくてもよい。
10.ドパミンD1又はD2受容体作動薬である少なくとも1つの化合物+ノルエピネフリンの合成阻害薬(例えばドパミンβヒドロキシラーゼ阻害薬)若しくは放出阻害薬として作用することにより、或いは、ノルエピネフリン再取込み刺激薬、又は、細胞若しくはシナプスのノルエピネフリン分解刺激薬として作用することによりノルエピネフリンのシナプスでの濃度を低下させることで中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物。
11.何らかの手段により中枢でのドパミンニューロンの活動を高める少なくとも1つの化合物+ノルエピネフリンの合成又は放出の阻害薬(例えばドパミンβヒドロキシラーゼ阻害薬)として作用することにより、或いは、ノルエピネフリン再取込み刺激薬、又は、シナプス前細胞若しくはシナプスのノルエピネフリン分解刺激薬として作用することによりノルエピネフリンのシナプスでの濃度を低下させることで中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物。
12.何らかの手段により中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物、及び/又は、ドパミンD1又はD2受容体作動薬として作用することによる以外の何らかの手段により中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動を高める少なくとも1つの化合物。
13.代謝障害を低減させる最大効果の半分以下を引き出す用量で投与されるドパミンD1又はD2受容体作動薬である少なくとも1つの化合物+何らかの手段により中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物。
14.シナプス前ドパミン作動性ニューロン由来の、中枢でのシナプスのドパミン濃度を高める少なくとも1つの化合物、及び、中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物。
15.シナプス前ノルアドレナリン作動性ニューロン由来の、シナプスのノルエピネフリン濃度を低下させることにより中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物、及び、脱感作又は反作用を生じさせずに中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動を高める少なくとも1つの化合物。
16.中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動を高める、ドパミンD1又はD2作動薬ではない少なくとも1つの化合物、及び/又は、中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物。
17.中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動を高める少なくとも1つの化合物、及び/又は、中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させる少なくとも1つの化合物。
1.効力の増加:中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動を高めるのに用いられる方法+中枢でのノルアドレナリン作動性の活動を低下させるのに用いられる方法の相乗的な、又は増大する効果は、代謝障害を低減させるため、とりわけ複数の代謝障害を同時に低減させるための、ドパミン受容体作動薬療法又はドパミン/ノルエピネフリン再取込み阻害薬又は放出刺激薬療法の最大耐量及び最大有効用量よりはるかに強力である。結果として、代謝障害を低減させるためのこうした本発明の方法の効果は、実際にはドパミン受容体作動薬療法を用いては達成できない。この非常に改善された比較的な効力のいくつかの例を、追って例の項に記載する。
2.有害作用プロファイルの減少:本発明の相乗的又は相加的な効果は、ドパミン作動性ニューロンの活動を高め、又はノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を低下させて望ましい代謝的効果をもたらすために使用される薬剤の用量の減少を可能にする。そのような薬剤の用量(単数又は複数)が減少することにより、有害な副作用の可能性及びその発生が低下する。ドパミン作動性ニューロンの活動を高める高用量の薬剤、とりわけドパミン受容体作動薬は、多くの対象にとって長期療法を非実際的なものとしかねない厄介な副作用を伴うため(Cincotta AHら、Exp Opin Invest Drugs、1999、10巻、1683ページ)、そのような方法は、そうしたドパミン作動薬療法の利益を、従来の、効果のない、又は効果が低下する低用量で生じさせることにより、高用量の場合の厄介な副作用を回避することを可能にする。ドパミン作動性ニューロンの活動を高める可能性があり、単一の処置として何らかの代謝的効果をもたらすために必要と考えられるドパミン/ノルエピネフリン再取込み阻害薬などの高用量の薬剤は、代謝障害を処置するためのその実際的及び有効な使用を妨げる望ましくない有害作用をもたらすことが周知であり、こうした有害作用は、このような薬剤の用量を減らし、そのような療法をノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を低下させる薬剤と組み合わせることにより、代謝的効果を維持又はさらには改善しながら、回避できる。この方法の例は、シナプス後ドパミン受容体作動薬又はドパミン及びノルエピネフリンの再取込み阻害薬を、ノルアドレナリン作動性ニューロンの活動を低下させる化合物と共に使用することであると考えられ、内因性シナプスのドパミン濃度を高める薬剤は併用してもしなくてもよい。
3.反作用の低減:本発明は、内因性ドパミン放出の減少により引き起こされる問題を回避するものであるが、こうした放出減少は、ドパミンD2受容体作動薬がシナプス前ドパミン自己受容体に結合し、それにより代謝性疾患を治療するうえでのその有効性を遮断する結果である。
脱感作の低減:本発明の重要な利点は、本明細書で定義するように、脱感作の回避である。従来の神経調節治療、とりわけ、ドパミンD2受容体作動薬又はD1受容体作動薬の使用は、ニューロンの活動が薬剤の施用に対して「脱感作」されるようになり、最終的にはこうした治療の無効性につながる結果を招く。これに対し、本発明は、ノルアドレナリン作動性ニューロンを阻害する方法に伴うこの効果を増強させながら、ドパミン作動性ニューロンの刺激の脱感作を最小限に抑え、ひいては治療を高度に有効にする。脱感作は、ドパミンD2受容体又はD1受容体作動薬の完全な回避又は用量使用の減少(ゼロ乃至中程度[単独での最大の代謝利益の50%未満]をもたらす用量に)により低減される。本発明は、ブロモクリプチンなどのドパミンD2受容体作動薬又はドパミンD1受容体作動薬で観察される代謝的効果の脱感作の可能性を、ドパミン作動性ニューロンの活動を高めるためのそうした作動薬の使用を完全に排除するか、又はその用量を減らす(脱感作を最小限に抑え、若しくは事実上排除するレベル、また、単独では無効であるレベルまで)かのいずれかにより、低減させる。好ましくは、この介入の正味の効果は、ノルアドレナリンニューロンに対するドパミンニューロンの活動の長期的な上昇として、効力を失うことなく残ることになり、このことは、本発明にとってもう1つの決定的に重要な構成要素である。
一態様では、本発明の方法は、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満及び/又は糖尿病前症などの代謝障害(代謝障害の主要素を含む)のための治療を必要とする対象に、(1)前記対象における中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を刺激する少なくとも1つの化合物と、(2)前記対象における中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下を刺激する少なくとも1つの化合物とを含む医薬組成物を投与することを含む。代替的な態様では、この医薬組成物は、中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を刺激すると共に中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下も刺激する単一の化合物を含んでもよい。それぞれが、中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を同時に刺激し、並びに中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下を刺激する能力を有する2、3、4又はそれを超えるそのような化合物を該医薬組成物中で使用できることも企図している。しかしながら、すべての態様において、視床下部内のノルアドレナリン作動性ニューロンに対するドパミン作動性ニューロン活動比率は増加する。
a.心血管性疾患を伴う内皮機能障害又は酸化促進状態の処置、
b.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態及び酸化促進状態の同時処置。炎症促進状態の血液マーカーの例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:C反応性タンパク質、血清アミロイドAタンパク質、インターロイキン6、インターロイキン1、腫瘍壊死因子α、ホモシステイン及び白血球数。凝固促進状態の血液マーカーの例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない:ヘマトクリット粘度(hematocrit viscosity)、赤血球凝集、プラスミノーゲン活性化因子阻害薬1、フィブリノーゲン、ファンウィルブランド因子(van Willebrand factor)、第VII因子、第VIII因子及び第IX因子、
c.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態又は酸化促進状態のうち少なくとも2つの同時処置、及び
d.高血圧症、血管の炎症促進状態又は凝固促進状態のうち少なくとも1つの処置。
概要
メタボリックシンドローム、肥満、糖尿病前症又は2型糖尿病を呈する4つの異なる動物群を試験する。各疾患群内で、動物を4つの異なる処置群の1つに無作為に割り当て、対照としての生理食塩水、中枢でのドパミンニューロンの活動活性化薬(単数又は複数)、中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動阻害薬(単数又は複数)又は中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動活性化薬及び中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動阻害薬の両方である分子実体(単数又は複数)のいずれかで、それぞれ処置する。
緒言
GBR12909(1−(2−[ビス(4−フルオロフェニル)メトキシ]エチル)−4−(3−フェニルプロピル)ピペラジンジヒドロクロリド)は、特異的なドパミン再取込み阻害薬である。GBR12909の全身投与は、中枢神経系におけるノルアドレナリン作動性ニューロンに対するドパミン作動性ニューロンの活動を高めることができる。試験は、肥満で糖尿病のマウス(ob/ob系)における血糖値及び血漿遊離脂肪酸値に対するGBR12909の効果を定量するために実施した。ob/obマウスは、当該遺伝子の変異の結果、機能するレプチンが欠損していることにより、食欲過剰で肥満しており、インスリン抵抗性で、糖尿病及び異脂肪血症である。このマウスを飢餓状態又はカロリー制限下に置くと、血漿遊離脂肪酸値の上昇を引き起こし、このことは、長期にわたり糖尿病を悪化させるように機能する可能性がある。この動物モデルは、さらに、その代謝異常の結果として、腎臓疾患、肝脂肪変性疾患、脳血管性疾患及び心血管性疾患も呈する。
1日12時間の光周期で維持し、1ケージ当たり1匹を収容し、自由に食餌を摂れるようにした肥満で糖尿病の雌(ob/ob)のマウス(体重はおよそ33g)の異なる群を無作為化して、体重1kg当たり30mgの用量で、特異的なドパミン再取込み阻害薬GBR12909(n=5〜7)又はビヒクル(対照群、n=5〜7)のいずれかで1日1回14日間処置した。試験15日目、最後の処置のおよそ24時間後に動物を屠殺し、血糖値及び血漿遊離脂肪酸値及びトリグリセリド値の分析用に血液試料を採取した。対照と比較して、GBR12909処置では、血糖は455+/−50mg/dlから145+/−25mg/dlに低下した。対照と比較して、GBR12909処置では、血漿遊離脂肪酸値は780+/−40μMから450+/−20μMに低下した。対照と比較して、GBR12909処置では、最終的な体重は42+/−2gから28+/−0.5gに、血漿トリグリセリド値はおよそ32%低下した。
本試験では、シナプスのドパミン濃度を選択的に高めることによりノルアドレナリンニューロンに対するドパミンニューロンの活動比率を高める特異的なドパミン再取込み阻害薬GBR12909を用いて肥満で糖尿病の動物を処置する結果、2型糖尿病、肥満及びメタボリックシンドロームが改善されることが実証される。
導入
GBR12909は、特異的なドパミン再取込み阻害薬である。この薬を使用すると、中枢神経系におけるノルアドレナリン作動性ニューロンに対するドパミン作動性ニューロンの活動を高めることができる。しかし、GBR12909をクロニジン(シナプス前α2部位に対する優先的な親和性を有するノルアドレナリン作動性のα2受容体作動薬)と併用することにより、中枢神経系におけるノルアドレナリンニューロンに対するドパミンニューロンの活動比率をさらに高めることが可能である。試験は、ob/obマウスにおける血糖値に対するGBR12909及びクロニジンの相互作用効果を定量するために実施した。
軽度の糖尿病を有する肥満で糖尿病の雌のob/obマウス(体重はおよそ28g)を、1日14時間の光周期で維持し、1ケージ当たり1匹を収容し、自由に食餌を摂れるようにした。この動物の異なる群を無作為化して、体重1kg当たりおよそ20mgの用量の特異的なドパミン再取込み阻害薬GBR12909(n=4)、又はおよそ0.1mg/kgの用量のクロニジン(n=5)、これらと同じ用量のGBR12909+クロニジン(n=3)又はビヒクル(対照群、n=5〜7)のいずれかで1日1回14日間処置した。試験15日目、最後の処置のおよそ24時間後に動物を屠殺し、血糖値の分析用に血液試料を採取した。対照と比較して、GBR12909処置では血糖に対して効果がなく(202+/−41から221+/−31mg/dl)、クロニジンでも同様に効果がなかった(202+/−41対250+/−35mg/dl)が、GBR12909+クロニジンでは、血糖値は202+/−41から121+/−15mg/dlに低下した。
この試験では、ノルアドレナリン作動性ニューロンに対するドパミン作動性ニューロンの活動比率を高める結果(この場合には、シナプス前α2受容体の刺激によりシナプスのドパミンのシナプス前ドパミン再取込みを阻害すること+ノルアドレナリン放出を低下させることにより)、高血糖症及び2型糖尿病を改善する相乗効果がもたらされることが示される。この有望な相互作用効果は、投与されることになる化合物の有効用量を潜在的に低下させることを可能にし、それにより、ひいては対象に対するこうした化合物の用量依存性の副作用を低減させることもできる。
導入
アンフェタミンは、選択的なシナプス前ドパミン放出促進薬である。この薬物は、シナプス前ノルアドレナリン作動性の放出促進薬としても作用するが、用量を高くすると、代謝を改善するドパミン再取込み阻害活性の効果を打ち消すことになる。しかし、ドパミンD2受容体作動薬を追加すると、アンフェタミンに誘導されてシナプスのノルアドレナリン濃度が上昇しそうになってもそれを抑えるように作用することから、アンフェタミン又はD2受容体作動薬単独より代謝性疾患に対してより明白な望ましい効果をもたらすはずである。試験は、肥満で糖尿病のマウス(ob/ob系)において、低用量のアンフェタミン(3mg/kg)が、ドパミンD2受容体作動薬のブロモクリプチン(用量5〜<10mg/kg)を併用した場合と併用しない場合とで、体重増加、血糖値、血漿遊離脂肪酸値及びトリグリセリド値に及ぼす効果を定量するために実施した。この用量でのブロモクリプチン処置はこの動物における摂食、体重又は血糖に対し効果を及ぼさないことは、文献においてこれまでに実証されている(Life Sciences、61巻、951ページ、1997)。ob/obマウスは、当該遺伝子の変異の結果、機能するレプチンが欠損していることにより、食欲過剰で肥満しており、インスリン抵抗性で、糖尿病及び異脂肪血症である。このマウスを飢餓状態又はカロリー制限下に置くと、血漿遊離脂肪酸値の上昇を引き起こし、このことは、長期にわたり糖尿病を悪化させるように機能する可能性がある。
1日12時間の光周期で維持し、1ケージ当たり1匹を収容し、自由に食餌を摂れるようにした、肥満で糖尿病の雌のob/obマウス(体重はおよそ33g)を無作為化して、体重1kg当たり3mgの用量の選択的ドパミン再取込み阻害薬アンフェタミン(n=5〜7)又はアンフェタミン(3mg/kg)+ブロモクリプチン(5〜<10mg/kg、n=5〜7)又はビヒクル(対照群、n=5〜7)のいずれかで1日1回14日間処置した。試験15日目、最後の処置のおよそ24時間後に動物を屠殺し、血糖値、血漿遊離脂肪酸値及びトリグリセリド値の分析用に血液試料を採取した。この試験において採用した用量のブロモクリプチン処置では、対照のob/obマウスと比較して、血糖又は体重が低下しないことが示された。対照と比較して、アンフェタミンでは、血糖値は422+/−46mg/dlから348+/−22mg/dlに低下したが、アンフェタミン+ブロモクリプチン処置では、血糖は422+/−46mg/dlから250+/−20mg/dlに低下した。対照と比較して、アンフェタミン処置では、血漿トリグリセリド値は175+/−21mg/dlから70+/−7mg/dlに低下したが、アンフェタミン+ブロモクリプチン処置では、血漿トリグリセリド値はさらに60+/−4mg/dlに低下した。対照と比較して、アンフェタミン処置では、血漿遊離脂肪酸値は900+/−100μMから510+/−30μMに低下したが、アンフェタミン+ブロモクリプチン処置では、血漿トリグリセリド値はさらに495+/−25mg/dlに低下した。アンフェタミンは、最終的な体重に対して効果を及ぼさなかったが、アンフェタミン+ブロモクリプチンでは、最終的な体重は44+/−1gから39=/−1.5に低下した。
これらの知見から、シナプスのドパミン濃度を選択的に高めることにより(この場合には、ドパミン再取込みを優先的にもたらす用量の混合型のドパミン/ノルアドレナリン再取込み阻害薬を、アンフェタミンの影響を低下させてシナプスのノルアドレナリンを増加させることができるドパミンD2受容体作動薬と併用して、ドパミンを放出させた後、シナプス前ニューロン中へのその再取込みを阻害することにより)ノルアドレナリンニューロンに対するドパミンニューロンの活動比率を高めると、2型糖尿病、脂質異常症、及び、メタボリックシンドロームの指標を改善できることが示される。さらに、これら2つの化合物の相互作用効果は、糖尿病、肥満及びメタボリックシンドロームを改善するうえで相乗的である。この有望な相互作用効果は、化合物の有効用量を低下させることを可能にし、それにより、こうした化合物が対象に対して副作用をもつとしても、それを低減させることもできる。こうした結果は、ノルアドレナリンニューロンに対するドパミンニューロンの活動比率を高めることにより代謝性疾患を改善する、混合型のドパミン/ノルアドレナリン再取込み阻害及びドパミンD2作動薬活性の相乗的相互作用をさらに実証するものである。
導入
フザリン酸は、ノルアドレナリン作動性ニューロン中でのノルアドレナリン合成を減少させるドパミンβヒドロキシラーゼ阻害薬である。この薬物はドパミン作動性ニューロン中には存在しないため、そこではそのような効果を発揮しない。SKF38393は、ノルアドレナリン作動性ニューロンに対して目立った影響を及ぼさないシナプス後ドパミンD1受容体作動薬である。試験は、ob/obマウスにおける体脂肪蓄積レベル、及び、血糖値及び血漿トリグリセリド値に対するフザリン酸+SKF38393の相互作用効果を定量するために実施した。ob/obマウスは、当該遺伝子の変異の結果、機能するレプチンが欠損していることにより、食欲過剰で肥満しており、インスリン抵抗性で、糖尿病及び異脂肪血症である。
1日14時間の光周期で維持し、1ケージ当たり1匹を収容し、自由に食餌を摂れるようにした、肥満で糖尿病の雌のob/obマウス(体重はおよそ33g)を無作為化して、フザリン酸(15mg/kg、n=6〜8)、SKF38393(10mg/kg、n=6〜8)、フザリン酸(15mg/kg)及びSKF38393(10mg/kg)の両方(n=6〜8)又はビヒクル(対照群、n=6〜8)のいずれかで1日1回14日間処置した。試験15日目、最後の処置のおよそ24時間後に動物を屠殺し、血糖値、血漿遊離脂肪酸値及びトリグリセリド値の分析用に血液試料を採取した。対照と比較して、フザリン酸では、血糖は380+/−30mg/dlから430+/−30mg/dlに上昇し、SKF38393では血糖は290+/−55mg/dlに低下した。しかし、フザリン酸+SKF38393では、血糖は180+/−20mg/dlに低下した。フザリン酸処置では、血漿トリグリセリド値は155+/−15mg/dlから170+/−27mg/dlに上昇したが、SKF38393では血漿トリグリセリド値は130+/−7mg/dlに低下し、フザリン酸+SKF38393処置では、血漿トリグリセリド値は115+/−4mg/dlに低下した。フザリン酸もSKF38393も、後腹膜の脂肪体の重量に対してはいずれも一切効果を及ぼさなかった(対照の値727+/−25mgに対し、それぞれ735+/−43mg及び735+/−50mg)が、フザリン酸+SKF38393の併用では、後腹膜の脂肪体の重量は680+/−25mgに低下した。
これらの知見から、シナプス後ドパミンD1受容体を刺激すること+ドパミンβヒドロキシラーゼのステップでノルアドレナリンの合成を阻害することによりノルアドレナリンニューロンに対するドパミンニューロンの活動比率を高めると、2型糖尿病、肥満及びメタボリックシンドロームを改善できることが示される。さらに、これら2つの化合物の相互作用効果は、糖尿病、肥満及びメタボリックシンドロームを改善するうえで相乗的である。この有望な相互作用効果は、化合物の有効用量を低下させることを可能にし、それにより、こうした化合物が対象に対して用量依存性の副作用をもつとしても、それを低減させることもできる。
この例は、シナプス後ドパミン作動薬+ドパミンβヒドロキシラーゼ阻害薬が、高脂肪食を与えられた高血圧のSHRラットの代謝障害に及ぼす影響を実証するものである。雄のSHRラットを1日14時間の光周期で維持し、高脂肪食(脂肪由来のエネルギーが60%、重量1グラム当たり5.24kcal)を3週間与えてから、異なる群に分けて、キネロラン(Q、ドパミンD2/D3混合型の受容体作動薬)(0.075mg/kg)、フザリン酸(FA、ドパミンβヒドロキシラーゼ阻害薬)(12.5mg/kg)、キネロラン(0.075mg/kg)+FA(Q/FA)(12.5mg/kg)又はビヒクルのいずれかで、17日間、照明開始後13時間時点で処置した。Q及びFAの用量は、それぞれ、中枢でのドパミン受容体結合機能及びドパミンβヒドロキシラーゼ活性をもたらす最大容量の半分未満に設定した。高脂肪食を用いたこのような処置の結果、標準的な飼料を与えられた動物と比較して顕著に体重が増加した。血圧測定値を処置の14日時点で得てから、体脂肪及び液性因子及び代謝産物の分析のため、処置の18日時点で動物を屠殺した。Q群又はFA群と比較すると、Q/FA群はベースライン体重からの変化(x対y)において強く相乗的な低下をもたらしたのに対し、ビヒクル対照群は、体重増加をまったく抑制しなかった。重要なことは、Q群は、処置レジメンにおける初期に、体重減少に及ぼす効果に対する脱感作を呈したことであり、そのため、平均するとこの群は、処置の終了時までには、ベースライン値まで体重減少分を取り戻した。Q群及びFA群における体重減少の効果(あったとしても中程度の)は、併用群において数倍に増幅され、そのことから、体重減少に対する明らかな相乗作用が示唆された(図1及び2)。さらに、そのようなQ/FA処置では、ビヒクルと比較して、血漿エンドセリン1濃度(図3)、一酸化窒素濃度(図4)及びC反応性タンパク質濃度(図5)が低下し、また、Qが一酸化窒素又はエンドセリン1−21断片の血漿濃度に対して顕著な効果を及ぼさず、FAがCRPに対して顕著な効果を及ぼさなかったことから、一酸化窒素、エンドセリン1及びCRPに対するQ/FAにおけるそうした低下は、これらのパラメーターについて個々の化合物を足したものを超えた(0+X>X)。血糖に関しては、Q及びFAは両方ともビヒクルと比較して血糖値を低下させたが、この動物においてはQ/FAレジメンのみが、ビヒクルと比較して血糖を正常化させた(図6)。Q/FA群は、テストしたすべてのパラメーターにおいて顕著な低下をもたらした唯一の群であった。
雌のC57ブラックマウスを1日12時間の光周期で維持し、大量の単糖/中程度の脂肪の食餌(洋食)を数週間与えて肥満を誘導してから、異なる動物群(n=5〜8/群)を、GBR12909(25mg/kg)、FA(10mg/kg)、クロニジン(0.075mg/kg)、GBR(25mg/kg)+FA(10mg/kg)、GBR(25mg/kg)+クロニジン(0.075mg/kg)、ブロモクリプチン(10mg/kg)+SKF38393(10mg/kg)又はビヒクルのいずれかで処置し、体脂肪蓄積レベルを分析するため、処置の14日後に屠殺した。ビヒクル群及びBC/SKF群と比較して、体脂肪蓄積レベルの最大の低下は、GBR+FA群及びGBR+クロニジン群において観察された。さらに、この2つの併用群内では、併用した場合の効果の規模は、それぞれの各化合物の個別の効果と比較して、それらを足した規模を超えた。クロニジンは、体脂肪蓄積レベルに対してそれ自体は効果を及ぼさなかった。この結果は、選択的ドパミン再取込み阻害薬+シナプス前ノルペイネフィンレ(norpeinephinre)α2A作動薬又は選択的ドパミン再取込み阻害薬+ドパミンβヒドロキシラーゼ阻害薬は、それぞれの場合において、相乗的に作用して、大量の単糖/中程度の脂肪の食餌を与えられた動物において体脂肪を減少させることができることを実証するものである。図7は、GRB、FA、GBR+FA、クロニジン、クロミジン(clomidine)+GBR、及びBC/SKFが、洋食を与えられたマウスにおける体脂肪に及ぼす影響を示すものである。図7に示すとおり、星印は対照と有意差があることを表し、NS=対照と比較して有意ではない。
生後6週間の肥満で糖尿病の雌のマウス(ob/ob系)に標準的な齧歯動物用飼料を与え、異なる動物群(n=5〜7/群)を、ブプロピオン(40mg/kg)、FA(10mg/kg)、ブプロピオン(40mg/kg)+FA(10mg/kg)又はビヒクルで14日間処置してから、血糖値及び体脂肪蓄積レベルの分析のために屠殺した。対照群と比較して、ブプロピオン+FA群は、血糖(高血糖症又は糖尿病)及び体脂肪蓄積レベルの両方において最大の低下を呈した。さらに、こうした低下は、併用した個々の化合物の効果と比較すると、規模において、それらを足した効果を超えた。FA/ブプロピオン(Buprop)群のみが、ビヒクル対照群と比較して、体脂肪の顕著な減少を呈した(図8)。FA/ブプロピオン群は、血糖において最大の低下を呈し、この効果は、併用されたFA群とブプロピオン群と比較すると、それらを足した効果を超えた。FA処置では、血糖に対して顕著な効果はもたらされなかった(図9)。
内因性ドパミンを減少させることにより代謝障害を改善するためのD2受容体作動薬効果の影響を回避する試みにおいて、GBR(選択的ドパミン再取込み阻害薬)をブロモクリプチン(中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させることができるドパミンD2受容体作動薬)に加える効果を、ビヒクル、ブロモクリプチン(BC)(10mg/kg)、GBR12909(20mg/kg)又はブロモクリプチン(10mg/kg)+GBR12909(20mg/kg)のいずれかで処置したob/obマウスにおいて試験した。肥満で糖尿病の雌のob/obマウスに標準的な飼料を与え、異なる動物群(n=5〜7群)を、ブロモクリプチン(ノルエピネフリンニューロンの活動を低下させるため)(10mg/kg)、GBR12909(ドパミン作動性ニューロンの活動を高めるため)(20mg/kg)で、又はブロモクリプチン(10mg/kg)+GBR12909(20mg/kg)又はビヒクルで14日間毎日処置した。ビヒクル対照と比較して、BC+GBR群は、血糖値(即ち、高血糖又は糖尿病)において最大の低下を呈し、この群における効果は、BC群及びGBR群単独の場合と比較して、それらを足した効果を超えた。BC/GBR群は、血糖値において最大の低下を呈した。BCは、血糖値に対して効果を及ぼさなかった。血糖値に対するBC/GBRの効果は、併用したBC及びGBR個々の効果を足したものを超えた(図10)。
生後4週間の雌のマウスに高脂肪食を20週間与えて糖尿病及びインスリン抵抗性を誘導し、そのような食餌を与え続ける一方、GBR12909(10mg/kg)、FA(15mg/kg)、GBR12909(10mg/kg)+FA(15mg/kg)又はビヒクルのいずれかで14日間処置してから、体脂肪、血糖値、血漿インスリン値及び血漿一酸化窒素濃度の分析のため、処置の14日後に屠殺した。体脂肪蓄積レベル、血糖及び血漿インスリンの総合的な値は、GBR/FA群において最も大きく低下し、その規模は、併用した個々のGBR群とFA群とを足した規模を超えた。GBR/FA群のみが、血漿インスリン値を正常化させた。このGBR/FA群は、ビヒクル対照と比較して、一酸化窒素の最大の低下も呈した。血糖に対する最大の効果は、GBR/FA群により呈された。GBR単独では、血糖値に顕著な効果を及ぼさなかったため、BGR+FAが血糖に及ぼす影響は、併用したGBR及びFAの個々の効果と比較すると、それらを足したものを超えた(図11)。GBR/FA群のみが、痩せてインスリン感受性の非糖尿病マウスとあまり差がないレベルまで血漿インスリン値を正常化させた。痩せた対照と比較した場合、GBR及びFA単独の群は両方とも、処置後血漿インスリン値が顕著に高まった(図12)。体脂肪蓄積低下に対する最大の効果は、GBR/FA群により呈され、その効果は、GBR群又はFA群のいずれよりも顕著に良好であった(図13)。一酸化窒素の最大の低下は、GBR/FA群により呈された(図14)。高脂肪食を20週間与えられ、処置期間中、高脂肪食でさらに2週間維持された肥満マウスをGBR/FA処置した結果、体重がほぼ正常化した(対照と同等の年齢にとっての正常体重=28グラム)。この効果は、GBR又はFA処置単独ではいずれの場合も観察されなかった。さらに、このドパミン強化処置に対しては、ドパミンD2受容体作動薬の場合に観察されるように、この体重減少効果についての脱感作は生じなかった(図15)。
体重およそ40グラムの雄のC57ブラックマウスに、生後5週時点から20週間にわたって高脂肪食を与えて肥満及びインスリン抵抗性を誘導してから、メチルフェニデート(ドパミン及びノルエピネフリン再取込み阻害薬)(5mg/kg)、パンテチン(ドパミンβヒドロキシラーゼ阻害薬)(3mm)、それぞれの用量のメチルフェニデート+パンテチン又はビヒクルのいずれかで12日間処置してから、体脂肪及びインスリン感受性の分析(HOMA−IR分析による。HOMA−IR値は、インスリン感受性と逆相関する)のために屠殺した。ビヒクル対照群と比較して、メチルフェニデート+パンテチン群は、インスリン感受性において最大の改善を呈し、この効果は、個々の化合物の効果を顕著に超えた。パンテチンがメチルフェニデートのノルエピネフリン強化効果を打ち消す効果(ノルエピネフリン合成の阻害により)は、結果としてメチルフェニデート効果の増大をもたらした(図16)。
中枢でのドパミンニューロンの活動を高めることと、これに対し中枢でのドパミン+ノルエピネフリンニューロンの活動を高めることとが、体脂肪、血糖、血漿インスリン及びインスリン感受性に及ぼす影響を、生後4週から生後24週まで高脂肪食を与えられた雄のマウスにおいて試験した。このマウスは、齧歯動物においてin vivoでこうした機能を発揮させる最大有効用量の50%に近い用量の、GBR(20mg/kg)(選択的ドパミン再取込み阻害薬)又はブプロピオン(20mg/kg)(ドパミン及びノルエピネフリン再取込み阻害薬)のいずれかで処置される間、この高脂肪食で維持した。高脂肪食を与えられたマウスに対し等用量のこれらの化合物を投与することにより、体脂肪、血糖、血漿インスリン及びインスリン抵抗性を低下させることにおいては、GBRはブプロピオンよりはるかに有効であることが実証された。この結果は、代謝障害を低減させるうえで、中枢でのドパミンニューロンの活動を高めること(選択的ドパミン再取込み阻害薬により)は、中枢でのドパミン及びノルエピネフリンニューロンの活動を高めること(ドパミン及びノルエピネフリン再取込み阻害薬により)より有効であること、及び、こうしたドパミン/ノルエピネフリン再取込み阻害化合物のノルエピネフリンニューロンの活動強化効果を取り除けば、代謝障害に対するその効果を改善できることを示すものである。GBRでは、ビヒクル処置及びブプロピオン処置と比較して、体脂肪が顕著に減少した(図17)。GBR処置では、ビヒクル処置群及びブプロピオン処置群と比較して、血糖(高血糖症及び糖尿病)が顕著に低下した(図18)。GBR処置では、ビヒクル処置群及びブプロピオン処置群と比較して、HOMA−IR値が顕著に低下した(図19)。
内因性ドパミンを減らすことにより代謝障害を改善するためのD2受容体作動薬効果の影響を回避する試みにおいて、GBR(選択的ドパミン再取込み阻害薬)をブロモクリプチン(中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させることができるドパミンD2受容体作動薬)に加える効果を、高脂肪食を20週間与えてから、ビヒクル、ブロモクリプチン(BC)(5mg/kg)、GBR12909(5mg/kg)又はブロモクリプチン(5mg/kg)+GBR12909(5mg/kg)のいずれかで処置したマウスにおいて試験した。BC/GBR群は、血糖値(即ち、高血糖症及び糖尿病)の低下を呈した唯一の群であり、これにより、これらの化合物の明らかな相乗効果が示唆された。BC/GBR群は、インスリン抵抗性の最大の低下も呈した。インスリン抵抗性に対するBCの効果は対照と顕著な差がなかったので、インスリン抵抗性に対するBC/GBRの効果は、併用した個々の処置と比較して、それらを足した効果を超えた。また、中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動の上昇及び中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動の低下を同時に実現することにより、代謝障害の相乗的な低減がもたらされる。BC/GBR処置群のみが血糖値を低下させ、その効果は、同様に、BC群又はGBR群におけるよりも顕著に大きかった(図20)。血漿インスリンの最大の低下は、BC/GBR処置群において観察された。BC単独では、血漿インスリン値に効果を及ぼさなかった(図21)。HOMA−IRの最大の顕著な低下は、BC/GBR処置群において観察された。BC単独では、HOMA−IRに顕著な効果を及ぼさなかった(図22)。
内因性ドパミンを減らすことにより代謝障害を改善するためにD2受容体作動薬効果の影響を回避する試みにおいて、AJ76(選択的ドパミン自己受容体拮抗薬)をブロモクリプチン(中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させることができるドパミンD2受容体作動薬)に加える効果を、高脂肪食を20週間与えてから、ビヒクル、ブロモクリプチン(BC)(10mg/kg)、AJ76(10mg/kg)、(BC)(10mg/kg)+AJ76(10mg/kg)又はビヒクルのいずれかで処置したマウスにおいて試験した。ビヒクル対照と比較して、BC/AJ76群のみが、血漿血糖値(即ち、高血糖症及び糖尿病)の顕著な低下を呈し、これにより、この2つの化合物が血糖コントロール(即ち糖尿病)に及ぼす明らかな相乗効果が実証された。BC/AJ76処置のみが、対照と比較して、血糖の顕著な低下をもたらす結果となった。同様に、この群における血糖の低下は、AJ76群又はBC群いずれかにおけるよりも大きかった(図23)。
非ドパミンD2受容体作動薬を用いた場合の、中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動の上昇及び中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動の低下の影響に時間帯が及ぼす効果を、高脂肪食を与えられることにより糖尿病にさせられたマウスにおいて調査した。1日12時間の光周期で維持し、高脂肪食を20週間与えたマウスを異なる群に分け、この食餌で維持しながら、照明開始時(午前)又は消灯時にGBR(10mg/kg)+FA(10mg/kg)で、又はビヒクルで、14日間処置してから、血糖値及びグリセロール値に対する効果について分析した。ビヒクル対照群及び午前処置群と比較して、午後処置群は、血漿血糖値の最大の低下を呈した(即ち、高血糖症及び糖尿病の低減について)。事実、午前処置は、対照と比較して、血糖値の顕著な変化を一切もたらさなかった。これらの結果は、非ドパミンD2受容体作動薬を用いて中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動を高め中枢でのノルエピネフリンニューロンの活動を低下させることが代謝障害に及ぼす効果は時間帯依存性であることを実証するものである。午後処置では、血漿グリセロール値も低下した。GBR/FAの午後(PM)処置のみが、対照と比較して、このマウスにおいて高血糖症を低下させた(図24)。
Claims (14)
- メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満又は糖尿病前症から選択される、対象の代謝障害を処置するための医薬組成物であって、
(1)前記対象の中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を刺激する少なくとも1つの化合物と、(2)前記対象の中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下を刺激する少なくとも1つの化合物とを含む医薬組成物であって、
前記各化合物は以下の組み合わせからなる群から選択され:
GBR12909とクロニジン;
アンフェタミンとブロモクリプチン;
SKF−38393とフザリン酸;
キネロランとフザリン酸;
GBR12909とフザリン酸;
ブプロピオンとフザリン酸;
GBR12909とブロモクリプチン;
メチルフェニデートとパンテチン;ならびに
AJ76とブロモクリプチン、
前記医薬組成物中における、中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を刺激する前記少なくとも1つの化合物対中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下を刺激する前記少なくとも1つの化合物の比率が、重量対重量(w:w)ベースで500:1から1:500の範囲である、
医薬組成物。 - 代謝障害が、メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満、糖尿病前症、任意の代謝障害の主要素、インスリン抵抗性、高インスリン血症、心血管性疾患、血漿ノルエピネフリンの上昇、心血管関連の炎症性因子又は血管内皮機能障害の亢進因子の上昇、高リポタンパク質血症、アテローム性硬化症、過食症、高血糖症、高脂血症、高血圧症及び高血圧からなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記代謝障害の主要素が、空腹時血糖異常、耐糖能障害、胴囲増加、内臓脂肪量増加、空腹時血漿血糖増加、空腹時血漿トリグリセリド増加、空腹時血漿遊離脂肪酸増加、空腹時血漿高密度リポタンパク質濃度低下、収縮期又は拡張期血圧上昇、食後血漿のトリグリセリド値又は遊離脂肪酸値の上昇、細胞酸化ストレス又はその血漿指標の上昇、循環血中の過凝固状態の増加、動脈硬化症、冠動脈疾患、末梢血管性疾患、うっ血性心不全、肝脂肪変性、腎不全などの腎疾患及び脳血管性疾患からなる群から選択される、請求項2に記載の医薬組成物。
- 前記処置が、
a.心血管性疾患を伴う内皮機能障害若しくは酸化促進状態の処置、又は
b.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態及び酸化促進状態の同時処置、又は
c.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態若しくは酸化促進状態のうち少なくとも2つの同時処置、又は
d.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態若しくは酸化促進状態のうち少なくとも1つの処置
を含む、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇が、視床下部を神経支配するニューロン内及び視床下部自体内で生じる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下が、視床下部を神経支配する脳幹領域内及び視床下部自体内で生じる、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物中における、中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を刺激する前記少なくとも1つの化合物対中枢でのノルアドレナリン作動性の活動レベルの低下を刺激する前記少なくとも1つの化合物の比率が、重量対重量(w:w)ベースで100:1から1:100の範囲である、請求項1に記載の医薬組成物。
- メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満又は糖尿病前症を処置するために、(1)中枢(中枢神経系)でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇と、(2)中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下とを同時に刺激する少なくとも1つの化合物を含む医薬組成物
がともに用いられ、前記化合物はドパミン、8R−リスリド及びフェニルアミノテトラリンならびにその組合せからなる群から選択される、請求項1に記載の医薬組成物。 - 前記医薬組成物が、
a.心血管性疾患を伴う内皮機能障害若しくは酸化促進状態を、又は
b.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態及び酸化促進状態を同時に、又は
c.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態若しくは酸化促進状態のうち少なくとも2つを同時に、又は
d.高血圧症、血管の炎症促進状態、凝固促進状態若しくは酸化促進状態のうち少なくとも1つを
治療する、請求項8に記載の医薬組成物。 - 中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇が、視床下部を神経支配するニューロン内及び視床下部自体内で生じる、請求項8に記載の医薬組成物。
- 中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下が、視床下部を神経支配する脳幹領域内及び視床下部自体内で生じる、請求項8に記載の医薬組成物。
- 対象の中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を刺激する化合物が、ブロモクリプチン、リスリド又はテルグリドとともに用いられる、請求項1に記載の医薬組成物。
- メタボリックシンドローム、2型糖尿病、肥満又は糖尿病前症の治療に有効な医薬組成物であって、
(1)GBR12909とクロニジン;
アンフェタミンとブロモクリプチン;
SKF−38393とフザリン酸;
キネロランとフザリン酸;
GBR12909とフザリン酸;
ブプロピオンとフザリン酸;
GBR12909とブロモクリプチン;
メチルフェニデートとパンテチン;または
AJ76とブロモクリプチン、
と、
(2)薬学上許容される担体と
を含み、
前記医薬組成物中における、中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動レベルの上昇を刺激する前記少なくとも1つの化合物対中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動レベルの低下を刺激する前記少なくとも1つの化合物の比率が、重量対重量(w:w)ベースで500:1から1:500の範囲である、
医薬組成物。 - 前記少なくとも1つの中枢でのドパミン作動性ニューロンの活動活性化薬対前記少なくとも1つの中枢でのノルアドレナリン作動性ニューロンの活動阻害薬の比率が、重量対重量(w:w)ベースで100:1から1:100の範囲である、請求項13に記載の医薬組成物。
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