KR20100039292A - 대사 증후군, 제２형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 위한 치료학적 치료 - Google Patents

대사 증후군, 제２형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 위한 치료학적 치료 Download PDF

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앤소니 에이치. 신코타
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베로사이언스, 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 환자의 중추 신경계, 특히 중추 신경계의 시상하부 내에서 도파민 뉴런 활성 대 노르아드레날린 뉴런 활성의 비를 증가시키는 단계를 포함하고, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만, 전당뇨병.

Description

대사 증후군, 제２형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 위한 치료학적 치료 {Therapeutic treatment for metabolic syndrome, type 2 diabetes, obesity, or prediabetes}
본 발명은 대사 증후군, 비만, 전당뇨병(prediabetes) 또는 이의 대사성 상태, 또는 제2형 당뇨병의 치료방법, 보다 특히 환자의 중추 신경계, 특히 중추 신경계의 시상하부 내에서 노르아드레날린 뉴런 활성(noradrenergic neuronal activity)에 대한 도파민 뉴런 활성의 비를 증가시키는 약제학적 조성물을 환자에게 투여함으로써 대사 증후군, 비만, 전당뇨병 또는 이의 대사성 상태, 또는 제2형 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
비만, 당뇨병 및 관련 대사 장애의 전세계적인 건강 위기는 현 21세기 전환점 이전에 확립되었다. 제2형 당뇨병, 비만, 전당뇨병 및 대사 증후군 각각의 발병율(prevalence)은 전세계적으로 유행하는 정도에 이르며, 이러한 발병율이 다음 20년 동안에도 계속 증가할 것으로 예상되어, 당뇨병으로 진단된 사람의 추정치가 2030년까지 전세계적으로 가능하게는 3억5천만명을 초과하는 정도로 이러한 질환을 둘러싼 최근의 세계적인 건강 위기를 더욱 악화시키고 있다(참조: Wild S, Diabetes Care, 2004, 27:1047). 당뇨병 및 이의 관련된 동시-이환율(co- morbidity)이 환자 및 건강관리 시스템 둘 다에 대해 예외적으로 높은 희생을 계속 강요하고 있다. 미국에서, 당뇨병은 US 건강 관리 지출의 11%를 나타내며, 심혈관 질환이 당뇨병에 대한 연간 직접 의료 비용의 대략 20%를 차지한다(www.diabetes.org 참조). 당뇨병을 가진 환자에서의 심혈관 위험 인자를 줄이기 위한 합동 노력에도 불구하고, 당뇨병 환자의 65%가 심장 질환 및 뇌졸중으로 사망하고 있으며, 제2형 당뇨병은 제2형 당뇨병이 없는 성별 매칭된 개인에 비해 심혈관 질환에 대한 위험이 남성의 경우 2배, 여성의 경우 3배 증가시키는 것이 사실이다(참조: Conroy, Eur Heart J, 2003, 24: 987). 비만, 전당뇨병 및 대사 증후군 각각의 발병율은 또한 제2형 당뇨병의 발병율을 적어도 배가하는 인구 추정치로 세계적으로 증가하고 있으며, 이러한 대사 장애 각각은 전세계적인 주요 사망 원인인 심혈관 질환에 대한 위험을 지닌다(참조: Francischetti EA et al, Int J Clin Pract, 2007, 61:269; Grundy SM, Arterioscler Thromb Vasc Biol 2008, 28:629; Stein PK et al, Diabet Med 2007, 24:855). 이러한 장애들 중의 어느 하나 및 특히 모두에 대한 안전하고 효과적인 치료는 인류에게 유례없는 상당한 이익을 부여하고 이러한 전세계적인 치료법의 개발에 대한 어떠한 전망이 바로 이러한 이유로 전세계적인 건강관리 산업 및 학계에 의한 격렬한 연구 및 개발의 초점이 되고 있다는 것은 공공연하게 명백하다. 본 발명은 이러한 대사 장애의 성공적인 관리를 위한 공백을 메우는, 이전엔 인지된 바 없는 새로운 패러다임을 제공한다.
비만(대략 >30kg/㎡의 체질량 지수로서 통상적으로 정의됨)은 종종 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 당뇨병, 고혈압 및 이상지질혈증과 같은 각종 병적 상태와 관련된다. 이들 상태 각각은 심혈관 질환의 위험에 기여한다.
인슐린 내성, 고혈압 및 이상지질혈증과 함께, 비만은 함께 상승작용하여 심혈관 질환을 강화시키는 대사 증후군(X 증후군으로도 공지되어 있음)의 구성요소로서 간주된다. 보다 최근에, U.S. 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(National Cholesterol Education Program)는 대사 증후군을 다음의 5가지 기준 중에서 3개를 만족하는 것으로서 분류하였다: 110mg/dl 이상의 공복 글루코즈 수준, 150mg/dl 이상의 혈장 트리글리세라이드 수준(고트리글리세라이드혈증), 남성의 경우 40mg/dl 미만 또는 여성의 경우 50mg/dl 미만의 HDL 콜레스테롤, 130/85mmHg 이상의 혈압(고혈압) 및 중심부 비만(중심부 비만은 남성의 경우 40인치 초과, 여성의 경우 35인치 초과의 복부 허리 둘레로서 정의됨). 미국 당뇨병 협회에서는 과체중인 사람 5명중 1명이 대사 증후군을 앓고 있는 것으로 추정하고 있다.
미국 당뇨병 협회의 지침에 따르면, 제2형 당뇨병으로 진단되려면, 개인은 126mg/dl 이상의 공복 혈장 글루코즈 수준 또는 200mg/dl 이상의 2시간 경구 글루코즈 부하 시험(oral glucose tolerance test; OGTT) 혈장 글루코즈 값을 가져야 한다(참조: Diabetes Care, 26:S5-S20, 2003). 전당뇨병이라 불리우는 관련 상태는 100mg/dl 초과, 126mg/dl 미만의 공복 글루코즈 수준 또는 140mg/dl 초과, 200mg/dl 미만의 2시간 OGTT 혈장 글루코즈 수준을 갖는 것으로서 정의된다. 증가하는 증거들이 전당뇨병 상태가 심혈관 질환을 발병할 위험 인자일 수 있음을 시사 하고 있다(참조: Diabetes Care 26:2910-2914, 2003). 내당능 장애(impaired glucose tolerance) 또는 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose)라고도 하는 전당뇨병은 제2형 당뇨병, 심혈관 질환 및 사망률의 발병에 대한 주요 위험 인자이다. 전당뇨병을 효과적으로 치료함으로써 제2형 당뇨병의 발병을 방지하는 치료학적 중재를 개발하는데 많은 초점이 맞춰졌다(참조: Pharmacotherapy, 24:362-71, 2004).
X 증후군이라고도 하는 대사 증후군(MS)은 신체에서 다른 경로 및 시스템에 영향을 미치는 또 다른 대사 장애이다. 원래, 대사 증후군은 상승작용하여 심혈관 질환을 강화시키는 대사 장애(비만, 인슐린 내성, 고혈압 및 이상지질혈증, 주로 고트리글리세라이드혈증 포함)의 군집으로서 정의되었다. 보다 최근에(2001년), 미국 국립 콜레스테롤 교육 프로그램(NCEP)은 대사 증후군을 다음의 5가지 기준 중에서 3개를 만족하는 것으로서 분류하였다: 110mg/dl 이상의 공복 글루코즈 수준, 150mg/dl 이상의 혈장 트리글리세라이드 수준(고트리글리세라이드혈증), 남성의 경우 40mg/dl 미만 또는 여성의 경우 50mg/dl 미만의 HDL 콜레스테롤, 130/85mmHg 이상의 혈압(고혈압) 및 중심부 비만(중심부 비만은 남성의 경우 40인치 초과, 여성의 경우 35인치 초과의 복부 허리 둘레로서 정의됨). 현재, 대사 증후군에 대해 다음과 같은 국제적으로 승인된 다른 세 가지 정의가 있다: 1) 세계보건기구, 2) 미국 심장 연합/국립 심장, 폐 및 혈액 연구원(American Heart Association/National Heart, Lung and blood Institute; AHA/NHLBI) 및 3) 국제 당뇨병 연맹(International Diabetes Federation; IDF). WHO, AHA/NHLBI 및 IDF에 의한 대사 증후군의 정의는 NECP의 정의와 매우 유사하며, 증후군을 정의하는 데 모두 동일한 대사적 파라미터를 사용하지만, WHO는 또한 인슐린 공복 인슐린 수준의 평가를 포함한다(참조: Moebus S et al, Cardiovascualr Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al, Int. J. Cardiology, 117: 204-210, 2007). 이러한 상이한 정의들 중에서 증후군을 갖는 것으로 분류하는 데 필요한 이러한 대사적 파라미터에 대한 역치에 있어서의 미묘한 차이로 인해 이러한 상이한 정의들에 따라 특정 대상체를 증후군을 갖거나 갖지 않는 것으로 다르게 분류할 수 있다. 또한, MS를 갖는 심혈관 질환(CVD)의 발병율은 사용되는 정의에 의해 변한다(참조: Moebus S et al, Cardiovascualr Diabetology, 6: 1-10, 2007; Athyros VG et al, Int. J. Cardiology, 117: 204-210, 2007). 두드러지게, 이러한 널리 이용되는 MS의 정의 중 어떤 것도 증후군을 정의하는데 혈관 전-염증 상태(pro-inflammatory state), 전-응고 상태(pro-coagulative state), 전-산화 상태(pro-oxidant state) 또는 내피 기능 장애(endothelial dysfunction)를 사용하지 않는다. 그러나, 이러한 비-대사적 생화학적 이상(derangement)은 종종 MS와 관련된다. MS + 혈관 병리생리학(바로 앞에 기재함)에 대한 보다 최근 용어를 심대사 위험(cardiometabolic risk)이라고 한다. 미국 당뇨병 협회에서는 과체중인 사람 5명중 1명이 대사 증후군을 앓고 있는 것으로 추정하고 있다.
이러한 장애 및 질환이 관련되어 있지만, 이들은 개별적이고 별개의 병리학을 갖는 것이 명백하다. 이러한 이유로, 하나의 장애(제2형 당뇨병)를 치료하는 데 사용되는 약물이 다른 장애(대사 증후군)에 대해서는 효과적이지 않을 수 있다. 예를 들면, 제2형 당뇨병 또는 전당뇨병을 치료하는 데 효과적인 약물이 대사 증후군을 효과적이고 안전하게 치료하는 데에는 거의 내지 전혀 효과를 갖지 않는다. 추가로, 제2형 당뇨병 또는 전당뇨병을 치료하는 데 사용되는 특정 약물은 약제를 복용하는 개인에 있어서 혈압(고혈압)을 증가시키거나 체중 증가를 야기할 수 있다. 예를 들면, 제2형 당뇨병을 치료하는 데 사용되는 티아졸리딘디온은 체중 증가를 야기하고, 고혈압에 근소한 영향을 미친다. 또 다른 항당뇨병제인 메트포르민 또한 고혈압 및 고트리글리세라이드혈증에 근소한 영향을 미친다. 제2형 당뇨병을 치료하는 데 사용되는 호르몬인 인슐린은 고혈압 및 체중증가를 강화시킬 수 있다. 더욱이, 항고혈압 약물이 반드시 이상지질혈증 또는 비만을 치료하는 것은 아니며, 다수가 인슐린 민감성을 개선시키는 대신 이를 약화시킬 수 있다. 따라서, 약물이 효과적인 항당뇨병제이기 때문에 이것이 대사 증후군의 대사적 및/또는 비-대사적 병리학의 효과적인 치료법일 것이라는 필연적인 결론은 옳지 않다. 대사 증후군이 있는 사람은 현재 질환을 갖지 않지만 뒤이은 질환을 예고하는 생물학을 갖기 때문에, 이러한 증후군의 치료를 위한 약제학적 제제를 고려할 때에 안전성에 대한 기준이 또한 훨씬 더 높다.
대사 증후군은 내피 기능 장애, 혈관 전-염증 상태 및 혈관 전-응고 상태와 같은 혈관 비정상을 또한 포함하는 몇 가지 기준(앞서 기재한 바와 같음)을 갖는 것으로서 진단되기 때문에, 본 발명에 따르는 대사 증후군의 치료는 추가로 다음을 포함한다:
a. 심혈관 질환과 관련된 내피 기능 장애의 치료;
b. 고혈압, 혈관 전-염증 상태 및 전-응고 상태의 동시 치료. 전-염증 상태 혈액 마커의 예는 C-반응성 단백질, 혈청 아밀로이드 A 단백질, 인터루킨-6, 인터루킨-1, 종양 괴사 인자-알파, 호모시스테인 및 백혈구 수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전-응고 상태 혈액 마커의 예는 헤마토크리트 점도(hematocrit viscosity), 적혈구 응집, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 피브리노겐, 반 빌레브란트 인자(van Willebrand factor), 인자 VII, 인자 VIII 및 인자 IX를 포함하지만 이에 제한되지 않는다;
c. 고혈압, 혈관 전-염증 상태 또는 전-응고 상태 중의 둘 이상의 동시 치료; 및
d. 고혈압, 혈관 전-염증 상태 또는 전-응고 상태 중의 하나 이상의 치료.
내피는 순환 인자를 조절할 수 있을 뿐만 아니라 심혈관 건강 및 질환에 영향을 미치는 인자를 합성 및 방출할 수 있다. 내피 기능 장애는 혈관수축, 전-응고 상태 및/또는 전-염증 상태 뿐만 아니라 죽상동맥경화증(참조: Am. J. Cardiol. 91(12A): 3H-11H, 2003; Am. J, Cardiol. 115 Suppl 8A:99S-106S, 2003) 또는 동맥경화증(참조: Nigam A et al, Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al, Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al, J. Am. Soc. Hypertens 2007)의 개시 및 진행에 기여하는 모든 다른 생화학적 프로세스를 돕거나 강화시키는 혈관구조의 내피 조정에 있어서의 변화를 특징으로 한다.
대사 장애의 치료에 있어서 상당히 복잡한 문제점은 대사 증후군의 개별 병리학은, 증후군의 병리학이 상승작용하여 이환률 및 사망률의 증가된 위험을 초래 하는 경향이 있기 때문에 단독으로 나타나든 또는 증후군의 일부로서 나타나든 간에 이의 성질 및 크기에 있어서 상이하다는 것이다(참조: Reviewed in GM Reaven, Diabetes, Obesity, and Metabolism, 4: (Suppl. 1) S13-S-18, 2002). 즉, 대사 증후군 대상체는 대사 증후군이 없는 고혈압 대상체보다도 대상체의 고혈압의 결과로서 심혈관 질환의 상이한 증가된 위험을 수반한다. 최근, 미국 식품의약청(U. S. Food and Drug Administration)은 대사 증후군의 치료를 위한 어떠한 약제의 사용도 승인하지 않았다. 상기한 바와는 다른 정의인 NCEP에 의한 대사 증후군의 최근의 정의는 대사적 이상과 관련되며, 전-응고 상태, 전-염증 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애와 같은 증후군과 관련된 비-대사적 생화학적 병리학의 측면을 포함하지 않는다. 아직도 이러한 비-대사적 생화학적 이상은, 지질 침착 및 이의 수반되는 결과인 내막 및 내부 중간 혈관벽에서의 플라크 형성(즉, 죽상동맥경화증)을 반드시 포함하지는 않는 메카니즘에 의해 심혈관 질환에 상당히 기여한다. 오히려, 이러한 비-대사적 생화학적 비정상은, 혈관 건강에 치명적인 결과를 가질 수 있고 대혈관(macrovascular) 손상, 심근경색증, 뇌졸중 및 말초 혈관 질환과 같은 혈관 질환을 강화시킬 수 있는 동맥경화증(혈관벽의 비후 및 경직으로서 정의됨)이라고 불리우는 상이한 유형의 혈관 손상을 야기하는 프로세스를 강화시킬 수 있다(참조: Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis, Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al, Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160-172; Laurent S et al, Eur. Heart J., 27: 2588-2605, 2006). 이러한 비-대사적 생화학적 병리학은 벽의 세포 층(즉, 콜라겐 및 엘라스틴 등과 같은 세포 외 기질 성분) 내의 생화학적 구조 및 구성을 변화시킴으로써 및 그 안의 평활근 세포의 수축 상태를 변화시킴으로써 개인의 증가된 혈관벽 경직의 소인이 된다(참조: Safar ME Frohlich ED (eds) Atherosclerosis, Large Arteries and Cardiovascular Risk. McEniery CM et al, Adv. Cardiol. Basel, Karger, vol. 44, pp. 160-172). 이러한 변화는 죽상동맥경화증의 소인이 되는 대사 증후군의 대사적 이상보다 훨씬 더 짧은 시간 프레임에서 종종 혈관 손상을 야기할 수 있다. 더욱이, 이러한 비-대사적 이상은 혈관 질환을 악화시키는 대사 증후군을 정의하는 이러한 대사적 혼란에 대한 첨가될 수 있다. 그리고, 동맥경화증은 죽상동맥경화증(XX)의 하나의 소인이 될 수 있다. 동맥경화증은 종종 죽상동맥경화증을 진행시키고 이를 강화시키기 때문에, 동맥경화증 또는 동맥경화증을 야기하는 생화학적 사건들을 성공적으로 치료하는 능력은 CVSD의 연대기의 초기 시점에서 의학적으로 개입하여 장시간에 환자를 위한 보다 양호한 임상적 성과를 초래할 수 있다.
동맥경화증 및 CVD를 촉진시키는 혈관 전-염증 상태, 전-산화 상태, 전-응고 상태 및 내피 기능 장애의 비-대사적 생화학적 이상을 포함하는 메카니즘은 대단히 복잡하며, 문헌[참조: Nigam A et al, Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al, Hypertension 46:217-220, 2005; and Gilani M et al, J. Am. Soc. Hypertens 2007]에 훨씬 더 상세하게 검토되어 있다.
선행 연구들은 인슐린 내성, 고혈압, 고트리글리세라이드혈증의 개별 병리학을 치료하고 또한 죽상동맥경화증의 지질 플라크를 치료하기 위한 도파민 효능제, 브로모크립틴의 유용성을 기재하였다(참조: Meier AH et al, Diabetes Reviews, 4: 464, 1996; 미국 특허 제5,006,526호 및 제5,565,454호). 그러나, 우리가 알고 있는 바로는 MS의 대사적 이상 및 MS와 관련된 비-대사적 이상을 동시에 치료하거나 MS와 관련된 몇몇 비-대사적 이상을 동시에 치료하거나 동맥경화증(죽상동맥경화증과 반대로)을 치료하거나 심근경색증 또는 뇌졸중 또는 말초 혈관 질환과 같은 실제 유해한 심혈관 질환을 감소시키기 위한 브로모크립틴 또는 도파민 효능제의 유용성을 기재한 문헌은 이용 가능하지 않다. 더욱이, 제2형 당뇨병 및 인슐린 내성과 같은 대사적 이상의 개선을 달성하기 위한 투여 타이밍이 기재되어 있기는 하지만(미국 특허 제6,004,972호; 제5,866,584호; 제5,756,513호; 및 제5,468,755호), 문헌에 이전에 기재된 바와 같은 대사적 영향과는 전적으로 다른, 동맥경화증 및 CVD의 소인이 되는 비-대사적 생화학적 활성에 대한 도파민 효능제 요법의 이익을 최대화하기 위한 24시간 주기 타이밍(circadian timing)의 이러한 의미는 서술되어 있지 않다. 사실상, 이용 가능한 문헌은 브로모크립틴과 같은 도파민 효능제 요법이 심근경색증, 뇌졸중 및 뇌혈관 사고와 같은 증가된 유해한 심혈관 질환과 관련된다고 제시하고 있다(참조: Ruch A et al, Obstet Gynecol 74: 448-451, 1989; Iffy L et al, Med Law 15: 127-134, 1996; Katz M et al, Obstet Gynecol 66: 822-824, 1985; Iffy et al, Am J Ther 5: 111-115, 1998; Ddutt S et al, Aust N Z J Obstet Gynaecol 38: 116-117, 1998). 사실상, 이러한 유해한 심혈관 질환들을 증가시키는 브로모크립틴과 같은 도파민 효능제의 효과는 미국 식품의약청이 이러한 약제학적 도파민 효능제의 사용이 고혈압, 뇌졸중, 뇌혈관 사고 및 심근경색증의 증가와 관련되었음을 나타내는 이들 약제학적 도파민 효능제에 대한 경고를 라벨에 배치하도록 하기에 충분할 정도로 심각하였다(참조: Physicians Desk Reference, Parlodel Package Insert). 증가된 도파민 효능제 노출과 증가된 혈관 질환 사이의 이러한 기재된 관계에 대한 뚜렷한 대비에서, 본 발명은 도파민 효능제 요법이 이의 수준이 하루의 상당한 부분 내내 증가하는 것이 아니라 혈관 질환이 없거나 혈관 질환의 대사적 또는 비-대사적 바이오마커의 수준이 증가되지 않은 건강한 개인에서 중추 신경계 도파민 활성의 자연적인 1일 일주기 피크에 가까운 하루의 분리된 1일 간격으로 한정되어 심혈관 질환의 치료를 필요로 하는 대상체에 제공되도록 하루의 적당한 시간에 적당한 투여량으로 사용된다면, 도파민 효능제 요법이 실제로 혈관 질환 및 유해한 혈관 사례를 증가시키는 것이 아니라 감소시킨다는 것을 입증한다. 동맥경화증 바이오마커, 동맥경화증 및 CVD 사례를 개선시키기 위한 본 발명 내에서의 도파민 효능제의 이러한 1일 타이밍은 또한 이러한 혈관 장애를 강화시키는 중추 노르아드레날린성 긴장(tone)에 있어서의 과대한 증가를 감소시키기 위한 하루중의 시간이다. 그리고, 시기 적절한(timed) 도파민 효능제 요법의 이러한 이로운 혈관 효과는 고혈당증, 혈장 트리글리세라이드 수준 또는 혈압을 현저하게 감소시키는 영향의 결과가 아니다(아래 실시예 참조).
혈관 내피는 이것이 담겨져 있는 체액 환경에 반응하여 혈관 구성 및 혈관 수축 긴장에 영향을 주는 역동적 조직이다. 내피 기능 장애는 내피가 혈관수축, 혈관벽 내막 및 중간층의 염증 및 혈관벽의 세포외 기질의 물리적 재구성을 강화시켜 벽 비후 및 경직을 강화시키는 생화학적 상태로서 정의될 수 있다. 생화학적 내피 기능 장애를 자극하는 것으로 공지된 체액 인자들 중에서, 단핵구 화학주성 단백질-1(monocyte chemoattractant protein-1; MCP-1), 종양 괴사 인자-알파(TNF알파), 인터루킨-6(IL-6) 및 C-반응성 단백질(CRP)과 같은 전-염증 인자 모두의 증가는 혈관벽 경직을 강화시키는 혈관벽에서의 염증을 촉진시키는 내피 변화를 자극한다. 더욱이, 혈관벽에서 소염성 인자인 혈장 아디포넥틴의 감소가 또한 내피에서 내피 기능 장애 및 염증을 촉진시킴으로써 혈관벽 경직(즉, 동맥경화증)을 강화시킨다. 혈관 염증은 동맥 경직과 커플링되고 이를 촉진시킨다(참조: Yasmin MC et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 24: 969-974, 2004; Duprez DA et al, J. Hum. Hypertens. 19: 515-519, 2005; Booth A et al, Arthritis Rheum. 50: 581-588, 2004).
혈관 산화적 스트레스 또한 동맥벽 경직에 기여할 수 있다. 활성 산소종(reactive oxygen species; ROS)을 생성하는 산화적 스트레스의 증가는 혈관 확장 및 정상적인 내피 기능을 위한 강력한 내피 자극물인 산화질소를 제거할 수 있다. 감소된 혈관 산화질소(NO) 이용가능성은 동맥벽 경직을 강화시킬 수 있으며, 동맥 경직과 내피 기능 사이의 직접적인 상관성은 관상 및 말초 순환 둘 다에서 관찰되었다(참조: Wilkinson IB et al, Circulation 105: 213-217, 2002; Schmitt M et al, Hypertension 46: 227-231, 2005; Ichigi Y et al, J. Am. Coll. Cardiol. 45: 1461-1466, 2005; Ceravolo R et al, J. Am. Coll. Cardiol. 41: 1753-1758, 2003). 내피 기능 장애 및 감소된 NO 이용가능성은 너무 작은 NO 신타제 활성으로부터 또는 과활성이지만 "커플링되지 않은(uncoupled)" NO 신타제 활성의 결과로부터 유도될 수 있다. 역설적으로, 혈관 NO 신타제 발현은 내피 기능 장애 및 혈관 질환의 상태에서 증가될 수 있다. 커플링되지 않은 혈관 NO 신타제 활성 증가의 결과로, 효소는 혈관 동맥경화증을 집합적으로 강화시키는 이용가능한 NO의 양을 감소시키면서 혈관벽에서 증가된 ROS 및 단백질 티로신 질화를 생성하는 기능을 한다(참조: Upmacis RK et al, Am. J. Physiol. 293: H2878-2887, 2007; Ginnan R et al, Free Radic. Biol. Med., Jan 22, 2008; Landmesser et al, J. Clin. Invest., 111: 1201-1209, 2003; Munzel T et al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 25: 1551-1557, 2005). 염증에 대한 이들의 영향을 넘어서, 상기한 아디포킨(adipokine)(증가된 TNF알파 및 MCP-1 및 감소된 아디포넥틴) 및 증가된 CRP가 또한 내피 기능 및 NO 신타제의 관통을 통해 ROS 및 단백질 질화에 있어서의 증가를 강화시킬 수 있다(참조: Rong L et al, Am. J. Physiol. 293: E1703-E1708, 2007; De Keulenger GW et al, Biochem. J. 329: 653-657, 1998). 혈관 내피 NO 신타제(eNOS)(참조: Kagota S et al, Life Sciences 78:1187-1196, 2006) 및 유도성 NO 신타제(iNOS)의 증가가 증가된 동맥 경직을 갖는 노령 SHR 랫트에서 관찰된다(참조: Safar ME, In: Swales JD ed., Textbook of Hypertension, London UK: Blackwell Scientific; 1994:85-102). 증가된 "커플링되지 않은" NO 신타제 활성의 경우, 커플링되지 않은 NO 신타제가 NO 생산을 감소시키면서 실제로 증가된 국소량의 과산화물(superoxide)을 생산함으로써 동맥경화증에 기여하며, 이러한 발생은 당뇨병에서 특히 두드러진 것으로 보이며(참조: Alp NJ et al, J. Clin. Invest. 112: 725-735, 2003), 비-당뇨병 대상체와 비교하여 당뇨병의 동맥경화증 및 이로인한 당뇨병의 심혈관 사례(MI, 뇌졸중, 및 말초혈관 손상)의 증가에 상당 히 기여할 수 있다. eNOS 비커플링(uncoupling)의 주요 특징은, 이러한 효소가 NO에 의해 활성화되어 혈관구조에 대해 이로운 NO 효과를 유도하기 때문에, eNOS 수준 또는 활성의 증가와 동시에 내피에서의 가용성 구아닐 사이클라제(guanyl cyclase) 수준 또는 활성의 감소이다.
전-응고 상태는 또한 증가된 심혈관 사례들에 대한 하나의 소인이 될 수 있다. 급성 관상동맥 증후군, 급성 심근경색증 및 혈전성 뇌졸중에 관하여, 이들의 발생에 있어서의 중요한 플레이어는, 혈전 형성 및 혈전 용해 사이의 균형에 있어서의 증가를 강화시켜 혈전 형성을 돕는 상태인 전-응고 상태이다. 전-응고 상태는 신체의 생리기능 내의 다수의 생화학적 인자들을 포함하며, 혈전 형성을 강화시키고/시키거나 혈전 용해를 억제하는 인자들의 증가는 급성 CVD 사례를 촉진시키는 작용을 할 뿐만 아니라 또한 동맥경화증에 관여하는 메카니즘을 촉진시키는 작용을 할 수 있다. 엔도텔린-1은 이러한 인자 중의 일례이다. 엔도텔린-1은, 굉장히 전-응고성이고 또한 내피 기능 장애를 강화시킬 수 있는 강력한 혈관수축제로서 또한 작용하는 내피 유도된 인자이며(참조: Halim A et al, Thromb REs 72: 203-209, 1993; Iwamoto T et al, Nephron 73: 273-279, 1996), 이로써 동맥 경직을 야기한다. 반응성 혈소판, 플라스미노겐 활성제 억제제-1 및 피브리노겐과 같은 혈전 형성에 있어서의 다양한 인자들은 상승작용하여, 혈관벽 재구성, 만성 혈관수축 및 동맥경화증을 야기할 수 있는 만성 고-응고 상태에서 내피 및 혈관벽을 변화시킨다.
상기한 바와 같은 내피 기능 장애는 내피가 혈관수축, 혈관벽 내막 및 중간 층의 염증 및 혈관벽의 세포외 기질의 물리적 재구성을 강화시켜 벽 비후 및 경직을 강화시키는 생화학적 상태로서 정의할 수 있다. 이와 같이, 본원에 정의된 바와 같은 내피 기능 장애는 동맥경화증 및 CVD에 대한 강력한 기여인자이다(참조: Nigam A et al, Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al, Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al, J. Am. Soc. Hypertens 2007). 이것은 죽상동맥경화증에 대하여 동맥경화증에 영향을 미치는 이러한 생화학적 이상이 CVD 결과상에 별개의 이로운 영향을 가지기 때문에 중요한 특징이다. 동맥경화증은 종종 죽상동맥경화증이 감지되기 훨씬 전에 추후 CVD 사례의 매우 초기 징후이다(참조: Nigam A et al, Am. J. Cardiol. 92: 395-399, 2003; Cohn JN et al, Hypertension 46:217-220, 2005; Gilani M et al, J. Am. Soc. Hypertens 2007). 따라서, 초기 경고 징후에서 문제를 공격함으로써 CVD의 발병을 최상으로 예방하고자 하는 노력으로, 임상적으로 용이하게 평가할 수 있는 내피 기능 장애, 전-염증 상태, 전-응고 상태 또는 전-산화 상태와 같은 동맥경화증의 징후를 갖는 대상을 예방적으로 치료하는 것이 가능할 수 있다. 내피 기능 장애, 혈관 전-염증 상태 , 전-응고 상태 및 전-산화 상태를 측정하기 위한 몇 가지 간단한 시험들이 있다. 또한, 동맥경화증의 존재 및 정도를 평가하는 몇 가지 이용 가능한 시험들이 있다. 내피 내의 특정한 다른 생화학적 이상이 죽상동맥경화증의 하나의 소인이 될 수 있다는 것이 또한 사실이지만, 본 발명과 관련된 바와 같이 그리고 본원에 정의된 바와 같이, 내피 기능 장애는 동맥경화증을 강화시키는 인자이다. 내피 기능 장애는 증가된 "비커플링된" 유도성 NO 신타제, "비커플링된" 내피 NO 신타제, 증가된 ROS, 엔 도텔린-1과 같은 혈관수축 인자에 대한 증가된 생산 및 노출, 및 증가된 전-염증 및 전-응고 인자를 포함하지만 이에 제한되지 않는 생화학적 이상을 특징으로 할 것임을 인지할 수 있다.
상기한 바와 같이 대사 증후군을 정의하는 대사적 이상은 CVD에 미치는 이들의 영향에 있어서 상기한 비-대사적 이상과는 상이하다. HMG-CoA 리덕타제 활성을 억제함으로써 총 및 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 합성을 감소시키는 약물인 스타틴 및 혈장 트리글리세라이드 수준을 감소시키는 피브레이트가 혈관 플라크 및 CVD 사례를 감소시키는 것으로 나타났다(참조: Colhoun H et al, Lancet 364; 685-696, 2004). 또한, 항-고혈압 약제가 CVD 사례를 감소시키는 것으로 나타났다(참조: Sever P et al, Lancet 361:1149-1158, 2003). 그러나, 심혈관 질환은 여전히 오늘날 전세계에서 이환률의 주요 원인이 되고 있으며 제2형 당뇨병이 있는 대상체에서 심혈관 질환이 주요 사인이 되고 있다. 더욱이, 이러한 당뇨병 환자 인구에서, CVD 사례는 스타틴, 피브레이트 및 항-고혈압 약제의 이용가능성에도 불구하고 최근 증가되고 있다(참조: Roglic G et al, Diabetes Care, 28: 2130-2135, 2005). 분명히, 이러한 약제는 완전히 효과적이지는 않으며, CVD를 예방하고 CVD를 치료하는 새로운 방법이 요구된다. 특히, 동맥경화증 및 CVD의 예방, 개선, 진행의 저하 또는 퇴행을 달성하기 위한 대사 증후군의 대사적 병리학 및 대사 증후군과 관련된 비-대사적 병리학에 대한 효과적인 치료가 요구된다. 동맥경화증 뿐만 아니라 죽상동맥경화증 및 이러한 혈관 장애 둘 다의 생물학적 증강제를 감소시키는 방법이 또한 요구된다. 더욱이, 이러한 방법은 제2형 당뇨병이 있는 대상체에서 특히 요 구된다. 본 발명은 이러한 요구에 대한 해답이 될 것으로 믿어진다. 대사 증후군, 비만, 제2형 당뇨병 및 전당뇨병 및 관련 장애에 대해 다양한 치료들이 이용 가능하다. 예를 들면, 미국 특허 제6,506,799호는 에테르 화합물을 포함하는 조성물을 투여함을 포함하여 심혈관 질환, 이상지질혈증, 이상지단백혈증 및 고혈압을 치료하는 방법을 기재하고 있다.
미국 특허 제6,441,036호는 비만, 지방간 및 고혈압의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있는 지방산 유사체를 기재하고 있다.
미국 특허 제6,410,339호는 복부 비만, 노인성 당뇨병, 즉, 제2형 당뇨병을 발병할 위험성의 증가를 포함한 인슐린 내성, 높은 혈중 지방 및 높은 혈압과 같은 대사 증후군 및 관련 상태의 진단용 시스템을 제조하기 위한 코르티솔 효능제의 용도를 기재하고 있으며, 당해 시스템에서 코르티솔 효능제의 투여는 정상치와 비교하여 대사 증후군을 앓고 있는 개인에서 코르티솔의 자가생산의 억제 효과에 있어서 차이가 수득되는 간격으로 이루어진다.
미국 특허 제6,376,464호는 사람 ApoA-I의 구조적 및 약리학적 특성을 모방하는 펩타이드 및 펩타이드 유사체를 기재하고 있다. 펩타이드 및 펩타이드 유사체는 이상지질혈증과 관련된 각종 장애를 치료하는 데 유용하다.
미국 특허 제6,322,976호는 다른 것들 중에서 CD36 유전자의 돌연변이를 감지함으로써 인슐린 작용, 글루코즈 대사, 지방산 대사 및/또는 카테콜아민 작용에서의 결함과 관련된 질환을 진단하는 방법을 기재하고 있다.
미국 특허 제6,197,765호는 디아족사이드의 투여에 의한 대사 증후군(X 증후 군) 및 이에 따른 합병증의 치료를 기재하고 있다.
미국 특허 제6,166,017호는 케토코나졸의 투여에 의해 제2형 당뇨병을 의학적으로 치료하고 대사 증후군의 일부를 형성하는 위험 인자를 방해하기 위한 방법을 기재하고 있다.
미국 특허 제6,040,292호는 제1형, 제2형를 포함한 당뇨병 및 인슈린 내성 당뇨병(제1형 및 제2형 둘 다)의 치료방법을 기재하고 있다. 당해 발명의 방법은 당뇨병 증상을 앓고 있는 대상체에게 rhIGF-I/IGFBP-3 복합체를 투여함을 사용한다. rhIGF-I/IGFBP-3을 당뇨병의 증상을 앓고 있는 대상체에 투여하면 당뇨병의 증상이 완화되거나 안정화된다.
미국 특허 제5,877,183호는 도파민 D1 효능제를 임의로 도파민 D2 효능제, 알파-1 아드레날린성 길항제, 알파-2 아드레날린성 효능제 또는 세로토닌성 억제제와 함께 또는 임의로 하나 이상의 알파-1 아드레날린성 길항제, 알파-2 아드레날린성 효능제 또는 세로토닌성 억제제와 동시투여되는 도파민 D2 효능제와 함께 대상체에게 투여하고, 추가로 세로토닌 5HT1b 효능제를 대상체에게 투여함으로써 지질 및 글루코즈 대사를 조절 및 변형시키는 방법을 기재하고 있지만 대사 징후군에 대해서는 아니다. 도파민 효능제가 도파민 수용체를 활성화 및 불활성화시키는 작용을 하여 도파민 뉴런 활성을 감소시킨다는 것은 널리 공지되어 있다.
미국 특허 제5,741,503호는 도파민 베타 하이드록실라제(DBH)의 억제제를 투여하거나 시기 적절한 투여(timed administration)함을 포함하여, 지질 대사를 조 절하거나 완화시키는 방법을 기재하고 있다. 그러나, 당해 기술의 초점은 단지 노르아드레날린성 활성 수준의 감소에 있으며, DBH가 존재하는 노르아드레날린성 뉴런과는 해부학적으로 다른 도파민성 뉴런에는 DBH가 존재하지 않으므로 도파민 뉴런 활성을 증가시키지 않는다.
또한, 몇 가지 미국 특허들은 제2형 당뇨병과 관련된 병리학을 치료하는 데 사용하기 위한 브로모크립틴과 같은 도파민 효능제의 용도를 기재하고 있다. 예를 들면, 미국 특허 제6,855,707호, 제6,004,972호, 제5,866,584호, 제5,756,513호 및 제5,468,755호를 참고한다. 또한, 브로모크립틴은 제2형 당뇨병 또는 인슐린 내성을 치료하는 데 사용되어 왔다(참조: Pijl H, et al, Diabetes Care, 23: 1154, 2000; Meier AH et al, Diabetes Reviews, 4: 464, 1996). 그러나, 도파민 D2 수용체 효능제인 브로모크립틴과 같은 도파민 효능제는 시냅스전 및 시냅스후 도파민 수용체를 자극할 수 있다. 브로모크립틴과 같은 도파민 D2 수용체 효능제로 스냅스전 도파민 수용체를 자극하면 현저하게 감소된 도파민 방출 및 감소된 시냅스후 도파민 결합 및 활성(즉, 본원에 정의된 바와 같은 감소된 도파민 뉴런 활성)이 초래되며, 이것은 시냅스후 도파민 수용체에 결합하는 도파민 D2 수용체 효능제의 효과와는 반대이다. 따라서, 도파민 수용체와의 상호작용을 통해 인슐린 내성을 개선시키기 위해 브로모크립틴이 얼마의 시간 동안 어떻게 실제로 작용하는지는 불확실하였다(즉, 이의 효과의 유도를 주로 책임지는 도파민 뉴런 활성을 증가시키는지 또는 감소시키는지를 명확하게 확인할 수 없었다). 도파민 효능제로서 작용하는 브로모크립틴이 어떻게 전반적인 도파민 뉴런 활성에 영향을 미치는지에 대한 질문 에 명확하게 대답하는 자료는 전혀 이용 가능하지 않았다. 더욱이, 도파민 수용체 효능제가 대사성 질환을 개선시킬 수 있고(참조: Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683) 대사성 질환을 악화시킬 수 있다(참조: Arneric SP et al, J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; Schmidt MJ et al, Eur J Pharmacol, 1983, 90:169; Mohamed HF eta 1, Life Sci, 1985, 36:731; Durant S, Rev Diabet Stud, 2007, 4:185; el-Denshart et al, Life Sci, 1987, 40:1531)는 것이 과학 문헌에서 입증되었다. 마찬가지로, 도파민 수용체 길항제는 대사 장애를 개선 및 악화시키는 것으로 나타났으며(참조: Hajnal et al, Neuroscience, 2007, 148:584; Baptista T et al, Brain Res, 2002, 957: 144), 리모나반트(rimonabant)와 같은 시냅스 도파민을 낮추는 약물은 비만 및 이상혈당증을 감소시킨다(참조: Wright SH et al, Curr Atheroscler Rep, 2008, 10:71). 체중에 관하여, 도파민 수용체 효능제 및 길항제 둘 다가 섭식을 감소시키는 데 사용되며, 도파민 리간드-수용체 결합은 뇌의 상이한 부위에서 섭식의 자극 및 억제 둘 다와 관련된다(참조: Hajnal et al, Neuroscience, 2007, 148:584; Szczypka MS et al, Nat Genet, 2000, 25:102; Roseberry AG et al, J NeuroSci, 2007, 27: 7021). 도파민 효능제-수용체 결합은 또한 혈중 글루코즈 수준의 증가 및 혈중 글루코즈 수준의 감소와 커플링된다(참조: Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683; Arneric SP et al, J Pharmacol Exp Ther, 1984, 228:551; Schmidt MJ et al, Eur J Pharmacol, 1983, 90:169; Mohamed HF et al, Life Sci, 1985, 36:731; Durant S, Rev Diabet Stud, 2007, 4:185). 분명히, 연료 대사의 조절에 관여하는 도파민 신경화학 및 신경생리학에 대한 우리의 이해는 불완전하며 개선이 필요하다. 더욱이, 도파민 수용체 결합, 특히 이들 각각의 수용체 부위에 대한 시냅스후 도파민 D1 및 D2 수용체 효능제 결합은 리간드-유도된 탈감작화(desensitization)(뉴런 작용 전위 또는 신경전달물질 방출에서의 효과와 같은 시냅스후 세포 효과 및 리간드-수용체 유도된 신호 전달의 상실), 보상(시냅스후 도파민 수용체 수 감소 또는 하향조절) 및 반대작용(시냅스후 리간드-수용체 효과의 상실 및/또는 특정 경우에 임의의 수단에 의한 시냅스에서의 내인성 신경전달물질[즉, 도파민]의 감소)에 민감하다(참조: Ng GY et al, Eur J Pharmacol, 1994, 267:7; Lin CW, J Pharmacol Exp Ther, 1996, 276:1022; Ng GY et al, Proc Natl Acad Sci U.S.A., 1995, 92: 10157; So CH et al, Mol Pharmacol, 2007, 72: 450; Ariano MA, Synapse, 1997, 27: 313; Namkung Y et al, J Biol Chem, 2004, 279: 49533; Amar S et al, Int J Nueropsychopharmacol, 2008, 11: 197; Morris SJ et al, Eur J Pharmacol, 2007, 577: 44; Cho DI et al, Biochem Biophy Res Commun, 2006, 350: 634; Kim KM et al, J Biol Chem, 2001, 276: 37409; Barton AC et al, Mol Pharmacol, 1991, 39: 650). 도파민 D2 수용체 효능제는 도파민 대사산물인 DOPAC 및 HVA의 감소에 의해 입증되는 바와 같이 시냅스 도파민 수준의 감소를 야기하며(참조: Feenstra MG et al, Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol, 1983, 324: 108; Pagliari R et al, J Neural Transm Gen Set, 1995, 101: 13; Kendler KS et al, Life Sci, 1982, 30: 2063), 이러한 효과는, 그 자체로 및 단독으로, 본 발명의 의도와는 정반대이다. 탈감작화 및/또는 반대작용은 도파민 효능제의 유효 성을 배제하여, 지속된 사용에 의한 최대화된 장기간의 증가된 도파민 뉴런 활성을 야기한다. 예를 들면, 도파민 D2 수용체 효능제인 브로모크립틴을 사용한 지속된 시간 동안의 제2형 당뇨병 대상체의 치료는 이들 치료된 대상체에 대한 기준 혈당 조절 수준에 비해 시간 경과에 따른 이러한 치료의 최대 항-당뇨병 효과의 상실을 초래할 수 있다(참조: Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683). 본 발명의 양태는 대사 장애의 치료에 있어서 도파민 D2 수용체 효능제 투여에 대한 이러한 탈감작화를 피하거나 감소시키는 방법이다. 적당한 수준에서의 내인성 도파민 방출은 특정 도파민 수용체 효능제에 의한 시냅스후 도파민 수용체 자극과 대비하여 이러한 정반대의 탈감작 효과를 덜 유도할 것으로 보인다. 또한, 이러한 내인성 도파민은 단일의 특이 도파민 수용체 부위 유형(예를 들면, 단지 D2)에 대한 도파민 수용체 리간드 결합에 비해 보다 유리할 수 있는 모든 시냅스후 도파민 수용체(D1,D2,D3,D4,D5)에 결합할 수 있다. 대사 조절에 있어서 중추 신경계 내의 도파민 뉴런 활성의 관련된 본질을 이해하면 대사 장애를 보다 양호하게 치료하는 방법을 개발할 수 있을 것이다. 본 발명에 이르러, 본 발명자들은 (본원에 정의된 바와 같은) 증가하는 도파민 뉴런 활성이 대사 장애에 대해 유리한 영향을 초래한다는 것을 밝혀내었다. 그리고, 특정 상황하에서 도파민 뉴런 활성을 증가시킬 수 있는 도파민 수용체 효능제 투여의 탈감작화, 보상 및 반대작용을 피하거나 줄이는 방법(즉 도파민 D1 또는 D2 수용체 효능제 사용을 피하거나 대사 반응을 전혀 유도하지 않거나 크지않은 대사반응보다 많이 유도하지 않는[최대 반응의 50% 미만] 낮은 용량으로 이를 사용함)은 대사 장애를 감소시키기 위한 당해 방법의 유효성을 개선시키고 이러한 접근법이 장시간 사용을 위해 실용적일 것이다. 예를 들면, 본 발명에 이르러, 실제로 도파민 D1 또는 D2 수용체 효능제의 용량을 비유효 수준으로 감소시키고 이들을 시냅스 도파민 수준을 증가시키는 제제 및/또는 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 제제와 배합함으로써(즉, 상승작용의 유도) 대사 장애를 감소시키는 도파민 D1 또는 D2 수용체 효능제의 유효성(이익/유해한 효과 비)을 증가시킬 수 있음이 밝혀졌다. 즉, 본원에 정의된 바와 같은 특정 신경생리학을 달성하기 위해 도파민 효능제-도파민 수용체 상호작용 그 자체 보다는 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 방향으로 대사 장애에 대한 치료 전략을 지시함으로써, 대사 장애를 보다 효과적으로 감소시킬 수 있다. 따라서, 궁극적으로 도파민 뉴런 활성 증가를 야기하는 도파민 수용체 효능제 및/또는 길항제의 임의의 배합물을 사용하여 대사 장애를 감소시킬 수 있으며, 이것이 본 발명의 기초의 일부이다. 이에 반해, 동등하게 중요하게도, 궁극적으로 도파민 뉴런 활성 증가를 야기하지 않는 도파민 수용체 효능제 및/또는 길항제의 임의의 배합물의 사용은 대사 장애를 효과적으로 치료하는 데 사용될 수 없다. 특정 도파민 수용체 효능제 및 길항제 및 다른 도파민 신경조절제를 사용함으로써 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 구체적인 방법들이 아래에 기재되어 있다. 이러한 상기 방법의 주요 측면은 시냅스 도파민 수준이 유지되거나 증가되지만 만성적으로 감소되지 않아(당해 방법이 시냅스후 도파민 수용체 효능제의 투여를 포함하든 그렇지 않든 간에) 대사 장애에 대해 이로운 효과를 야기하는 것을 보장하는 것이다.
유사하게도, 노르에피네프린 리간드-결합 기능은 어떠한 특정 수용체 부위가 결합되는지에 따라 그리고 또한 어떠한 뉴런 중심이 영향을 받는지에 따라 광범위한 생리학적 반응을 생성한다. 예를 들면, 중추 노르에피네프린 방출 및 시냅스 수준의 증가를 유도하는 작용을 하는 약리학적 중재가 체중 감소를 자극하고 비만을 치료하는 것으로 나타났지만, 증가된 중추 노르에피네프린 수준은 비만, 인슐린 내성 및 당뇨병과 관련된다(참조: Astrup A et al, Obesity, 2008, March 20:Epub; Gadde KM et al, Expert Rev Neurother, 2007, 7:17). 노르에피네프린 방출을 자극하거나 시냅스 노르에피네프린 수준을 증가시키는 약물이 비만을 치료하는 데 사용되며, 크지 않은 효능 및 과다활동, 고혈압, 판막 심장 질환 및 증가된 심장박동수와 같은 유해한 부작용으로 인해 제한된 성공을 나타내었다(참조: Ioannides-Demos LL et al, Drug Saf, 2006, 29:302; Florentin M et al, Obesity Rev, 2007, November 23: Epub).
시냅스 도파민 및 노르에피네프린의 뉴런 재흡수를 차단하고 이에 따라 도파민성 및 노르아드레날린 뉴런 활성 둘다를 증가시키는 기능을 하는, 몇 가지 예시만 언급하자면, 부프로피온, 마진돌, 시부트라민 및 메틸페니데이트와 같은 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제로서 분류되는 약제학적 제제들이 있다(본원에 정의된 바와 같음 - 아래 참조). 이러한 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제는 비만에 대해 이로운 효과를 초래하며 또한 당뇨병에도 어느 정도 이로운 효과가 있는 것으로 나타났다. 그러나, 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제의 효과는 모든 경우에 있어서 별로 크지 않으며, 증가된 심장박동수 및 고혈압과 같은 바람직하지 않은 부작용과 관련된다. 마찬가지로, 도파민 및 노르에피네프린의 동시발생적인 뉴런성 방출을 자극하는 제제는 비만 및 당뇨병에 대해 그다지 크지 않은 긍정적이면서 매우 혼재된 결과를 초래하는 동시에 심각한 부작용을 야기한다. 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 및 도파민/노르에피네프린 방출 증강제의 바람직하지 않은 부작용은 또한 환자에게 투여될 수 있는 용량을 제한하며, 이에 따라 대사 장애에 대한 이익의 크기를 제한할 수 있다. 이와 달리, 본 발명은 이들 제제의 효과를 실제로 억제함으로써 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제의 효과를 역-직감적으로(counter-intuitively) 개선시키는 접근법을 사용하는 이러한 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제로부터 대사 질환을 치료하는 정반대의 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 이러한 동시발생의 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 시냅스전 방출 자극제로부터 시냅스 노르에피네프린을 증가시키는 효과를 차단하는 작용을 함으로써 대사를 개선시킨다. 이러한 접근법은 또한 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 방출 증강제의 바람직하지 않은 부작용을 감소시킨다. 마찬가지로, 도파민 베타 하이드록실라제 억제가 노르에피네프린 수준 및 대사 장애를 감소시키는 것으로 나타났지만, 도파민 베타 하이드록실라제는 도파민 뉴런에 존재하지 않으므로 이의 억제는 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 어떠한 효과도 유도할 수 없으며, 이에 따라 대사 장애에 대해 이로운 영향을 초래할 수 없다. 대사 장애를 효과적으로 치료하는 데 필요한 것은 중추 (중추 신경계) 도파민 뉴런 활성은 증가시키고 중추 노르아드레날린 뉴런 활성은 감소시킬 수 있는 방법이다. 본 발명에 이르러, 본 발명자들은 예기치 못하게도 도파민 뉴런 활성은 증가시키고 노르에피네프린 뉴런 활성은 감소시키는 방법이 상호작용하고 종종 상승작용하여 유해한 작용을 최소화하면서 대사 장애 및 이의 주요 요소(key elements)를 현저하면서도 지속적인 방식으로 감소시킨다는 것을 밝혀냈다.
발명의 요지
본 발명은 하기한 효과를 생성하기 위해 비-특이 리간드-수용체 상호작용 보다는 뉴런 활성에 있어서의 특정 변화의 유도를 표적으로 하여, 이의 주요 요소를 포함한, 비만, 제2형 당뇨병, 전당뇨병, 대사 증후군, 심대사 위험, 심혈관 질환, 동맥경화증 및 죽상동맥경화증과 같은 대사 장애(본원에 정의된 바와 같음 - 아래 참조)를 치료하기 위한 도파민 및 노르에피네프린 신경생리학 및 신경병리학을 개발하는 신규하고 개선된 방법이다. 본 발명은 대사 장애를 치료하기 위해 도파민 및 노르에피네프린 신경화학을 밀착시킨 방법을 사용하는 이전의 접근법들과는 상반되고 정반대이고/이거나 전적으로 상이하며 이보다 유리하다. 또한, 이것은 대사 증후군, 심대사 위험 및 심혈관 질환 및 이의 주요 요소를 포함한 몇 가지 특정 대사 장애를 치료하기 위한 도파민 및 노르에피네프린 신경생리학을 밀착시킨 특정의 신규한 방법의 최초의 기술이다. 중추 신경계 활성은 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 및 전당뇨병을 포함한 대사 장애 및 대사 장애의 주요 요소에 있어서 상당한 역할을 하는 것으로 보인다. 그러나, 이러한 질환에 대해, 도파민성 및 노르아드레날린 뉴런 활성 둘 다를 특정의 상호-관련된 방식으로 고려하는, 뉴런 활성을 기초로 한 치료는 없다. 대사 장애의 주요 요소를 포함한 대사 장애가 (본원에 정의된 바와 같은) 본 발명의 기초인 도파민 뉴런 활성을 증가시키고 노르아드레날 린 뉴런 활성을 증가시키는 방법에 의해 가장 효과적으로 치료될 수 있다는 것은 이전에 기재된 바 없다. 이러한 방법은 a) 상승작용하여 대사 장애 및 이의 주요 요소를 감소시키는 능력, b) 대사 장애 또는 이의 주요 요소의 감소를 달성하기 위해 도파민 뉴런 활성을 증가시키거나 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 제제를 보다 적은 용량으로 사용할 수 있어 이러한 제제의 바람직하지 않은 부작용의 감소 및/또는 c) 이러한 치료에 대한 탈감작화, 보상 또는 반대작용의 최소화를 포함한 몇 가지 별도의 독특한 특성을 갖는다. 당업계에서 요구되는 것은 도파민성 및 노르아드레날린 뉴런 활성을 이러한 별도의 방식으로 치료하는, 이들 질환, 장애 및 이의 주요 요소를 위한 치료이다. 본 발명이 이러한 요구에 대한 해답이 될 것으로 믿어진다.
하나의 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태 및 인슐린 내성을 동시에 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 대사 증후군과 관련된 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태 및 인슐린 내성을 동시에 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태, 전-응고 상태 및 인슐린 내성을 동시에 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함 하고, 대사 증후군과 관련된 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태, 전-응고 상태 및 인슐린 내성을 동시에 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 고혈압, 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 및 이들의 임의의 조합을 동시에 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 대사 증후군과 관련된 고혈압, 전-염증 상태, 전-응고 상태 및 전-산화 상태를 동시에 치료하는 방법에 관한 것이다. 전-산화 상태는 조직 수준에서의 증가된 활성 산소종 또는 활성 질소종의 생화학적 환경으로서 정의된다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 고혈압, 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 및 이들의 임의의 조합을 동시에 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 고혈압, 전-염증 상태 및 전-응고 상태를 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 고혈압, 전-염증 상태 및 전-응고 상태를 동시에 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 고혈압, 전-염증 상태, 전-응고 상태 및 전-산화 상태 중의 하나 이상을 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓거나 앓지 않는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 대사 증후군과 관련된 고혈압, 전-염증 상태 및 전-응고 상태 또는 전-산화 상태 중의 하나 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 고혈압, 전-염증 상태 및 전-응고 상태 중의 둘 이상을 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 고혈압, 전-염증 상태 및 전-응고 상태 중의 하나 이상을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 고혈압, 전-염증 상태 및 전-응고 상태 중의 둘 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 내피 기능 장애를 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓거나 앓지 않는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 대사 증후군과 관련된 내피 기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 내피 기능 장애를 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 내피 기능 장애를 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 심혈관 질환과 관련된 내피 기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태, 전-응고 상태, 인슐린 내성, 전-산화 상태 및 내피 기능 장애 를 동시에 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓거나 앓지 않는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 대사 증후군과 관련되거나 관련되지 않는 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태, 전-응고 상태, 인슐린 내성, 전-산화 상태 및 내피 기능 장애를 동시에 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 인슐린 내성 또는 고트리글리세라이드혈증 또는 고혈압으로 이루어진 대사적 이상 중의 하나 이상 및 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애로 이루어진 비-대사적 이상 중의 하나 이상을 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓거나 앓지 않는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 인슐린 내성 또는 고트리글리세라이드혈증 또는 고혈압으로 이루어진 대사적 이상 중의 하나 이상 및 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애로 이루어진 비-대사적 이상 중의 하나 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애로 이루어진 비-대사적 이상 중의 하나 이상을 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓거나 앓지 않는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 대사 증후군과 관련되거나 관련되지 않는 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애로 이루어진 비-대사적 이상 중의 하나 이상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 동맥경화증을 치료 또는 예방하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 대사 증후군을 앓거나 앓지 않는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 동맥경화증의 진행을 치료하거나, 예방하거나, 지연시키거나, 방해하거나, 느리게 하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시켜 하기 혈관 질환을 치료하는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 하기 질환의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 심혈관 질환, 심근경색증, 뇌혈관 질환, 뇌졸중 또는 말초 혈관 질환을 포함한 혈관 질환의 진행을 치료하거나, 예방하거나, 지연시키거나, 방해하거나, 느리게 하는 방법에 관한 것이다. 놀랍게도, 이는 혈관 질환에서, 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시키는 이러한 약제학적 제제를 사용한 치료법으로부터 유도된 이로운 효과의 크기가 매우 크고(아래 실시예 3 참조), 고혈당증 또는 이상지질혈증 또는 고혈압에 대한 도파민 효능제 효과의 이용 가능한 증거로부터 예측되는 것 이상인 것으로 밝혀졌다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 제2형 당뇨병을 동시에 치료하는 상기한 병리학 및 장애의 치료 양태에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시키는 치료학적 유효량의 약제학 적 제제를 하루중의 처음 소정의 시간에 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, a) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 및 인슐린 내성을 동시에 치료하거나, b) 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 및 인슐린 내성 중의 셋 이상을 동시에 치료하거나, c) 대사 증후군을 치료하거나, d) 제2형 당뇨병 및 대사 증후군을 동시에 치료하거나, e) 제2형 당뇨병 및 하나 이상의 고혈압, 고트리글리세라이드혈증, 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 및 인슐린 내성을 동시에 치료하거나, f) 대사 증후군과 관련된 내피 기능 장애를 치료하거나, g) 심혈관 질환과 관련된 내피 기능 장애를 치료하는 방법에 관한 것이다. 그리고, 추가로, 본 발명은 이러한 약제학적 제제가 동일한 종의 건강한 포유동물의 시상하부 도파민 활성의 1일 피크 시간에 가까운 별도의 1일 간격 동안 중추 도파민 뉴런 활성의 피크를 달성하도록 하는 방식으로 투여되는, 상기한 혈관 질환 관련 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 더욱이, 본 발명은 사용시 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키고 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 약제학적 제제가 약 0400 내지 1200시간의 별도의 1일 간격 동안 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 피크를 달성하도록 하는 방식으로 투여되는, 상기한 상태를 갖는 사람을 치료하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 화합물이 약 0400 내지 1200시간의 별도의 1일 간격 동안 중추 도파민 뉴런 활성의 피크를 달성하도록 하는 방식으로 투여되는, 상기한 상태를 갖는 사람을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본원에 정의된 바와 같이, 용어 "비-대사적 이상"은 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애를 포함하지만 이에 제한되지 않는 혈관 질환의 바이오마커를 나타낸다. 바이오마커는 또한 장래의 질환 상태의 증가된 위험을 진단하거나 예측하는 생리학적 상태 또는 생물학적 단위(분자)로서 정의된다.
본원에 정의된 바와 같이, 용어 "치료하다"는 선택된 질환 상태의 진행 속도를 감소시키거나 이의 개시 시간을 증가시키는 것뿐만 아니라 이러한 치료를 필요로 하는 환자에서 혈관재형성(revascularization) 수술에 대한 필요성을 감소시킴을 포함한다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 사용시 중추 뉴런 도파민 활성을 증가시키고/시키거나 중추 뉴런 노르에피네프린 활성을 감소시키는 치료학적 유효량의 약제학적 제제를 환자에게 투여하는 단게를 포함하고, 대사 장애(예를 들면, 하기 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병)를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 또 다른 양태에서, 본 발명은 환자의 중추 신경계 내에서 또는 중추 신경계의 시상하부 내에서 도파민 뉴런 활성 대 노르아드레날린 뉴런 활성의 비를 증가시키는 단계를 포함하고, 대사 장애(예를 들면, 하기 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병)를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
용어 "대사 장애"는 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 및 전당뇨병을 포함하여 종의 비정상적인 전신 글루코즈, 지질 및/또는 단백질 대사와 관련된 장애 및 이로부터 야기되는 병리학저 결과를 포함한다. 이러한 대사 장애는 프롤락톤 분비의 1일 수준(및 변동)에 있어서의 비정상적인 패턴과 관련되거나 관련되지 않을 수 있다.
이러한 대사 장애의 "주요 요소"는 공복 혈당 장애 또는 내당능 장애, 증가된 허리 둘레, 증가된 공복 혈장 글루코즈, 증가된 공복 혈장 트리글리세라이드, 감소된 공복 고밀도 지단백 수준, 증가된 혈압, 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 심혈관 질환(또는 이의 구성요소, 예를 들면, 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환 또는 뇌혈관 질환), 울혈성 심부전, 상승된 혈장 노르에피네프린, 상승된 심혈관-관련 염증 인자, 혈관 내피 기능 장애를 강화시키는 상승된 혈장 인자, 고지단백혈증, 동맥경화증 또는 죽상동맥경화증, 과식증, 고혈당증, 고지혈증 및 고혈압 또는 높은 혈압, 상승된 혈장 식후 트리글리세라이드 또는 유리 지방산 수준, 증가된 세포 산화 스트레스 또는 이의 혈장 지표, 증가된 순환 과응고 상태, 간지방증(hepatic steatosis), 신부전 및 신기능 장애를 포함한 신질환을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 대상체에서 중추 (중추 신경계) 도파민 뉴런 활성 대 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준 비를 증가시키는 약제학적 조성물을 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 하기 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (1) 대상체에서 중추 (중추 신경계) 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 하나 이상의 화합물 및 (2) 대상체에서 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 앓고 있는 환 자에게 투여하는 단계를 포함하고, 하기 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (1) 하나 이상의 중추 도파민 뉴런 활성 활성제; (2) 하나 이상의 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제; 및 (3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 하기 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 치료하는데 효과적인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (1) 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가 및 (2) 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 동시에 자극하는 하나 이상의 화합물(여기서, 당해 화합물은 카테콜아민 조절제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 하기 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 치료하는데 효과적인 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이들 양태 및 기타의 양태는 하기의 본 발명의 상세한 설명에서 보다 상세하게 설명될 것이다.
본 발명은 첨부된 도면과 함께 하기의 상세한 설명으로부터 보다 충분히 이해될 것이다:
도 1은 고 지방식의 SHR 랫트에서 체중에 대한 퀴넬로란(quinelorane) + 푸사르산(fusaric acid)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 2는 랫트에서의 체중 변화에 대한 퀴넬로란 + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 3은 고 지방식의 SHR 랫트에서 혈장 CRP에 대한 퀴넬로란 + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 4는 고 지방식의 SHR 랫트에서 혈장 엔도텔린 1-21 단편에 대한 퀴넬로란 + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 5는 고 지방식의 SHR 랫트에서 혈장 산화질소에 대한 퀴넬로란 + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 6은 고 지방식의 SHR 랫트에서 혈중 글루코즈에 대한 퀴넬로란 + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 7은 서양식의 마우스에서 복강내 지방 패드를 나타내는 그래프이다.
도 8은 ob/ob 마우스에서 복강내 지방 패드 중량에 대한 부프로피온 + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 9는 ob/ob 마우스에서 혈중 글루코즈에 대한 부프로피온 + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 10은 ob/ob 마우스에서 혈중 글루코즈에 대한 브로모크립틴 + GBR의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 11은 고 지방식의 마우스에서 혈중 글루코즈 수준에 대한 GBR + 푸사르산 의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 12는 고 지방식의 마우스에서 혈장 인슐린에 대한 GBR + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 13은 고 지방식의 마우스에서 복강내 지방 패드에 대한 GBR + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 14는 고 지방식의 마우스에서 산화질소 혈장 수준에 대한 GBR + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 15는 고 지방식의 마우스에서 체중에 대한 GBR + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 16은 고 지방식의 마우스에서 HOMA-IR에 대한 메틸페니데이트 + 판테틴(pantethine)의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 17은 고 지방식의 마우스에서 복강내 지방 패드에 대한 부프로피온 또는 GBR의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 18은 고 지방식의 마우스에서 혈중 글루코즈에 대한 부프로피온 또는 GBR의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 19는 고 지방식의 마우스에서 HOMA-IR에 대한 부프로피온 또는 GBR의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 20은 고 지방식의 마우스에서 혈중 글루코즈에 대한 브로모크립틴 + GBR의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 21은 고 지방식의 마우스에서 혈장 인슐린에 대한 브로모크립틴 + GBR의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 22는 고 지방식의 마우스에서 HOMA-IR에 대한 브로모크립틴 + GBR의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 23은 고 지방식의 마우스에서 혈중 글루코즈에 대한 브로모크립틴 + AJ76의 효과를 나타내는 그래프이다.
도 24는 고 지방식의 마우스에서 혈중 글루코즈에 대한 아침 또는 오후에 투여된 GBR + 푸사르산의 효과를 나타내는 그래프이다.
일반적으로, 본 발명의 목적은 하기 질환의 치료를 필요로 하는 사람을 포함한 척추동물 대상체에서 고혈당증, 당화 혈색소 A1c(glycated hemoglobin A1c; HbA1c), 고인슐린혈증, 글루코즈 불내성, 인슐린 내성, 고트리글리세라이드혈증 및 체지방 저장 수준 중의 하나 이상을 감소시키기 위한 추가의 개선된 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 제2형 당뇨병, 대사 증후군, 전당뇨병 및 비만을 포함하고 (본원에 정의된 바와 같은) 대사 장애의 주요 요소를 포함하는 (본원에 정의된 바와 같은) 하나 이상의 대사 장애를 감소시키기 위한 추가의 개선된 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은 심대사 위험, 동맥경화증 및 심혈관 질환을 포함한 혈관 질환 및 이의 진행 중의 하나 이상을 감소시키는 방법을 제공하는 것이다.
대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군(비만, 인슐린 내성, 고지혈증 및 고혈압), 제2형 당뇨병, 비만 및/또는 전당뇨병을 포함한 대사 장애에 대한 신규한 치료는 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가(특히 시상하부를 자극하는 뉴런 및 시상하부 자체 내에서) 및 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소(특히 시상하부를 자극하는 뇌간 영역 및 시상하부 자체 내에서)를 동시에 자극하는 약제학적 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 포유동물 종에게 투여하는 것으로 이루어진다. 예상치 못하게도, 중추 신경계, 특히 중추 신경계의 시상하부 내에서의 도파민 뉴런 활성 대 노르아드레날린 뉴런 활성의 비의 증가가 대사 장애를 감소시키고 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 및/또는 전당뇨병 및 이의 주요 요소와 관련된 상태를 개선시키는 것으로 밝혀졌다. 놀랍게도, 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 동시에 중추 노르에피네프린 활성을 감소시키는 약리학적 방법이, 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키거나 또는 중추 노르에피네프린 활성을 감소시키는 치료법에 비해 보다 광범위하고 보다 우수하며(증가적 또는 강화적) 종종 상승적인 개선 규모로 몇몇 대사 장애에서 광범위한 개선(감소)를 야기하는 것으로 밝혀졌다. 본원에 정의된 바와 같이, "뉴런 활성"은 뉴런의 활동 전위에 있어서의 증가 또는 감소를 나타낸다. 보다 구체적으로, 본원에 정의된 바와 같이, "뉴런 활성"은 하나의 뉴런에서 다른 뉴런으로의 시냅스 신경화학 신호 전달을 증가시키거나 감소시켜 활동 전위에 영향을 미치는 것을 나타낸다. 보다 좁게는, 본원에 정의된 바와 같이, "뉴런 활성"은 다른(제1 [예를 들면, 시냅스전]) 뉴런의 신경화학 신호 전달(예를 들면, 내인성 신경전달물질을 통해)로부터 또는 신경조절 화합물(예를 들면, 외인성 신경전달물질 수용체 조절제, 예를 들면, 약제학적 제제)로부터 (제2 [예를 들면, 시냅스후]) 뉴런으로 생화학적으로 교통하여 제2 뉴런의 활동 전위 또는 신경전달물질 방출에 영향을 미치는 것을 나타낸다. 이와 같이, 도파민 뉴런 활성의 증가는 a) 도파민 생성 (제1) 뉴런으로부터의 도파민 분자의 방출 증가, 임의의 메카니즘에 의한 시냅스 내에서의 도파민 분자의 증가 및/또는 증가된 도파민 리간드-도파민 수용체 결합 신호 전달과 일치하는 방식으로 상기 다른 뉴런(들)의 활동 전위 또는 신경전달물질 방출에 영향을 미치는 다른 (제2) 뉴런(들)의 도파민 수용체 부위에 대한 결합을 증가시키는 임의의 공급원(예를 들면, 약제)로부터의 도파민-모방체 화합물(들)의 증가(예를 들면, 시냅스후 도파민 수용체 효능제) 및/또는 b) 상기 "다른 (제2)" 뉴런에서 활동 전위 또는 신경전달물질 방출에 영향을 미치는 이러한 도파민 또는 도파민-모방체 화합물(들)의 능력에 대한 상기 "다른 (제2)" 뉴런(들)의 민감도 또는 반응성의 증가(예를 들면, 도파민 수용체 수 또는 친화도 또는 반응성의 증가로서)를 특징으로 한다. 반대로, 도파민-생성 뉴런(즉, 시냅스전 도파민 뉴런)에 대한 도파민-모방체 결합 및/또는 도파민 방출을 감소시키는 신경전달물질 또는 신경조절제에 반응하는 도파민 생성 뉴런의 증가된 민감도 또는 반응성은 도파민 뉴런 활성의 감소를 야기하는 활성으로 간주될 것이다[그리고, 그자체로 단독으로 고려되는 경우, 이는 본 발명에 대해 도파민 활성의 바람직하지 않은 양태이다]. 그리고, "뉴런 활성"의 이러한 정의에서, 노르아드레날린 뉴런 활성의 감소는 a) 노르에피네프린 생성(제1 [예를 들면, 시냅스전]) 뉴런으로부터의 노르에피네프린 분자의 방출 감소, 임의의 메카니즘에 의한 시냅스 내에서의 노르에피네프린 분자의 감소 또는 노르에피네프린 리간드-수용체 결합 신호 전달 기능의 감소, 축소 또는 차단과 일치하는 방식으로 상기 다른 (제2) 뉴런(들)의 활동 전위 또는 신경전달물질 방출에 영향을 미치는 다른(제2 [예를 들면, 시냅스후] 뉴런(들)의 노르에피네프린 수용체 부위에 결합하는 임의의 공급원(예를 들면, 약제)으로부터의 화합물(들)의 증가(예를 들면, 시냅스후 노르에피네프린 수용체 길항제) 및/또는 b) 상기 "다른 (제2)" 뉴런에서 활동 전위 또는 신경전달물질 방출에 영향을 미치는 노르에피네프린의 능력에 대한 상기 "다른 (제2)" 뉴런(들)의 민감도 또는 반응성의 감소(예를 들면, 노르에피네프린 수용체 리간드 결합 이용가능성[예를 들면, 길항제에 의한 수용체 차단] 또는 수용체 수 또는 친화도 또는 리간드-수용체 착물 매개된 신호 전달의 감소로서)를 특징으로 한다. 반대로, 노르에피네프린-생성 뉴런에 대한 노르에피네프린 또는 노르에피네프린-모방체 결합의 감소 및/또는 노르에피네프린 방출을 증가시키는 신경전달물질 또는 신경조절제에 반응하는 노르에피네프린 생성 뉴런의 감소된 민감도 또는 반응성은 노르아드레날린 뉴런 활성의 증가를 야기하는 활성으로 간주될 것이다[그리고, 그자체로 단독으로 고려되는 경우, 이는 본 발명에 대해 노르아드레날린성 활성의 바람직하지 않은 양태이다]. 명료하게 하기 위해, 시냅스후 도파민 수용체 효능제는 도파민 D1, D2, D3, D4 및 D5 수용체 효능제를 포함하고, 시냅스후 노르에피네프린 수용체 길항제는 알파 2bc 및 알파1 길항제를 포함한다.
다음의 요점들은 본 발명의 신규한 특징들을 보다 상세하게 기재한다.
첫째, 이것은 본 발명을 정의하는 대사 질환을 치료하는 데 사용되는 특정의 신경화학 제제가 아니라, 중추 신경계 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비의 증가를 달성하기 위해, 즉 중추 도파민 뉴런 활성은 증가시키고 중추 노르에피네프린 뉴런 활성은 감소시키고 둘째로 다중 뉴런 부위에서 상호작용에 의해 이러한 효과에 대해 탈감작화, 보상 또는 동시에 일어나는 반대작용을 유도하지 않으면서 이를 수행하기 위해 특정 신경화학물질을 어떻게 사용하는지에 관한 것이다. 이러한 특징적인 요점의 중요하면서도 비제한적인 예는 아래의 두 가지 경우를 포함한다:
(A) 시냅스전 및 시냅스후 도파민 수용체 둘 다를 자극하는 도파민 D2 수용체 효능제는 시냅스후 D2 수용체를 자극하지만 시냅스전 도파민 방출을 감소시킬 것이며, 이것은 시냅스후 D2 자극을 거스르는 경향이 있을 것이다. 본 발명의 하나의 양태는 시냅스후 D2 수용체를 우선적으로 자극하거나, (시냅스 도파민 수준을 감소시키는) 시냅스전 수용체에 대한 D2 효능제 효과를 거스르거나 감소시키는 다른 제제와 함께 자극하여, 그 결과 도파민 뉴런 활성의 목적하는 증가에 대한 탈감작화, 보상 또는 동시에 일어나는 반대작용을 감소시키는 것에 관한 것이다. 이에 따라, 도파민 대 노르아드레날린 활성 비를 증가시키는 것을 필요로 하는 대상체에 도파민 D2 수용체 효능제를 단순히 도입하거나 공급하는 것은, 이의 순 효과가 단지 앞에 기재한 바와 같이 도파민성 시냅스후 자극의 탈감작화, 보상 또는 수반되는 저하를 강화하지 않으면서 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 것(예를 들면, 시냅스 도파민 수준의 어떠한 감소도 최소화하는 것)이 아니라면 본 발명을 충분히 기술하지 못한다. 이들은 두 개의 별개의 활성이다 - D2 효능제 표시(presentation) 대 도파민 뉴런 활성 증가. 신경화학 제제 대 신경화학 효과의 이러한 차이를 추가로 묘사하기 위해, 본 발명의 하나의 양태는 실제로 시냅스전 도파민 D2 수용체 길항제를 사용하여 시냅스 도파민 방출[D2 수용체에 대한 시냅스전 도파민 결합은 도파민 방출을 억제한다] 및 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 것이다. 추가로 이러한 시냅스전 D2 수용체 길항제를 도파민 D2 시냅스후 수용체 효능제에 가하여 도파민 뉴런 활성의 증가를 더욱 강화시키거나 증대시킬 수 있다. 추가로, 도파민 뉴런 활성의 증가를 달성하기 위해, 시냅스후 도파민 수용체 효능제를 시냅스 도파민 수준을 증가시키는 제제와 배합하여, 시냅스후 도파민 수용체 효능제의 용량 및 이에 따라 탈감작화 또는 반대작용의 유해한 효과의 가능성을 최소화하면서 도파민 뉴런 활성의 증가를 최대화할 수 있다.
(B) 두번째 유사한 경우는 노르아드레날린성 알파 2 수용체 효능제를 사용하는 경우이다. 이들 화합물은, 이들이 노르아드레날린 뉴런 활성을 자극하는 기능을 하는 시냅스후 알파 2 부위에 결합하고, 이들이 노르에피네프린 방출을 억제하고 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 기능을 하는 시냅스전 알파 2 수용체에 결합한다. 본 발명의 하나의 양태는 시냅스전 알파 2 부위의 자극을 사용하여 노르에피네프린 방출 및 활성을 감소시킴으로써 대사를 개선시킨다. 종종 본 발명에서 사용하기 위한 소정의 화합물의 반대 효과를, 사용되는 용량에서 목적하는 효과는 유지하지만 화합물(들)의 반대 또는 제한 효과는 유지하지 않도록 용량을 단지 조절함으로써 화합물의 이로운 효과로부터 분리할 수 있다.
둘째, 도파민 및 노르아드레날린 뉴런 활성 둘 다를 증가시키는 혼합된 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 혼합된 도파민/노르아드레날린 시냅스전 방출 자극제를 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 제제와 함께 사용하여 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시키고 대사 질환을 개선시킬 수 있다. 이러한 방식으로, 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 다른 제제로 각각 화합물의 바람직하지 않은 노르에피네프린 재흡수 또는 노르아드레날린 방출 특성을 차단하면서 화합물의 도파민 재흡수 억제 또는 도파민 방출 특성을 개발한다(아래 실시예 4 참조). 비만 및 당뇨병을 치료하는 데 있어서의 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제의 유용성을 입증하는 데이타가 이용 가능하지만, 효과가 제한적이며 임상적으로 중요하지 않다. 본 발명은 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제를 혼합된 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 혼합된 도파민/노르아드레날린 방출 자극제에 가하여 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시킴으로서 이러한 단점을 바로잡고 대사 질환에 대해 보다 강한 효과를 야기한다.
본 발명의 이러한 양태의 특정 예의 보다 상세한 설명이 다음과 같이 제공될 수 있다. 본 발명은 "도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제"로서 정의되고 다음 화합물 중의 어느 하나를 포함하는 약제학적 조성물을 이들 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 포함한 대사 장애를 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 이들 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 포함한 대사 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다:
1. 도파민 및 노르에피네프린 뉴런 재흡수 억제제인 하나 이상의 화합물 + 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성의 감소를 야기하는 하나 이상의 다른 화합물. 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제 화합물의 예는 부프로피온, 마진돌, 노미펜신, 테소펜신, 시부트라민 및 메틸페니데이트를 포함한다.
2. 도파민 및 노르에피네프린 방출 증강제인 하나 이상의 화합물 + 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성의 감소를 야기하는 하나 이상의 화합물. 도파민 및 노르에피네프린 방출 증강제인 화합물의 예는 암페타민 및 메탐페타민이다.
3. 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물을 갖거나 갖지 않는, 소정의 용량에서 임의의 노르에피네프린 재흡수 억제가 없거나 실질적으로 부족한 선택적 도파민 재흡수 억제제인 하나 이상의 화합물. 선택적 도파민 재흡수 억제제의 예는 GBR 12909, GBR 12935 및 GBR 12783이다.
4. 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성의 감소를 야기하는 하나 이상의 다른 화합물을 갖거나 갖지 않는, 하나 이상의 도파민 D2 수용체 효능제 + 도파민 자가-수용체 길항제. 도파민 자가-수용체 길항제의 예는 AJ76이다.
5. 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성의 감소를 야기하는 하나 이상의 다른 화합물을 갖거나 갖지 않는, 하나 이상의 도파민 시냅스후 수용체 효능제 + 도파민 자가-수용체 길항제.
6. 뇌 유도 향신경 인자(brain derived neurotrophic factor; BDNF) 또는 L-DOPA와 같이 도파민 합성 또는 방출의 자극제로서 작용함으로써 또는 시냅스 도파민 분해의 억제제, 예를 들면, 모노아민 옥시다제 억제제 B(예를 들면, 데프레닐) 또는 도파민 모노옥시게나제 억제제로서 작용함으로써 또는 선택적 도파민 재흡수 억제제 또는 시냅스전 도파민 자가수용체 길항제로서 작용함으로써 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물 + 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성의 감소를 야기하는 하나 이상의 다른 화합물.
7. 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물을 갖거나 갖지 않는, 도파민 D2 수용체 효능제로서 작용하는 하나 이상의 화합물 + 도파민의 시냅스 수준을 증가시킴으로써 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 화합물.
8. 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물을 갖거나 갖지 않는, 도파민 D1 수용체 효능제로서 작용하는 하나 이상의 화합물 + 도파민의 시냅스 수준을 증가시킴으로써 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 화합물.
9. 임의의 수단에 의해 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물을 갖거나 갖지 않는, 시냅스후 도파민 수용체 효능제로서 작용하는 하나 이상의 화합물 + 도파민의 시냅스 수준을 증가시킴으로써 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 화합물.
10. 도파민 D1 또는 D2 수용체 효능제인 하나 이상의 화합물 + 노르에피네프린 합성 또는 방출의 억제제, 예를 들면, 도파민 베타 하이드록실라제 억제제로서 작용함으로써 또는 노르에피네프린의 시냅스 수준을 감소시킴으로써 또는 노르에피네프린 재흡수의 자극제 또는 세포 또는 시냅스 노르에피네프린 분해의 자극제로서 작용함으로써 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물.
11. 임의의 수단에 의해 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물 + 노르에피네프린 합성 또는 방출의 억제제, 예를 들면, 도파민 베타 하이드록실라제 억제제로서 작용함으로써 또는 노르에피네프린의 시냅스 수준을 감소시킴으로써 또는 노르에피네프린 재흡수의 자극제 또는 세포 또는 시냅스 노르에피네프린 분해의 자극제로서 작용함으로써 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물.
12. 임의의 수단에 의해 중추 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물 및/또는 도파민 D1 또는 D2 수용체 효능제로서 작용하는 것 이외의 임의의 수단에 의해 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물.
13. 대사 장애를 감소시키기 위해 최대 효과를 전혀 유도하지 않거나 절반 미만으로 유도하는 용량으로 투여되는 도파민 D1 또는 D2 수용체 효능제인 하나 이상의 화합물 + 임의의 수단에 의해 중추 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물.
14. 시냅스전 도파민성 뉴런으로부터 중추 시냅스 도파민 수준을 증가시키는 하나 이상의 화합물 및 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물.
15. 시냅스전 노르아드레날린성 뉴런으로부터 시냅스 노르에피네프린 수준을 감소시킴으로써 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물 및 탈감작화 또는 반대작용을 야기하지 않으면서 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물.
16. 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 도파민 D1 또는 D2 효능제가 아닌 하나 이상의 화합물 및/또는 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물.
17. 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물 및/또는 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물.
상기한 17가지 방법은 중추 신경계, 특히 시상하부에서 도파민성 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시키는 신경생리학적 수단의 예이다. 경우에 따라, 상기 17가지 방법에 열거된 언급된 뉴런 활성 효과를 야기하여 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키고/시키거나 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 화합물(들) 또는 화합물의 배합물은 대사 장애 및 대사 장애의 주요 요소를 감소시킬 것이다. 또한, 효과는 화합물(들)에 특이적인 것이 아니라 본원에 기재된 바와 같이 화합물(들)에 의해 야기되는 뉴런 생리학에 특이적인 것이다. 이러한 상기한 방법들 사이의 공통점은 중추 도파민 대 노르에피네프린 뉴런 활성 비를 증가시켜 대사 장애 및 대사 장애의 주요 요소를 감소시키는 이들의 효과이다. 특히 중추 도파민 대 노르에피네프린 뉴런 활성 비를 증가시키기 위한 상기 17가지 방법을 포함하는 본 발명의 주요 양태는 이러한 방법이 장기간 치료로 시냅스 도파민 수준을 감지할 수 있을 정도로 감소시키지 않고 시냅스 노르에피네프린 수준을 감지할 수 있을 정도로 증가시키지 않는다는 것이다. 이러한 상기 17가지 방법의 예에서, 도파민 D1 및/또는 D2 수용체 효능제는 탈감작화, 보상 및/또는 반대작용을 최소화하거나 피하도록 대사 장애 및 이의 주요 요소에 대한 크지 않은(최대 반응의 50% 미만) 효과를 전혀 야기하지 않거나 그보다 낮게 야기하는 용량으로 사용된다. 추가로, 이러한 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제는 식욕 삭제(hypophagia)를 유도하지 않지만, 존재하는 경우, 과식증(즉, 폭식증)을 바로잡을 수 있는 메카니즘에 의해 대사 장애의 감소를 유도할 수 있지만, 이러한 효과는 대사 장애 및 이의 주요 요소의 감소의 소견을 위해 모든 경우에 필요하지는 않다. 더욱이, 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 화합물(들) + 중추 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 화합물(들)을 사용한 병용 요법의 경우, 대사 장애 및 이의 주요 요소의 감소 규모에 관해서 예기치 못한 효과의 상승작용 또는 크기가 발생한다. 또한, 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 화합물(들) + 중추 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 화합물(들)을 사용한 병용 요법의 경우, 대사 장애 또는 대사 장애의 주요 요소를 감소시키는 병용 요법 효과는 개별 용법 단독(즉, 도파민 뉴런 활성을 증가시키거나 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시킴)과 비교하여, 예를 들면, 고혈당증, 체중, 체지방, 고인슐린혈증, 인슐린 내성, 전-응고 상태, 전-염증 상태, 이상지질혈증, 혈관 질환, 내피 기능 장애, 신질환 및/또는 간지방증으로부터의 다수의 장애에 대해 동시에 몇 가지 대사 장애 또는 이의 주요 요소 전반에 걸쳐 최대의 이로운 효과를 야기하는 능력에 있어서 독특하고 다원적이다. 대사 장애 또는 대사 장애의 주요 요소를 최대로 감소시키는 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제의 효과는 하루중의 시간 의존적이며, 1일 활동량(daily locomotor activity)(바람직하게는 활동량 개시 4시간 전부터 개시한지 4시간 후의 시간내에)의 개시 시작 무렵에 투여하는 경우 가장 효과적이다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 (1) 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가 및 (2) 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 동시에 자극하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하고, 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병 비만 또는 전당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기한 바와 같이, 대사의 조절에 있어서 도파민 및 노르에피네프린 관련성에 대한 문헌은 신경생리학적 사항의 잠재적인 유해한 영향을 최소화하면서 대사 장애에 대해 최대로 이로운 지속적인 효과를 유도하기 위해 도파민성 및 노르아드레날린성 뉴런에 대해 어떠한 중요한 신경생리학적 사항이 필요한지의 불충분한 특성화와 매우 혼동하고 있다. 선행 연구는 특정 신경전달물질 수용체 부위의 조절(즉, 수용체 효능제 또는 길항제를 사용함)에 초점을 맞추고 있지만, 이후에 추구되고 있으며 대사 장애를 감소시키기 위해 최대의 이로운 효과를 유도하는 데 있어서 중요한 뉴런 생리학을 정의하지는 않았다. 본 발명은 이제 이러한 대사적 효과를 유도하기 위한 이러한 방법의 잠재적인 유해한 영향을 최소화하면서 대사 장애에 대해 최대로 이롭고 지속적인 효과를 야기하는, 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 동시에 중추 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 방법을 서술한다. 즉, 본 발명은 1) 이러한 대사적 효과를 유도하기 위한 이러한 방법의 잠재적인 유해한 영향을 최소화하면서 대사 장애에 대해 최대로 이롭고 지속적인 효과를 야기하는데 어떠한 신경생리학적 사항이 필요한지 및 2) 이러한 대사적 효과를 유도하기 위한 이러한 방법의 잠재적인 유해한 영향을 최소화하면서 대사 장애에 대해 최대로 이롭고 지속적인 효과를 야기하는 이러한 신경생리학적 사항을 어떻게 최선으로 유도하는지를 둘 다 규명한다. 이에 따라, 본 발명은 도파민 또는 노르에피네프린 작용 조절제(affecting modulator)를 사용하는 다른 이전의 방법들에서는 달성될 수 없었던 바람직하지 않은 부작용없이 대사 장애의 개선을 촉진시킬 수 있다. 미국 특허 제6,855,707호, 제6,004,972호, 제5,866,584호, 제5,756,513호 및 제5,468,755호에서와 같은 도파민 작용 방법 및 도파민 수용체 효능제 자극 또는 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 방출 자극제이지만 본 발명은 아닌 다른 상이한 방법들을 능가하는 당해 치료 방법의 차이점 및 이점은 다음을 포함한다:
1. 증가된 효능: 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 데 사용되는 방법 + 중추 노르아드레날린성 활성을 감소시키는 데 사용되는 방법의 상승작용적 또는 증가적 효과는 최대 허용되는 유효량의 도파민 수용체 효능제 요법 또는 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 또는 방출 자극제 요법보다 훨씬 더 강력하여 대사 장애를 감소시키고, 특히 다중 대사 장애를 동시에 감소시킨다. 그 결과, 대사 장애를 감소시키는 본 발명의 이러한 방법의 효과는 도파민 수용체 효능제 요법에서는 실제로 달성될 수 없다. 이러한 훨씬 개선된 비교 효능의 몇가지 예가 아래 실시예 부분에 제공되어 있다.
2. 감소된 부작용 프로파일: 본 발명의 상승작용적 또는 부가적 효과는 도파민 뉴런 활성을 증가시키거나 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시켜 목적하는 대사 효과를 야기하는 데 사용되는 제제의 용량을 감소시킬 수 있다. 이러한 제제의 감소된 용량(들)은 유해한 부작용의 가능성 및 발생을 감소시킨다. 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 제제, 특히 도파민 수용체 효능제의 높은 용량은 다수의 대상체에서 장기 요법을 비실용적으로 만들 수 있는 바람직하지 않은 부작용과 관련되기 때문에(참조: Cincotta AH et al, Exp Opin Invest Drugs, 1999, 10:1683), 당해 방법은 이러한 도파민 효능제 요법의 이익이 이전에는 효과적이지 않았거나 덜 효과적이었던 낮은 용량에서도 나타나도록 하여 고용량의 바람직하지 않은 부작용을 피할 수 있다. 도파민 뉴런 활성을 증가시킬 수 있고 단독 치료로서 대사적 효과를 야기하는 데 필요할 수 있는 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제와 같은 제제의 고용량은 대사 장애를 치료하기 위한 이들의 실용적 및 효과적인 사용을 방해하는 바람직하지 않은 유해한 작용을 야기하는 것으로 널리 공지되어 있으며, 이러한 제제의 용량을 낮추고 이러한 요법을 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 제제와 커플링함으로써 대사적 효과를 유지하거나 개선시키면서 이러한 유해한 작용을 피할 수 있다. 당해 방법의 예는 시냅스후 도파민 수용체 효능제 또는 도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제를 내인성 시냅스 도파민 수준을 증가시키는 제제의 존재 또는 부재하에 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 제제와 함께 사용하는 것이다.
3. 감소된 반대작용: 본 발명은 대사 질환을 치료하는데 있어서의 효능을 차단하는 시냅스전 도파민 자가수용체에 대한 도파민 D2 수용체 효능제 결합의 결과인 감소된 내인성 도파민 방출에 의해 유도되는 문제를 피한다.
감소된 탈감작화: 본 발명의 중요한 이점은 본원에 정의된 바와 같은 탈감작화를 피한다는 것이다. 이전의 신경조절성 치료, 특히 도파민 D2 수용체 효능제 또는 D1 수용체 효능제의 사용은 약물의 적용에 대해 "탈감작되는" 뉴런 활성을 야기하여, 궁극적으로 이러한 치료의 무력화를 야기하였다. 이와 달리, 본 발명은 노르아드레날린성 뉴런의 억제에 대한 당해 방법의 이러한 효과를 강화시키면서 도파민성 뉴런의 자극의 탈감작화를 최소화시키고, 이에 따라 치료를 보다 효과적으로 만든다. 탈감작화는 도파민 D2 수용체 또는 D1 수용체 효능제를 완전히 회피하거나 감소된 용량으로(전혀 야기하지 않거나 크지 않게[단독으로 최대 대사 이익의 50% 미만] 야기하는 용량으로) 사용함으로써 감소된다. 본 발명은 도파민 D2 수용체 효능제, 예를 들면, 브로모크립틴 또는 도파민 D1 수용체 효능제의 사용을 완전히 제거하여 도파민 뉴런 활성을 증가시키거나 이들의 사용을 탈감작화를 최소화하거나 사실상 제거하며 단독으로는 비효과적인 용량으로 감소시킴으로써 도파민 D2 수용체 효능제, 예를 들면, 브로모크립틴 또는 도파민 D1 수용체 효능제에서 관찰되는 대사 효과의 탈감작화에 대한 가능성을 감소시킨다. 바람직하게는, 중재의 순 효과는 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성을 효능의 손실없이 장기간 증가된 대로 유지하는 것이며, 이것은 본 발명의 또 다른 중요한 요소이다.
4. 치료법에 대한 증가된 이익 대 위험 또는 부작용 비
하나의 양태에서, 본 발명의 방법은 대사 장애의 주요 요소를 포함한, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 및/또는 전당뇨병을 포함한 대사 장애의 치료를 필요로 하는 대상체에게 (1) 상기 대상체에서 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 하나 이상의 화합물 및 (2) 상기 대상체에서 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함을 포함한다. 대안적인 양태에서, 약제학적 조성물은 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극할 뿐만 아니라 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 단일 화합물을 포함할 수 있다. 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 이러한 화합물(여기서, 이들 화합물은 각각 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 동시에 또한 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극할 수 있다)이 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 것으로 또한 고려된다. 그러나, 모든 양태에서, 시상하부 내에서 도파민 뉴런 활성 대 노르아드레날린 뉴런 활성의 비는 증가한다.
중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가는 임의의 메카니즘에 의해 발생할 수있다. 바람직한 양태에서, 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가는 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 하나 이상의 화합물을 약제학적 조성물에 포함시킴으로써 발생한다. 바람직하게는, 이러한 화합물은 특정 도파민 재흡수 억제제, 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 화합물과 함께 사용되는 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제, 도파민 시냅스전 전달체 억제제, 도파민 시냅스전 자가수용체 길항제; 시냅스전 도파민 방출 증강제, 시냅스 도파민 수준의 효능제-유도된 감소를 피하는 화합물과 함께 사용되거나 사용되지 않는 시냅스후 도파민 수용체 효능제, 도파민 합성 자극제 및/또는 도파민 분해대사 억제제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 유용한 화합물의 예는 GBR-12935(1-[2-(디페닐메톡시)에틸]-4-(3-페닐프로필)피페라진으로서 공지됨); BDNF(Brain Derived Neurotrophic Factor), 퀸피롤((4aR-트랜스)-4,4a,5,6,7,8,8a,9-옥타하이드로-5-프로필-1H-피라졸로[3,4-g]퀴놀린); 퀴넬로란, SKF38393(1-페닐-7,8-디하이드록시-2,3,4,5-테트라하이드로-1H-3-벤즈아제핀 하이드로클로라이드); 데프레닐("셀레길린(Selegiline)"으로도 공지됨); 아포모르핀, 프라미펙솔("미라펙스(Mirapex)"라는 상품명으로 시판됨), GBR-12909("바녹세린(Vanoxerine)", 1-2-(비스(4-플루오로페닐)-메톡시)-에틸-4-(3-페닐프로필)피페라진); 탈렉시폴, 디하이드로에르고탁신(하이데르긴), 브로모크립틴, 리수리드, 테르구리드, 메틸페니데이트, 부프로피온, 노메펜신, 페닐아미노테트랄린 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
노르아드레날린 뉴런 활성의 억제는 또한 임의의 메카니즘을 통해 달성될 수 있다. 바람직한 양태에서, 중추 노르아드레날린성 활성 수준의 감소의 자극은 중추 노르아드레날린성 활성 수준의 감소를 초래하는 하나 이상의 화합물의 투여에 의해 발생한다. 바람직하게는, 이러한 화합물은 시냅스후 노르아드레날린성 수용체 차단 화합물(길항제), 노르아드레날린 방출의 억제제, 노르아드레날린 합성의 억제제, 노르아드레날린 시냅스전 재흡수의 활성제 및 시냅스 전 및 시냅스에서의 노르아드레날린 분해대사의 활성제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 중추 노르아드레날린성 활성 수준을 감소시키는 유용한 화합물의 예는 프라조신(1-(4-아미노-6,7-디메톡시-2-퀴나졸리닐)-4-(2-푸라닐카보닐)피페리진): 프로프라놀롤(1-(이소프로필아미노)-3-(1-나프틸옥시)-2-프로판올); 클로니딘(2-(2,6-디클로로아닐리노)-2-이미다졸린); 푸사르산(5-부틸-2-피리딘카복실산; 5-부틸피콜린산); 도파민; 페녹시벤즈아민; 펜톨아민, (3-[[(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)메틸](4-메틸페닐)아미노]페놀; 2-[N-(m-하이드록시페닐-p-톨루이디네오메틸)이미다졸린); 구안파신("테넥스(Tenex)"라는 상품명으로 시판됨); 판테틴 및 이들의 배합물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
앞서 제시한 바와 같이, 본 발명의 방법은 또한 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가 및 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 동시에 자극하는 단독 또는 개별 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 화합물의 예는 카테콜아민 조절제, 예를 들면, 도파민 및 히스타민 수용체 1 효능제, 예를 들면, 8R-리수리드 및 페닐아미노테트랄린을 포함한다. 이들 화합물의 배합물이 또한 사용될 수 있다.
대사 증후군은 (앞서 기재한 바와 같은) 몇가지 기준을 갖는 것으로 진단되고 내피 기능 장애, 혈관 전-염증 상태 및 혈관 전-응고 상태와 같은 혈관 이상을 추가로 포함하기 때문에, 본 발명에 따르는 대사 증후군의 치료는 다음을 추가로 포함한다.
a. 심혈관 질환과 관련된 내피 기능 장애 또는 전-산화 상태의 치료;
b. 고혈압, 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태 및 전-산화 상태의 동시 치료. 전-염증 상태 혈액 마커의 예는 C-반응성 단백질, 혈청 아밀로이드 A 단백질, 인터루킨-6, 인터루킨-1, 종양 괴사 인자-알파, 호모시스테인 및 백혈구 수를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 전-응고 상태 혈액 마커의 예는 헤마토크리트 점도, 적혈구 응집, 플라스미노겐 활성제 억제제-1, 피브리노겐, 본 빌리브란트 인자, 인자 VII, 인자 VIII 및 인자 IX를 포함하지만 이에 제한되지 않는다;
c. 고혈압, 혈관 전-염증 상태 또는 전-응고 상태 중의 둘 이상의 동시 치료; 및
d. 고혈압, 혈관 전-염증 상태 또는 전-응고 상태 중의 하나 이상의 치료.
내피는 순환 인자를 조절할 수 있을 뿐만 아니라 심혈관 건강 및 질환에 영향을 미치는 인자를 합성 및 방출할 수 있다. 내피 기능 장애는 혈관수축, 전-응고 상태 및/또는 전-염증 상태 뿐만 아니라 죽상동맥경화증(참조: Am. J. Cardiol. 91(12A): 3H-11H, 2003; Am. J, Cardiol. 115 Suppl 8A:99S-106S, 2003)의 개시 및 진행에 기여하는 모든 다른 생화학적 프로세스를 돕거나 강화시키는 혈관구조의 내피 조정에 있어서의 변화를 특징으로 한다.
본 발명의 화합물은 바람직하게는, 예를 들면, 물, 젤라틴, 락토즈, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물유, 검, 알콜, 바셀린 등과 같은 유기 및/또는 무기 불활성 담체를 함유하는 통상의 장관내 또는 비경구 약제학적으로 허용되는 부형제 중의 통상의 약제학적 조성물 형태로, 내부로, 예를 들면, 경구, 피하, 경피, 설하 또는 정맥내 투여된다. 약제학적 조성물은 통상의 고체 형태, 예를 들면, 정제, 당의정, 좌제, 캡슐제 등이거나 통상의 액체 형태, 예를 들면, 현탁액, 에멀젼 등일 수 있다. 경우에 따라, 이들은 살균되고/되거나 통상의 약제학적 보조제, 예를 들면, 방부제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 완충제 또는 삼투압 조절을 위해 사용되는 염을 함유할 수 있다. 약제학적 조성물은 또한 기타의 치료학적 활성 물질을 함유할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 약제 제조 분야에 공지된 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 대사 증후군, 비만, 전당뇨병 또는 제2형 당뇨병의 치료에 효과적인 양의 본 발명의 화합물(들)을 포함해야 한다. 효과적인 투여량은 질환의 중증도 및 사용되는 특정 화합물(들)의 활성에 따라 좌우될 것이며, 이에 따라 특정 숙주 포유동물 또는 다른 숙주 유기체에 대해 결정하는 것은 당업계의 통상의 재량내에 있다. 적합한 투여량은, 예를 들면, 사람의 경우 약 0.001 내지 약 100mg/kg, 보다 바람직하게는 사람의 경우 약 0.01 내지 약 50mg/kg일 수 있다.
약제학적 조성물에서 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 화합물(들) 대 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 화합물(들)의 비는 일반적으로 중량-대-중량 기준(w:w)으로 약 500:1 내지 1:500, 보다 바람직하게는 중량-대-중량 기준(w:w)으로 약 100:1 내지 1:100에 이른다.
다중 일주기 중추 뉴런 진동(multiple circadian central neural oscillation)이 본원에 전문이 참고로 인용되어 있는 미국 특허 제5,468,755호에 기재된 바와 같이 이들의 일주기 상 관계(circadian phase relationship)의 함수로서 말초에서의 다수의 생리학적(예를 들면, 대사적) 사건의 조절 및 협동을 지배한다. 대사 상태를 지배하는 이러한 하나의 일주기성 리듬(circadian rhythm)이 도파민 활성의 중추 (시상하부) 일주기성 리듬이다. 중추 도파민 활성의 일주기성 리듬의 위상 변위(phase shift)가 비만 또는 당뇨병의 상태에 영향을 미치는 것으로 이전에 관찰된 바 있다. 그러나, 본 발명에 이르러, 놀랍게도, 환경, 식사, 스트레스, 유전적 및/또는 다른 인자에 의한 중추 또는 시상하부 도파민 활성의 건강한 정상적인 일주기성 리듬으로부터 벗어난 위상 변위가 어쨌든 매우 상이하고 보다 광범위한 생리학적 조절 시스템에서 또한 실시되며 본원에 기재된 바와 같은 대사 증후군 및 이와 관련된 다수의 복잡한 대사적 병리학을 야기하는 것으로 밝혀졌다. 추가로, 본 발명에 이르러, 건강한 정상 상태로 이러한 비정상적인 중추 도파민성 일주기성 리듬을 다시 재설정하면 본원에 기재된 바와 같은 대사 증후군 및 이와 관련된 다수의 복잡한 병리학이 동시에 개선되는 것으로 밝혀졌다. 앞서 기재한 바와 같이, 대사 증후군 및 이와 관련된 병리학은 원인이 알려지지 않은 당뇨병 또는 비만으로부터의 상이한 병리학을 나타낸다. 그러나, 대사 증후군을 가진 대상체는 상기 증후군이 없는 대상체보다 심혈관 질환 발병 위험이 훨씬 더 크다. 비만 및 제2형 당뇨병이 항상 대사 증후군과 관련되거나 그 반대인 것은 아니기 때문에, 이러한 주요 건강 위험이 독특한 특성을 갖는 별도의 독특한 대사적 상태를 나타낸다는 것이 분명하다. 다양한 수단에 의한 중추 도파민 활성의 일주기성 리듬의 조절을 사용하여 이러한 증후군의 여러 병리학 및 이와 관련된 병리학, 예를 들면, 비정상적인 혈관 긴장도, 혈관 건강, 내피 기능, 글루코즈 및 지질 대사, 혈관구조에 특이적으로 영향을 미치는 면역계 기능, 인슐린 작용 및 혈액 응고성을 감소시킬 수 있다. 이러한 동일한 일주기성 도파민 재설정 방법은 또한, 모여서 심혈관 질환 위험을 증가시키는 것으로 공통의 또는 불일치성 기원의 생리학적 병리학의 군집인 심대사 위험을 치료하는 데 사용될 수 있다. 이러한 위험 인자는 대사 증후군의 위험 인자 뿐만 아니라 염증, 내피 기능 장애, 고콜레스테롤혈증, 당뇨병, 비만, 흡연, 성별 및 연령을 포함한다. 대사 증후군, 심대사 위험 및 이와 관련된 병리학을 개선시키기 위해 중추 도파민 효능제를 사용하여 도파민 활성을 단지 증가시키기 보다는, 이러한 상태를 치료하는 데 있어서 이러한 도파민 효능제 요법으로부터 최대 이익을 유도하도록 동일 종의 건강한 대상체의 중추 도파민 활성의 1일 피크와 일치하도록 이러한 도파민 효능제의 투여 시간을 조절함으로써 이러한 상태에 보다 유리한 영향을 미칠 수 있다.
추가로 본 발명에 따르면, 제2형 당뇨병을 갖거나 갖지 않는 대상체에서 대사 증후군(비만, 인슐린 내성, 고지혈증 및 고혈압), MS와 관련된 비-대사적 병리학(전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 및/또는 내피 기능 장애), 동맥경화증 및/또는 심혈관 질환을 치료하기 위한 도파민 효능제의 사용은, 이러한 치료의 유효성을 최대화하는 특정 1일 간격 동안 적용된다. 본원에 기재된 대사적 및 비-대사적 혈관 장애의 치료를 위한 중추 작용성 도파민 효능제의 사용은 하루 중의 적당한 시간(들)에 이들을 투여함으로써 약효를 증가시킬 수 있다. 중추 신경계 내에서의 도파민 활성의 일주기성 리듬 및 특히 이러한 도파민성 뉴런 리듬과 다른 일주기성 뉴런 활성, 예를 들면, 세로토닌성 뉴런 활성과의 위상 관계는 일주기성 중추 도파민 활성의 1일 피크의 위상에 의존적인 방식으로 말초 글루코즈 및 지질 대사를 조절하는 것으로 입증되었다. 그 결과, 다른 시간에 비해 하루의 특정 시간에서의 도파민 활성의 증가는 대사 질환 및 장애, 예를 들면, 제2형 당뇨병, 비만, 전당뇨병, 대사 증후군, 심대사 위험, 고혈압, 이상지질혈증, 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 간지방증, 심장 질환, 심혈관 질환, 뇌혈관 질환 및 말초 혈관 질환 및 임박한 혈관 질환의 바이오마커를 개선시키는 데 있어서 최대의 유효성을 야기한다. 이에 따라, 이러한 상기한 병리학 및 이상의 성공적인 최대화된 치료는 중추 작용성 도파민 효능제(들)를 하루의 적당한 시간에 투여함으로써 달성될 수 있다. 이러한 도파민 효능제 요법이 이러한 대사 장애(전반적인 말초 대사의 중추 조절곤란)의 근본 원인을 공격하기 때문에, 간 또는 근육 내에서의 생화학적 경로와 같은 특정 다운스트림 말초 표적에서 작용함으로써 대사 질환의 특별한 특정 증상, 예를 들면, 고혈압 또는 높은 콜레스테롤 또는 고혈당증을 공격하는 다른 통상의 수단에 의해서는 일반적으로 달성될 수 없는 동시적인 방식으로 몇 가지 대사적 병리학에 있어서의 개선을 이룰 수 있다. 이러한 치료 효과는 현재 대사 질환의 치료법의 일반적인 설비에서 결여되어 있다. 더욱이, 중추 도파민 효능제 요법을 말초 작용성 치료제, 예를 들면, 항-당뇨병제, 항고혈압제, 콜레스테롤 저하제, 소염제 또는 항-비만제와 커플링시켜 비만 또는 제2형 당뇨병과 같은 대사 질환 또는 비만 또는 제2형 당뇨병과 관련된 고혈압과 같은 대사 질환의 특정 양태에 있어서 부가적인 개선을 야기할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 더욱 상세하게 기재된다. 모든 부 및 %는, 달리 명확히 명시하지 않는 한, 중량 기준이다.
대사 증후군, 비만, 전당뇨병 또는 제2형 당뇨병을 나타내는 동물의 4개의 다른 그룹을 연구한다. 각각의 질환 그룹 내에서, 동물들을 4개의 상이한 처리 그룹 중의 하나에 무작위로 할당하여 각각 대조군으로서의 염수, 중추 도파민 뉴런 활성 활성제(들), 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제(들) 또는 중추 도파민 뉴런 활성 활성제 및 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제인 분자체(molecular entity) 또는 분자체들로 처리한다.
연구의 각각의 질환 모델 내에서 대조 그룹과 비교하여, 도파민 뉴런 활성제/노르아드레날린 뉴런 활성 억제제 그룹은, 각각 대조군보다 더 양호할 수 있는(즉, 대조군에 비해 대사 질환에서의 개선을 입증하는) 도파민 활성제 또는 노르아드레날린성 억제제 그룹보다 상당히 더 양호한 대사에 있어서의 최대의 개선(비만, 이상지질혈증, 고혈압, 인슐린 내성, 혈관 기능, 공복 혈당 장애, 내당능 장애 및/또는 고혈당증의 감소)을 나타낸다. 비만, 대사 증후군 및 관련 상태, 전당뇨병 및/또는 제2형 당뇨병의 개선에 대한 효과와 비교하여 도파민 뉴런 활성 자극제(들)와 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제(들) 사이의 예기치 못한 상승작용이 관찰된다.
추가로, 대사 장애에 대한 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제와 비교한 선택적 도파민 재흡수 억제제의 사용에 대한 연구에서, 선택적 도파민 재흡수 억제제가 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제보다 대사 장애를 치료하는 데 있어서 더 효과적인 것으로 입증되었다. 또한, 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 + 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 화합물(이에 따라 도파민/노르에피네프린 재흡수에 대한 노르에피네프린 효과를 차단한다).
실시예 1
서론
GBR 12909(1-(2-[비스(4-플루오로페닐)메톡시]에틸)-4-(3-페닐프로필)피페라진 디하이드로클로라이드)는 특이적 도파민 재흡수 억제제이다. GBR 12909의 전신 투여는 중추 신경계에서 도파민 뉴런 활성 대 노르아드레날린 뉴런 활성을 증가시킬 수 있다. 연구는 비만, 당뇨병 마우스(ob/ob 세포주)에서의 혈중 글루코즈 및 혈장 유리 지방산 수준에 대한 GBR 12909의 효과를 측정하기 위해 수행하였다. ob/ob 마우스는 이러한 유전자의 돌연변이의 결과로서 기능성 렙틴의 부재로 인해 과식증, 비만, 인슐린 내성, 당뇨병 및 이상지질혈증이 있다. 이들 마우스를 단식시키거나 칼로리를 제한시켜, 장기간에 걸쳐 당뇨병을 악화시키는 기능을 할 수 있는 혈장 유리 지방산 수준의 증가를 야기시킨다. 이러한 동물 모델은 또한 이의 대사 이상의 결과로서 신질환, 간지방증, 뇌혈관 질환 및 심혈관 질환을 나타낸다.
방법 및 결과
1일 12시간 광주기에서 유지시키고, 케이지당 1마리씩 수용하며, 자유롭게 섭식하도록 한 비만, 당뇨병 암컷 (ob/ob) 마우스(체중 대략 33g)의 상이한 그룹을 무작위화하여 14일 동안 30mg/체중 kg의 용량으로 특이 도파민 재흡수 억제제, GBR 12909(n = 5-7) 또는 비히클(대조군; n = 5-7)로 1일 1회 처리하였다. 연구 15일째, 최종 처리한지 대략 24시간 후 동물을 희생시키고, 혈중 글루코즈 및 혈장 유리 지방산 및 트리글리세라이드 수준의 분석을 위해 혈액 샘플을 입수하였다. 대 조군과 비교하여, GBR 12909 처리군은 혈중 글루코즈를 455 +/- 50mg/dl에서 145 +/- 25mg/dl로 감소시켰다. 대조군과 비교하여, GBR 12909 처리군은 혈장 유리 지방산 수준을 780 +/- 40uM에서 450 +/- 20uM로 감소시켰다. 대조군과 비교하여, GBR 12909 처리군은 최종 체중을 42 +/- 2g에서 28 +/- 0.5g으로 감소시키고 혈장 트리글리세라이드 수준을 대략 32%까지 감소시켰다.
토의
당해 연구는 시냅스 도파민 수준을 선택적으로 증가시킴으로써 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시키는 특정 도파민 재흡수 억제제, GBR 12909로 비만, 당뇨병 동물을 치료하면 제2형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군이 개선됨을 입증한다.
실시예 2
서론
GBR 12909는 특이적 도파민 재흡수 억제제이다. 이의 사용은 중추 신경계에서 도파민 뉴런 활성 대 노르아드레날린 뉴런 활성을 증가시킬 수 있다. 그러나, GBR 12909를 시냅스전 알파 2 부위에 대해 우선적 친화도를 갖는 노르아드레날린성 알파 2 수용체 효능제인 클로니딘과 배합함으로써, 중추 신경계에서 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 더욱 증가시킬 수 있다. 연구는 ob/ob 마우스에서 혈중 글루코즈 수준에서 GBR 12909 및 클로니딘의 상호작용 효과를 측정하기 위해 수행하였다.
방법 및 결과
경증 당뇨병을 갖는 비만, 당뇨병 암컷 ob/ob 마우스(체중 대략 28g)를 1일 14시간 광주기에서 유지시키고, 케이지당 1마리씩 수용하며, 자유롭게 섭식하도록 하였다. 이들 동물의 상이한 그룹을 무작위화하여 14일 동안 20mg/체중 kg의 대략적 용량의 특이 도파민 재흡수 억제제, GBR 12909(n = 4) 또는 0.1mg/kg의 대략적 용량의 클로니딘(n = 5), 이들 동일한 용량의 GBR 12909 + 클로니딘(n = 3) 또는 비히클(대조군; n = 5-7)로 1일 1회 처리하였다. 연구 15일째, 최종 처리한지 대략 24시간 후 동물을 희생시키고, 혈중 글루코즈 수준의 분석을 위해 혈액 샘플을 입수하였다. 대조군과 비교하여, GBR 12909 처리는 혈중 글루코즈에 영향이 없었으며(202 +/- 41 내지 221 +/- 31mg/dl), 클로니딘(202 +/- 41 대 250 +/- 35mg/dl)도 그러하였으나, GBR 12909 + 클로니딘은 혈중 글루코즈 수준을 202 +/- 41에서 121 +/- 15mg/dl로 감소시켰다.
토의
당해 연구는, 이 경우 시냅스전 알파 2 수용체의 자극에 의해 시냅스 도파민의 시냅스전 도파민 재흡수를 억제하고 노르아드레날린 방출을 감소시킴으로써 도파민성 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시키면, 고혈당증 및 제2형 당뇨병을 개선시키는 데 상승작용적인 효과를 야기한다는 것을 나타낸다. 이러한 긍정적인 상호작용 효과는 투여되는 화합물의 잠재적인 유효 투여량을 낮출 수 있어 대상체에 대한 이들 화합물의 용량 의존적인 부작용을 또한 감소시킬 수 있다.
실시예 3
서론
암페타민은 선택적 시냅스전 도파민 방출 증강제이다. 이것은 또한 시냅스전 노르아드레날린성 방출 증강제로서 작용하지만, 보다 높은 용량에서는 대사를 개선하는 도파민 재흡수 억제 활성의 효과를 거스른다. 그러나, 도파민 D2 수용체 효능제의 첨가가 시냅스성 노르아드레날린 수준에서의 암페타민-유도된 증가를 감소시키는 역할을 하며, 이에 따라 암페타민 또는 D2 수용체 효능제 단독보다 대사 질환에 대해 보다 현저한 목적하는 효과를 야기해야 한다. 연구는 비만, 당뇨병 마우스(ob/ob 세포주)에서 체중 증가, 혈중 글루코즈, 혈장 유리 지방산 및 트리글리세라이드 수준에 대한 도파민 D2 수용체 효능제 브로모크립틴(5- < 10mg/kg 용량)의 존재 또는 부재하에서의 소 용량의 암페타민(3mg/kg)의 효과를 측정하기 위해 수행하였다. 이러한 용량에서의 브로모크립틴 처리가 이들 동물에서 섭식, 체중 또는 혈중 글루코즈에 대해 효과가 없다는 것은 문헌에서 이전에 입증되었다(참조: Life Sciences 61:951, 1997). ob/ob 마우스는 이러한 유전자의 돌연변이의 결과로서 기능성 렙틴의 부재로 인해 과식증, 비만, 인슐린 내성, 당뇨병 및 이상지질혈증이 있다. 이들 마우스를 단식시키거나 칼로리를 제한시켜, 장기간에 걸쳐 당뇨병을 악화시키는 기능을 할 수 있는 혈장 유리 지방산 수준에서의 증가를 야기시킨다.
방법 및 결과
1일 12시간 광주기에서 유지시키고, 케이지당 1마리씩 수용하며, 자유롭게 섭식하도록 한 비만, 당뇨병 암컷 ob/ob 마우스(체중 대략 33g)를 무작위화하여 14일 동안 3mg/체중 kg 용량의 선택적 도파민 재흡수 억제제인 암페타민(n = 5-7) 또는 암페타민(3mg/kg) + 브로모크립틴(5- <10mg/kg; n = 5-7) 또는 비히클(대조군; n = 5-7)로 1일 1회 처리하였다. 연구 15일째, 최종 처리한지 대략 24시간 후 동물을 희생시키고, 혈중 글루코즈, 혈장 유리 지방산 및 트리글리세라이드 수준의 분석을 위해 혈액 샘플을 입수하였다. 대조군 ob/ob 마우스와 비교하여, 당해 연구에서 사용된 용량에서의 브로모크립틴 처리는 혈중 글루코즈 또는 체중을 감소시키지 않는 것으로 나타났다. 대조군과 비교하여, 암페타민은 혈중 글루코즈 수준을 422 +/- 46mg/dl에서 348 +/- 22mg/dl로 감소시켰지만, 암페타민 + 브로모크립틴 처리는 혈중 글루코즈를 422 +/- 46mg/dl에서 250 +/- 20mg/dl로 감소시켰다. 대조군과 비교하여, 암페타민 처리는 혈장 트리글리세라이드 수준을 175 +/- 21mg/dl에서 70 +/- 7mg/dl로 감소시켰지만, 암페타민 + 브로모크립틴 처리는 혈장 트리글리세라이드 수준을 60 +/- 4mg/dl로 더욱 감소시켰다. 대조군과 비교하여, 암페타민 처리는 혈장 유리 지방산 수준을 900 +/- 100uM에서 510 +/- 30uM로 감소시켰지만, 암페타민 + 브로모크립틴 처리는 혈장 트리글리세라이드 수준을 495 +/- 25mg/dl로 더욱 감소시켰다. 암페타민은 최종 체중에는 효과가 없었지만, 암페타민 + 브로모크립틴은 최종 체중을 44 +/- 1g에서 39 =/- 1.5g으로 감소시켰다.
토의
이러한 연구 결과는, 시냅스 도파민 수준을 선택적으로 증가시킴으로써, 이 경우 시냅스성 노르아드레날린을 증가시키는 암페타민 효과를 감소시킬 수 있는 도 파민 D2 수용체 효능제와 함께 혼합된 도파민/노르아드레날린 재흡수 억제제를 도파민 재흡수에 우선적으로 효과가 있는 용량에서 사용하여 시냅스전 뉴런으로의 시냅스 도파민 재흡수에 이은 이의 방출을 억제함으로써 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시키면 제2형 당뇨병, 이상지질혈증 및 대사 증후군의 지표를 개선시킬 수 있음을 나타낸다. 더욱이, 이러한 두개의 화합물의 상호작용 효과는 당뇨병, 비만 및 대사 증후군을 개선시키는 데 있어서 상승적으로 작용한다. 이러한 긍정적인 상호작용 효과는 화합물의 유효 용량을 낮추어 대상체에 대한 이들 화합물의 임의의 부작용을 또한 감소시킬 수 있다. 이러한 결과는 혼합된 도파민/노르아드레날린 재흡수 억제 및 도파민 D2 효능제 활성의 상승작용적 상호작용이 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시켜 대사 질환을 개선시킴을 추가로 입증한다.
실시예 4
서론
푸사르산은 노르아드레날린성 뉴런에서 노르아드레날린 합성을 감소시키는 도파민 베타 하이드록실라제 억제제이다. 이것은 도파민성 뉴런에는 존재하지 않으며, 이에 따라 상기 뉴런에서 이러한 효과를 유도하지 않는다. SKF38393은 노르아드레날린성 뉴런에 현저한 영향을 미치지 않는 시냅스후 도파민 D1 수용체 효능제이다. 연구는 ob/ob 마우스에서 체지방 저장 수준 및 혈중 글루코즈 및 혈장 트리글리세라이드 수준에서 푸사르산 + SKF 38393의 상호작용 효과를 측정하기 위해 수행하였다. ob/ob 마우스는 이러한 유전자의 돌연변이의 결과로서 기능성 렙틴의 부재로 인해 과식증, 비만, 인슐린 내성, 당뇨병 및 이상지질혈증이 있다.
방법 및 결과
1일 14시간 광주기에서 유지시키고, 케이지당 1마리씩 수용하며, 자유롭게 섭식하도록 한 비만, 당뇨병 암컷 ob/ob 마우스(체중 대략 33g)를 무작위화하여 14일 동안 푸사르산(15mg/kg; n = 6-8), SKF 38393(10mg/kg; n = 6-8), 푸사르산(15mg/kg) 및 SKF 38393(10mg/kg)(n = 6-8) 또는 비히클(대조군; n = 6-8)로 1일 1회 처리하였다. 연구 15일째, 최종 처리한지 대략 24시간 후 동물을 희생시키고, 혈중 글루코즈, 혈장 유리 지방산 및 트리글리세라이드 수준의 분석을 위해 혈액 샘플을 입수하였다. 대조군과 비교하여, 푸사르산은 혈중 글루코즈를 380 +/- 30mg/dl에서 430 +/- 30mg/dl로 증가시키고, SKF 38393은 혈중 글루코즈를 290 +/- 55mg/dl로 감소시켰다. 그러나, 푸사르산 + SKF 38393은 혈중 글루코즈를 180 +/- 20mg/dl로 감소시켰다. 푸사르산 처리는 혈장 트리글리세라이드 수준을 155 +/- 15mg/dl에서 170 +/- 27mg/dl로 증가시킨 반면, SKF 38393은 혈장 트리글리세라이드 수준을 130 +/- 7mg/dl로 감소시키고, 푸사르산 + SKF 38393 처리는 혈장 트리글리세라이드 수준을 115 +/- 4mg/dl로 낮췄다. 푸사르산 및 SKF 38393 중의 어느 것도 복막뒤 지방 패드 중량(727 +/- 25mg의 대조 값에 비해 각각 735 +/- 43mg 및 735 +/- 50mg)에 영향이 없었지만, 푸사르산 + SKF 38393의 배합물은 복막뒤 지방 패드 중량을 680 +/- 25mg로 감소시켰다.
토의
이러한 연구 결과는 도파민 베타 하이드록실라제 단계에서 시냅스후 도파민 D1 수용체를 자극하고 노르아드레날린의 합성을 억제함으로써 도파민 대 노르아드레날린 뉴런 활성 비를 증가시키면 제2형 당뇨병, 비만 및 대사 증후군을 개선시킬 수 있음을 나타낸다. 더욱이, 이러한 두개 화합물의 상호작용 효과는 당뇨병, 비만 및 대사 증후군을 개선시키는 데 있어서 상승작용적이다. 이러한 긍정적인 상호작용 효과는 화합물의 유효 용량을 낮추어 대상체에 대한 이들 화합물의 임의의 용량 의존적 부작용을 또한 감소시킬 수 있다.
실시예 5
당해 실시예는 고지방을 공급받은 고혈압 SHR 랫트에서 대사 장애에 대한 시냅스후 도파민 효능제 + 도파민 베타 하이드록실라제 억제제의 효과를 입증한다. 수컷 SHR 랫트를 1일 14시간 광주기에서 유지시키고, 3주 동안 고 지방식(에너지의 60%가 지방으로부터 유래; 5.24kcal/체중 g)을 제공한 다음 상이한 그룹들로 나누고, 17일 동안 광 개시한지 13시간 후에 퀴넬로란(Q; 도파민 D2/D3 혼합된 수용체 효능제)(0.075mg/kg), 푸사르산(FA; 도파민 베타 하이드록실라제 억제제)(12.5mg/kg), 퀴넬로란(0.075mg/kg) + FA(Q/FA)(12.5mg/kg) 또는 비히클로 처리하였다. Q 및 FA의 용량은 각각 중추 도파민 수용체 결합 기능 및 도파민 베타 하이드록실라제 활성을 달성하는 최대치의 절반 미만으로 설정하였다. 이러한 고 지방식으로의 처리는 표준식을 공급받은 동물에 비해 상당한 체중 증가를 야기하였다. 혈압 측정은 처리한지 14일째에 수행하였으며, 체지방 및 체액성 인자 및 대사산물 의 분석을 위해 처리한지 18일째에 동물을 희생시켰다. Q 또는 FA 그룹과 비교하여, Q/FA 그룹은 기준 체중으로부터의 변화(x 대 y)에 있어서 강한 상승작용적 감소를 야기하는 반면, 비히클 대조 그룹은 체중증가를 전혀 감소시키지 못했다. 중요하게도, Q 그룹은 처리 요법의 초기에 체중 감량에 대한 효과에 대해 탈감작되어 그룹은 평균적으로 처리 말기까지 체중 감량을 기준 값으로 회복하였다. Q 및 FA 그룹에서의 체중 감량의 크지 않은 효과는 배합물 그룹에서 수 배 확대되는데, 이는 체중 감량에 대한 명확한 상승작용을 나타낸다(도 1 및 2). 또한, 비히클과 비교하여 이러한 Q/FA 처리는 혈장 엔도텔린-1(도 3), 산화질소(도 4) 및 C-반응성 단백질 수준(도 5)을 감소시켰으며, Q는 산화질소 또는 엔도텔린 1-21 단편 혈장 수준에 유의적인 영향을 미치지 않고 FA는 CRP에 대해 유의적인 영향을 미치지 않기 때문에, 산화질소, 엔도텔린-1 및 CRP에 대한 이러한 Q/FA 감소는 이들 파라미터에 대해 개별 화합물들을 더한 것 이상이었다(0 + X > X). 혈중 글루코즈에 관하여, Q 및 FA 둘 다가 비히클에 비해 글루코즈 수준을 감소시키지만, Q/FA 요법만은 비히클에 비해 이들 동물에서 혈중 글루코즈를 정상화시켰다(도 6). Q/FA 그룹은 시험된 모든 파라미터에서 유의적인 감소를 야기한 유일한 그룹이었다.
실시예 6
암컷 C57 블랙 마우스를 1일 12시간 광주기에서 유지시키고, 높은 단당/적절한 지방식(서양식)을 몇 주 동안 공급하여 비만을 유도한 다음, 상이한 그룹의 동물(n = 5-8/그룹)을 GBR 12909(25mg/kg), FA(10mg/kg), 클로니딘(0.075mg/kg), GBR(25mg/kg) + FA(10mg/kg), GBR(25mg/kg) + 클로니딘(0.075mg/kg), 브로모크립틴(10mg/kg) + SKF38393(10mg/kg) 또는 비히클로 처리하고, 처리한지 14일째에 희생시켜 체지방 저장 수준을 분석하였다. 비히클 및 BC/SKF 그룹과 비교하여, 체지방 저장 수준의 최대 감소는 GBR + FA 및 GBR + 클로니딘 그룹에서 관찰되었다. 더욱이, 이러한 두 개의 배합물 그룹 내에서, 효과의 크기는 배합하는 경우 개별적인 각각의 화합물의 효과에 비해 이를 더한 것 이상이었다. 클로니딘은 단독으로는 체지방 저장 수준에 영향을 미치지 않았다. 결과는 선택적 도파민 재흡수 억제제 + 시냅스전 노르에피네프린 알파 2A 효능제 또는 선택적 도파민 재흡수 억제제 + 도파민 베타 하이드록실라제 억제제가 각각의 경우 높은 단당/적절한 지방식을 공급받은 동물에서 체지방을 감소시키는 데 상승작용을 할 수 있음을 입증한다. 도 7은 서양식을 공급받은 마우스에서 체지방에 대한 GRB, FA, GBR + FA, 클로니딘, 클로니딘 + GBR 및 BC/SKF의 효과를 보여준다. 도 7에 도시된 바와 같이, 별표는 대조군으로부터의 유의적인 차이를 나타내고, NS = 대조군에 비해 유의적인 차이가 없음을 나타낸다.
실시예 7
6주령의 암컷 비만 당뇨병 마우스(ob/ob 세포주)에 표준 설치류 식이를 공급하고 상이한 그룹의 동물(n = 5-7/그룹)을 14일 동안 부프로피온(40mg/kg), FA(10mg/kg), 부프로피온(40mg/kg) + FA(10mg/kg) 또는 비히클로 처리한 다음 혈중 글루코즈 및 체지방 저장 수준을 분석하기 위해 희생시켰다. 대조군과 비교하여, 부프로피온 + FA 그룹은 혈중 글루코즈(고혈당증 또는 당뇨병) 및 체지방 저장 수준 둘 다에 있어서 최대 감소를 나타내었다. 더욱이, 이러한 감소는 배합된 개별 화합물의 효과에 비해 크기에 있어서 이를 더한 것 이상이었다. 단지 FA/부프로피온(Buprop) 그룹만이 비히클 대조군에 비해 체지방에 있어서 유의적인 감소를 나타내었다(도 8). FA/부프로피온 그룹은 혈중 글루코즈에 있어서 최대 감소를 나타내었으며, 이러한 효과는 배합되는 FA 및 부프로피온 그룹과 비교하여 이를 더한 것 이상이었다. FA 처리는 혈중 글루코즈에 유의적인 영향을 야기하지 않았다(도 9).
실시예 8
D2 수용체 효능제 효과의 영향을 피하여 내인성 도파민을 감소시키고 이에 따라 대사 장애를 개선시키려는 노력으로 GBR(선택적 도파민 재흡수 억제제)를 브로모크립틴(중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시킬 수 있는 도파민 D2 수용체 효능제)에 첨가하는 효과를, 비히클, 브로모크립틴(BC)(10mg/kg), GBR 12909(20mg/kg) 또는 브로모크립틴(10mg/kg) + GBR 12909(20mg/kg)로 처리한 ob/ob 마우스에서 시험하였다. 암컷 ob/ob 비만 당뇨병 마우스에게 표준식을 공급하고, 상이한 그룹의 동물(n = 5-7 그룹)을 14일 동안 브로모크립틴(노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시킴)(10mg/kg), GBR 12909(도파민 뉴런 활성을 증가시킴)(20mg/kg) 또는 브로모크립틴(10mg/kg) + GBR 12909(20mg/kg) 또는 비히클로 매일 처리하였다. 비히클 대조군과 비교하여, BC + GBR 그룹은 혈중 글루코즈 수준(즉, 고혈당증 또는 당뇨병)에 있어서 최대 감소를 나타내었으며, 이러한 그룹에서의 효과는 BC 및 GBR 그룹 단독과 비교하여 이를 더한 것 이상이었다. BC/GBR 그룹은 혈중 글루코즈 수준에 있어서 최대 감소를 나타내었다. BC는 혈중 글루코즈 수준에 영향을 미치지 않았다. 혈중 글루코즈 수준에 대한 BC/GBR 효과는 배합되는 BC 및 GBR의 개별 효과를 더한 것 이상이었다(도 10)
실시예 9
4주령 암컷 마우스에게 고지방식을 20주 동안 공급하여 당뇨병 및 인슐린 내성을 유도하고, GBR 12909(10mg/kg), FA(15mg/kg), GBR 12909(10mg/kg) + FA(15mg/kg) 또는 비히클로 14일 동안 처리하는 동안에도 이러한 식이를 지속하며, 체지방, 혈중 글루코즈, 혈장 인슐린 및 혈장 산화질소 수준의 분석을 위해 처리한지 14일 후에 희생시켰다. 체지방 저장 수준, 혈중 글루코즈 및 혈장 인슐린의 합성 함수(composite)는 GBR/FA 그룹에서 최대로 감소하였으며, 배합되는 개별 GBR 및 FA 그룹의 더한 것 이상의 크기이었다. 단지 GBR/FA 그룹만이 혈장 인슐린 수준을 정상화시켰다. 이러한 GBR/FA 그룹은 또한 비히클 대조군과 비교하여 산화질소의 최대 감소를 나타내었다. 혈중 글루코즈에 대한 최대 효과는 GBR/FA 그룹에 의해 나타났다. GBR 단독은 혈중 글루코즈 수준에 유의적인 효과를 나타내지 않으므로, 혈장 글루코즈에 대한 BGR + FA의 효과는 배합되는 GBR 및 FA의 개별 효과와 비교하여 이를 더한 것 이상이었다(도 11). 단지 GBR/FA 그룹만이 마른(lean) 인슐린 민감성 비당뇨병 마우스와 유의적으로 상이하지 않는 수준으로 혈장 인슐린 수준을 정상화시켰다. GBR 및 FA 단독 그룹 둘 다는 마른 대조군과 비교한 경우 처리 후 혈장 인슐린 수준이 유의적으로 더 높았다(도 12). 체지방 저장 감소에 대한 최대 효과는 GBR/FA 그룹에 의해 나타났으며 GBR 또는 FA 그룹보다 유의적으로 더 양호하였다(도 13). 산화질소에 있어서의 최대 감소는 GBR/FA 그룹에 의해 나타났다(도 14). 20주 동안 고 지방식을 공급받고 처리중 추가 2주간 고 지방식을 유지한 비만 마우스의 GBR/FA 처리는 체중이 거의 정상화되었다(나이를 맞춘 대조군의 정상 체중 = 28g). 이러한 효과는 GBR 또는 FA 처리 단독에서는 관찰되지 않았다. 또한, 도파민 D2 수용체 효능제에서 관찰되는 바와 같이 이러한 체중 감소 효과에 있어서 이러한 도파민 증강 처리에 대한 탈감작화는 없었다(도 15).
실시예 10
체중이 대략 40g인 20주령 수컷 C57 블랙 마우스를 5주때부터 고 지방식을 공급하여 비만 및 인슐린 내성을 유도한 다음, 12일 동안 각각의 용량의 메틸페니데이트(도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제)(5mg/kg), 판테틴(도파민 베타 하이드록실라제 억제제)(3mm), 메틸페니데이트 + 판테틴 또는 비히클로 처리하고, 이어서 체지방 및 인슐린 민감성(HOMA-IR 분석을 통해; HOMA-IR 값은 인슐린 민감성과 역상관성이 있다)의 분석을 위해 희생시켰다. 비히클 대조군과 비교하여, 메틸페니데이트 + 판테틴 그룹은 인슐린 민감성에 있어서 최대 개선을 나타내었으며, 이러한 효과는 개별 화합물의 효과보다 상당히 더 높았다. (노르에피네프린 합성의 억제를 통해) 메틸페니데이트의 노르에피네프린-증강 효과를 거스르는 판테틴의 효과가 메틸페니데이트 효과를 증가시켰다(도 16).
실시예 11
체지방, 혈중 글루코즈, 혈장 인슐린 및 인슐린 민감성에 대한 중추 도파민 뉴런 활성 증가 대 중추 도파민 + 노르에피네프린 뉴런 활성 증가의 효과를 4주령에서 24주령으로 될 때까지 고 지방식을 공급받은 수컷 마우스에서 연구하였다. 이들 마우스를 설치류의 생체내에서 이러한 기능을 위한 50% 최대 유효 용량에 가까운 용량으로 GBR(20mg/kg)(선택적 도파민 재흡수 억제제) 또는 부프로피온(20mg/kg)(도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제)로 처리하면서 이러한 고 지방식을 유지시켰다. 고지방을 공급받은 마우스에 이러한 화합물을 동일 용량으로 투여하는 것은, GBR이 부프로피온보다 체지방, 혈중 글루코즈, 혈장 인슐린 및 인슐린 내성을 감소시키는 데 훨씬 더 효과적임을 입증한다. 이러한 결과는 (선택적 도파민 재흡수 억제제를 통한) 중추 도파민 뉴런 활성의 증가가 대사 장애를 감소시키는 데 있어서 (도파민 및 노르에피네프린 재흡수 억제제를 통한) 중추 도파민 및 노르에피네프린 뉴런 활성의 증가보다 더 효과적이며, 이들 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제 화합물의 노르에피네프린 뉴런 활성 증가 효과를 제거하면 대사 장애에 대한 이들의 효과를 개선시킬 수 있음을 나타낸다. GBR은 비히클 및 부프로피온 처리에 비해 체지방을 유의적으로 감소시켰다(도 17). GBR 처리는 비히클 및 부프로피온 처리 그룹에 비해 혈중 글루코즈(고혈당증 및 당뇨병)를 유의적으로 감소시켰다(도 18). GBR 처리는 비히클 및 부프로피온 처리 그룹에 비해 HOMA-IR 값을 유의적으로 감소시켰다(도 19).
실시예 12
D2 수용체 효능제 효과의 영향을 피하여 내인성 도파민을 감소시켜 대사 장애를 개선시키려는 노력으로 GBR(선택적 도파민 재흡수 억제제)을 브로모크립틴(중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시킬 수 있는 도파민 D2 수용체 효능제)에 첨가하는 효과를, 20주 동안 고 지방식을 공급받은 다음 비히클, 브로모크립틴(BC)(5mg/kg), GBR 12909(5mg/kg) 또는 브로모크립틴(5mg/kg) + GBR 12909(5mg/kg)로 처리한 마우스에서 실험하였다. BC/GBR 그룹은 혈중 글루코즈 수준(즉, 고혈당증 및 당뇨병)의 감소를 나타내는 유일한 그룹이었으며, 이는 이들 화합물의 뚜렷한 상승작용적 효과를 나타낸다. BC/GBR 그룹은 또한 인슐린 내성에 있어서 최대 감소를 나타내었다. 인슐린 내성에 대한 BC 효과는 대조군과 유의적으로 차이가 없었기 때문에, 인슐린 내성에 대한 BC/GBR 효과는 배합되는 개별 처리와 비교하여 이들을 더한 것 이상이었다. 또한, 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 동시에 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키면 대사 장애에 있어서 상승작용적인 감소를 야기한다. 단지 BC/GBR 처리 그룹만이 혈중 글루코즈 수준을 감소시켰으며, 이러한 효과는 또한 BC 또는 GBR 그룹에서보다 유의적으로 더 컸다(도 20). 혈장 인슐린의 최대 감소는 BC/GBR 처리 그룹에서 관찰되었다. BC 단독은 혈장 인슐린 수준에 영향을 미치지 않았다(도 21). HOMA-IR에 있어서의 최대의 유의적인 감소는 BC/GBR 처리 그룹에서 관찰되었다. BC 단독은 HOMA-IR에 대해 유의적인 효과를 갖지 않았다(도 22).
실시예 13
D2 수용체 효능제 효과의 영향을 피하여 내인성 도파민을 감소시켜 대사 장애를 개선시키려는 노력으로 AJ76(선택적 도파민 자가수용체 길항제)을 브로모크립틴(중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시킬 수 있는 도파민 D2 수용체 효능제)에 첨가하는 효과를, 20주 동안 고 지방식을 공급받은 다음 비히클, 브로모크립틴(BC)(lOmg/kg), AJ76(10mg/kg), (BC)(10mg/kg) + AJ76(10mg/kg) 또는 비히클로 처리한 마우스에서 실험하였다. 비히클 대조군과 비교하여, 단지 BC/AJ76 그룹만이 혈장 글루코즈 수준(즉, 고혈당증 및 당뇨병)에 있어서 유의적인 감소를 나타내었으며, 이는 혈중 글루코즈 조절(즉, 당뇨병)에 대한 두 가지 화합물의 뚜렷한 상승작용적 효과를 입증한다. 단지 BC/AJ76 처리만이 대조군에 비해 혈중 글루코즈의 유의적인 감소를 야기하였다. 이러한 그룹에서의 혈중 글루코즈의 감소는 또한 AJ76 또는 BC 그룹보다 더 컸다(도 23).
실시예 14
비-도파민 D2 수용체 효능제로 중추 도파민 뉴런 활성을 증가시키고 중추 노르에피네프린 뉴런 활성을 감소시키는 효과에 대한 하루 중의 시간의 효과를, 고 지방식을 공급하여 당뇨병이 되게 한 마우스에서 조사하였다. 1일 12시간 광주기에서 유지시키고 20주 동안 고 지방식을 공급한 마우스를 상이한 그룹으로 나누고, 이러한 식이를 유지하면서 일출(오전) 및 일몰시에 GBR(10mg/kg) + FA(10mg/kg) 또 는 비히클로 14일 동안 처리한 다음, 혈중 글루코즈 및 글리세롤 수준에 대한 효과를 대해 분석하였다. 비히클 대조군 및 오전 처리군과 비교하여, 오후 처리군은 혈장 글루코즈 수준에 있어서 최대 감소(즉, 고혈당증 및 당뇨병 감소)를 나타내었다. 실제로, 오전 처리는 대조군에 비해 혈중 글루코즈 수준에 있어서 임의의 유의적인 변화를 야기하지 않았다. 이러한 결과는, 대사 장애에 있어서 비-도파민 D2 수용체 효능제에 의한 중추 도파민 뉴런 활성 증가 및 중추 노르에피네프린 뉴런 활성 감소의 효과가 하루중의 시간에 의존적임을 입증한다. 오후 처리는 또한 혈장 글리세롤 수준을 감소시켰다. 단지 GBR/FA의 오후(PM) 처리만이 대조군에 비해 이들 마우스에서 고혈당증을 감소시켰다(도 24).
전체적으로, 상기 14개의 실시예는 중추 도파민 뉴런 활성 수준을 증가시키고 중추 노르에피네프린 뉴런 활성 수준을 감소시키는 신경생리학적 측면을 공유하는 각종 상이한 수단 및 화합물이 광범위하게 다양한 대사 장애에 있어서 현저하고 종종 상승작용적인 개선을 야기한다는 것을 입증한다. 임의의 수단에 의해 중추 도파민 뉴런 활성 수준을 증가시키고 중추 노르에피네프린 뉴런 활성 수준을 감소시키는 것이 대사 장애 및 이의 주요 요소에 있어서의 이러한 감소를 초래할 것으로 결론지을 수 있다. 도파민/노르에피네프린 재흡수 억제제와 같은 약물을 이러한 약물의 노르에피네프린 뉴런 활성 증강 측면을 차단하는 화합물과 배합하여 대사 장애에 대한 이들의 효과를 더욱 증진시킬 수 있다. 또한, 중추 도파민 뉴런 활성 수준을 증가시키는 화합물을 중추 노르에피네프린 뉴런 활성 수준을 감소시키는 화합물과 배합하여 이들 약물의 용량 수준을 감소시켜 대사에 상호작용적이고 증진된 효과를 생성할 수 있다. 이것은 부작용의 감소를 초래한다. 상기한 모든 연구에서, 이들 화합물의 고용량의 경우에서 관찰되는 바와 같은 주요 중추 신경계 부작용은 관찰되지 않았다. 따라서, 중추 도파민 뉴런 활성 수준을 증가시키고 중추 노르에피네프린 뉴런 활성 수준을 감소시키는 목적을 달성하는 다수의 상이한 화합물을 사용할 수 있는 이러한 치료 전략은 대사 장애 치료를 위한 안전하면서도 효과적인 수단을 야기한다.

Claims (44)

  1. 치료학적 유효량의 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제를 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  2. 대사 장애를 앓고 있는 환자의 중추 신경계 내에서 또는 중추 신경계의 시상하부 내에서 도파민성 뉴런 대 노르아드레날린 뉴런 활성(noradrenergic neuronal activity)의 비를 증가시키는 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제를 대사 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  3. (1) 하기 대상체에서 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 하나 이상의 화합물 및 (2) 하기 대상체에서 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병(prediabetes)을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 대사 장애를 앓고 있는 환자를 치료하는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 대사 장애가 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만, 전당뇨병, 대사 장애의 주요 요소(key element), 인슐린 내성, 고인슐린혈증, 심혈관 질환, 상승된 혈장 노르에피네프린, 상승된 심혈관-관련 염증 인자 또는 혈관 내피 기능 장애(endothelial dysfunction)의 증강제, 고지단백혈증, 죽상동맥경화증, 과식증, 고혈당증, 고지혈증, 고혈압 및 높은 혈압으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 대사 장애의 주요 요소가 공복 혈당 장애(impaired fasting glucose), 내당능 장애(impaired glucose tolerance), 증가된 허리 둘레, 증가된 내장 지방 함량, 증가된 공복 혈장 글루코즈, 증가된 공복 혈장 트리글리세라이드, 증가된 공복 혈장 유리 지방산, 감소된 공복 혈장 고밀도 지단백 수준, 증가된 수축기 또는 확장기 혈압, 증가된 혈장 식후 트리글리세라이드 또는 유리 지방산 수준, 증가된 세포 산화 스트레스 또는 이의 혈장 지표, 증가된 순환 과응고 상태, 동맥경화증, 관상 동맥 질환, 말초 혈관 질환, 울혈성 심부전, 간지방증, 신부전을 포함한 신질환 및 뇌혈관 질환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 치료가
    a. 심혈관 질환과 관련된 전-산화 상태(pro-oxidant state) 또는 내피 기능 장애의 치료이거나;
    b. 고혈압, 혈관 전-염증 상태(pro-inflammatory state), 전-응고 상태(pro-coagulative state) 및 전-산화 상태(pro-oxidant state)의 동시 치료이거나;
    c. 고혈압, 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태 또는 전-산화 상태 중의 둘 이 상의 동시 치료이거나;
    d. 고혈압, 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태 또는 전-산화 상태 중의 하나 이상의 치료를 포함하는, 방법.
  7. 비-대사적 이상(non-metabolic derangement)을 앓고 있는 환자에서 하나 이상의 비-대사적 이상을 치료하는 데 효과적인 치료학적 유효량의 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제를 상기 비-대사적 이상을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 비-대사적 이상을 치료하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 비-대사적 이상이 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  9. 대사적 이상 및 비-대사적 이상을 앓고 있는 환자에게 상기 하나 이상의 대사적 이상 및 상기 하나 이상의 비-대사적 이상을 치료하는 데 효과적인 치료학적 유효량의 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제를 상기 대사적 이상 및 비-대사적 이상을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 대사적 이상 및 하나 이상의 비-대사적 이상을 치료하는, 방법.
  10. 제9항에 있어서, 상기 비-대사적 이상이 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태, 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 대사적 이상이 인슐린 내성, 고트리글리세라이드혈증 및 고혈압으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 환자가 또한 대사 증후군 또는 제2형 당뇨병을 앓고 있고, 상기 방법이 또한 대사 증후군 및 제2형 당뇨병을 치료하는, 방법.
  13. 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있는 환자에서 하나 이상의 혈관 질환을 치료하는 데 효과적인 치료학적 유효량의 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제를 상기 하나 이상의 혈관 질환을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 하나 이상의 혈관 질환을 치료하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 혈관 질환이 심혈관 질환, 미세혈관 질환, 대혈관(macrovascular) 질환, 말초 혈관 질환, 뇌혈관 질환, 동맥경화증, 심근경색증, 뇌졸중, 협심증 및 울혈성 심부전으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 환자가 또한 대사 증후군, 내피 기능 장애 또는 제2형 당뇨병 중의 하나 이상을 앓고 있고, 상기 방법이 또한 대사 증후군 및 제2형 당뇨병을 치료하는, 방법.
  16. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가가 시상하부를 자극하는 뉴런 및 시상하부 자체 내에서 일어나는, 방법.
  17. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물이 도파민 재흡수 억제제 화합물, 도파민 시냅스전 전달체 억제제 화합물, 도파민 시냅스전 자가수용체 길항제; 시냅스전 도파민 방출 증강제 화합물, 시냅스후 도파민 수용체 효능제 화합물, 도파민 합성 자극제 화합물, 도파민 분해대사 억제제 화합물 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  18. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물이 GBR-12935, BDNF, 퀸피롤, SKF38393, 데프레닐, 아포모르핀, 프라미펙솔, GBR-12909, 메틸페니데이트, 페닐아미노테트랄린, 퀴넬로란, 탈렉시폴 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  19. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소가 시상하부를 자극하는 뇌간 영역 및 시상하부 자체 내에서 일어나는, 방법.
  20. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물이 시냅스후 노르아드레날린성 수용체 차단 화합물(길항제), 노르아드레날린 방출의 억제제, 노르아드레날린 합성의 억제제, 노르아드레날린 시냅스전 재흡수의 활성제 및 시냅스전 및 시냅스에서의 노르아드레날린 분해대사의 활성제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  21. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물이 프라조신, 프로프라놀롤, 클로니딘, 푸사르산, 도파민, 페녹시벤즈아민, 펜톨아민, 구안파신, 판테틴 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  22. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물에서 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물 대 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물의 비가 중량-대-중량(w/w) 기준으로 약 500:1 내지 1:500의 범위인, 방법.
  23. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 조성물에서 중추 도파민 활성 수준의 증가를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물 대 중추 노르아드레날린 활성 수준의 감소를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물의 비가 중량-대-중량(w/w) 기준으로 약 100:1 내지 1:100의 범위인, 방법.
  24. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, (1) 중추 (중추 신경계) 도파민 뉴런 활성 수준의 증가 및 (2) 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 동시에 자극하는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 앓고 있는 환자에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 약제학적 조성물이
    a. 심혈관 질환과 관련된 전-산화 상태 또는 내피 기능 장애를 치료하거나;
    b. 고혈압, 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태 및 전-산화 상태를 동시에 치료하거나;
    c. 고혈압, 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태 또는 전-산화 상태 중의 둘 이상을 동시에 치료하거나;
    d. 고혈압, 혈관 전-염증 상태, 전-응고 상태 또는 전-산화 상태 중의 하나 이상을 치료하는, 방법.
  26. 제24항에 있어서, 상기 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가가 시상하부를 자극하는 뉴런 및 시상하부 자체 내에서 일어나는, 방법.
  27. 제24항에 있어서, 상기 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소가 시상하부를 자극하는 뇌간 영역 및 시상하부 자체 내에서 일어나는, 방법.
  28. 제24항에 있어서, 상기 화합물이 카테콜아민 조절제, 히스타민 수용체 1 효능제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  29. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제가 하루의 0400 내지 1200시간의 시간 간격으로 사람 대상체에 투여되는, 방법.
  30. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 치료학적 유효량의 도파민/노르에피네프린 뉴런 활성 비-증가 치료제가 하루의 0400 내지 1200시간의 시간 간격으로 중추 도파민 뉴런 활성의 피크를 달성하도록 사람 대상체에 투여되는, 방법.
  31. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 중추 도파민 뉴런 활성의 증가를 자극하는 상기 하나 이상의 화합물이 노르아드레 날린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물과 함께 사용되는 혼합된 도파민/노르아드레날린 뉴런 재흡수 억제제 또는 혼합된 도파민/노르아드레날린 방출 증강제인, 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 혼합된 도파민/노르아드레날린 뉴런 재흡수 억제제 또는 혼합된 도파민/노르아드레날린 방출 증강제 화합물이 부프로피온, 마진돌, 암페타민, 메틸페니데이트, 노미펜신 및 테소펜신의 목록으로부터의 화합물인, 방법.
  33. 제31항에 있어서, 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 상기 하나 이상의 화합물이 도파민 D2 수용체 효능제인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 도파민 수용체 효능제가 맥각(ergot)-관련 화합물인, 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 맥각-관련 화합물이 브로모크립틴, 리수리드 또는 테르구리드인, 방법.
  36. 제31항에 있어서, 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 상기 하나 이상의 화합물이 시냅스후 노르아드레날린성 수용체 차단 화합물(길항제), 노르아드레날린 방출의 억제제, 노르아드레날린 합성의 억제제, 노르아드레날린 시냅스전 재흡수의 활성제 및 시냅스전 및 시냅스에서의 노르아드레날린 분해대사의 활성제 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 방법.
  37. 제1항, 제2항, 제3항, 제7항, 제9항 또는 제13항 중의 어느 한 항에 있어서, 맥각-관련 도파민 수용체 효능제 화합물이 도파민 뉴런 활성을 증가시키는 하나 이상의 화합물 및/또는 노르아드레날린 뉴런 활성을 감소시키는 하나 이상의 화합물과 배합되는, 방법.
  38. 제17항에 있어서, 상기 도파민 분해대사 억제제 화합물이 도파민 모노옥시게나제의 억제제인, 방법.
  39. (1) 하나 이상의 중추 도파민 뉴런 활성 활성제;
    (2) 하나 이상의 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제; 및
    (3) 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 치료하는 데 효과적인 약제학적 조성물.
  40. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 중추 도파민 뉴런 활성 활성제가 GBR-12935, BDNF, 퀸피롤, SKF38393, 데프레닐, 아포모르핀, 프라미펙솔, GBR-12909, 메틸페니데이트, 페닐아미노테트랄린 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  41. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제가 프라조신, 프로프라놀롤, 클로니딘, 푸사르산, 도파민, 페녹시벤즈아민, 펜톨아민, 구안파신 및 이들의 배합물로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 약제학적 조성물.
  42. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 중추 도파민 뉴런 활성 활성제 대 상기 하나 이상의 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제의 비가 중량-대-중량(w/w) 기준으로 약 500:1 내지 1:500의 범위인, 약제학적 조성물.
  43. 제39항에 있어서, 상기 하나 이상의 중추 도파민 뉴런 활성 활성제 대 상기 하나 이상의 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 억제제의 비가 중량-대-중량(w/w) 기준으로 약 100:1 내지 1:100의 범위인, 약제학적 조성물.
  44. (1) 중추 도파민 뉴런 활성 수준의 증가 및 (2) 중추 노르아드레날린 뉴런 활성 수준의 감소를 동시에 자극하는 하나 이상의 화합물(여기서, 당해 화합물은 카테콜아민 조절제로 이루어진 그룹으로부터 선택된다) 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하고, 대사 증후군, 제2형 당뇨병, 비만 또는 전당뇨병을 치료하는 데 효과적인 약제학적 조성물.
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