JP5576591B2 - α，α，α−トリフルオロチミジンとチミジンホスホリラーゼ阻害剤とを配合した抗癌剤 - Google Patents

Description

本発明は、α，α，α−トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）とチミジンホスホリラーゼ阻害剤（ＴＰＩ）とを併用した抗癌剤であって、癌治療効果が増強された癌治療薬に関する。

α，α，α−トリフルオロチミジン（ＦＴＤ、下記構造式参照）はＨｅｉｄｅｌｂｅｒｇｅｒらによって合成されたチミジンの５位のメチル基をトリフルオロメチル基に置換した核酸誘導体である（非特許文献１及び２）。

ＦＴＤは、臨床において汎用されているフルオロラウシル（ＦＵ）系抗腫瘍剤と違いＲＮＡに対する作用はなく、細胞内チミジンキナーゼによりリン酸化され、モノリン酸化体トリフルオロチミジンモノホスフェート（Ｆ₃ＴＭＰ）を形成する。そのＦ₃ＴＭＰはチミジレートシンターゼ（ＴＳ）と結合することでＤＮＡ合成阻害作用を発現する（非特許文献３及び４）。臨床に於いて汎用されているＦＵ系抗腫瘍剤の主作用はＴＳ阻害とされているが、近年ＦＵ系抗腫瘍剤に感受性の低い患者がいることが判明してきた（非特許文献５〜７）。これに対しＦＴＤは、ＤＮＡに取り込まれることから、ＦＴＤの抗腫瘍効果はＦＵ系抗腫瘍剤と差別化でき、上記の問題点が克服された臨床上有用な抗腫瘍剤となると考えられた。ＦＴＤは１９７０年代に臨床試験が試みられたが、静脈内投与では生体内のチミジンホスホリラーゼ（ＴＰ）によるＦＴＤの分解とそれによる血中ＦＴＤの半減期が約１２分と非常に短くなるＦＴＤ自身の問題点が指摘された（非特許文献８）。さらに３時間おきに静脈内投与することで患者の中には腫瘍縮小効果が見られたが、この投与手段では汎用性にかける上、血液毒性及び消化管毒性が見られること、さらには腫瘍縮小が見られた患者でも必ずしも延命に寄与できていないなどの問題点も指摘されてきた（非特許文献９）。

そこで出願人は、ＦＴＤの血中濃度を維持し、汎用性を向上させるために経口投与を可能とすべく、ＦＴＤの分解を抑制するためのチミジンホスホリラーゼ阻害剤（ＴＰＩ）である５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩（下記構造式参照）を見出し、ＦＴＤと当該ＴＰＩとをモル比１：０．５で配合した癌治療薬（ＴＡＳ−１０２）を開発した（特許文献１、非特許文献１０）。

この配合剤は、ＵＳＡにおいて臨床第Ｉ相試験が行われ、１日１回経口投与で開始され、血中ＦＴＤ濃度は維持され、当該配合剤が経口投与可能な薬剤であることが確認された。しかしながら、この配合剤の臨床における癌治療効果は満足いくものではなかった。
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，８４：３５９７−３５９８，１９６２ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，７：１−５，１９６４ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，３３：１５０８６−１５０９４，１９９４ Ｍｏｌ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１：１４−３０，１９６５ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１２：２６４０−２６４７，１９９４ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，１４：１７６−１８２，１９９６ Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．，２１：８１５−８１９，２００３ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，３２：２４７−２５３，１９７２ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ．Ｒｅｐ．，５５：２０５−２０８，１９７１ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ ２５：５７１−５７８，２００４ 特許第３０８８７５７号

従って本発明の目的は、より有効性の高い癌治療薬を提供することにある。

そこで、本発明者は、前記配合剤の投与スケジュールを変更し、ヒトに対する１日２〜４回の分割経口投与を行ったところ、１日１回投与では１日１００ｍｇ／ｍ²（ＦＴＤ換算量として）の投与量が必要であったのに対し、全く意外にも１日２０〜８０ｍｇ／ｍ²という低投与量で顕著な抗癌効果が認められることを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、ＦＴＤと５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩（以下、ＴＰＩ−１）とをモル比で１：０．５で含有する組成物（以下、ＴＡＳ−１０２）であって、ＦＴＤ換算量として２０〜８０ｍｇ／ｍ²／日の用量を１日２〜４回に分割して経口投与するための癌治療薬を提供するものである。

本発明の癌治療薬によれば、１日合計投与量が１日１回投与の場合に比べて低いにもかかわらず、より優れた癌治療効果が得られる。

ＦＴＤ及びＴＰＩ−１を含有するＴＡＳ−１０２製剤を、１日３回経口投与した場合と、１日１回投与した場合の消化器癌における治療効果を比較した図である（ＰＤ：進行、ＳＤ：安定、ＭＲ：微効、ＰＲ：部分奏効）。縦軸は個々の患者を表し、横軸は治療コース数を示す。治療コースについては、週あたり５日投与２日休薬を２週間繰り返し２週間休薬する合計４週間を１コースとする。なお、患者の健康状態、副作用の状態等必要に応じて休薬期間を漸増することができる。 ＦＴＤ及びＴＰＩ−１を含有するＴＡＳ−１０２製剤を、１日２回経口投与した場合の乳癌における治療効果を比較した図である（ＰＤ：進行、ＳＤ：安定、ＭＲ：微効、ＰＲ：部分奏効）。縦軸は個々の患者を表し、横軸は治療コース数を示す。治療コースについては、上記とおなじである。

本発明の組成物は、ＦＴＤとＴＰＩ−１とをモル比１：０．５で含有する組成物である。ここでＦＴＤは、α，α，α−トリフルオロチミジンであり、細胞内チミジンキナーゼによりリン酸化されＦ₃ＴＭＰを形成し、それがチミジンシンターゼと結合することによりＤＮＡ合成阻害作用を発現することにより、癌細胞の増殖を抑制する薬剤である。一方、ＴＰＩ−１はＦＴＤの分解酵素であるチミジンホスホリラーゼを阻害することにより、ＦＴＤの分解による失活を防止する薬剤である。

当該組成物は、経口投与可能な組成物であればよく、ＦＴＤとＴＰＩ−１との両方を含む一の製剤であってもよく、ＦＴＤを含む製剤とＴＰＩ−１を含む製剤との組み合わせであってもよい。これらの製剤の形態としては、錠剤、被覆錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、液剤、懸濁剤、乳剤等が挙げられる。これらの製剤は、医薬的に許容される担体等を用い、この分野で通常知られた慣用的な製剤化方法により製剤化することができる。また当該製剤は、２０〜８０ｍｇ／ｍ²／日の用量を１日２〜４回に分割投与されるように、適宜分割して包装することも可能である。包装方法としては、この分野で通常知られた慣用的な包装方法であれば特に制限はなく、例えば、錠剤であれば、湿気及び酸素保護包装用材料中に包装することができる。

錠剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶セルロース、ケイ酸等の賦形剤；水、エタノール、プロパノール、コーンスターチ、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセルロース、セラック、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、リン酸カリウム、ポリビニルピロリドン等の結合剤；乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、テンプン、乳糖等の崩壊剤；白糖、ステアリン酸、カカオバター、水素添加油等の崩壊抑制剤；第４級アンモニウム塩基、ラウリル硫酸ナトリウム等の吸収促進剤；グリセリン、デンプン等の保湿剤；デンプン、乳糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸等の吸着剤；精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ酸末、ポリエチレングリコール等の滑沢剤などを使用できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被包錠、腸溶被錠、フィルムコーティング錠、二重錠、多層錠等とすることができる。

丸剤の形態に成形するに際しては、担体として、例えばブドウ糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カオリン、タルク等の賦形剤；アラビアゴム末、トラガント末、ゼラチン、エタノール等の結合剤；ラミナラン、カンテン等の崩壊剤などを使用できる。

カプセル剤は常法に従い、前記成分を上記で例示した各種の担体と混合して硬質ゼラチンカプセル、軟質カプセル等に充填して調製される。

経口用液体製剤とする場合は、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を用い、常法により、内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合、矯味剤としては、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としてはトラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。

さらに上記各製剤には必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味剤、甘味剤等や、他の医薬品を配合してもよい。

当該組成物は、ＦＴＤ換算量として２０〜８０ｍｇ／ｍ²／日の用量を１日２〜４回分割経口投与される。より好ましい１日投与量はＦＴＤ換算量として２５〜７５ｍｇ／ｍ²／日であり、さらに３０〜７５ｍｇ／ｍ²／日が好ましく、特に５０〜７０ｍｇ／ｍ²／日が好ましい。ここで患者に対する投与量は、患者の身長及び体重から算出された体表面積（ＢＳＡ）により決定される。体表面積の計算方法としては、患者の人種、性別、健康状態、症状等により適宜慣用の方法が用いられるが、例えば、下記１〜５のような計算式が挙げられ、好ましくは下記１または２（ａ）である。
１．Ｔｈｅ Ｍｏｓｔｅｌｌｅｒ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ １９８７ Ｏｃｔ ２２；３１７（１７）：１０９８（ｌｅｔｔｅｒ）参照）
ＢＳＡ（ｍ²）＝（［身長（ｃｍ）×体重（ｋｇ）］／３６００）１／２
２．Ｔｈｅ ＤｕＢｏｉｓ ａｎｄ ＤｕＢｏｉｓ ｆｏｒｍｕｌａ（Ａｒｃｈ Ｉｎｔ Ｍｅｄ １９１６ １７：８６３−７１；Ｊ Ｃｌｉｎ Ａｎｅｓｔｈ．１９９２；４（１）：４−１０参照）
（ａ）ＢＳＡ（ｍ²）＝０．２０２４７×身長（ｍ）^0.725×体重（ｋｇ）^0.425
（ｂ）ＢＳＡ（ｍ²）＝０．００７１８４×身長（ｃｍ）^0.725×体重（ｋｇ）^0.425
３．Ｔｈｅ Ｈａｙｃｏｃｋ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｐｅｄｉａｔｒｉｃｓ １９７８ ９３：１：６２−６６参照）
ＢＳＡ（ｍ²）＝０．０２４２６５×身長（ｃｍ）^0.3964×体重（ｋｇ）^0.5378
４．Ｔｈｅ Ｇｅｈａｎ ａｎｄ Ｇｅｏｒｇｅ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｒｅｐ １９７０ ５４：２２５−３５参照）
ＢＳＡ（ｍ²）＝０．０２３５×身長（ｃｍ）^0.42246×体重（ｋｇ）^0.51456
５．Ｔｈｅ Ｂｏｙｄ ｆｏｒｍｕｌａ（Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ：ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｐｒｅｓｓ，１９３５参照）
ＢＳＡ（ｍ²）＝０．０００３２０７×身長（ｃｍ）^0.3×体重（ｇｒａｍｓ）^{(0.7285-(0.0188 x LOG(grams))}
例えば、身長１７５ｃｍ、体重７０ｋｇの癌患者の体表面積を上記１の計算式を用いて計算した場合、体表面積は（［１７５（ｃｍ）×７０（ｋｇ）］／３６００）１／２＝１．８４（ｍ²）と算出される。当該患者において投与量を６０ｍｇ／ｍ²／日とする場合は、１．８４×６０＝１１１ｍｇとなり、１日合計投与量は約１１０ｍｇと設定され、当該投与量を２〜４回に分割し投与されることとなる。

本発明においては、ＦＴＤ換算量として２０〜８０ｍｇ／ｍ²／日の用量を１日２〜４回に分割経口投与されるが、１日２〜３回分割経口投与するのがさらに好ましい。投与と投与の間隔は、６時間以上あけるのが好ましい。

本発明においては、１週間の投与スケジュールは、毎日投与してもよいが、患者への負担軽減の点から週あたり５日投与２日休薬のスケジュールとするのが好ましく、さらに週あたり５日投与２日休薬を２週間繰り返し２週間休薬するのが好ましい。

本発明の癌治療薬が対象となる癌は、特に限定されないが、例えば食道癌、胃癌、肝臓癌、胆のう・胆管癌、膵臓癌、結腸・直腸癌、頭頚部癌、肺癌、乳癌、子宮頚癌、卵巣癌、膀胱癌、前立腺癌、睾丸腫瘍、骨・軟部肉腫、皮膚癌、悪性リンパ腫、白血病、脳腫瘍等が挙げられ、好ましくは、胃癌、膵癌、乳癌、結腸・直腸癌、頭頸部癌、胆のう・胆管癌、肺癌等の悪性の固形癌である。

本発明によれば、従来の１日１回投与に比べて、少ない投与量であるにもかかわらず、極めて優れた癌治療効果が得られる。これは、１日２〜４回に分割投与することにより、標的部位ＤＮＡへのＦＴＤの取り込み量が増加するためである。さらに、本発明方法においては、副作用の管理も容易であった。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に何ら限定されるものではない。

製剤例１．
ＦＴＤ ２０．００ｍｇ
ＴＰＩ−１ ９．４２ｍｇ
乳糖 ７０．００ｍｇ
結晶セルロース ３．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ
タルク １．００ｍｇ
コーンスターチ ３．５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２５．００ｍｇ
１錠当り １３３．４２ｍｇ
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

製剤例２．
ＦＴＤ １５．００ｍｇ
ＴＰＩ−１ ７．０７ｍｇ
乳糖 ４５．００ｍｇ
カルボキシメチルセルロース ５．００ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ２．００ｍｇ
酸化チタン ０．５０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース １．００ｍｇ
ポリエチレングリコール４０００ ０．５０ｍｇ
１錠当り ８５．０７ｍｇ
常法により、上記配合割合で錠剤を調製した。

製剤例３．
ＦＴＤ ３０．００ｍｇ
ＴＰＩ−１ １４．１３ｍｇ
乳糖 ８５．００ｍｇ
コーンスターチ １００．００ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース ２．５０ｍｇ
１包当り ２３１．６３ｍｇ
常法により、上記配合割合で顆粒剤を調製した。

製剤例４．
ＦＴＤ １０．００ｍｇ
ＴＰＩ−１ ４．７１ｍｇ
乳糖 ２４．００ｍｇ
結晶セルロース １２．５０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム １．００ｍｇ
１カプセル当り ５２．２１ｍｇ
常法により、上記配合割合でカプセル剤を調製した。

実施例１．
癌患者へのＴＡＳ−１０２投与について、ＦＴＤ換算量として１００ｍｇ／ｍ²を１日１回経口投与した場合（試験１）と７０ｍｇ／ｍ²を１日３回経口投与した場合（試験２）の治療効果を検討した。
今回の試験は、標準的な治療法が無効又は治療法のない消化器癌の患者を対象に施行され、安全性を主として評価し、各癌腫別に実施される臨床第ＩＩ相試験で副作用を問題とすることなく安全に投与できる至適投与量（ＲＤ）を決定するための臨床第Ｉ相試験に相当する。その際に、腫瘍に対する治療効果も、評価可能な場合には、評価することとしている。腫瘍に対する治療効果は、ＲＥＣＩＳＴの評価法（Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｃａｎｃｅｒ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ，２０００，Ｖｏｌ ９２，Ｎｏ．３，２０５−２１６）を参考とし、標的病変（ＣＴ等でのスライス幅に応じた測定可能なサイズ以上の病変）と非標的病変（標的病変以外のすべての病変）との総合的な評価で腫瘍への縮小効果を判定した。当該試験において、ＰＲ（部分奏効）とは、各標的病変の長径の総和が投与前の総和の３０％以上の縮小を示し、一定の期間（通常４週間）においてその効果が維持され、その間に非標的病変の増悪を認めない場合を指す。ＰＤ（進行）とは、試験開始以降に記録された最小の長径和と比較して標的病変の長径和が２０％以上増加するか、既存の非標的病変の明らかな増悪または新病変を認めた場合を指す。ＳＤ（安定）は、ＰＲとするには腫瘍の縮小が十分ではないがＰＤとするには不十分であり、腫瘍の進行が止まり、悪化が認められない場合を指す。また、ＭＲ（微効）とは、腫瘍の縮小が３０％未満ではあるが、それに近い効果（１５％程度の縮小）を維持するか、一時的にＰＲ相当の治療効果を示した症例を指す。
結果を図１に示す。図１において、試験１はＴＡＳ−１０２製剤（錠剤）を１日１回１００ｍｇ／ｍ²（ＦＴＤ換算量）、１週間あたり５日投与２日休薬を行った結果であり、６例中２例（３３％）が有効（腫瘍を悪化させることなく安定）であった。試験２は、同製剤を１日７０ｍｇ／ｍ²（ＦＴＤ換算量）で３回分割投与、１週間あたり５日投与２日休薬を行った結果であり、６例中４例（６７％）が有効であった。すなわち、４例において腫瘍の進行が止まり、悪化が認められず、１例においては腫瘍の縮小も認めた。従って、ＴＡＳ−１０２投与において、標準治療が無効又は治療法のない消化器癌患者への当該分割投与は、有効な投与方法であることが示唆された。

実施例２．
実施例１と同様に、乳癌患者を対象に臨床第Ｉ相試験を実施した。
標準的な治療法が無効又は治療法のない乳癌の患者に対し、ＴＡＳ−１０２投与について、ＦＴＤ換算量として６０ｍｇ／ｍ²／日で２回経口投与した場合（試験３）と５０ｍｇ／ｍ²／日で２回経口投与した場合（試験４）の治療効果を検討した。
結果を図２に示す。試験３は、ＴＡＳ−１０２製剤（錠剤）を１日６０ｍｇ／ｍ²（ＦＴＤ換算量）で２回分割投与、１週間あたり５日投与２日休薬を行った結果であり、７例中５例（７１％）が有効であった。試験４は、同製剤を１日５０ｍｇ／ｍ²（ＦＴＤ換算量）で２回分割投与、１週間あたり５日投与２日休薬を行った結果であり、９例中７例（７８％）が有効であった。すなわち、ほとんどの症例において腫瘍の進行が止まり、悪化が認められなかった。また、複数例で半年以上のＳＤが継続し、１例においては１年以上のＳＤが継続された。乳癌治療においては、６コース（約半年）以上にわたり継続可能な治療方法は臨床的有用性が高いとされている。従って、ＴＡＳ−１０２投与において、標準的な治療法が無効又は治療法のない乳癌患者への当該分割投与は、実施例１と同様に、有効な投与方法であることが示唆された。

Claims (3)

1. α，α，α−トリフルオロチミジン（ＦＴＤ）と５−クロロ−６−（１−（２−イミノピロリジニル）メチル）ウラシル塩酸塩とをモル比１：０．５で含有する組成物であって、ＦＴＤ換算量として５０〜７０mg／m²／日の用量を１日２回に分割してヒトに経口投与するための癌治療薬。
2. １週間の投与スケジュールが、週あたり５日投与２日休薬である請求項１記載の癌治療薬。
3. 投与スケジュールが、週あたり５日投与２日休薬を２週間繰り返し２週間休薬するものである請求項１記載の癌治療薬。