JP5567244B2 - 魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエを抗原とする不活化ワクチン - Google Patents
魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエを抗原とする不活化ワクチン Download PDFInfo
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- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Description
また本発明は、魚類S. dysgalactiae感染症、L. garvieae感染症、およびV. anguillarum感染症に対して十分な防御免疫を同時に賦与できる魚類S. dysgalactiae、L. garvieae、およびV. anguillarumを抗原とする多価の不活化ワクチンおよびその製造方法を提供することを目的とする。
また、本発明において魚類S. dysgalactiaeを不活化するホルマリン濃度は0.2〜0.3 vol%とすることができるが、抗原性を損わず、魚類S. dysgalactiaeの不活化が十分に行える濃度であれば、0.2〜0.3 vol%以外の濃度であっても良い。
魚類S. dysgalactiaeの感染が疑われたカンパチから単離し、生化学的試験およびランスフィールドの群別試験によって魚類S. dysgalactiaeと同定した菌株をSD3M株と命名し、ワクチン製造用菌株として不活化魚類S. dysgalactiae感染症予防ワクチンの製造に用いた。
ソイビーン・カゼイン・ダイジェスト(SCD)液体培地を用いて25℃のファーメンター内で1.2X109 CFU/mlの菌数にまで増殖させたSD3M株の培養液100リットルに終濃度0.2vol%のホルマリンを添加し、25℃で48時間ゆっくり攪拌してSD3M株を不活化した。次いで、不活化したSD3M株菌液を連続遠心機で遠心して沈査とした後、0.2vol%のホルマリンを添加した滅菌精製水28リットルを沈査に加えて菌体を懸濁し、200mlずつ小分け分注した。
小分け分注した本ワクチン製造品における実質的な菌濃度は、遠心沈査を懸濁する際の滅菌精製水の液量を培養液量の1/5に減じて5倍濃縮したため、計算上6.0X109 CFU/mlとなった。
小分け分注した不活化魚類S. dysgalactiaeワクチン製造品は、少なくとも製造時から1年を経過した時点での肉眼観察でワクチン液の均質性が保持されていることが確認でき、加えて、同時期に実施した有効性試験においても、φ0.4 (27G) x 3 mmおよびφ0.5 (25G) x 4 mmの水産用注射針(連続注射器用:富士平工業株式会社製)を装着した連続注射器内にワクチン液が詰まるという不都合は生じず、さらに、下記の有効性試験においても供試魚に的確に注射することができたことから、長期間安定性を維持していることが証明された。
不活化魚類S. dysgalactiaeワクチン小分け分注品の原液、0.2 vol%ホルマリン含有滅菌精製水で2.5倍希釈および5倍希釈した同ワクチンを供試した。また、対照として0.2 vol%ホルマリン含有滅菌精製水を用いた。平均体重約16gのカンパチ100尾を1群25尾とする4群に分け、各群の供試魚に原液ワクチン(原液ワクチン群)、2.5倍希釈ワクチン(2.5倍希釈ワクチン群)、5倍希釈ワクチン(5倍希釈ワクチン群)、および0.2 vol%ホルマリン含有滅菌精製水(対照群)のいずれかを0.1ml/尾で腹腔内注射し、2週間飼育観察して供試魚における本ワクチンの安全性を判定した。その後、各群の供試魚に魚類S. dysgalactiaeの攻撃株として04K01株(共立製薬株式会社内で魚類S. dysgalactiae罹患魚から分離した病原性魚類S. dysgalactiae株)を1x108 CFU/0.1ml/尾で腹腔内接種した。このようにして攻撃した各群の供試魚を2週間飼育観察し、供試ワクチンの魚類S. dysgalactiae感染症に対する予防効果を判定した。
攻撃株04K01株で攻撃した後2週間が経過するまでに、対照群の供試魚は25尾のうち23尾が死亡し、その生残率は8%であった。一方、原液ワクチン群、2.5倍希釈ワクチン群、および5倍希釈ワクチン群の供試魚における生残率は、それぞれ84%、48%および56%であり、対照群での生残率に比べて高く、対照群での生残率と各ワクチン群での生残率の間で統計学的有意差が認められた(p<0.05、Fisherの直接確率計算法)。
以上の結果、本発明の不活化魚類S. dysgalactiaeワクチンが魚類S. dysgalactiae感染症の予防に有効であることが明らかになった。また、本有効性試験は本供試ワクチン製造後1年経過時に実施したことから、本発明の不活化魚類S. dysgalactiae感染症予防ワクチンの有効性は、少なくとも1年間は安定して維持されていることが明らかになった。
本有効性試験結果から、魚類S. dysgalactiae SD3M株を製造用菌株としたワクチンのカンパチにおける最小有効抗原量は、有効性が認められた5倍希釈ワクチンにおける抗原量(不活化前菌数)である1.2X108 CFU/0.1ml/ドース以下であることが判明した。
一方、本供試ワクチン接種後2週の飼育期間中に供試魚における臨床観察上の異常や摂餌状態の異常は観察されず、本発明の不活化魚類S. dysgalactiae感染症予防ワクチンがカンパチに対して安全であることが明らかになった。
魚類S. dysgalactiae SD3M株、L. garvieae KS-7M株、およびV. anguillarum KT-5株をそれぞれ100リットル、20リットル、および20リットルのSCD液体培地中、25℃のファーメンター内で増殖させた。次いで、増殖させた各菌株に終濃度0.2〜0.3 vol%のホルマリンを添加し、25℃で24〜48時間攪拌しながら各菌株を不活化した。次に、不活化した各菌液を連続遠心機で遠心して沈査とした後、各菌体の沈査にそれぞれ18リットル、1リットル、および1リットルの滅菌精製水を加えて懸濁した。最後に、各菌体懸濁液を混合し(体積比90:5:5)、混合した菌体懸濁液を200mlずつ小分け分注した。
この小分け製造品における魚類S. dysgalactiae SD3M株画分の不活化前菌濃度は1.2×109CFU/mlであったが、上記のように、遠心沈査を懸濁する際の滅菌精製水の液量を培養液量より減じたため、小分け製造品における実質的な菌濃度は6.0X109 CFU/mlとなった。一方、L. garvieae KS-7M株およびV. anguillarum KT-5株の小分け製造品における実質的な菌濃度は、それぞれ2×109CFU/mlと2×109CFU/mlとなった。
本3種混合不活化ワクチンの製造用菌株として用いたL. garvieae KS-7M株およびV. anguillarum KT-5株は、共に市販されているブリ用2種混合ワクチン(ピシバック注ビブリオ+レンサ、共立製薬株式会社製)の製造用株として使用されている。
本3種混合不活化ワクチンは、製造から約1年が経過した時点においてもφ0.4 (27G) x 3 mmおよびφ0.5 (25G) x 4 mmの水産用注射針(連続注射器用:富士平工業株式会社製)を装着した連続注射器内にワクチン液が詰まるという不都合は生じず、さらに、下記の有効性試験においても供試魚に的確に注射することができたことから、長期間安定して剤型を維持していることが証明された。
上記のように製造した魚類S. dysgalactiae、L. garvieae、およびV. anguillarumを抗原とした3種混合不活化ワクチンを、1群10〜27尾とした3群のカンパチ(平均体重約20〜31g)にそれぞれ0.1mlずつ腹腔内注射し、その後2週間飼育観察して供試魚における本ワクチンの安全性を判定した。その後、各群の供試魚に対して、魚類S. dysgalactiaeの攻撃株(04K01株)、L. garvieaeの攻撃株(KS-7C株)、およびV. anguillarumの攻撃株(OK-0301株)のいずれかをそれぞれ1x108 CFU/0.1ml/尾、1x106 CFU/0.1ml/尾および1x106 CFU/0.1ml/尾で腹腔内接種した。このようにして攻撃した3群の供試魚を2週間飼育観察し、供試ワクチンの魚類S. dysgalactiae感染症、L. garvieae感染症、およびV. anguillarum感染症に対する予防効果を判定した。対照群としては3群(1群10〜27尾、平均体重約20〜31g)を用意し、各対照群のカンパチに0.3 vol%ホルマリン含有滅菌精製水を0.1mlずつ腹腔内注射した。
魚類S. dysgalactiae画分の有効性試験においては、魚類S. dysgalactiae攻撃株04K01株で攻撃した後2週間が経過するまでに対照群の供試魚は27尾のうち27尾が死亡し、その生残率は0%であった。一方、供試ワクチンを注射した群における生残率は78%であり、対照群での生残率に比べて高く、対照群での生残率と供試ワクチンを注射した群での生残率の間で統計学的有意差が認められた(p<0.05、Fisherの直接確率計算法)。
L. garvieae画分の有効性試験においては、L. garvieae攻撃株KS-7C株で攻撃した後2週間が経過するまでに対照群の供試魚は23尾のうち22尾が死亡し、その生残率は4%であった。一方、供試ワクチンを注射した群における生残率は100% (23/23尾)であり、対照群での生残率に比べて高く、対照群での生残率と供試ワクチンを注射した群での生残率の間で統計学的有意差が認められた(p<0.05、Fisherの直接確率計算法)。
V. anguillarum画分の有効性試験においては、V. anguillarum攻撃株OK-0301株で攻撃した後2週間が経過するまでに対照群の供試魚は10尾のうち9尾が死亡し、その生残率は10%であった。一方、供試ワクチンを注射した群においては10尾中1尾のみが死亡し、その生残率は90%であり、対照群での生残率に比べて高く、対照群での生残率と供試ワクチンを注射した群での生残率の間で統計学的有意差が認められた(p<0.05、Fisherの直接確率計算法)。
以上の結果、本発明の3種混合不活化ワクチンが魚類S. dysgalactiae感染症、L. garvieae感染症、およびV. anguillarum感染症の予防に有効であることが明らかになった。また、本有効性試験は本供試ワクチン製造後1年経過時に実施したことから、本発明の3種混合不活化ワクチンの有効性は少なくとも1年間は安定して維持されていることが明らかになった。
一方、本供試ワクチン接種後2週の飼育期間中に供試魚における臨床観察上の異常や摂餌状態の異常は観察されず、本発明の3種混合不活化ワクチンがカンパチに対して安全であることが明らかになった。
Claims (5)
- 魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Streptococcus dysgalactiae)の不活化した菌体を精製水に懸濁する工程を含む、魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエ感染症予防ワクチンを製造する方法。
- 請求項1に記載の方法により製造される、魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Streptococcus dysgalactiae)を抗原として含有するストレプトコッカス・ディスガラクティエ感染症予防ワクチン。
- 魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Streptococcus dysgalactiae)、ラクトコッカス・ガルビエ(Lactococcus garvieae)、およびビブリオ・アングイラルム(Vibrio anguillarum)の不活化した菌体を精製水に懸濁する工程を含む、魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエ感染症、ラクトコッカス・ガルビエ感染症およびビブリオ・アングイラルム感染症予防ワクチンを製造する方法。
- 請求項3に記載の方法により製造される、魚類ストレプトコッカス・ディスガラクティエ(Streptococcus dysgalactiae)、ラクトコッカス・ガルビエ(Lactococcus garvieae)、およびビブリオ・アングイラルム(Vibrio anguillarum)を抗原として含有する感染症予防ワクチン。
- ノカルジア・セリオレ(Nocardia seriolae)、マダイイリドウイルス(Red sea bream iridovirus)、類結節症原因菌(Photobacterium damselae subsp. piscicida)、細菌性黄疸原因菌(Bacterial hemolytic jaundice)、ウイルス性腹水症原因ウイルス(Yellowtail ascites virus)の一種もしくは複数種をさらに含有する、請求項2または4に記載の感染症予防ワクチン。
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