CN112553171B - 一种弧菌噬菌体制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种弧菌噬菌体制剂及其应用,该噬菌体制剂是由非典型弧菌(Vibrio atypicus)噬菌体Vibrio phage vB_VatS‑XSL01与辅料混合而成,其总噬菌体有效量≥106 PFU/mL;该噬菌体是从海水养殖水体中分离出的,对鲍体内多种致病弧菌具有烈性毒性,可以在非典型弧菌(Vibrio atypicus)侵染稚鲍过程中有效降低稚鲍死亡率并提高稚鲍摄食率;本发明提供的噬菌体制剂具有较广的杀菌性,作用时间快,效果持久稳定;噬菌体分离自养殖场环境,其自身由蛋白质和核酸组成,个别辅助试剂也均属于无毒无害化学物,不会对养殖生物和环境产生影响,无毒无害,安全环保。
Description
技术领域
本发明涉及生物工程领域,特别是一种弧菌噬菌体制剂及其应用。
背景技术
水产养殖业是我国重要的农业活动之一,2019年全国水产养殖总经济产值可达2.6万亿。水产养殖活动能够为全国提供优质的食粮,总蛋白贡献约为30%;为工业发展提供大量原料,涉及医药、化工、饲料等;同时能够大量弥补海洋捕捞,有利于维持环境生态平衡。
在水环境中,除了贝、鱼、海藻等大型生物外,还生活着大量肉眼不可见的微生物(粒径在20 μm以下)。微生物与水产养殖息息相关,其中微生物病害是水产养殖的重要灾害之一。2010年因微生物引发的病害涉及95个品种(王东石和高锦宇, 2015);1997年山东沿海栉孔扇贝大量死亡与细菌病原体相关(杨晓岩等, 1998);1996-1997年,大连连续突发大面积的海湾扇贝死亡灾害,弧菌是其主要病原菌。
其中,弧菌病已经成为水产养殖业病害的最主要拦路虎,甚至达到“谈弧色变”的程度。弧菌在水产养殖中是长期存在的,将弧菌控制在一定的数量内是不需要处理的,但如果受到环境、水草、有害菌的影响就会加大弧菌的繁殖量,非典型弧菌、溶藻弧菌、鳗弧菌、副溶血弧菌、霍乱弧菌等会迅速繁殖,污染水体,侵害养殖生物。
如何防治弧菌病害,一直是水产研究的重点。在20世纪40年代以后,抗生素疗法日渐盛行。但后期由于抗生素的广泛使用、滥用和过度使用,耐药细菌菌株(包括多耐药菌株)大量出现与流行,抗生素治疗效果受到严峻的挑战。近年来出现了一些“超级病菌”,它们几乎对所有的抗生素都不敏感,导致人类和动物对此类细菌的感染几乎无药可用,因此非常迫切需要新的抗感染武器来替代抗生素。在此背景下,人类把目光投向了噬菌体治疗。噬菌体是细菌的天敌,也就是“吃细菌的病毒”,噬菌体疗法就是针对性的利用病毒株对细菌进行侵染并裂解。噬菌体有严格的宿主特异性,不会感染其他种属的生物(包括养殖生物),所以不会对除了其侵染对象以外的其他生物死亡,因此具有专一性和安全性。
发明内容
针对现有技术中存在的技术问题,本发明的目的之一是提供一种噬菌体制剂。目的之二是提供一种该噬菌体制剂的应用。
为实现上述技术目的,本发明采用的技术方案为:一种噬菌体制剂,其特征在于,其活性成分包括以下菌种:保藏编号为CCTCC M 2020729的非典型弧菌(Vibrio atypicus)噬菌体。
进一步的,还包括辅料,其中总噬菌体有效量≥106 PFU/mL。
进一步的,所述辅料为SM缓冲液、无菌海水、海水富集培养基的一种或多种。
进一步的,所述SM缓冲液是指10 mM Tris–HCl,100 mM NaCl,10 mM MgSO4,pH7.8,加入纯净水补足至1000mL。
进一步的,所述海水富集培养基是指在1L天然海水中添加4 g蛋白胨、1 g酵母膏和1 g醋酸钠,然后经过121℃高压灭菌20 min后冷却,pH为7.8。
上述一种噬菌体制剂的应用,将该噬菌体制剂应用到防治稚鲍死亡中。
进一步的,所述稚鲍的死亡是由非典型弧菌(Vibrio atypicus)感染所导致的死亡。
上述一种噬菌体制剂的应用,将该噬菌体制剂应用到水环境中对非典型弧菌(Vibrio atypicus)进行杀灭。
进一步的,将该噬菌体制剂应用到水环境中对非典型弧菌(Vibrio atypicus)进行杀灭的终浓度为106 PFU/mL。
本发明的有益效果在于:
(1)采用该噬菌体制剂特异性杀灭能够导致稚鲍大量死亡的非典型弧菌(Vibrio atypicus),而且该噬菌体能够侵染其他6种弧菌,宿主范围相对较广,具有有效的应用价值。
(2)该噬菌体效果持久稳定,且其分离自养殖场环境,个别辅助试剂也均属于无毒无害化学物,不会对养殖生物和环境产生影响,无毒无害,安全环保。
(3)该噬菌体制剂对非典型弧菌(Vibrio atypicus)具有迅速且持久的杀灭效果,而且能够显著提高侵染后鲍的摄食量和存活率,因此可以作为药物应用于该弧菌引发的稚鲍死亡。
附图说明
图1 实施例噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的噬斑示意图。
图2 非典型弧菌(Vibrio atypicus)噬菌体的投射电镜照片。
图3实施例噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的杀菌效果实验结果示意图。
图4实施例噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的稚鲍侵染实验存活率示意图。
图5 实施例噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的稚鲍侵染实验摄食量示意图。
具体实施方法
下面结合附图及实施例对该弧菌噬菌体制剂及其应用做详细描述。
SM缓冲液的配置:
10 mM Tris–HCl,100 mM NaCl,10 mM MgSO4,pH 7.8,加入纯净水补足至1000mL。
无菌海水的配置:
将天然海水经过121℃高压灭菌20 min后冷却。
海水富集培养基的配置:
在1L天然海水中添加4 g蛋白胨、1 g酵母膏和1 g醋酸钠,然后经过121℃高压灭菌20 min后冷却,pH为7.8。
噬菌体分离与纯化:
以发病稚鲍为对象,采用TCBS培养基进行划线纯化,后采用菌株溶血平板挑选溶血性活性的疑似致病菌;采用16S测序鉴定分离株的分类学地位;在已分离疑似致病菌非典型弧菌(Vibrio atypicus)的基础上,采用双层平板法(下层为添加了含有1.5%(w/w)琼脂的海水富集培养基固体平板,上层为添加了1mL海水、1mL细菌培养液和5mL含0.5%(w/w)琼脂的海水富集培养基半固体平板)从天然海水分离噬菌体1株,并继续采用双层平板法对噬菌体进行了纯化,其双层平板照片如图1所示。
噬菌体扩增与保存:
纯化后的噬菌体,添加到处于对数期的宿主培养液中进行扩大培养(28℃,160rmp震荡培养),并采用多次离心(12000 rmp,5min)获得病毒上清;然后添加终浓度为10%的PEG8000和终浓度为1%的 NaCl,4℃沉淀12h后,离心(1000g,30min,4℃)获得沉淀;去除上清,加入适当体积的SM缓冲液以及适量体积的氯仿;取富含噬菌体的液体,保存在4℃和-80℃冰箱中。
噬菌体电镜查看:
非典型弧菌(Vibrio atypicus)噬菌体自命名为vB_VatS-XSL01,其电镜照片如图2所示,该噬菌体具有呈现多面体的头部和较长的尾部,属于长尾科噬菌体。
申请人将非典型弧菌(Vibrio atypicus)噬菌体保藏于中国典型培养物保藏中心(CCTCC),保藏号为:CCTCC M 2020729,保藏日期为:2020.11.12,保藏地址为:中国武汉市武汉大学,邮编:430072,分类命名为非典型弧菌(Vibrio atypicus)噬菌体Vibrio phagevB_VatS-XSL01。
噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的制备:
取实施例1中获得噬菌体,采用双层平板法检测其效价,应大于109PFU/mL,使用SM缓冲液进行稀释,制剂中噬菌体效价应≥106 PFU/mL。
噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的制备:
取实施例1中获得噬菌体,采用双层平板法检测其效价,应大于109PFU/mL,使用SM缓冲液进行稀释,制剂中噬菌体效价应≥106 PFU/mL。
在实际操作过程中,还可以向噬菌体浓缩中加入无菌海水、海水富集培养基的一种或多种,只要保证总含量≥106 PFU/mL,均可以实现本发明目的。
噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的宿主范围分析:
取从致病鲍体内分离的菌株15株,将其复苏和培养,取对数期细菌1mL,加入浓度为0.5%琼脂的45℃海水富集培养基,混匀后倒在海水富集培养基固体平板上,待其干燥后,取10 μL噬菌体制剂点样于菌苔上,并以天然海水点样作为对照,28℃培养12h后观察实验结果。结果如表1所示。由表1 可见,噬菌体制剂vB_VatS-XSL01对包括分离宿主在内的7种弧菌具有致病性,表明噬菌体制剂vB_VatS-XSL01可以作为广谱噬菌体制剂。
表1 噬菌体制剂XS-L01的杀菌谱
细菌编号 | 分类地位 | 分离地 | 侵染性 | 菌种来源 |
15 | 非典型弧菌 | 病鲍体内 | + | 实验室分离 |
Y1 | 非典型弧菌 | 病鲍体内 | + | 实验室分离 |
Y2 | 非典型弧菌 | 病鲍体内 | + | 实验室分离 |
Y4 | 非典型弧菌 | 病鲍体内 | + | 实验室分离 |
Y7 | 非典型弧菌 | 病鲍体内 | + | 实验室分离 |
♀6 | 副溶藻弧菌 | 病鲍体内 | + | 实验室分离 |
C5 | 副溶藻弧菌 | 病鲍体内 | + | 实验室分离 |
C2 | 副溶藻弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
C3 | 副溶藻弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
C6 | 副溶藻弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
♀1 | 副溶血弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
♀3 | 副溶血弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
♀5 | 副溶血弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
♂2 | 副溶血弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
♂3 | 副溶血弧菌 | 病鲍体内 | - | 实验室分离 |
注:+代表能够形成明显噬斑,即有侵染性;-代表不能形成明显噬斑,即无侵染性。
噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的实验室杀菌效果:
将终浓度为106 PFU/mL的噬菌体XS-L01添加到处于对数培养期的非典型弧菌(Vibrio atypicus)培养基上,在41 min左右出现明显裂解现象,在3h左右裂解比例达到95%以上,具体见附图3所示,图中XS-L01代表噬菌体制剂添加组, Control代表对照组。
将终浓度分别为0、105、106、107、108、109 PFU/mL的噬菌体添加到对数培养期的非典型弧菌(Vibrio atypicus)培养基上,其对应感染复数分别为0、0.1、1、10、100、1000,除了未添加组,均能够产生明显的裂解效果,106、107、108、109 PFU/mL实验组差异不显著,均可以达到95%以上的裂解量,但106PFU/mL实验组的裂解效果要显著高于105 PFU/mL实验组。
噬菌体制剂vB_VatS-XSL01的稚鲍侵染实验:
取平均规格为3cm左右的稚鲍,开展以噬菌体为主的生物疗法探究。本次试验共分为暂养阶段(7 d)、提前免疫阶段(10 d)、活菌添加阶段(14d,开始添加非典型弧菌Vibrio atypicus)、后续观察阶段(10 d,停止添加非典型弧菌Vibrio atypicus)共4个时期,操作温度为12-14℃,采用流水饲养(砂滤后海水),每天下午投喂适量新鲜海带,上午添加处理,添加时,统一停水2 h。处理组为噬菌体制剂添加组、抗生素添加组和对照组,每个处理组各3个平行。其中噬菌体添加组在免疫阶段即开始添加实施案例2制备的噬菌体制剂XS-L01,抗生素添加组在活菌添加阶段开始添加土霉素(前提实验证明,土霉素对非典型弧菌Vibrio atypicus致死),对照组则无添加。因为本实验采用流水养殖,在添加试剂后,所有实验组均停水1h,然后统一通流水。
在暂养期内,各处理组的死亡量未纳入统计;在免疫期内,无鲍死亡;在活菌添加期,对照组的死亡率最大(13.33%),噬菌体免疫组的死亡率最低(1.67%),抗生素添加组的死亡率居中(6.67%);在后续观察期,对照组持续死亡,至42d,其死亡率达到43.33%,而噬菌体免疫组的死亡量最低(5.00%),抗生素添加组继续居中(10.00%),具体见附图4所示,图中,Phage代表噬菌体制剂添加组,Antibiotics代表抗生素添加组,Control代表对照组。
实验期间,每2-3天统计各处理组鲍的摄食量。在暂养期内,各处理组的摄食量差异不显著;在免疫期内,各处理组的变化趋势不显著;在活菌添加期,18 d(添加活菌后第2天)各处理组的摄食量均显著降低,20 d后有所恢复,其中噬菌体免疫组的摄食量相对最高,对照组相对最低,抗生素添加组差异不显著;在后续观察期,噬菌体免疫组的摄食量保持较高,对照组则持续降低,抗生素添加组在35d(暂养期第2天)与噬菌体免疫组相仿,后期显著低于噬菌体免疫组并显著高于对照组,具体见附图5所示,图中Phage代表噬菌体制剂添加组,Antibiotics代表抗生素添加组,Control代表对照组。
以上仅为本发明的集中实施例,本发明获得的噬菌体制剂vB_VatS-XSL01还适用于其他6种弧菌引发的鲍死亡治疗和预防,同时也可以作为免疫制剂长期在稚鲍养殖车间使用。
Claims (3)
1.一种噬菌体制剂,其特征在于,其活性成分包括以下菌种:保藏编号为CCTCC M2020729的非典型弧菌(Vibrio atypicus)噬菌体Vibrio phage vB_VatS-XSL01。
2.根据权利要求1所述的一种噬菌体制剂,其特征在于,还包括辅料,其中总噬菌体有效量≥106 PFU/mL。
3.根据权利要求2所述的一种噬菌体制剂,其特征在于,所述辅料为SM缓冲液、无菌海水、海水富集培养基的一种或多种;所述SM缓冲液是指10 mM Tris–HCl,100 mM NaCl,10mM MgSO4,pH 7.8,加入纯净水补足至1000mL;所述海水富集培养基是指在1L天然海水中添加4 g蛋白胨、1 g酵母膏和1 g醋酸钠,然后经过121℃高压灭菌20 min后冷却,pH为7.8。
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