JP5561979B2 - ファゴサイト−シス抑制剤 - Google Patents
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Description
<1> 下記一般式(1)に表される化合物、その異性体、アグリコン及び/又はそれら
の薬理学的に許容される塩からなるファゴサイトーシス抑制剤。
キシロース、フルクトース、マルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミナリビオース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘスペリドース、マルトトリオース、イソマルトトリオース、セロトリオース及びゲンチオトリオースより選択される1種又は2種であることを特徴とする、<1>又は<2>に記載のファゴサイトーシス抑制剤。
<4> <1>〜<3>に記載の化合物が、3β,16β,23−Trihydroxy−13,2
8−epoxyurs−11−ene−3−O−β−glucopyranoside、その異性体、アグリコン及び/
又はそれらの薬理学的に許容される塩であることを特徴とする、<1>〜<3>の何れかに記載のファゴサイトーシス抑制剤。
理学的に許容される塩の起源が、シソ科に属する植物より得られる抽出物であることを特徴とする、<1>〜<4>の何れかに記載のファゴサイトーシス抑制剤。
<6> 前記シソ科に属する植物が、シソ科メリッサ属メリッサ(Mellissa officinalis
)であることを特徴とする、<5>に記載のファゴサイトーシス抑制剤。
<7> <1>〜<6>に記載のファゴサイトーシス抑制剤を含有する皮膚外用剤。
<8> 前記の一般式(1)に表される化合物、その異性体、アグリコン及び/又はそれ
らの薬理学的に許容される塩を、皮膚外用剤全量に対し0.000001質量%〜10質量%含有することを特徴とする、<7>に記載の皮膚外用剤。
<9> 前記シソ科メリッサ属メリッサの植物抽出物は、皮膚外用剤全量に対し0.00
01質量%〜10質量%含有することを特徴とする、<8>に記載の皮膚外用剤。
<10> 油中水乳化剤形であることを特徴とする、<7>〜<9>の何れかに記載の皮
膚外用剤。
<11> 化粧料(但し、医薬部外品を含む)であることを特徴とする、<7>〜<10
>の何れかに記載の皮膚外用剤。
<12> 色素沈着予防用であることを特徴とする、<7>〜<11>の何れかに記載の
皮膚外用剤。
<13> 紫外線照射の直後に使用することを特徴とする、<7>〜<12>の何れかに
記載の皮膚外用剤。
<14> 前記<1>〜<6>の何れかに記載のファゴサイトーシス抑制剤を含有する皮
膚外用剤の製造方法であって、シソ科メリッサ属メリッサ乃至はその近類植物を選択し、地上部又は全草を採取し、エタノール溶媒で抽出した後、分画精製し、ファゴサイトーシス抑制作用を確認したしかる後に、皮膚外用剤に配合させることを特徴とする、製造方法。
<15> 下記一般式(1)に表される化合物、その異性体、アグリコン及び/又はそれ
らの薬理学的に許容される塩よりなるファゴサイトーシス抑制剤を含有する皮膚外用剤の製造方法であって、標識化マイクロビーズを加え、検体の存在下、乃至は、検体の非存在下、ケラチノサイトを培養し、マイクロビーズのケラチノサイトへの取り込みを、標識の有無を指標に判別し、マイクロビーズの細胞内への取り込みが、検体の存在により抑制されていることを確認し、しかる後に、皮膚外用剤に配合させることを特徴とする、製造方法。
[式中、R 1 は、単糖類残基又は二糖類残基を表し、R 2 及びR 3 は、水素原子、炭素数1〜6の直鎖又は分岐のアルキル基を表す。]
<16> 前記<1>〜<6>の何れかに記載のファゴサイトーシス抑制剤と、メラニン
産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤から選択されるものとを含有することを特徴とする、皮膚外用剤。
<17> 前記ファゴサイトーシス抑制剤は、標識化マイクロビースを加えて、検体の存
在下、乃至は、検体の非存在下、ケラチノサイトを培養し、マイクロビーズのケラチノサイトへの取り込みを、標識の有無を指標に判別し、マイクロビーズの細胞内への取り込みが、検体の存在により抑制されているものであることを特徴とする、<16>に記載の皮膚外用剤。
<18> 前記メラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロト
ンポンプ阻害剤から選択されるものは、次の何れかであることを特徴とする、<16>または<17>の何れかに記載の皮膚外用剤。
(メラニン産生抑制剤)4−アルキルレゾルシノール及び/又はその塩、アスコルビン酸誘導体及び/又はその塩、アルブチン及び/又はその塩、トラネキサム酸及び/又はその誘導体、ウルソール酸及びその誘導体、ビタミンE及びその誘導体、パントテテイン−S−スルホン酸及びその塩
(メラノサイトのデンドライト伸長抑制剤)メチルオフィオポゴナノンB、ソフォラフラバノンA、キク科セイヨウノコギリソウの抽出物、ユリ科バクモンドウの抽出物
(プロトンポンプ阻害剤)シソ科タチジャコウソウ属タイムの抽出物、ユキノシタ科アジサイ属アマチャの抽出物、サルノコシカケ科マツホド菌核ブクリョウの抽出物、マメ科クララ属クララの抽出物、ショウガ科ショウガ属ショウガの抽出物、ショウブ科ショウブ属ショウブの抽出物、ウリ科ヘチマ属ヘチマの抽出物
本発明の皮膚外用剤は、前記一般式(1)に表される化合物、その異性体、アグリコン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩からなるファゴサイトーシス抑制剤を含有することを特徴とする。メラニンは、色素細胞(メラノサイト)のメラノソームにおいて合成された後、メラノソームに包含されたままケラチノサイトへ受け渡され、表皮が黒化する。このメラノサイトからケラチノサイトへの受け渡しに際し、ケラチノサイトがメラノソームを取り込む作用がファゴサイトーシス(貧食作用)である。本発明におけるファゴサイトーシス抑制剤とは、前記のケラチノサイトがメラノソームに包含されたメラニンを取り込む作用を抑制する物質を意味する。本発明のファゴサイトーシス抑制剤としては、前記の一般式(1)に表される化合物、その異性体、アグリコン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩であれば、特段の限定なく使用することが出来る。また、本発明におけるファゴサイトーシス抑制剤としては、後記の「ラテックスビーズを用いたファゴサイトーシス抑制効果検討」により、目視又は定量化可能な測定装置により、評価物質添加群が、評価物質非添加群に比較し、蛍光ビーズの取り込みを抑制することが確認される物質が好適に例示出来る。
分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。実際、一般式(1)に表される化合物は、天然にも存していることから、天然物より抽出し、精製を行い得ることも出来る(例えば、非特許文献4を参照)。一般式(1)に表される化合物、その異性体、アグリコンとしては、例えば、下記の3β,16β,23−trihydroxy−13,28−epoxyurs−11−ene−3−O−β−glucopyranoside(化合物1)が好適に例示出来、かかる化合物は、シソ科メリッサ属メリッサの植物体の抽出物に含有される。かかるシソ科メリッサ属メリッサの抽出物作製に用いる植物部位としては、全草または地上部が好適に例示出来る。メリッサは、南ヨーロッパ原産の植物であり、比較的早い時期に日本に移入され、現在は日本全土においてその成育が認められ、一部には自生しているところも存する。本発明の実施例では、日本で育成されたメリッサを購入し、使用した。抽出に際して、植物体乃至はその乾燥物は予め、粉砕或いは細切して抽出効率を向上させるように加工することが好ましい。抽出物は、植物体乃至はその乾燥物1質量部に対して、溶媒を1〜30質量部加え、室温であれば数日間、沸点付近の温度であれば数時間浸漬する。浸漬後は、室温まで冷却し、所望により不溶物を除去した後、溶媒を減圧濃縮するなどにより除去することが出来る。しかる後、シリカゲルやイオン交換樹脂を充填したカラムクロマトグラフィーなどで分画精製し、所望の抽出物を得ることが出来る。
1H-NMR(C5D5N)δ:0.86−1.99(18H、m)、0.91(3H、s)、0.95(3H、s)、0.97(3H、s)、1.04(3H、s)、1.06(3H、s)、1.19(3H、s)、1.35(3H、s)、2.28−2.32(1H、m)、2.60(1H、d、J=4.0Hz)、3.68(1H、d、J=12.0Hz)、3.71−3.79(1H、m)、3.99(1H、t、J=8.0Hz)、4.03−4.38(6H、m)、4.46(2H、dd、J=4.0Hz,J=8.0Hz)、5.09(1H、d、J=8.0Hz)、5.72(1H、dd、J=4.0Hz、J=8.0Hz)、5.82(1H、d、J=8.0Hz).
13C-NMR(C5D5N)δ:13.0、17.7、18.6、18.8、19.6、19.9、25.8、30.1、31.4、31.8、36.3、36.3、38.5、38.6、41.1、42.4、43.6、46.2、47.5、48.0、52.9、62.3、63.0、64.5、65.2、71.8、72.8、75.9、78.3、78.7、79.7、81.9、84.1、105.8、129.4、133.2.
本発明におけるメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤及びプロトンポンプ阻害剤は、メラニン産生抑制作用、メラノサイトのデンドライド伸長抑制作用又はプロトンポンプ阻害作用を有する物質であれば、特段の限定なく適応することが出来る。本発明におけるメラニン産生抑制剤、メラノサイトのデンドライド伸長抑制剤、並びに、プロトンポンプ阻害剤は、単純な化学物質、生薬及び動植物からの抽出物を意味し、かかる成分を唯1種のみ含有することも出来るし、2種以上を組み合わせて含有させることも出来る。ここで、本発明の抽出物とは、抽出物自体、抽出物の分画、精製した分画、抽出物乃至は分画、精製物の溶媒除去物の総称を意味する。本発明におけるメラニン産生抑制作用を有する物質とは、例えば、特開2009−155236号公報などに記載の方法に従い、正常ヒト表皮メラノサイトを用いたメラニン産生抑制作用評価において、化合物又は植物抽出物を添加し、培養した場合、溶媒コントロールに比較し、明らかに黒味の少ない挙動を示す物質などが好適に例示出来る。具体的には、評価物質を添加し培養した後のメラニン量が、溶媒コントロールに比較し50%以下である物質が好適に例示出来る。また、本発明におけるメラノサイトのデンドライド伸長抑制作用を有する物質とは、例えば、特開2009−046503号公報に記載のデンドライド伸長抑制作用評価において、デンドライド増殖因子を加えたコントロール群に比較し、デンドライドの伸長が抑制されている物質が好適に例示出来る。さらに、本発明におけるプロトンポンプ阻害作用を有する物質とは、例えば、特開2010−202586号公報に記載のヒト正常メラノサイトを用いた細胞内酸性化作用の評価方法に従い、プロトンポンプ阻害作用を評価した場合に、pH感受性蛍光色素の発色強度が、レーザー顕微鏡による目視観察により発色強度の増強が認められる物質などが好適に例示出来る。
本発明の皮膚外用剤は、前記の必須成分を含有することを特徴とする。本発明の皮膚外用剤としては、皮膚に外用で適用されるものであれば、特段の限定無く使用することができ、例えば、化粧料、皮膚外用医薬、皮膚外用雑貨などが好適に例示でき、化粧料に適用することが特に好ましい。これは本発明の皮膚外用剤が、比類無き使用感の良さを有しているため、使用感が重要な化粧料に特に好適であるためである。化粧料としては、油中水乳化剤形を応用できるものであれば、特段の限定はなく、例えば、エッセンス、乳液、クリ−ム等の基礎化粧料、アンダ−メ−クアップ、ファンデ−ション、チ−クカラ−、マスカラ、アイライナ−などのメークアップ化粧料、ヘアクリ−ムなどの毛髪化粧料などが好適に例示できる。
前記未変性粘土鉱物を分散媒に分散させる。該分散剤は水系の溶媒であることが好ましく、水であってもよい。分散未変性粘土鉱物を含む分散液に、さらに4級アミノ基を有する化合物を加え、よく撹拌する。4級アミノ基を有する化合物は、水に溶解されて加えられてもよい。加えられる4級アミノ基を有する化合物の量は、分散未変性粘土鉱物の量に対して0.1〜20質量%であることが好ましく、0.5〜15質量%であることがより好ましい。この様な構成を取ることにより、乳化系において、好ましい使用感を呈するためである。撹拌後、分散質を濾取し、脱水、乾固することにより本発明における変性粘土鉱物を得ることができる。あるいは、分散質を濾取することなく、減圧濃縮することにより分散剤を除去して乾固させることにより、本発明における変性粘土鉱物を得ることもできる。得られた変性粘土鉱物は、好ましくは所望のサイズ(粒径が1〜1000μmであることが好ましい)に粉砕され、本発明の皮膚外用剤に含有される。
本発明の一般式(1)に表される化合物(化合物1)、並びに、本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物を用い、以下に記載の方法に従い、表皮細胞におけるファゴサイト−シス抑制作用を評価した。チャンバ−スライドに、表皮細胞(クラボウ社製)を4×104(cell/well)の濃度で播種する。翌日、評価物質(本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物:添加濃度、化合物1:3×10−3(w/v%)、本発明のメリッサ抽出物:0.4(w/v%)を含んだ培地に交換し、蛍光標識されたマイクロビ−ズを5×106(個/well)添加し、培養を継続する。培地交換24時間後、培地を除去し、PBSで1回洗浄した後、細胞を固定し、蛍光顕微鏡によりファゴサイト−シス抑制作用を評価した。
本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物を用い、以下に記載の方法に従い、表皮細胞におけるファゴサイト−シス抑制作用を評価した。チャンバ−スライドに、表皮細胞(クラボウ社製)を5×104(cell/well)の濃度で播種する。翌日、DMSOに溶解した合成メラニン(シグマ社製:添加濃度1×10-3%)および評価物質(本発明のシソ科メリッサ属メリッサより得られる植物抽出物:添加濃度0.4w/v%)を含んだ培地に交換し、培養を継続する。培地交換7時間後、培地を除去し、PBSで1回洗浄した後、細胞を固定し、顕微鏡観察によりファゴサイト−シス抑制作用を評価した。
表1に示す処方に従い、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤(化合物1)」を含有する油中水乳化剤形(化粧料)の皮膚外用剤を製造した。即ち、イ、ロ、ハの成分をそれぞれ80℃に加温し、イの中にニを加えて溶解させ、混練してゲルを形成させ、これにロを加え希釈し、これに攪拌下徐々にハを加えて乳化し、攪拌冷却し、本発明の皮膚外用剤である、油中水乳化剤形の化粧料1を作製した。さらに、「本発明のファゴサイト−シス抑制剤(化合物1)」を水に置換した比較例1を作製した。
紫外線照射後炎症を起こし、該炎症部位が色素沈着を起こす特性を有するパネラー(n=1)を用いて、色素沈着予防効果を検討した。即ち、前腕内側部に1.5cm×1.5cmの部位を上下2段に分け合計4箇所を設け、部位1〜3は最少紅斑量(MED)の1.5倍の紫外線照射を行い、部位1〜3には、照射後直ちに化粧料1、比較例1をそれぞれ40μL投与し、部位3は照射対照とし、部位4は無処置対照とした。照射後24時間に紅斑の程度をドレーズの基準(−:無反応、±:擬陽性反応、+:明瞭な紅斑を伴う反応、++:浮腫を伴う反応)に従って判定し、更に、その10日後に、色素沈着の指標となる、無処置部位とのL値の差をコニカミノルタ色彩色差計CR400で計測した。結果を表2に示す。表2の結果より、「本発明のファゴサイトーシス抑制剤(化合物1)」には、紫外線照射による色素沈着に対する予防効果が認められた。結果を表2に示す。
Claims (8)
- 前記の単糖類残基又は二糖類残基が、グルコース、ガラクトース、マンノース、キシロース、フルクトース、マルトース、セロビオース、ゲンチオビオース、コージビオース、ラミナリビオース、ニゲロース、サンブビオース、ネオヘスペリドース、マルトトリオース、イソマルトトリオース、セロトリオース又はゲンチオトリオースであることを特徴とする、請求項1又は2に記載のファゴサイトーシス抑制剤。
- 前記一般式(1)に表される化合物、その立体異性体、アグリコン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩の起源が、シソ科に属する植物より得られる抽出物であることを特徴とする、請求項1〜4の何れか一項に記載のファゴサイトーシス抑制剤。
- 前記シソ科に属する植物が、シソ科メリッサ属メリッサ(Mellissa officinalis)であることを特徴とする、請求項5に記載のファゴサイトーシス抑制剤。
- 請求項1−5の何れか一項に記載のファゴサイトーシス抑制剤を含有する皮膚外用剤の製造方法であって、シソ科メリッサ属メリッサ乃至はその近類植物を選択し、地上部又は全草を採取し、エタノール溶媒で抽出した後、分画精製し、ファゴサイトーシス抑制作用を確認したしかる後に、皮膚外用剤に配合させることを特徴とする、製造方法。
- 下記一般式(1)に表される化合物、その立体異性体、アグリコン及び/又はそれらの薬理学的に許容される塩よりなる、ケラチノサイトのファゴサイトーシス抑制剤を含有する皮膚外用剤の製造方法であって、標識化マイクロビーズを加え、評価物質の存在下、乃至は、評価物質の非存在下、ケラチノサイトを培養し、マイクロビーズのケラチノサイトへの取り込みを、標識の有無を指標に判別し、マイクロビーズの細胞内への取り込みが、評価物質の存在により抑制されていることを確認し、しかる後に、皮膚外用剤に配合させることを特徴とする、製造方法。
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