JP5551540B2 - 安定化された逆ミセル組成物およびその使用 - Google Patents
安定化された逆ミセル組成物およびその使用 Download PDFInfo
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Description
本発明は、生物活性分子の粘膜投与および非経口投与用の送達系に関するものであり、生物活性分子としては、限定するものではないが、治療薬、ワクチン、アレルゲン、抗原および診断薬が含まれる。特に、本発明は、界面活性剤、安定剤、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物、ならびに上記組成物を使用して生物活性分子を動物に投与する方法に関する。本発明の組成物は、生物活性分子が粘膜上皮障壁を横切って吸収されるのを促進する。本発明の組成物は、予防上、治療上、診断上または化粧上利用することができる。
2.1. 薬物送達
薬物送達は、送達する薬剤と投与経路に依って様々な形態をとる。薬物を体内に投与する最も好都合な方法は経口投与である。しかし、多くの薬物、特にタンパク質およびペプチドは、胃腸(GI)管通過中に吸収されにくくかつ不安定である。これらの薬物の投与は一般的に非経口注射により行われる。組換えDNA法により開発された大部分の巨大分子薬物は、皮下または静脈投与のいずれかによる注射によってのみ送達することができる。タンパク質およびペプチド治療薬分子は、存在する加水分解酵素および上皮障壁のために、経口または経粘膜で投与する場合には有効でない。これに対する少数の例外は、5,000ダルトン未満の分子量をもつ複数の公知のペプチドホルモン、例えばカルシトニン、ナファレリン(黄体形成ホルモン放出ホルモンアゴニスト類似体)およびデスモプレッシンであり、これらは、限られた程度であるが、鼻咽頭粘膜を通って浸透する。これらのペプチドは、経口投与すると治療上不活性であって生物学的に利用されない。従って、新しい巨大分子薬物の治療薬としての可能性を高める際の大きなチャレンジの1つは、経口バイオアベイラビリティーを可能にするかまたは経鼻もしくは経粘膜バイオアベイラビリティーを増加させる送達系の開発である。かかる目的に対して多数の系が記載されている。さらに、多くの薬物は経口経路で投与されて胃腸管通過中または口腔内のいずれかで吸収されるが、親水性薬物の多くは十分には吸収されない。多数の薬物はそれらの開発が非経口投与経路により制限されている。従って、様々な水溶性化合物の経口または粘膜送達を改善する系が所望されている。
脂質系は薬物送達ビヒクルおよび系の開発に広く用いられている。脂質ビヒクルのクラスで最もなじみがあるのはリポソームである。リポソームは伝統的に純粋なリン脂質もしくは混合リン脂質、またはリン脂質とコレステロールもしくは脂肪酸との混合物から形成される。リポソームの特徴は水内部コンパートメントを水外部環境から分離している界面二重層膜の形成である。薬物および他の活性物質は水性内部空間に捕捉することができる。静脈投与時のアンフォテリシンなどのある特定薬物の毒性を妨害する商業上の医薬組成物を開発するために従来のリポソームが利用され、成功をおさめている。薬物送達ビヒクルとしてのリポソームの開発における大きな問題は、それらが胃酸、胆汁酸塩およびホスホリパーゼへの曝露に耐える能力に乏しいことである。それにも関わらず、リポソームのGI管安定性を改良する1つの特別な解決手法があり、それは重合可能な基を組み入れた特定のリン脂質を組み込むことによるものである。米国特許第5,160,740号は、重合可能な2,4-ジエンリン脂質、コレステロール、および重合可能な2,4-ジエン脂肪酸を重合させることによる、重合した巨大分子小胞体(endoplasmic reticulum)の形成を記載している。さらに、米国特許第5,762,904号は、経口ワクチン送達用に重合リポソームの利用を記載している。重合リポソームは、いずれかのタイプの二重層形成性のリン脂質または非リン脂質構造体との混合物から形成される。高分子のリン脂質を存在させると、界面活性剤および胆汁酸塩による溶解に耐えかつ比較的耐酸性である、より強固な膜が得られる。さらに多数の重合可能なリン脂質が、Regan, 「Liposomes(リポソーム)」(出所「Biophysics to Therapeutics(治療薬の生物物理学)」 (Ostro編, 1987), Marcel Dekker, NY.)に記載されている。米国特許第6,004,534号は、植物レクチンをコンジュゲートさせることを特徴とする重合リポソームの表面の改変を記載している。かかるレクチンは、上皮細胞の表面にある受容体を認識し、リポソームがM細胞により強く付着するのを促進する(Chenら, 1996, Pharmaceutical Research 13:1378-1383)。ターゲッティング用のリガンドを組み込むことにより、これらのリポソーム内に保持された薬物の吸収効率が増加すると考えられる。
黄体形成ホルモン放出ホルモン(leuteinizin hormone-releaseing hormone:LHRH)アゴニストおよびその類似体は、内因性の性腺刺激ホルモンを抑制し、性機能低下症状を起こす。LHRHアゴニストの例としては、限定されるものでないが、ロイプロリド(leuprolide)、ゴセレリン(goserelin)、ナファレリン(nafarelin)およびヒストレリン(histrelin)が挙げられる。これらのアゴニストはいずれも、次のアミノ酸配列:p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(MW=1182)を有する天然の性腺刺激ホルモン放出ホルモン(GnRH)の合成類似体である。天然の化合物を改変することにより、効力の増加と天然ペプチドより長い半減期が得られる。LHRHアゴニストの長引く投与は脳下垂体に定常的な刺激作用を与え、性腺刺激ホルモンの長期抑制を招く。男性においては、テストステロンレベルが治療の14〜21日以内に去勢レベルにまで低下し、中断すると回復する。LHRHアゴニストの主な疾患の適応症は、前立腺癌、子宮内膜症および小児の性早熟症である。さらに、他の疾患および障害の適応症におけるLHRHアゴニストの使用が報じられている(Plosker G. L, Brogden R. N., 「Leuprorelin. A review of its pharmacology and therapeutic use in prostatic cancer, endometriosis and other sex hormone-related disorders(ロイプロレリン:前立腺癌、子宮内膜症および他の性ホルモン関連障害におけるその薬理学および治療用途の総括)」, Drugs 1994,48 (6):930-967)。これらの適応症としては、子宮平滑筋腫、生殖能障害、閉経前乳癌、子宮体癌、卵巣癌、良性前立腺肥大、機能的腸疾患、群発性頭痛、月経前症候群、特発性多毛または多嚢胞性卵巣疾患に二次的な多毛、腺筋症、メニエール病、鎌形赤血球貧血に関連する持続勃起症、および月経期(catamental)気胸が挙げられる。
本発明は、親水性分子および他の吸収されにくい水溶性分子を動物へ送達するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、親水性分子および吸収されにくい水溶性分子を含めて、生物活性分子を送達するための組成物および方法に関する。本発明によれば、生物活性分子には、限定されるものでないが、治療薬、診断薬、抗原、抗体、ペプチド、ポリペプチド、ウイルス、核酸、成長因子、サイトカイン、および薬物が含まれる。本発明の逆ミセル組成物は、粘膜組織による生物活性分子の吸収を促進する。本発明の逆ミセル組成物はまた、動物において予防または治療効果を達成するために必要な生物活性分子の投与量を低減し、その結果、ある特定の生物活性分子のより高い用量を投与することに伴う毒性を軽減する。本発明の逆ミセル組成物は、動物における疾患または障害の状態を診断またはモニターするために必要な診断薬の投与量を低減する。さらに、安定剤を含有する本発明の逆ミセル組成物は、GI管内の逆ミセル組成物の安定性を改良し、生物活性分子の持続放出をもたらす。
本明細書に使用される用語「親水相」および「水相」は、水と混和性のある化合物を意味し、限定されるものでないが、水、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、緩衝剤、等張剤、酸化剤、還元剤、抗微生物剤、保存剤および他の安定剤またはそれらの混合物を含む。
本発明は、親水性分子および他の吸収されにくい水溶性分子を動物へ送達するための組成物および方法を提供する。特に、本発明は、親水性分子および吸収されにくい水溶性分子を含む生物活性分子を送達するための組成物および方法に関する。本発明によれば、生物活性分子は、限定されるものでないが、治療薬、診断薬、抗原、抗体、ペプチド、ポリペプチド、ウイルス、核酸、成長因子、サイトカイン、および薬物を含む。本発明の逆ミセル組成物は、粘膜組織による生物活性分子の吸収を促進する。本発明の逆ミセル組成物はまた、予防上または治療上の効果を達成するために必要な生物活性分子の投与量を低減し、その結果、特定の生物活性分子のより高い用量を投与することに関連する毒性を軽減する。さらに、本発明の逆ミセル組成物は、疾患または障害の状態を診断またはモニターするために必要な診断薬の投与量を低減する。
本発明は、油と界面活性剤のより複雑な混合物を回避し、しかもなお生物活性分子の適切な経上皮輸送を可能にする単一成分界面活性剤ミセルの使用を提供する。生物活性分子は、単一のタイプの界面活性剤または極性脂質の逆ミセル(L2)相の親水相に含有される。特に、本発明は、界面活性剤、親水相および1種以上の生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物を提供する。一実施形態においては、逆ミセル組成物は、界面活性剤、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなり、ここで界面活性剤はP糖タンパク質である。他の実施形態においては、本発明の逆ミセル組成物は1種以上の脂肪酸エステルまたはその親水性誘導体、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなる。好ましくは、かかる組成物は重量で15%未満、10%未満、5%未満、または2%未満のトリエステルを含み、逆ミセル組成物の脂肪酸エステル中の脂肪酸は6〜20炭素原子、さらに好ましくは6〜12炭素原子、最も好ましくは8〜10炭素原子の鎖長を有する。
本発明の処方物を用いて調製した逆ミセルは、水による希釈時または生物学的液体との接触時の安定化を改良することにより、生物活性分子の送達を改変または増強することができる。従って、本発明の逆ミセル組成物は、逆ミセル組成物を相逆転に対して安定化するために1種以上の安定剤を含みうる。安定剤は、高温でまたは有機溶媒に溶解したときに、逆ミセルの疎水相または親水相と適合しうるモノマー化合物から選択することができる。冷却するかまたは有機溶媒を除去すると、かかる成分は、水で希釈するかまたは粘膜体液と接触させたときに逆ミセルの相転移を遅らせる保護構造を形成する。安定剤はまた、生物活性分子を損傷しない条件のもとで、水と界面活性剤との界面において界面重合を受けてもよい。安定剤には、限定されるものでないが、界面活性剤の疎水相と適合しうるポリマーが含まれる。かかるポリマーは、疎水性もしくは親水性であって界面活性剤混合物に直接加えることができるポリマー、または、後で蒸発により除去しうる有機溶媒の溶液中に加えることができるポリマーから選択することができる。さらに、界面活性剤混合物の疎水相と適合しうる、微粒子、微小管、微小球、マトリックス、マイクロカプセルおよび微結晶などのミクロ構造を形成することができるポリマーを利用して、逆ミセル組成物を安定化させてもよい。かかるミクロ構造はそれらの構造内に逆ミセルを封入して、水媒質で希釈したときまたは粘膜液に接触したときに、逆ミセルの逆転を遅らせる。従って、安定剤としては、限定されるものでないが、逆ミセル小滴をコーティングすることができるポリマー、特に逆ミセル構造を保護しうるゼラチンマイクロカプセルが挙げられる。さらに、逆ミセルの存在のもとで安定なゲルを形成しうるポリマーを使用してもよい。かかるポリマーの例には、限定されるものでないが、アリルスクロースまたはペンタエリスリトールのアリルエーテルで架橋されたポリアクリル酸がある。このようにして形成されるゲルは活性化合物と界面活性剤の両方の放出を遅らせる。
米国特許第6,187,335号は重合可能な脂肪酸化合物を記載する。これらの化合物はヘッド基または脂肪族鎖に重合可能な基をもつ脂肪族の脂肪酸である。このような脂肪酸は、エチレングリコールの付加または他の親水基の付加による親水性ヘッド基の伸長により、さらに修飾可能である。これらの脂肪酸の構造は、逆ミセルと一緒に用いる場合、これらの脂肪酸にユニークな機能性と特別な有用性を与える。界面活性基は重合可能な基と酸官能基の間に配置される。酸官能基は場合により省いてもよい。界面活性基はいくつかの機能目的を果たす。界面活性基のポリマー鎖の長さは、短鎖、中等度鎖または長鎖となるように選ぶことができ、そして鎖の相対的親水性/疎水性を変えることができる。例えば、高度の親水性をもつ長鎖界面活性基は、逆ミセルの親水相に溶解している化合物と効果的に相互作用する親水基を提供することができる。
水に不溶である多数のポリマーは有機溶媒には溶解するので、これらをモノまたはジグリセリド脂肪酸エステルおよび/またはそれらの親水性誘導体に加えることができる。かかるポリマーとしては、限定されるものでないが、ポリ乳酸、ポリグリコシド、ポリオルトエステル、ポリセバシン酸、ポリメチルメタクリレート、ポリアクリレート、ポリスチレン、およびポリフマレートが挙げられる。モノおよび/またはジグリセリドを用いて予め形成された逆ミセルを、適当な有機溶媒に溶解したポリマーの溶液と直接混合してもよい。本質的に疎水性のポリマーを使用することにより、ポリマー鎖は主にモノまたはジグリセリド脂肪酸エステルの疎水性側鎖と相互作用して、ポリマー鎖の粗い網状構造を形成する。ポリマー鎖の粗い網状構造は、体液と接触したとき逆ミセルを物理的に拘束し、結果的に相転移を遅らせる。予め形成されたポリマー粒子も使用することができる。これらの粒子を有機溶媒中に懸濁して、逆ミセルと混合する。
親水性ポリマーも安定剤として利用することができる。そのようなポリマーは、逆ミセルの水相に残留するか、逆ミセルと共にゲルを形成するか、または逆ミセル小滴の表面上にコーティングを形成することができる。適当な親水性ポリマーとしては、限定されるものでないが、ゼラチン、ペンタエリスリトールのアリルエーテルもしくはアリルスクロースのいずれかで架橋されたポリアクリル酸、カラギーナンおよびキトサンが挙げられる。
本発明の逆ミセルは、様々な生物活性分子の送達に利用することができる。本明細書に使用される用語「生物活性分子」および類似の用語は、真核生物および原核生物細胞、ウイルス、ベクター、タンパク質、ペプチド、ポリペプチド、核酸(例えば、限定されるものでないが、生物活性タンパク質、ポリペプチドまたはペプチドをコードするヌクレオチド配列、アンチセンスヌクレオチド配列、および三重らせんを含むDNAおよびRNAヌクレオチド)、糖類、多糖、炭水化物、脂質、糖タンパク質、およびそれらの組合わせ、ならびに動物に投与したとき生物学的効果を奏する合成有機薬物および無機薬物を意味する。好ましい実施形態においては、生物活性分子は0.1mg/mlより高い、好ましくは1mg/mlより高い水溶解度を有する。生物活性分子の例としては、限定されるものでないが、抗血管形成因子、抗体(例えば、モノクローナル抗体、scFvsおよびFabフラグメント)、抗原(例えば、ウイルス、微生物または腫瘍-関連抗原)、成長因子、ホルモン、酵素、ペプチド(好ましくは、約500〜約10,000ダルトンの分子量(MW)、さらに好ましくは、約500〜約5,000ダルトンのMWをもつペプチド)、薬物(例えば、ステロイド、化学療法剤などの抗癌剤、抗ウイルス薬、抗炎症薬および抗生物質)、殺虫剤、駆虫薬、肥料、ビタミン、または生物学的効果を有するいずれかの物質が挙げられる。本発明の逆ミセル組成物は、逆ミセル組成物のレシピエントと同じかまたは異なる種に由来する生物活性分子を含むように作製することができる。好ましくは、逆ミセル組成物中に組込まれる生物活性分子は、逆ミセル組成物のレシピエントと同じ種に由来するものである。従って、好ましい実施形態においては、ヒト由来の生物活性分子を含有する逆ミセル組成物をヒトに投与する。
逆ミセル組成物は、特に粘膜組織または上皮を通しての送達に特に適している。従って、本発明の逆ミセル組成物は好ましくは、粘膜による取込みを最適化する経路、例えば、経口、舌下、バッカル、直腸および鼻腔内投与経路により投与する。しかし、局所、経皮および非経口送達を利用することもできる。逆ミセル組成物の最も好ましい投与経路は経口投与である。本発明の逆ミセル組成物は、錠剤、カプセル剤、カシェ剤、ゲルカップ剤、溶液剤、懸濁液剤などの剤形で経口送達することができる。経口剤形はさらに、生物活性分子を、小腸および大腸などのGI管の様々な領域に時間依存的に放出するように製造することができる。抗原を含む逆ミセル組成物の投与単位剤形がカプセル剤であるときは、上記タイプの物質のほかに液状担体またはアジュバントを含有してもよい。もし局所に投与するのであれば、逆ミセルを典型的には軟膏剤、クリーム剤または経皮パッチ剤の剤形で投与することができる。もし鼻腔内に投与するのであれば、逆ミセル組成物は典型的には、エーロゾル剤、スプレー剤、ミスト剤または点鼻剤の剤形で投与しうる。適当な製剤は「Remington's Pharmaceutical Sciences(レミントンの製薬科学)」, 16版および18版, Mack Publishing, Easton, PA (1980および1990)、ならびに「Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms(製薬剤形入門)」, 4版, Lea & Febiger, Philadelphia (1985)に記載されており、これらはそれぞれ本明細書に参照により組み入れられる。
ある特定の実施形態においては、逆ミセル組成物は1種以上の抗原を含み、ワクチンとして使用される。本発明のワクチン製剤は、本発明の逆ミセル組成物を含む。ワクチン製剤の適当な調製物としては、限定されるものでないが、溶液剤または懸濁液剤;カプセル剤および錠剤などの固体剤形、および注射用液体が挙げられる。本発明のワクチン製剤中に組込まれる活性免疫原性成分は、しばしば、製薬上許容されかつ活性成分と適合しうる賦形剤と混合される。適当な賦形剤は、例えば、水、生理食塩水、ブドウ糖、グリセロール、エタノールなど、およびそれらの組合わせである。さらに、もし所望であれば、ワクチン調製物はまた、湿潤剤または乳化剤、pH緩衝剤、および/またはワクチンの有効性を増強するアジュバントなどの助剤を少量含んでいてもよい。
本発明は、1以上の適当な容器内に、界面活性剤、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物を含むものであるキットを提供する。本発明はまた、適当な容器内に、界面活性剤、安定剤、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物を含むものであるキットを提供する。本発明はまた、適当な容器内に、1種以上の脂肪酸エステルまたはその親水性誘導体、安定剤、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物を含むものであるキットを提供する。一実施形態においては、キットは、適当な容器内に、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはそれらの親水性誘導体、安定剤、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物を含むものである。他の実施形態においては、キットは、適当な容器内に、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはそれらの親水性誘導体、安定剤、親水相、および様々な生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物を含むものである。他の実施形態においては、キットは、適当な容器内に、モノグリセリド、ジグリセリド、もしくはそれらの混合物、安定剤、親水相、および1種以上の生物活性分子を含んでなる逆ミセル組成物を含み、ここでモノグリセリドもしくはジグリセリドのアシル基は、6〜12個の炭素原子を有する脂肪酸に富むものである。この実施形態によれば、モノグリセリドもしくはジグリセリドを親水性成分で部分的に誘導体化して極性を与えると、水溶解度を高めることができる。好ましくは、本発明のキットに含まれる逆ミセル組成物は、重量で15%未満、10%未満、5%未満、または2%未満のトリグリセリドを含む。本発明の逆ミセル組成物は、適合性の製薬上の担体で製剤化される。好ましくは、本発明のキットは、本発明の逆ミセル組成物を動物に投与する方法についての説明書と一緒に包装される。本発明のキットはまた、その組成物を用いて予防、治療、診断またはモニターすることができる疾患および/または障害のリストを含んでいてもよい。
抗原を含有する本発明の逆ミセル組成物を用いた動物(例えば、マウス、ラット、ウサギ、サルなど)の免疫感作により抗原に対して生成された抗体は、診断イムノアッセイ、受動免疫治療、および抗イディオタイプ抗体の作製に有用である。
(実施例)
本実施例は、逆ミセル組成物が生物活性分子のバイオアベイラビリティーを増加することを実証する。
精製したヒト成長ホルモンを水中に溶解してヒト成長ホルモン(「hGH」)の溶液を調製した。逆ミセルを得るために、ヒト成長ホルモン水溶液とAcconon CC-12とを5:95(水:界面活性剤)の比で混合した。次に、この混合物をボルテックス攪拌によってよく混合し、安定な逆ミセル形成を示す透明な分散液を得た。当業者は、当技術分野で知られる2相を分散しうるいずれの混合法を用いても、本発明の逆ミセル組成物を調製できることを理解するであろう。逆ミセルは4℃および室温で保存したとき安定であった。
Sprague-Dawley種ラット(それぞれ、ほぼ120グラムの体重)に手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入した。各群のラット(1群3〜5匹)に、600マイクログラムのヒト成長ホルモンを含むAcconon CC-12逆ミセル製剤、または、成長ホルモン水溶液もしくはAcconon CC-12水の逆ミセルからなる対照製剤を与えた。投与後の示された時間に、血液サンプルを頚静脈カテーテルから採取した。採取した血液標本から血漿サンプルを得て、hGHの存在を酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(Alexon-Trend、BioCheck)により分析した。このアッセイ系は、固相(マイクロウエル)固定化用にポリクローナルヒツジ抗hGHを利用し、抗体-酵素(西洋わさびペルオキシダーゼ)コンジュゲート溶液ではマウスモノクローナル抗hGHを利用する。試験血清または製剤サンプルを、コーティング抗体およびコンジュゲート抗体と同時に反応させると、固相と酵素結合抗体の間に挟まれたhGH分子が生成された。室温で45分インキュベーションした後、サンプルウエルを洗浄して未結合の酵素標識抗体を除去した。3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)の溶液を加え、15分間インキュベートすると、青色の発色が生じた。停止溶液を加えて反応を停止させると、黄色に変化する。黄色の強度は、サンプル中のhGH濃度に直接比例する。図1に示すように、逆ミセル組成物はhGHの吸収を促進したが、対照組成物の場合は吸収がほとんどまたは全く検出されなかった。
本実施例は、黄体形成ホルモン放出ホルモン(LHRH)を逆ミセル製剤で十二指腸内投与すると、LHRHを油中水型エマルジョン製剤で十二指腸内投与する時より高いパーセントのLHRHのバイオアベイラビリティーが達成されることを実証する。
LHRHは視床下部より分泌されるペプチドホルモンであり(例えば、米国特許第4,234,571号を参照)、次のアミノ酸配列を有する:
p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-Gly-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2(MW=1182ダルトン;配列番号1)。
a)RM-A12; 1.5グラムのLHRHの溶液を、8.5グラムのAcconon CC-12に直接加え、ボルテックス攪拌により混合して透明な分散液を得た。
g)W/O ME; 1グラムのLHRHの溶液を、6グラムのCaptex355と2グラムのCapmul MCMと1グラムのポリオキシエチル化(20)ソルビタンオレエート(Tween 80)の混合物に加え、混合して透明なミクロエマルジョンを得た。ミクロエマルジョンの最終組成は60%がCaptex、20%がCapmul MCM、10%がTween-80、そして10%がLHRHを組込んだ酢酸バッファーである。
Sprague-Dawley種ラット(それぞれ、ほぼ120グラム体重)に手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入した。各群のラット(1群3〜5匹)に0.4〜2.4mg/kgのLHRHを、溶液中に遊離の状態でまたはミセル中に組込んでのいずれかにより与えた。別の対照として、いくつかの群の動物に遊離LHRHの溶液を0.4mg/kg体重の用量にて皮下投与した。血液サンプルを、LHRHまたは対照の投与後、0、20、40、60、90、120、および240分に採取した。0時の血液採取は、LHRH製剤投与のほぼ15分前に行った。血漿サンプルを競合ELISAアッセイにより次の通り分析した。プラスチック製の96ウエルプレートに抗ウサギ免疫グロブリンをコーティングし、次いでウサギ抗LHRHおよびビオチン化LHRHをサンプル希釈液とともに加えた。ビオチン化LHRHの結合を、HRP-アビジンによる展開およびTMB(テトラメチルベンジジン)による発色によりアッセイした。薬物動態パラメーターはデータから、WinNonLinソフトウエア(Pharsight)を用いて計算した。逆ミセル組成物に製剤化しない限り、いずれの動物においても十二指腸内投与したLHRHの吸収は認められなかった(表2、図2)。他方、十二指腸内に投与したAccononまたはSoftigen型界面活性剤中のLHRHの逆ミセルは、LHRH水溶液の皮下注射に対して約10%のバイオアベイラビリティーを増進させた。Capmul MCMおよびラブラソル(Labrasol)逆ミセルから得られた絶対バイオアベイラビリティーパーセントは約5%(表2)であった。
本実施例は、ロイプロリドを逆ミセル製剤で十二指腸内投与すると、ロイプロリドを酢酸バッファー中の溶液製剤として十二指腸内投与する時より高いロイプロリドの絶対バイオアベイラビリティーが達成されることを実証する。
ロイプロリドは内因性の性腺刺激ホルモンを抑制して性機能低下性の症状を引起すLHRHアゴニストであり、次のアミノ酸構造を有する:p-Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-NHC2H5(MW=1209ダルトン;配列番号2)。ロイプロリド(酢酸塩、Polypeptide Labs)を適当なpH(例えば、pH=6.0)の適当なバッファー(例えば、0.1M酢酸ナトリウム)中に溶解した。1.5グラムのロイプロリド溶液を8.5グラムのソフチゲン767(Softigen 767)に加え、ボルテックス攪拌により混合して清澄かつ透明な分散液を得た。
ロイプロリドを適当なpH(例えば、pH=6.0)の適当なバッファー(例えば、0.1M酢酸ナトリウム)中に溶解した。1.5グラムのロイプロリド溶液を8.5グラムのラブラソル(Labrasol)に加え、ボルテックス攪拌により混合して清澄かつ透明な分散液を得た。
逆ミセル(RM)製剤中のロイプロリド濃度を、逆相HPLCにより、Waters C-18 4.6x250mm 5μmカラム、Supelguard Discovery C-18 2x4.0mmガードカラムおよびUVダイオードアレイ検出器(220nmにて)を備えたHewlett Packard 1050システムを用いて測定した。移動相Aは脱イオン水中の0.1%(v/v)トリフルオロ酢酸(TFA)で、移動相BはHPLCグレードのアセトニトリル中の0.1%(v/v)TFAであった。操作条件は、流速1.5ml/minでの25分間の10-40%B勾配とした。カラムは、0.5ml/minで5分間および1.5ml/minで10〜15分間、10%Bのアイソクラチックホールドにより再調整した。このシステムにおけるロイプロリドの保持時間は9〜14分間であった。濃度は、0.01〜0.8mg/mlの酢酸ロイプロリドの標準曲線に対するサンプルピークの曲線下面積-対-対応する曲線下面積を用いて計算した。
Sprague-Dawley種ラット(それぞれ、ほぼ120グラム体重)に手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入した。各群のラット(1群4〜5匹)に、0.4〜3.6mg/kgのロイプロリドを、溶液中に遊離の状態でまたはミセル中に組込んでのいずれかにより与えた。別の対照として、いくつかの群の動物に遊離ロイプロリドの溶液を皮下に与えた。血液サンプルを、ロイプロリドまたは対照の投与後、0、20、40、60、90、120、および240分に採取した。0時の血液採取は、ロイプロリド製剤投与の約15分前に行った。ラット血清中に放出されたロイプロリドの量または製剤中のロイプロリドは、競合酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(Peninsula Laboratories,Inc)を用いることにより測定した。このアッセイ系は、固相(マイクロウエル)固定化用にヤギ抗ウサギIgGを利用する。試験血清または製剤サンプルを、コーティング抗体、ウサギ抗ロイプロリドおよびビオチン化ロイプロリドと同時に反応させた。ビオチン化ロイプロリドは、抗体結合部位に対して標準または未知サンプルのロイプロリドと競合する。室温で2時間(または一夜)インキュベーションした後、未結合のビオチン化ペプチドを洗浄により除去し、そしてストレプトアビジンコンジュゲート西洋わさびペルオキシダーゼ(SA-HRP)を加えて固定化ウサギ抗ロイプロリド/ビオチン化ロイプロリド複合体と結合させた。過剰のSA-HRPを洗浄除去した後、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)を加え、15分間インキュベートすると、青色の発色が生じた。停止溶液を加えて反応を停止させると、青色が黄色に変化した。黄色の強度は、固定化抗体と結合したビオチン化ロイプロリドの量に依存する。限られた抗体に対して競合するサンプルのロイプロリドが多いほど、固定化されるビオチン化ロイプロリド/SA-HRPが少なくなり、基質による発色が少ない。
Beagle種イヌ(それぞれ8〜10kg体重のメス3匹およびオス3匹)に手術により十二指腸カテーテルを挿入した。それぞれの処置については、0.4〜2.4mg/kgのロイプロリドを、溶液中に遊離の状態でまたはミセルに組込んでのいずれかでイヌに与えた。処置は十二指腸カテーテル経由で投与した。陽性対照として、イヌに、皮下注射により遊離のロイプロリドの溶液を与えた。血液サンプルは、頭部カテーテルまたは頚静脈から、ロイプロリドまたは対照の投与後0、15、30、45、60、90、120、240、360、480、および1440分に採取した。ロイプロリド濃度レベルを図4に標準曲線で示す。0時の血液採取は、ロイプロリド製剤の投与の約10分前に行った。イヌ血清中に放出されたロイプロリドの量は、ヤギ抗ウサギIgGを固相(マイクロウエル)固定化に利用するPeninsula Laboratories,Incからの競合酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)を用いることにより測定した。試験血清を、コーティング抗体、ウサギ抗ロイプロリドおよびビオチン化ロイプロリドと同時に反応させた。室温で2時間のインキュベーション後に、未結合のビオチン化ペプチドを洗浄により除去し、そしてストレプトアビジン結合西洋わさびペルオキシダーゼ(SA-HRP)を加えて固定化ウサギ抗ロイプロリド/ビオチン化ロイプロリド複合体と結合させた。過剰のSA-HRPを洗浄除去した後、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン二塩酸塩(TMB)を加え、15分間インキュベートすると、青色の発色が生じた。停止溶液を加えて反応を停止させると、黄色に変化する。サンプル中のロイプロリドを、標準曲線とサンプル光学密度値の非線形回帰分析により定量した。薬物動態パラメーターは、非コンパートメントモデルの薬物動態ソフトウエアを用いて計算した。
逆ミセルカプセルの調製
ゼラチンカプセルと適合しうる逆ミセルは、賦形剤、例えばソフチゲン767またはラブラソルをバッファー中のロイプロリド溶液と、適当な比、例えば85:15(w/w)で混合することにより調製した。動物の体重に基づいて、適量のロイプロリドを含有する逆ミセルを、適切なサイズのカプセル(例えば、サイズ00または13ゼラチンカプセル)のボディー部に入れ、次いでキャップをかぶせてロックした。カプセルに、数マイクロリットルのアルコール性溶液(例えば、イソプロパノール-水1:1溶液)を適用して、該溶液を乾かすことによりシールした。
逆ミセルカプセルの腸溶コーティングを、当技術分野で公知の技術を用いて実施した(「Enteric Coating of Hard Gelatine Capsules Application of EUDRAGIT (登録商標) L 30 D-55(EUDRAGIT(登録商標)L30 D-55の硬質ゼラチンカプセル適用による腸溶コーティング)」, Rohm Pharma Polymers, Application Note 4.1.9.4を参照)。改変したコーティング法および改変したコーティング溶液も使用した。具体的には、Eudragit L30 D-55(10.56g)を蒸留水7.9gで希釈し、クエン酸トリエチル0.63gと混合した。これに、0.134g の30% Tween 80を加えた。得られる懸濁液を30分間攪拌した。コーティング溶液はそのまま使用するか、またはコーティングしたカプセルが十二指腸中でより良好な溶解プロファイルを有しうるようにコーティング溶液のpHを所望のレベル(例えば、pH 5.5)に調整した。カプセルのコーティングには浸漬法を用いた。コーティング処理の間、カプセル(特にサイズ13カプセル)を、上記著者らが開発したマルチポートバルブ制御真空吸引装置により保持した。あるいは、カプセルをコーター(coater)を用いてコーティングした。
カプセルの溶解は、溶解試験ステーション(VanKel社、VK 7000シリーズ)でのUSP試験法(USP物理試験:<711>溶解および<724>薬物放出)を用いて試験した。サンプリングおよび測定の自動化は、本発明者らが開発した連続in situモニタリングシステムを用いて達成した。具体的には、HPLC溶媒入口フィルターを、溶解試験容器内に挿入したサンプル取込みチューブ入口に取付けた。取込みチューブをHPLCポンプに接続し、それを1以上の検出器、例えばHPLCシステムのジオール・アレイ検出器、RI検出器、蛍光検出器、UV検出器その他、およびそれらの組合せに直接接続した。検出器からの出口流は他のチューブにより試験容器内に戻した。サンプルの選択した多波長におけるUV吸収およびUVスペクトルなどの検出器からのシグナルをHPLCシステムにより連続的に回収して保存し、データをHPLCソフトウエアにより解析した。時間に対するシグナルのプロット(本明細書では「溶解曲線(Dissolugrams)」と呼ぶ)は、コーティング物質、カプセル(220nm)の溶解プロファイルならびに逆ミセル(220および540nm)およびロイプロリド(280nm)の放出を表す。腸溶コーティングした逆ミセルカプセルは、酸段階で少なくとも2時間は安定であり、これは溶解曲線で比較的変化しないUV220、280および540nmシグナルにより示される。この腸溶コーティングしたカプセルは、バッファー段階で、溶解曲線によれば10分以内に溶解した。コーティングされていない逆ミセルカプセルは、酸段階で、溶解曲線によれば、3分間以内に溶解した。
分子量が異なる複数の蛍光標識デキストランを用いて逆ミセルを形成した。FITC-デキストラン4,000ダルトン、10,000ダルトン、または20,000ダルトンのいずれかを、水-対-界面活性剤の様々な比で水中に溶解した。安定な逆ミセルは、FITC蛍光のクエンチングにより測定して最大50%の全水相で形成され、透明な分散液を得た。FITCの蛍光は、安定な逆ミセルを過剰の水中に希釈することで回復することができ、これは水溶性デキストランが界面活性剤相から押出されたことを示した。
内相または分散相が水性である逆ミセル(RM)は、低い電気伝導度または高い抵抗を示すと考えられる。従って、伝導率または抵抗率測定を用いて逆ミセル構造を確認することができる。
2つのローダミンデキストラン含有逆ミセルを、ソフチゲン767(8.5g)およびローダミンデキストラン溶液(1.5ml、Mw=3,000Da)をボルテックス混合することにより、別々に調製した。Sprague-Dawley種ラット(それぞれ、ほぼ120グラム体重)に手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入した。1群5匹のラットに、逆ミセル中のローダミンデキストラン(Mw. 3,000Da)1.2mg/kgを十二指腸カテーテルから、または溶液中のローダミンデキストラン(Mw. 3,000 Da)0.4mg/kgを皮下に、別々に与えた。血液サンプルを、試験物質の投与後、0、20、40、60、90、120、および240分に採取した。0時の血液採取は、試験物質の投与の約15分前に行った。ローダミンデキストランの量は、蛍光プレートリーダーでサンプルの蛍光強度を測定して定量した。バイオアベイラビリティー%は、逆ミセル製剤を与えたラット群のローダミンデキストラン血漿レベルのAUCから、対照溶液を与えたラット群の対応するローダミンデキストラン血漿レベルのAUCと対比して計算した。こうして、ローダミンデキストラン(Mw. 3,000Da)のバイオアベイラビリティーは18%であると決定された。
Acconon/LHRH水溶液-逆ミセル中のPLGA微粒子
PLGA微粒子(18mg、RG504)をジクロロメタン(0.2ml)中に懸濁した。得られる懸濁液を徐々に、急速攪拌しながら、Acconon CC-6またはAcconon CC-12(85%w/w)およびLHRH水溶液(15%w/w)から成る逆ミセル0.5mlに加えた。次いでジクロロメタンを減圧のもとで除去すると懸濁液が得られた。
Carbopol 980NF(16 mg)をAcconon CC-6またはAcconon CC-12(9.8g)中に懸濁し、次いでLHRH溶液(1.7ml)と混合した。この逆ミセル1mlに、徐々に、急速攪拌しながら、ジクロロメタン(0.2ml)中のPLGA(20mg、RG504)を加えた。次いでジクロロメタンを減圧のもとで除去すると懸濁液が得られた。
Softigen 767(5.1g)をCarbopol 980NF(90mg)と混合した。これに0.1M酢酸ナトリウム中のロイプロリド溶液(pH=6.0)1.0mlを加え、ボルテックス攪拌により混合した。数時間後、カラゲナン溶液100マイクロリットルを加え、この混合物をボルテックス攪拌により混合するとゲルが形成された。
Eudragit RSPO/Carbopolにより安定化したロイプロリド逆ミセル
Softigen 767(5.1g)および0.1M酢酸ナトリウム中のロイプロリド溶液(0.9ml、pH=6.0)を含有するロイプロリド逆ミセルを、Eudragit RSPO(600mg)とともにミキサーにより混合した。3時間後、この混合物をさらにCarbopol 980NF(90 mg)と混合すると懸濁液が形成された。
これらの実施例は、本発明の逆ミセルの重合方法を検証する。
Acconon CC-6もしくはAcconon CC-12(85%w/w)およびLHRH水溶液(15%w/w)から成る逆ミセル(1g)を、急速攪拌のもとで、ジクロロメタン中のエチルシアノアクリレート溶液(100mg/ml)の200マイクロリットルと混合した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、次いでジクロロメタンを減圧下で除去すると逆ミセルが得られた。
Capmul MCM(85%w/w)およびロイプロリド溶液(15%w/w、0.1M酢酸ナトリウムバッファー(pH6.0)中)から成る逆ミセル(1g)を、急速攪拌のもとで、ジクロロメタン中のエチルシアノアクリレート溶液(100 mg/ml)200マイクロリットルと混合した。この混合物を室温にて2時間攪拌し、次いでジクロロメタンを減圧下で除去すると逆ミセルが得られた。
(1)から得たポリエチルシアノアクリレートを含有するCapmul MCM逆ミセル(1g)を、Softigen 767(85%w/w)およびロイプロリド溶液(15%w/w、0.1M酢酸ナトリウムバッファー(pH6.0)中)から成る他の逆ミセルと混合した。
Softigen 767(5.1g)および0.1M酢酸ナトリウム中のロイプロリド溶液(0.9ml、pH=6.0)を含有するロイプロリド逆ミセル(6g)を、ジクロロメタン中のエチルシアノアクリレート溶液(360mg)とボルテックス攪拌により混合した。2時間後、溶媒を減圧下で除去した。これに、上記ロイプロリド逆ミセルをさらに3g加え、この混合物をボルテックス攪拌により混合した。
2,4-オクタデカジエン酸ポリ(エチレングリコール)エステル(2,4-ODPEG、米国特許第6,187,335号)(0.475g)およびSoftigen 767(4.625g)を、0.1M酢酸ナトリウム中のロイプロリド溶液(pH6.0)1.0mlとボルテックス攪拌により混合した。これに、急速ボルテックス攪拌をしながら、ジクロロメタン中のジメチルフェニルアセトフェノン(DMPA)溶液(0.18g/ml)100マイクロリットルを加えた。重合は逆ミセルをUV 365nm光源に露光することによって実施し、所望のレベル(例えば18%)にした。逆ミセルのアリコートを様々な時点で採取し、蒸留水を用いて希釈した。重合レベルは、希釈サンプルの254nmでの吸収を測定することによりモニターした。
安定なLHRHミセル薬物送達系を、次のようにして作った:Acconon CC-12(0.5g)を(2,4-オクタデカジエノイル)ポリ(エチレングリコール)スクシネート(OPS、0.05g)と混合した。次いで、LHRH水溶液(15%w/w)を急速な攪拌のもとで混合物に加え、透明な分散液を得るまでボルテックス攪拌をした。界面にOPSのポリマーを作るために、DMPA(ジメトキシフェニルアセチルフェノン、2,4 OPSの5%mol/mol)を加え、得られる清澄な溶液を365nm UVランプを用いて4mw/cm2で1時間照射した。重合の進行は254nmの吸収の消滅を測定することによりモニターした。遊離の親水基のために、OPSは主に、界面活性剤の疎水性部分に溶解した脂肪酸テイルと水界面で相互作用した。重合レベルは、254nmでの特徴的なジエン吸収の減少により測定して、ほぼ70%に達した。界面活性剤混合物中のOPSの重合および365nmの紫外光への露光は、中心の水コアに含有されるペプチドLHRHを害わなかった。重合ミセル製剤を模擬胃液または水のいずれかに曝し、外部水環境中のLHRHの存在を上記ELISA法を用いて経時的に測定した。非重合ミセル製剤と比較して、重合ミセル中のLHRHは中心水コアからはるかに緩慢に漏出する。
ロイプロリドまたはLHRHを含有する安定化逆ミセルのサンプルを、逆ミセル中のポリマー内容物に従って、ロイプロリドまたはLHRHを放出しかつほとんどのポリマーを除去するように処理した。具体的には、安定化逆ミセルを含有するポリアルキルシアノアクリレート、ポリアクリレートまたはポリアクリル酸については、サンプルを最初にアセトニトリルの適当量に溶解し、メタノールまたは水と混合し、次いで濾過した。それから濾液を、先の実施例に記載したロイプロリドまたはLHRHに対するHPLC法により分析した。逆ミセルを含有する重合可能な脂肪酸誘導体については、サンプルをアセトニトリルにより希釈し、直接HPLC分析に用いた。メタノール-水混合物に不溶のポリマーを含有する逆ミセルについては、サンプルをメタノール-水混合物で抽出し、濾過した。濾液をHPLC分析に使用した。疎水性安定剤を含有する逆ミセルについては、サンプルをメタノール-水混合物を用いて抽出し、濾過した。濾液をHPLC分析に使用した。
安定化ミセルを用いるLHRHのバイオアベイラビリティー
安定化したLHRH Acconon-CC-12/OPS逆ミセルを、手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入したSprague-Dawley種ラット(約120g)に与える。各群のラット(1群3匹)に、600マイクログラムのLHRHを、溶液中に遊離の状態で、またはミセルもしくは重合ミセルに複合化して与える。血液サンプルを、LHRHまたは対照の投与後、0、20、40、60、90、120、240、360、および480分に採取した。0時の血液採取は、LHRH製剤の投与の約15分前に行った。血漿サンプルを競合ELISAアッセイにより次の通り分析した。プラスチック製の96ウエルプレートに抗ウサギ免疫グロブリンをコーティングし、次いでウサギ抗LHRHおよびビオチン化LHRHをサンプル希釈液とともに加えた。ビオチン化LHRHの結合を、HRP-アビジンによる展開およびTMB(テトラメチルベンジジン)による発色によりアッセイした。薬物動態パラメーターはデータから、WinNonLinソフトウエア(Pharsight)を用いて計算した。
Sprague-Dawley種ラット(それぞれ、ほぼ120グラム体重)に手術により頚静脈および十二指腸カテーテルを挿入した。各群のラット(1群4〜5匹)に、0.4〜3.6mg/kgのロイプロリドを、溶液中に遊離の状態で、または安定化ミセル中に組込んで与えた。さらなる対照として、いくつかの群の複数に遊離ロイプロリドの溶液を皮下に与えた。血液サンプルを、ロイプロリドまたは対照の投与後、0、20、40、60、90、120、240分、360、および480に採取した。0時の血液採取は、ロイプロリド製剤の投与の約15分前に行った。ラット血清中に放出されたロイプロリドの量または製剤中のロイプロリドの量は、競合酵素結合免疫吸着アッセイ(ELISA)(Peninsula Laboratories,Inc)を用いることにより測定した。このアッセイ系は、固相(マイクロウエル)固定化用にヤギ抗ウサギIgGを利用する。試験血清または製剤サンプルを、コーティングした抗体、ウサギ抗ロイプロリドおよびビオチン化ロイプロリドと同時に反応させた。ビオチン化ロイプロリドは抗体結合部位に対して標準または未知サンプルのロイプロリドと競合する。室温にて2時間(または一夜)インキュベーションした後、未結合のビオチン化ペプチドを洗浄により除去し、そしてストレプトアビジンコンジュゲート西洋わさびペルオキシダーゼ(SA-HRP)を加えて固定化ウサギ抗ロイプロリド/ビオチン化ロイプロリド複合体と結合させた。過剰のSA-HRPを洗浄除去した後、3,3',5,5'-テトラメチルベンジジン(TMB)を加え、15分間インキュベートすると、青色の発色が生じる。停止溶液を加えて反応を停止させると色が黄色に変わる。黄色の強度は、固定化抗体と結合したビオチン化ロイプロリドの量に依存する。限られた抗体に対して競合するサンプルロイプロリドが多いほど、固定化しうるビオチン化ロイプロリド/SA-HRPが少なく、基質による着色が少ない。
本実施例は、生物活性分子を送達するための本発明の逆ミセルの使用を検証する。
Claims (38)
- (a) 6〜12炭素原子の鎖長の脂肪酸エステルを1種以上含む界面活性剤、
(b) 親水相、
(c) 生物活性分子、および
(d) ポリマー安定剤、ここで該ポリマー安定剤はポリラクチド、ポリグリコリド、ポリラクチドとポリグリコリドの混合物、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリセバシン酸、ポリフマル酸、ポリアミド、ポリカーボネート、ポリアルキレン、ポリアクリルアミド、ポリ(ヒドロキシ酸)、ポリ酸無水物、ポリオルトエステル、ポリアクリレート、ポリビニルアルコール、そのブレンドおよびコポリマー、ODP(2,4-オクタデカジエノイル-ポリエチレングリコール(200-4000))、OPS(2,4-オクタデカジエノイル-PEG(200-4,000)-コハク酸)、アルキルシアノアクリレートから形成されるポリマー、シアノアクリレートから形成されるポリマー、ならびにエチル2-シアノアクリレートから形成されるポリマーからなる群より選択される合成ポリマーであり、該ポリマー安定剤はL2型ミセル溶液のL1型ミセル溶液への急速な相転移を防止するものである、
を含んでなり、かつ10重量%未満のトリエステルを含む、逆ミセル組成物。 - 逆ミセル組成物が5重量%未満のトリエステルを含む、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 界面活性剤が1種以上の脂肪酸エステルまたはその親水性誘導体を含む、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 脂肪酸エステルが6〜12炭素原子の鎖長を有する、請求項3に記載の逆ミセル組成物。
- 界面活性剤がモノグリセリド、ジグリセリドまたはそれらの混合物を含む、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 界面活性剤がモノグリセリドまたはその親水性誘導体もしくは類似体を含む、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 界面活性剤がジグリセリドまたはその親水性誘導体もしくは類似体を含む、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 界面活性剤がモノグリセリドまたはジグリセリド混合物を含む、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 脂肪酸の少なくとも1つがポリオキシエチレンポリマーにより誘導体化されている、請求項3に記載の逆ミセル組成物。
- 界面活性剤がさらにジグリセリドまたはその親水性誘導体もしくは類似体を含む、請求項6に記載の逆ミセル組成物。
- ポリオキシエチレンポリマーが200〜10,000ダルトンの分子量を有する、請求項9に記載の逆ミセル組成物。
- ポリオキシエチレンポリマーが200〜4,000ダルトンの分子量を有する、請求項11に記載の逆ミセル組成物。
- モノグリセリドがポリオキシエチレンポリマーにより誘導体化されている、請求項6に記載の逆ミセル組成物。
- ジグリセリドがポリオキシエチレンポリマーにより誘導体化されている、請求項7に記載の逆ミセル組成物。
- 脂肪酸エステルの少なくとも1種が酢酸、クエン酸、乳酸、コハク酸、酒石酸またはそれらの混合物を用いて誘導体化されている、請求項3に記載の逆ミセル組成物。
- 脂肪酸エステルの少なくとも1種がカプリル酸またはカプリン酸である、請求項3に記載の逆ミセル組成物。
- 親水相が水、グリセロール、ソルビトール、マンニトール、プロピレングリコール、エチレングリコール、ポリエチレングリコール、またはそれらの混合物を含む、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 親水相がさらに、緩衝剤、等張剤、酸化剤、還元剤、抗微生物剤、保存剤、安定剤、またはそれらの混合物を含む、請求項17に記載の逆ミセル組成物。
- 親水相が0〜70重量%の量で存在する、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 親水相が0〜50重量%の量で存在する、請求項19に記載の逆ミセル組成物。
- 親水相が5〜25重量%の量で存在する、請求項20に記載の逆ミセル組成物。
- 脂肪酸エステルが1〜20のHLBを有する、請求項3に記載の逆ミセル組成物。
- 脂肪酸エステルが5〜15のHLBを有する、請求項22に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子が予防薬または治療薬である、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子が診断薬である、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 治療薬がLHRHまたはその類似体である、請求項24に記載の逆ミセル組成物。
- 治療薬がLHRHアゴニストまたはその類似体である、請求項24に記載の逆ミセル組成物。
- LHRHアゴニストがロイプロリド、ゴセレリン、ナファレリンまたはヒストレリンである、請求項27に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子が副甲状腺ホルモンまたはその類似体である、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子がカルシトニンまたはその類似体である、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子が低分子量ヘパリンである、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子がインスリンである、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子がヒト成長ホルモンまたはその類似体である、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子が核酸である、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子の濃度が親水相に0.1mg/mlを超えて溶解しうる、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子の濃度が親水相に1mg/mlを超えて溶解しうる、請求項35に記載の逆ミセル組成物。
- 生物活性分子の濃度が0.05〜100mg/mlである、請求項1に記載の逆ミセル組成物。
- 動物における疾患または障害と関連する1以上の症状を予防、治療または改善するための医薬の製造における、請求項1〜37のいずれか1項記載の逆ミセル組成物の使用。
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