JP5544399B2 - オールインワン型のサンプル調製装置及び方法 - Google Patents
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Description
本発明はオールインワン型のサンプル調製装置及び方法に関する。
プロセス上、サンプル毎に16回のピペット操作ステップが必要であり、操作完了には約1時間を要する。
ある様相において、サンプルを装置内に然るべく配置した媒体と共に培養し、選択したターゲットが当該媒体に結合される。残余の未結合サンプルは洗浄除去され得る。サンプルは、媒体から捕捉ターゲットを釈放させて溶液に戻すバッファを添加して媒体から関心ターゲットサンプルを溶出させることで浄化される。浄化済みサンプルは分析または保存のために有益な濃度(大抵のタンパク質は1mg/ml程度の濃度下に安定する)に濃縮され得る。
サンプル調製装置は結合、洗浄、溶出、バッファ交換及び濃縮の各プロトコルに関する全体時間を削減する。サンプルのピペット操作は不要であり、かくしてサンプル回収率が高められる。従来は多数の遠心機旋回ステップを要したバッファ交換及び洗浄の各ステップに対する遠心機旋回ステップ数が1回で済むので、従来可能であったよりも実質的に短時間でバッファを交換できる。結合培養期間は不要である。
ここで開示する装置及び方法により達成される利益には、これに限定しないが、アフィニティ分離プロセスのための培養時間の短縮、装置の1プラットフォームにおけるサンプル濃縮性の向上、逆旋回排出型の遠心分離装置を使用してのサンプル回収量の向上、そして、単一旋回バッファ交換希釈、が含まれる。
図5に示すように、本発明のある実施例では、濾過装置50に取り付けた部材12を、アセンブリに代表的に印加される遠心力下に維持するための随意的なアセンブリホルダ60を設け得る。
対照的に、図11〜13に示す如き引き込み自在の先端部デザインでは、旋回速度に至る遠心力Gによって先端部をサンプル容積中に引き込み、遠心旋回速度がゼロに低下する際にサンプル容積から弾性的に引き出し得る。遠心力Gは先端部23を濾過装置50のサンプル容積の底部内に引き込み、単一の旋回操作におけるもっと有効なバッファ希釈を達成する上で必要な最も有効な混合挙動を促進する。全てのバッファ交換液が装置を通過した後、旋回低下中に減少する静水圧及び遠心力Gが、先端部23をサンプル容積から引き出す。引き出された先端部は当該先端部の内側穿孔内及び先端部の外側面の残留流体を剥離させ得る。
図12には、カラム22が直線状の薄肉壁部分91を含む更に簡単な設計形状例が示される。当該実施例では多数の回旋部は省略されている。薄肉壁部分により、カラム22の軸方向長さが遠心分離中の遠心力Gにより延長され得る。薄肉壁の好適な厚さには約0.015〜約0.040インチ(0.381〜1.016mm)が含まれる。
サンプル(得に、高価値のサンプル溶液)回収の更なる最大化が望まれる場合はホールッドアップ容積や非特異的なタンパク質結合に基づくサンプル損失の最小化が必須となる。タンパク質サンプル容積が少量化するに従い、装置内のホールドアップ容積による所望されざるサンプル損失は重要となる。ある実施例では、装置はバイアス部材またはダイヤフラムを有するダイヤフラムキャップを含み得、当該ダイヤフラムキャップが、フィーダ管の湿潤化穿孔上等に堆積するサンプル液の損失を防止する。例えば、遠心分離完了時、少量のサンプルがフィーダ管の遠位端の内側穿孔内に吸引され得る。この少量のサンプルまたはホールドアップ容積は5〜10μLもの量であり得る。このホールドアップ容積の幾分かまたは全てが、バイアス部材を作動して装置内に圧力を発生させ、これらホールドアップ容積の幾分かまたは全てを装置外に強制排除させることで装置の内側穿孔から排出され得る。
ダイヤフラムキャップ300は、然るべく配置した螺溝キャップ70付き、またはそれ無しの装置アセンブリの遠心分離を可能とする。
ダイヤフラムまたはバイアス部材はエラストマーで、または熱形成され得る。
当該プロトコルではサンプルの主たる汚染物は、関心成分が溶液に残存する間に媒体に選択的に結合する。溶液は結合ステップ完了時に更なる分析用に回収される。
完全アセンブリ化した、結合、洗浄、溶出及び濃縮(BWEC)装置(例えば図9)にアルブミン及びIgGに結合するビーズを添加する。次いで、血清サンプルを添加してビーズとの相互作用を可能とし、該ビーズが、固定化抗アルブミン抗体及び固定化タンパク質Aとの相互作用を介してアルブミン及びIgGをビーズ表面上に吸着してこれらを選択的に除去する。培養ステップ後、遠心分離によりビーズを液体中の未結合成分から分離する。ビーズは、分析物及び関心バイオマーカーを含む溶液が下方のチャンバに送られる間、BWEC装置内のフリットにより留置される。前記チャンバは簡易的には試験管であり得または、ビーズ除去用の同じ遠心分離ステップにおいてサンプル内のタンパク質バイオマーカーが濃縮され得る利益が提供されるところの、Amicon Ultra−0.5遠心分離機ユニット等のろ過装置であり得る。この点は、血清サンプルは代表的には、除去するべきアルブミン及びIgGが非常に高濃度であるため、完全除去するには大量のビーズと接触させる必要があることからビーズ培養に先立ち10倍に希釈する必要がある点で、アフィニティーデプリーションでは特に重要である。希釈サンプルから十分量のタンパク質を除去した後、残余の関心ターゲットを代表的には濃縮させる必要がある。かくして、ビーズ除去分離及びサンプル濃縮の各ステップを組み合わせることで、ワークフローにおける取り扱い量が低減される。
ここではアフィニティービーズを使用しての関心分析物の浄化の代表例を説明する。この場合、ビーズはターゲットを選択的に結合するために使用され、汚染物が洗浄され、バッファシステムを変更することで関心分析物をビーズから溶出させる。
銅を充填した固定化金属アフィニティークロマトグラフィー(IMAC)ビーズを、アフィニティー浄化6XHisタグにリンクさせた融合タンパク質を収納するサンプルと共にBWEC装置に装填する。6XHisタグは銅充填IMACビーズ(a.k.a.his タグビーズ)に結合することが知られている。結合完了後、装置を遠心分離し、ビーズを装置内のフリットに保持させつつ、溶液中の残留汚染物を除去する。追加装填したバッファでビーズを洗浄し、かくして一段と清浄に浄化させ得る。しかしながら、初期分離及び洗浄はろ過装置(例えば、Amicon Ultra−0.5遠心分離装置)無しで実施され、未結合溶液及び洗浄液は遠心管の底部に廃棄物として収集される。洗浄完了後、ろ過装置(例えばAmicon Ultra−0.5遠心分離装置)をBWEC装置の出口に装着し、ターゲットをビーズから分離させる溶出バッファを添加する。次いで、浄化済みターゲットを追加的な移送ステップを要することなく単一旋回でろ過装置内で収集させ且つ濃縮させる。
例1及び例2はBWEC装置のビーズ取り扱い機能の利益のみに関するものである。本例ではバッファ交換能力を説明する。バッファ交換用に限外ろ過装置が長年使用されてきている。バッファは、サンプルを単に濃縮(例えば、500μlから50μlの10倍に)し、次いで新規のバッファで本来の容積に戻るまで希釈することで交換される。この単一ステップにおいてバッファ交換率はおよそ10倍あるいは90%に上昇する。これは代表的には、Amicon Ultra−0.5遠心分離装置等の代表的遠心分離装置を用いて分離旋回を3回要する99.9%のオーダーの最適条件には不十分である。しかも、単一旋回を用い、本例では1.5mlであるところの全容積で単に希釈した場合は各0.5mlとして3回旋回する場合(99.9%)より効率的(96.7%)ではない。96.7%は99.9%に近いが、96.7%交換時のサンプル中の残留バッファ量は実際は33倍になる。単一旋回を成功させるには、単一回の大量希釈よりむしろ、新規バッファを攪拌しつつサンプル中に低速供給するのが重要である。
アフィニティー浄化済みまたはアフィニティーデプリート済みサンプルの濃縮に加えてバッファ交換も必要である場合、浄化ステップとバッファ交換ステップを単に組み合わせることで当該バッファ交換を実施し得る。
IMACビーズを、6XHisにリンクさせた融合タンパク質を収納するサンプルと共にBWEC装置に装填する。結合完了後、装置を遠心分離し、ビーズを装置内のフリットに保持させつつ溶液中の残留汚染物を除去する。追加装填したバッファでビーズを洗浄し、かくして一段と清浄に浄化し得る。洗浄完了後、ろ過装置(例えばAmicon Ultra−0.5遠心分離装置)をBWEC装置の出口に装着し、ビーズをターゲットから分離させる溶出バッファを追加する。次いで、浄化済みターゲットを、追加的な位相ステップを要することなく単一旋回でろ過装置内で収集させ且つ濃縮させる。溶出バッファに代表的に使用するイミダゾールを除去するべく1.5mlのPBSを装置に添加し、再度旋回させ得る。PBSは予め溶出されたサンプル内に低速供給され、かくしてイミダゾールを流出させ、PBSで置換させる。
ホールドアップ容積を結合−洗浄−溶出−濃縮(BWEC)の各装置及びダイヤフラムキャップにより評価する。各装置を、4000xg下に1.5mlBSA(1mg/mlPBS)で2分間予備洗浄し、0.5μmフィルタ装置(EMDミリポア社から入手可能なAMICON ULTRA 0.5ml 10k)を組み込んだ後、0.5mlBSA(1mg/mlPBS)を添加し、次いで、4000xg下に15分間遠心分離する。ホールドアップ容積は、ダイヤフラムの作動前後における装置の重量差により算出する。図26に結果が示され、ダイヤフラム作動時のサンプル回収量はダイヤフラム作動無しの場合と比較して1.5μl以上であることが示される。
結合−洗浄−溶出(BWE)の各装置をバッファ交換に関し評価する。50μlの10mM Tris、pH7.5、1M NaClを、フィルタ装置(EMDミリポア社から入手可能なAmicon Ultra−0.5遠心分離装置)に分与し、これら装置を交換管内に組み込み、1.5mlの10mM Tris、pH7.5を前記交換管内に添加した後、4000xg下に15分間遠心分離した。1000xg下に2分間逆旋回させて保持液を収集し、10mM Trisを含む最終容積を100μlに調整した。4.9ml Milli−Qウォーターを追加して導電性を計測した。3回旋回コントロール用に、バッファ交換を0.5mlでの3回の連続洗浄で交換した。図27には、3回旋回法と同等の結合−洗浄−溶出が単一旋回のみで実施されたことが示される。
10 装置
11 サンプルリザーバ
12 部材
12A 膜
12 リザーバ/交換部材
14 サンプルリザーバ
16 頂部環状フランジ
18 カラム
18A リザーバカラム
18 ドレン孔
19 環状フランジ
20 媒体
21 減径部
22a 上方部分
22b 下方部分
22 フィーダー管カラム
23 先端部
24 開放底端部
30 媒体
31a 保持構造
31 フリット
40 ガスケット
50 濾過装置
60 アセンブリホルダ
61 フランジ
62 頂部保持スリーブ
63 底部
64 円筒状カラム
70 管
72 装置キャップ
90 回旋部
91 薄肉壁部分
144 下方部分
145 内側溝
146 スパウト
300 ダイヤフラムキャップ
301 周囲部
302 ダイヤフラム
303 肩部
305 部
306 ボタン
307 半径方向凹部
308 周囲部分
309 タブ
311 肩部
313 孔
316 上部表面
320 孔
Claims (14)
- サンプル調製装置であって、
サンプルリザーバを有するリザーバ/交換部材、
前記サンプルリザーバから軸方向に伸延するカラム、
前記サンプルリザーバと流体連通し且つ該サンプルリザーバから離間する出口、
前記リザーバ/交換部材に装着した濾過装置にして、濾液チャンバ、前記サンプルリザーバと濾液チャンバとの間にシール状態下に位置決めした1つ以上の離間する膜、該膜下方のデッドストップ容積を画定する保持液チャンバ、を含む濾過装置、
を含み、前記リザーバ/交換部材の出口が前記デッドストップ容積内に位置決めされるサンプル調製装置。 - 前記サンプルリザーバを受ける構成を有する保持スリーブ、前記濾過装置に適合する穿孔を有し且つ軸方向に伸延するカラムに導通する孔、を含むアセンブリホルダを更に含む請求項1に記載のサンプル調製装置。
- 前記出口が、前記カラムから軸方向に伸延するステムの孔を含む請求項1に記載のサンプル調製装置。
- 前記ステムが軸方向に伸延自在であり且つデッドストップ容積内に軸方向に引き込み自在である請求項3に記載のサンプル調製装置。
- 前記ステムがサンプルリザーバによりその一端位置で固定され、且つ、軸方向に伸延自在であり且つデッドストップ容積内に軸方向に引き込み自在のエラストマーオーバーモールド部分を含む請求項4に記載のサンプル調製装置。
- 前記ステムが、軸方向に伸延自在であり且つデッドストップ容積内に軸方向に引き込み自在とさせ得る1つ以上の回旋部を含む請求項4に記載のサンプル調製装置。
- 前記濾過装置が離間する2つの膜を含み、該離間する膜間の容積を有し、前記カラムが、前記膜間の容積を占有する形状のチャンバを含み、該チャンバが前記各膜からオフセットされる請求項1に記載のサンプル調製装置。
- カラムのチャンバが、前記リザーバ/交換部材の出口方向へと半径方向内側に傾斜される請求項5に記載のサンプル調製装置。
- 前記リザーバ/交換部材内に位置決めしたバイアス部材を含むダイヤフラムキャップを更に含む請求項1に記載のサンプル調製装置。
- 前記カラムがクロマトグラフィー媒体を含む請求項1に記載のサンプル調製装置。
- 前記カラムがフリットを含む請求項1に記載のサンプル調製装置。
- 前記フリットが疎水性材料を含む請求項11に記載のサンプル調製装置。
- サンプル調製方法であって、
サンプルリザーバを有するリザーバ/交換部材、前記サンプルリザーバから軸方向に伸延し且つ媒体を収納するカラム、前記サンプルリザーバから離間され且つサンプルリザーバと流体連通する出口、前記リザーバ/交換部材に装着された濾過装置にして、濾液チャンバ、前記サンプルリザーバと該濾液チャンバとの間にシール状態下に位置決めした1つ以上の離間する膜、該膜の下方にデッドストップ容積を画定する保持液チャンバ、を含む濾過装置、を含むサンプル調製装置を提供するステップ、
前記媒体にターゲットを選択結合させ、媒体に結合した前記サンプルを洗浄して汚染物を除去し、単一ステップで遠心力を付加することで前記媒体から前記ターゲットを前記濾過装置内に溶出させるステップ、
を含む方法。 - 前記リザーバ/交換部材内にバイアス部材を提供し、該バイアス部材を軸方向に動かすことで濾過装置内のサンプルのホールドアップ容積を減少させるステップを更に含む請求項10に記載の方法。
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