JP5502830B2 - 真菌由来の免疫調節性化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、真菌の液体培養物から単離できるポリサッカライドを含む免疫調節性化合物に関する。
健康促進効果は、真菌および酵母由来のグルカンに起因することが知られている。「シイタケ」茸(Lentinus edodes)は、多数の医療目的、例えば、免疫賦活、抗ウイルス、抗腫瘍などに利用できる効果をもたらすと考えられてきた。レンチナンの研究により、レンチナンが、種々の形態の癌における、ヘルパーT細胞の活性化、インターロイキン1およびインターロイキン2の産生の増加、抗体産生の増加、ならびに血中コレステロールレベルの低下などの様々な方法で宿主の免疫系を刺激することがわかっている(非特許文献1〜6)。
本発明は、相当な免疫調節活性を有するポリサッカライドを含む組成物を開示する。興味深いことに、本発明は、ポリサッカライド組成物の特定のモノサッカライドの含量が免疫調節活性にとって重要であることを開示する。
a)該組成物の該ポリサッカライドの大部分が、少なくとも30,000Daの分子量を有し、該ポリサッカライドの混合物が、1:0〜25:1〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含むか、
または
b)該組成物の該ポリサッカライドの大部分が、少なくとも100,000Daの分子量を有し、該ポリサッカライドの混合物が、0〜0.5:0.5〜10:0.5〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含むか、
または
c)該組成物の該ポリサッカライドの大部分が、少なくとも1,000Daの分子量を有し、該ポリサッカライドの混合物が、1:0〜25:1〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む
組成物を提供する。
i)液体増殖培地中で真菌を培養する工程と、
ii)該液体増殖培地から該組成物を精製する工程と
を包含する方法を提供することである。
例えば、本発明は以下を提供する:
(項目1)
1種以上のポリペプチドと、ポリサッカライドの混合物とを含む組成物であって、
a)該組成物の該ポリサッカライドの大部分が、少なくとも30,000Daの分子量を有し、該ポリサッカライドの混合物が、1:0〜25:1〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含むか、
または
b)該組成物の該ポリサッカライドの大部分が、少なくとも100,000Daの分子量を有し、該ポリサッカライドの混合物が、0〜0.5:0.5〜10:0.5〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含むか、
または
c)該組成物の該ポリサッカライドの大部分が、少なくとも1,000Daの分子量を有し、該ポリサッカライドの混合物が、1:0〜25:1〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、
組成物。
(項目2)
前記組成物が真菌によって生産された、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記組成物が、以下の工程:
i)真菌を液体増殖培地で培養する工程と、
ii)該液体増殖培地から該組成物を単離する工程と
を包含する方法により生産された、項目1に記載の組成物。
(項目4)
前記組成物が、超遠心分離、限外濾過、微細濾過またはゲル濾過を含む方法により前記液体増殖培地から単離される、項目3に記載の組成物。
(項目5)
前記真菌が真菌の菌糸体である、項目2に記載の組成物。
(項目6)
前記真菌がLentinus属に属する、項目2に記載の組成物。
(項目7)
前記真菌が、
(項目8)
前記真菌が、
(項目9)
免疫調節性である、項目1に記載の組成物。
(項目10)
免疫賦活性である、項目1に記載の組成物。
(項目11)
インビトロアッセイにおいて少なくとも1種のIL−1産生細胞からのIL−1産生を誘導できる、項目1に記載の組成物。
(項目12)
哺乳類に投与した場合に、前記哺乳類において抗体産生を増強できる、項目1に記載の組成物。
(項目13)
前記ポリサッカライドの混合物が、1:5〜25:1〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、項目1に記載の組成物。
(項目14)
前記ポリサッカライドの混合物が、1:13.4±0.4:12.6±1.3の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、項目1に記載の組成物。
(項目15)
前記組成物中のどのポリサッカライドも少なくとも10,000Da分子の分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目16)
前記組成物中のどのポリサッカライドも少なくとも50,000Da分子の分子量を有する、項目1に記載の組成物。
(項目17)
前記組成物の前記ポリサッカライドが、1:7〜11:2.5〜3.5の比でモノサッカライドであるガラクトースとマンノースとグルコースとを含む、項目1に記載の組成物。
(項目18)
分子量が50,000〜100,000Daの範囲の前記組成物の前記ポリサッカライドが、1:4〜14:1〜5の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、項目1に記載の組成物。
(項目19)
前記比がおよそ1:8.9:2.9である、項目18に記載の組成物。
(項目20)
分子量が100,000〜300,000Daの範囲の前記組成物の前記ポリサッカライドが、1:3〜13:1〜5の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、項目1に記載の組成物。
(項目21)
前記比がおよそ1:7.3:2.9である、項目20に記載の組成物。
(項目22)
分子量が300,000〜1,000,000Daの範囲の前記組成物の前記ポリサッカライドが、1:5〜15:1〜5の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、項目1に記載の組成物。
(項目23)
前記比がおよそ1:9.9:3.1である、項目22に記載の組成物。
(項目24)
分子量が1,000,000Daより大きい前記組成物の前記ポリサッカライドが、1:5〜15:1〜5の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、項目1に記載の組成物。
(項目25)
前記比がおよそ1:10.3:2.9である、項目24に記載の組成物。
(項目26)
少なくとも10μg/Lの可溶性ポリペプチドを含む、項目1に記載の組成物。
(項目27)
10〜1000μg/Lの範囲の可溶性ポリペプチドを含む、項目1に記載の組成物。
(項目28)
項目1〜27のいずれか一項に記載の組成物を製造する方法であって、以下の工程:
i)真菌を液体増殖培地で培養する工程と、
ii)該液体増殖培地から該組成物を精製する工程と
を包含する、方法。
(項目29)
前記精製が、分子量が少なくとも10,000Daであるポリサッカライドを、その他のポリサッカライドから分離する工程を含む、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記分離を超遠心分離、限外濾過、微細濾過またはゲル濾過によって行う、項目29に記載の方法。
(項目31)
医薬として使用するための、項目1に記載の組成物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
(項目32)
i)免疫無防備状態と診断された、および/または、
ii)免疫無防備状態になる危険のある、および/または、
iii)手術または病気から回復中であり、かつ、免疫無防備状態になる危険のある、および/または
iv)後天性免疫不全症候群と診断されたか、もしくは後天性免疫不全症候群になる危険のある、
個体を処置する方法であって、
該個体に、該免疫無防備状態もしくは該症候群を処置するのに、または予防的に処置するのに、あるいは、該個体の免疫系をブーストするのに有効な量の項目1に記載の組成物を投与する工程を包含する、方法。
(項目33)
前記免疫無防備状態が、感染症、寄生虫病、ヘモフィルス髄膜炎、肺炎球菌性髄膜炎、連鎖球菌性髄膜炎、ブドウ球菌性髄膜炎、その他の生物による髄膜炎、脳炎、ウイルス性肺炎、肺炎球菌性肺炎、その他の細菌性肺炎、細菌を除くその他の特定の生物による肺炎、気管支肺炎、生物非特異性肺炎、インフルエンザ、詳細不明の下痢、詳細不明の肝炎、肝臓の急性および亜急性壊死、慢性肝炎ならびに肝臓膿腫からなる群から選択される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記免疫無防備状態が、コレラ、サルモネラ、細菌性赤痢、大腸菌、その他の特定の細菌による腸内感染、クロストリジウム・ディフィシル(Clostridium difficile)、ウイルス性胃腸炎、感染性大腸炎、腸炎および胃腸炎、感染性下痢症、結核、リステリア症、パスツレラ症、マイコバクテリア、ジフテリア、百日咳、髄膜炎菌、連鎖球菌敗血症、ブドウ球菌敗血症、肺炎球菌敗血症、嫌気性菌による敗血症、その他のグラム陰性生物による敗血症、放線菌感染、ガス壊疽、トキシックショック症候群、壊死性筋膜炎、フリードレンデル杆菌、インフルエンザ菌、シュードモナス、AIDS/HIV感染、急性灰白髄炎、クロイツフェルト・ヤコブ病、亜急性硬化性全脳炎、進行性多病巣性白質脳障害、中枢神経系の詳細不明のスローウイルス感染、コクサッキーウイルス、詳細不明のウイルス性髄膜炎、リンパ球性脈絡髄膜炎、詳細不明のウイルス性脳炎、水痘、帯状疱疹、単純ヘルペス、ウイルス性A型肝炎、ウイルス性B型肝炎、その他の特定のウイルス性肝炎、慢性肝炎、肝臓の膿腫/急性壊死、伝染性単核球症、巨細胞性封入体病、クラミジア、アデノウイルス、ウイルス感染、梅毒、カンジダ、詳細不明のヒストプラスマ症、アスペルギルス症、クリプトコックス症、真菌症、糞線虫症、腸管寄生、トキソプラスマ症、サルコイドーシス、ニューモシスティス・カリニ(Pneumocystis carinii)、ポリオ後症候群、ヘモフィルス髄膜炎、肺炎球菌性髄膜炎、連鎖球菌性髄膜炎、ブドウ球菌性髄膜炎、脳炎、アデノウイルスによる肺炎、RSウイルスによる肺炎、パラインフルエンザウイルスによる肺炎、その他のウイルスによる肺炎、ウイルス性肺炎、肺炎球菌性肺炎、肺炎杆菌による肺炎、シュードモナスによる肺炎、インフルエンザ菌による肺炎、連鎖球菌による肺炎、ブドウ球菌による肺炎ならびに細菌性肺炎によって引き起こされるかまたはそれらから選択される感染病または寄生虫病である、項目32に記載の方法。
(項目35)
前記個体がヒトを含めた哺乳類である、項目32に記載の方法。
ポリサッカライド:本明細書において用語「ポリサッカライド」とは、ポリサッカライド、ならびにペプチド、ポリペプチドなどを含有するポリサッカライド、および/またはペプチド、ポリペプチドなどと共有結合しているポリサッカライド(例えば、プロテオポリサッカライド)を包含する。
(組成物)
本発明による組成物は、1種以上のポリペプチドと、ポリサッカライドの混合物とを含む。このポリペプチドは、ポリサッカライドと場合により共有結合していてもよい。しかし、このポリペプチドがこのポリサッカライドと会合していないか、またはこのポリペプチドがこのポリサッカライドと非共有結合様式で会合していることも本発明内にも含まれる。
本発明の好ましい実施形態では、本明細書に開示される組成物は、真菌によって産生されている。本組成物は、真菌の細胞外環境から精製されていることが好ましい。真菌、好ましくは、真菌の菌糸体が、液体増殖培地中で培養されており、この組成物がこの液体増殖培地から精製されていることがさらにより好ましい。
i)液体増殖培地中で真菌、例えば、真菌の菌糸体を培養する工程と、
ii)この液体増殖培地からこの組成物を単離する工程と
を包含する方法によって生産されていることが好ましい。
本発明による組成物は、免疫調節性であることが好ましく、本組成物は免疫賦活性であることが好ましい。免疫系の刺激は、例えば、抗体産生の増加によって、ヘルパーT細胞の活性化によって、またはインターロイキン1およびインターロイキン2などのインターロイキンの産生の増加によって実証できる。
本発明による組成物は、ポリサッカライドを含むことが好ましく、ここで、ポリサッカライドの大部分、好ましくは、少なくとも60%、より好ましくは、少なくとも70%、さらにより好ましくは、少なくとも80%、さらにより好ましくは、少なくとも90%、さらにより好ましくは、少なくとも95%、さらにより好ましくは、本質的にすべてのポリサッカライド、最も好ましくは、どのポリサッカライドも、10,000Daを上回る、好ましくは、30,000Daを上回る、より好ましくは、40,000Daを上回る、さらにより好ましくは、50,000Daを上回る、例えば、少なくとも100,000Da、例えば、少なくとも300,000Da、例えば、少なくとも1,000,000Daの分子量を有する。本発明の一実施形態では、組成物のポリサッカライドの大部分、好ましくは、組成物のどのポリサッカライドも、10,000〜3,000,000Daの範囲内の、例えば、30,000〜3,000,000の範囲内、例えば、40,000〜3,000,000の範囲内、例えば、50,000〜3,000,000の範囲内、例えば、50,000〜100,000の範囲の、例えば、100,000〜300,000の範囲の、例えば、300,000〜1,000,000の範囲の、例えば、1,000,000〜3,000,000の範囲の分子量を有する。
A)以下からなる群から選択されるマンノースの1つの量:
1〜25部
1〜20部
1〜15部
1〜10部
1〜4部
1〜3部
1.5〜2.5部
4〜6部
7〜15部
7〜23部
9〜19部
12〜20部
10〜25部
12〜17部
14〜16部
および
B)以下からなる群から選択されるグルコースの1つの量:
5〜45部
5〜13部
7〜13部
7〜15部
8〜15部
8〜12部
8〜10部
8〜9部
8.4〜8.7部
8.6部
10〜20部
20〜30部
30〜40部
30〜45部
35〜45部
35〜42部
37〜45部
39〜41部
40部
および
C)以下からなる群から選択されるガラクトースの1つの量:
0〜1.5部
0.2〜1.2部
0.7〜1.5部
0〜0.2
0〜1部
0部
1部
1〜1.5部。
本発明の一実施形態では、1種以上のポリペプチドと、ポリサッカライドの混合物とを含み、
a)組成物のポリサッカライドの大部分が少なくとも30,000Daの分子量を有し、このポリサッカライドの混合物が1:0〜25:1〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含むか、
b)組成物のポリサッカライドの大部分が少なくとも100,000Daの分子量を有し、このポリサッカライドの混合物が0〜0.5:0.5〜10:0.5〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含むか、
または
c)組成物のポリサッカライドの大部分が少なくとも1,000Daの分子量を有し、このポリサッカライドの混合物が1:0〜25:1〜50の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む組成物を提供する。
1:0〜15:1〜25、
1:15〜25:1〜25、
1:0〜25:25〜50、
1:15〜25:25〜50、
1:0〜7:1〜50、
1:0〜7:1〜25、
1:7〜15:1〜50、
1:7〜15:40〜50、
1:0〜25:1〜40、
1:0〜25:25〜40、
1:0〜10:1〜50。
本発明による組成物は、ポリペプチドを含むことが好ましい。本明細書において、用語ポリペプチドとは、タンパク質と、ペプチドおよびポリペプチドの両方を包含する。このポリペプチドは遊離型であってもよく、それらはポリサッカライドと共有結合していてもよく、または、ポリサッカライドまたは上記の混合物と非共有結合によって会合していてもよい。
本発明の組成物は、
i)液体増殖培地中で真菌を培養する工程と、
ii)この液体増殖培地からこの組成物を精製する工程と
を包含する方法によって調製されることが好ましい。
本発明の別の実施形態では、免疫系の刺激を必要とする個体の免疫系を刺激する方法における本発明の組成物の使用を提供する。本組成物は、例えば、個体の免疫系を刺激できる薬剤上有効な量で個体に経口投与または皮下投与できる。免疫系の刺激は、例えば、抗体産生の増加によって、ヘルパーT細胞の活性化によって、またはインターロイキン、例えば、インターロイキン1およびインターロイキン2の産生の増加によって実証できる。
本発明の一実施形態では、機能性食品の製造において本発明の組成物を用いる。したがって、本発明の一実施形態では、本明細書に記載される組成物のいずれも、(好ましくはヒトに適した)機能性食品または栄養素補給物質に含めることができる。この機能性食品は、生存促進性、長寿促進性、健康促進性であり、かつ/または微生物集団のモジュレーターであることが好ましい。この機能性食品は健康促進性であり、かつ/または微生物集団のモジュレーターであることがより好ましい。機能性食品は少なくとも毎週の経口摂取、例えば、毎日の経口摂取に適していることが好ましい。あるいは、この機能性食品製品は、非経口または経腸栄養において、好ましくは、当業者に公知のその他の栄養を含む製剤と組み合わせて使用するのに適しているものであり得る。
本発明の好ましい一実施形態では、機能性食品は乳製品である。したがって、この機能性食品は、例えば、以下のいずれかから選択され得る:
培養乳製品、ヨーグルト、カッテージチーズ、クリームチーズ、乳製品ディップ、サワークリーム、ミルクセーキ、バター、マーガリン、低脂肪スプレッド、チーズ、カッテージチーズ、チーズスプレッド、子供用チーズ「ストリングス」、チーズスライス、ヨーグルト、ヨーグルトベースの炭酸飲料、飲むことができるヨーグルト、低脂肪ヨーグルト、冷蔵ディップ、サワークリーム、アイスクリーム、クリーム、低脂肪クリーム代用品、ケフィアなどの発酵乳。
本発明の別の好ましい実施形態では、本発明による機能性食品は健康ドリンクである。この健康ドリンクは、一実施形態では、果汁ベースのものであり、これは、飲むために希釈される「スカッシュ」として濃縮できる。この果汁またはスカッシュは、濃縮果汁を含むことが好ましい。好ましい果汁としては、柑橘果汁、例えば、オレンジ、グレープフルーツ、レモンまたはライムまたはそれらの組み合わせが挙げられるがこれらに限定されない。別の好ましい実施形態では、この果汁またはスカッシュは、例えば、ラズベリー、ストロベリー、ブラックベリー、ローガンベリー、クランベリー、アカフサスグリ、クロフサスグリ、ブルーベリーまたはそれらの組み合わせ、および/または柑橘系果汁との組み合わせ由来の(好ましくは、濃縮)ベリージュースを含む。別の好ましい実施形態では、この果汁またはスカッシュは、パイナップル、パッションフルーツ、マンゴー、リンゴ、洋ナシ、アプリコット、ザクロ、グアバ、トマトおよび/またはいずれかのその他の種類の果汁との組み合わせのうちの1種以上に由来するジュースを含む。好ましいジュースベースは以下の群から選択される:
・リンゴ
・アプリコット
・バナナ
・ブラックベリー
・ブルーベリー
・ゴレンシ(スターフルーツ)
・サクランボ
・ナツメヤシ
・イチジク
・フルーツカクテル
・ブドウ
・グレープフルーツ
・キウィフルーツ
・レモン
・マンダリンオレンジ
・マンゴー
・メロン
・ネクタリン
・オレンジ
・パパイヤ
・モモ
・洋ナシ
・パイナップル
・プランタイン
・プラム
・ラズベリー
・ストロベリー
・タンジェリン
・スイカ
またはそれらの組み合わせ。
・リンゴ
・ニンジン
・クランベリー
・ブドウ
・グレープフルーツ(ピンクまたはホワイト)
・レモン
・ライム
・オレンジ
・パイナップル
・パイナップル
・プルーン
・タンジェリン
・トマト
またはそれらの組み合わせ。
本発明の好ましい一実施形態では、機能性食品は固形の機能性食品、例えば、以下からなる群から選択されるものである:ビスケット/クラッカー、朝食用シリアル、スープ、ミューズリー、チューイングガム、甘い物(例えば、ハードキャンディー)、フレッシュベーカリー製品(焼きたてパン、ケーキ、マフィン、ワッフルなど)、ドライベーカリー製品(クリスプブレッド、ビスケット、クラッカーなど)、シリアル製品(朝食用シリアル、ファイバーおよびステロールを強化した小麦粉、ミューズリー、シリアルベースおよびミューズリーバー、例えば、チョコレートを含有する可能性があるバー、パスタ製品、スナックなど)、ふすま製品、(粒状および/または焼きふすま製品、フレーバー付きおよび/またはステロールコートされたふすま製品およびふすま−ふすまミックスなど)。
全粒パン
黒パン
小麦胚芽パン(10%もの加工小麦胚芽が添加されて含まれているパン)
ソフトグレインパン(従来の白パンと比較して、繊維含量を高めるために(好ましくは、30%まで)、軟化したライ麦および小麦粉というさらなる穀物を含む白い小麦粉から製造されたもの)
全麦パン
麦芽パン。
チャバタ
ピタ
ナン
チョヤ
フォカッチャ
ソーダブレッドまたはブラウンソーダブレッド(全粒粉を用いて作られる)
ライ麦パン
バゲットまたはフレンチスティック
クロワッサン
ベーグル。
本発明の別の好ましい実施形態では、機能性食品は、植物油ベースの製品である(スプレッド、サラダオイル、マヨネーズなど)。
本発明の別の好ましい実施形態では、機能性食品は冷凍菓子製品である。本発明の目的上、用語、冷凍菓子製品としては、ミルク含有冷凍菓子、例えば、アイスクリーム、フローズンヨーグルト、シャーベット、ソルベ、アイスミルク、フローズンカスタード、氷菓子、グラニタおよびフローズンフルーツピューレが挙げられる。
本発明の別の好ましい実施形態では、機能性食品は食事代替物である。食事代替ドリンクは、代表的には、液体ベースをベースとし、例えば、これをガムまたはファイバーによって増粘させ、それにミネラルおよびビタミンのカクテルを添加することができる。ドリンクには所望の風味、例えば、フルーツまたはチョコフレーバーにフレーバーを付けることができる。代表的な1人分のサイズは330mlまたは330gであり得る。本発明による組成物は、カプセル化してもよいし、または乳化剤、界面活性剤もしくは飲料中の物質の可溶化および安定化を確実にするためのその他の物質と合わせてもよい。
本発明の一態様では、機能性食品は、本発明による組成物を、別の生存促進性物質、長寿促進性物質、健康促進性物質および/または微生物集団のモジュレーターと組み合わせて含む。
0.1〜5%、好ましくは、0.5〜1%の量の本明細書に記載される組成物のいずれかを含む飲料。
(炭水化物組成物)
Lentinus edodesを、振盪フラスコ中、25℃で、15g/lグルコース、3g/l麦芽抽出物、3g/l酵母抽出物および5g/lペプトンを含む培地において液体培養で培養した。培養後、バイオマスを、濾過によって残りの発酵ブロスから分離した。上清を50,000Daという名目孔サイズを有する膜を用いる限外濾過に付した。残留物(本明細書では、「MediMush製品」と称する)をモノサッカライド含量の分析に用いた。
(分子量分画)
それらの生物活性の分子量特性決定のために、MediMushサンプルを、6℃、7,500×gでMicrosep (Pall Life Sciences)遠心分離限外濾過によって遠心分離した。50,000〜1,000,000の名目MWCO値を有するフィルターを用いた。分析結果(表2参照)は、酸加水分解でマンノース、グルコースおよびガラクトースを生じる材料が、用いた4種のMWCO膜すべてを通過することを示した。
(可溶性タンパク質)
サンプル中の可溶性タンパク質を、クマシー色素結合アッセイのマイクロスケール版によって測定した(Mousdale,D.M,Campbell,M.S.,Coggins,J.R.「Purification and characterisation of bifunctional dehydroquinase−shikimate:NADP dehydrogenase from pea seedlings」.Phytochemistry 367,217−222(1987))。2種の製品中の可溶性タンパク質の量を以下に示す。
(免疫賦活)
(組織培養)
P388細胞はマウスマクロファージ様細胞であり、これは、刺激されると多量のインターロイキン−1(IL−1)を分泌する(細胞に関する詳細な情報はECACCから入手可能である)。分泌されるIL−1の量は、ELISA(酵素結合免疫吸着測定法)に基づいた方法を用いて定量でき、細胞がどのように刺激されたかの尺度として使用できる。このようなアッセイを較正する絶対値は存在しないことには留意しなくてはならず、したがって、並行して参照サンプルを分析し、参照サンプルによって誘発されたIL1産生と比較して、IL1産生を評価することが好ましい。2つの型のIL−1、すなわち、IL−1αおよびIL−1βがある。P388細胞を、12ウェル培養プレートに播種し、一晩増殖させる。異なる濃度の種々の賦活薬を加え、37℃で24時間インキュベートする。
各ウェルに由来する50μlの刺激を受けた培養培地を、コーティングバッファーと混合し、96ウェルELISAプレートに分注し、4℃で一晩コーティングさせた。この工程により、抗原(IL−1)がELISAプレートの表面と結合することが可能となる。IL−1を、ヤギで作製される、2種の異なる型のIL−1に対する2種の抗体(一次抗体)を用いて検出する。次の工程では、ヤギ抗体を検出する別の抗体(二次抗体)を用いる。この抗体はホースラディッシュペルオキシダーゼと結合しており、これによって、基質が加えられると呈色反応が生じる。分光光度計(ELISAリーダー)によって測定される色の量は、存在するIL−1の量と相関し、従って、組織培養細胞がどの程度刺激されているかが定量される。
(全サンプルアッセイ)
2種の製品を、ある範囲の濃度で試験し、最適値は、IL1αについては50μg/mlであり、IL1βについては100μg/mlであることがわかった。結果を表3に示す。
フィルターカットオフよりも大きな分子がアッセイ中に存在しないよう、濾液を試験した。結果は吸光度として示されており、相対的な免疫賦活の目安を示すに過ぎない。このようなアッセイを較正する絶対値は存在しない。
2種の異なる製造法を比較するために、実施例1に記載のとおりに調製されたMediMush製品の免疫賦活活性を、サイズ分画に付されなかったポリサッカライド組成物の免疫賦活活性と比較した。
免疫賦活特性を決定するために、以下の方法を使用できる:12週齢のSprague Dawleyラットに0.09生理食塩水0.5ml中、1mgの本発明による組成物を与え(腹腔内)、2日後、免疫する。対照動物には1mgのカゼインを与える。動物を、0.25「フロイント完全アジュバント」中、BSA(0.5mg)を用いて免疫し、11日後、抗体応答の測定のために血液サンプルを得る。特異的抗BSA抗体濃度を、「サンドイッチ」ELISAによって、抗体BSAの絶対的基準に対して求める。
(Agaricus sp.の培養のためのプロトコール)
培養条件:
温度:25℃±1℃
pH:中程度のpH
水:水道水
培地:グルコース30g/l;
菌学ペプトン10g/l、
酵母抽出物6g/l
麦芽抽出物6g/l。
発酵槽に1.7リットルの培地を入れ、121℃で20分間滅菌する。発酵条件を設定する:25℃、200〜300rpmおよび0.2〜0.5vvmの空気。発酵培地または良好な増殖を促進する同様の培地を含む、6〜8日培養した振盪フラスコを用いて発酵槽に接種する。必要な場合には(普通は、実施の間中)、適した消泡剤を添加する。6〜8日後に収集する。
バイオマス:フィルター媒体として孔サイズ45のナイロンクロスを用いてバイオマスをブロスから取り出す。バイオマスを水で十分に洗浄し、霜取りに設定した電子レンジ中で乾燥するまで乾燥させる(通常のサンプルサイズには約15分必要となる)。冷却し秤量するまでデシケーター中で保存する。
Agaricus blazeiを、実施例7aに記載のとおりに液体培養で培養した。培養後、バイオマスを、濾過によって発酵ブロスの残りから分離した。上清を種々のmwtカットオフを有するフィルターを用いる遠心分離濾過に供した。100kD未満のすべての成分を除去し、製品MediMushIIを含有する液体を残すことによって、第1の製品(MediMush製品IIと表した)を得た。上清から、1kD未満のmwtを有するすべての成分を除去し、「MediMush製品III」を含有する液体を残すことによって、第2の製品(MediMush製品IIIと表した)を得た。
Ganoderma lucidumを、液体培養において、実施例7aに記載されるとおりAgaricus真菌と同様の方法で培養した。培養後、バイオマスを、濾過によって発酵ブロスの残りから分離した。上清を実施例7aに例示されるように遠心分離濾過に付した。100kD未満のすべての成分を除去し、製品MediMush IVを含む液体を残すことによって、第1の製品(MediMush製品IVと表した)を得た。上清から、1kD未満のmwtを有するすべての成分を除去し、「MediMush製品V」を含有する液体を残すことによって、第2の製品(MediMush製品Vと表した)を得た。
(マウス腹腔浸出細胞(PEC)および脾細胞による炎症誘発性サイトカイン産生に対する経口および腹膜内MediMush製品処置の効果)
(材料および方法)
マウス:これらの研究には24匹の、5週齢の雄のマウスを用いた。それらを、Louisiana State University、Laboratory Animal Medicine部門から購入した。すべての研究を、LSU IACUC プロトコール04−120に記載される規定にしたがって実施した。
MediMush製品には、重量増加によって測定されるそれらの増殖に対して統計的に有意な効果がなかった(表1)。しかし、i.p.MediMush製品には、腹膜洗浄液から単離される細胞数および細胞の表現型に対して効果があった。経口によって曝露されたマウスと、生理食塩水をi.p.で与えられたマウスは比較的同様であったが、i.p.MediMush製品処置を受けたマウスの腹膜から単離される細胞総数が増加した(データは示していない)。細胞数の増加は、主に集団中の好中球の増加によるものであった(表2)。マクロファージと比較したPMNによる観察結果への相対的寄与率はこの段階では推定できないが、i.p.群では異なる観察される相違が達成され得る。対照的に、経口群の数および表現型は極めて類似しており、その比較は統計的に妥当であるはずである。
1.Coligan,JE,Kruisbeek,AM,Margulies,DH,Shevach,EM,Strober,W(eds.).1994.「In vitro assays for mouse lymphocytes」in Current Protocols in Immunology,John Wiley & Sons,Inc.,Indianapolis,IN,p3.15.4
本発明を、本発明に用いるのに好ましい機能性食品製品の適した実施形態を記載することによって、以下、さらに例示する。提供される教示を用いること、それとともに本発明のその他の製品を調製することは十分に当業者の能力の範囲内であると考えられる。
(バー)
75gのダークチョコレートを70℃で溶かし、続いて、600mgのMediMush製品と混合する。この混合物をバーの形の型に注ぎ入れ、一晩冷却する。
(ミルクセーキ)
100mlのバニラフレーバーのアイスクリームを、100mlの冷却したミルクと、10mlのストロベリーシロップと、1mlのキノコ培養から得た細胞外液体と混合する。この混合物をブレンダーに通し、直ちに供する。
(ヌガーバー)
成分重量(g)
水 70
Hyfoama(乳化剤)3.5
ゼラチン2.0
糖515
グルコースシロップ60DE 250
グルコースシロップ35DE 250
スキムミルク粉末115
脂肪50
キノコ培養から得た細胞外液体1g。
(フルーツドリンク)
11成分の200gの果汁濃縮物(バナナ、パイナップル、オレンジ、ブドウ、アプリコット、レモン、パッションフルーツ、グアバ、マンゴー)、5gのフルクトース、1gのイヌリン、10g、0.1gのMediMush製品IV、0.9gの植物ステロール脂肪酸エステル(=0.54gのステロール相当物)、5gのレシチン、1.5gの乳酸カルシウム、775gの水。
Claims (29)
- ポリサッカライドの混合物を含む、単離された組成物であって、
前記組成物中のポリサッカライドの大部分が、少なくとも30,000Daを上回る分子量を有し、
前記組成物中のポリサッカライドが、30,000Da〜1,000,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライド、及び1,000,000Daを上回る分子量を有するポリサッカライドを含み、
実質的に30,000Da以下の分子量を有するポリサッカライドを含まず、
前記混合物が、1:6〜15:2〜14の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含み、
前記組成物が、以下の工程:
i)液体増殖培地中でのLentinus属に属する真菌の成長を支持するのに適した化学及び物理的環境を提供する適切な条件下で、Lentinus属に属する真菌を液体増殖培地中で培養する工程と、
ii)前記液体増殖培地から前記組成物をサイズ分画により単離する工程と
を備える方法により調製されたものである、
単離された組成物。 - 前記組成物が、超遠心分離、限外濾過、微細濾過又はゲル濾過を含む方法により前記液体増殖培地から単離される、請求項1に記載の組成物。
- 免疫賦活性である、請求項1に記載の組成物。
- 前記混合物が、1:13.4±0.4:12.6±1.3の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中のどのポリサッカライドも少なくとも50,000Daを上回る分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記混合物が、1:7〜11:2.5〜3.5の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中の50,000Da〜100,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドが、1:8.9:2.9の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中の100,000Da〜300,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドが、1:7.3:2.9の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中の300,000Da〜1,000,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドが、1:9.9:3.1の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中の1,000,000Daを上回る分子量を有するポリサッカライドが、1:10.3:2.9の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項1に記載の組成物。
- 少なくとも10μg/Lの可溶性ポリペプチドを更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 10〜1000μg/Lの範囲の可溶性ポリペプチドを更に含む、請求項1に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物の調製方法であって、
i)液体増殖培地中でのLentinus属に属する真菌の成長を支持するのに適した化学及び物理的環境を提供する適切な条件下で、Lentinus属に属する真菌を液体増殖培地中で培養する工程と、
ii)前記液体増殖培地から前記組成物を単離する工程と
を備える、調製方法。 - 前記組成物の単離が、50,000Daを上回る分子量を有するポリサッカライドをその他のポリサッカライドから分離することを含む、請求項13に記載の調製方法。
- 前記組成物の単離が、超遠心分離、限外濾過、微細濾過又はゲル濾過により行われる、請求項14に記載の調製方法。
- 請求項1に記載の組成物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物中のポリサッカライドが、50,000Da〜3,000,000Daの範囲の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中のポリサッカライドの大部分が、少なくとも50,000Daを上回る分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 1種以上のポリペプチドを更に含む、請求項1に記載の組成物。
- ポリサッカライドの混合物を含む液体組成物であって、
前記組成物中のポリサッカライドの大部分が、少なくとも1,000,000Daを上回る分子量を有し、
実質的に1,000,000Da以下の分子量を有するポリサッカライドを含まず、
前記混合物が、1:6〜15:2〜14の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含み、
前記組成物が、以下の工程:
i)液体増殖培地中でのLentinus属に属する真菌の成長を支持するのに適した化学及び物理的環境を提供する適切な条件下で、Lentinus属に属する真菌を液体増殖培地中で培養する工程と、
ii)前記液体増殖培地から前記組成物をサイズ分画により単離する工程と
を備える方法により調製されたものである、
液体組成物。 - 請求項20に記載の液体組成物と、薬学的に受容可能なキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 前記組成物中のポリサッカライドの大部分が、30,000Da〜3,000,000Daの範囲の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中のポリサッカライドの大部分が、50,000Da〜3,000,000Daの範囲の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中のどのポリサッカライドも100,000Da〜3,000,000Daの範囲の分子量を有する、請求項1に記載の組成物。
- 前記組成物中のポリサッカライドが、50,000Da〜100,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドと、100,000Da〜300,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドと、300,000Da〜1,000,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドと、を含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記50,000Da〜100,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドが、1:8.9:2.9の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記100,000Da〜300,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドが、1:7.3:2.9の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項25に記載の組成物。
- 前記300,000Da〜1,000,000Daの範囲の分子量を有するポリサッカライドが、1:9.9:3.1の比でモノサッカライドであるガラクトースと、マンノースと、グルコースとを含む、請求項25に記載の組成物。
- 請求項1に記載の組成物、又は請求項20に記載の液体組成物と、用量及び時間投与の指針を含む投与計画指示書とを含むキット。
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