JP5458261B2

JP5458261B2 - 徐放剤

Info

Publication number: JP5458261B2
Application number: JP2007042430A
Authority: JP
Inventors: 主計堤; 一幸尾路; 和明畑
Original assignee: Institute of National Colleges of Technologies Japan
Current assignee: Institute of National Colleges of Technologies Japan
Priority date: 2006-07-12
Filing date: 2007-02-22
Publication date: 2014-04-02
Anticipated expiration: 2027-02-22
Also published as: JP2008037858A

Description

本発明は、徐放対象成分を徐々に放出する徐放剤に関し、特に、徐放対象成分の保持材料に生分解性ポリマーを用いた徐放剤に関する。

従来、例えば、農園や公園などにおける害虫・動物駆除には、農薬や忌避剤の散布など多大な労力を要してきた。これらの問題を解決する一手段として、例えば、忌避成分を徐々に放出し、長期間にわたりその効果を維持することが可能な徐放剤を挙げることができる。

特許文献１には、超臨界流体を用いて、性フェロモン剤を樹脂成形体又は溶融樹脂中に含浸させる技術が記載され、さらに環境面から基材に生分解性の樹脂を用いることが記載されている。

特開２００２−３５６４０３号公報

しかしながら、徐放対象成分を含浸させる基材として、生分解性ポリマーを用いた場合、生分解性ポリマーの分解により、効果的な徐放能を得ることができないことがあった。また、徐放対象成分を多量に含浸させることができず、効果的な徐放能を得ることができないことがあった。

本発明は、このような従来の実情に鑑みて提案されたものであり、生分解性を有しつつ、優れた徐放能を有する徐放剤を提供することを目的とする。

本発明者らは、鋭意検討の結果、徐放対象成分を含浸させる生分解性ポリマーとして、Ｌ−ラクチドとε−カプロラクトン、２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート、グリコリドから選択される１種または２種以上とから構成される共重合体を用いることにより、優れた徐放能が得られることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明に係る徐放剤は、Ｌ−ラクチドと、ε−カプロラクトン、２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート、グリコリドから選択される１種または２種以上とから構成されるポリ乳酸共重合体からなる基材に、徐放対象成分を含浸させてなる徐放剤であって、上記ポリ乳酸共重合体は、Ｌ−ラクチドが６５〜９８モル％の割合で重合されたものであることを特徴としている。

また、本発明に係る徐放剤の製造方法は、Ｌ−ラクチドと、ε−カプロラクトン、２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート、グリコリドから選択される１種または２種以上とから構成され、Ｌ−ラクチドが６５〜９８モル％の割合で重合されたポリ乳酸共重合体からなる基材に、徐放対象成分を含浸させることを特徴としている。

本発明によれば、徐放対象成分を含浸させる基材に、Ｌ−ラクチドと、ε−カプロラクトン、２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート、グリコリドから選択される１種または２種以上とから構成され、Ｌ−ラクチドが６５〜９８モル％の割合で重合されたポリ乳酸共重合体を用いることにより、徐放期間内に徐放対象成分を十分に放出させることができる。

以下、本発明の実施の形態について説明する。本発明の具体例として示す徐放剤は、Ｌ−ラクチド（以下、ＬＬＡと略す。）とε−カプロラクトン（以下、ＣＬと略す。）との共重合体（以下、ＰＬＬＡＣＬと略す。）とからなる基材に徐放対象成分を含浸させるようにしたものである。また、Ｌ−ラクチドが所定の割合で重合されたポリ乳酸共重合体からなる基材に、徐放対象成分を含浸させるようにしたものである。

ＬＬＡとＣＬとの共重合体は、ＬＬＡとＣＬとを開環重合することにより得られる。具体的には、所定量のＬＬＡとＣＬとを、モノマーとしてシュレンクチューブに仕込み、触媒を加え、脱気とアルゴンガス置換をした後、所定温度のオイルバスにて開環重合させて合成する。

ここで、ＰＬＬＡＣＬは、ＬＬＡとＣＬとのモル比が６５：３５〜９８：２であることが好ましい。これにより、徐放対象成分の注入量を増加させることができる。つまり、徐放期間内に高濃度の徐放対象成分を放出させることが可能となる。

ポリ乳酸共重合体は、Ｌ−ラクチドが６５〜９８モル％の割合で重合されたものであることが好ましい。ポリ乳酸共重合体としては、ポリエステル共重合体、ポリエステルカーボネート共重合体、ポリエステルアミド共重合体、ポリエステルエーテル共重合体等を挙げることができる。また、ポリ乳酸共重合体は、Ｌ−ラクチドと、グリコリド、Ｄ，Ｌ−ラクチド、β−プロピオラクトン、γ−ブチロラクトン、δ−バレロラクトン、β−メチル−δ−バレロラクト、ε−カプロラクトン、ＤＬ−マバロノラクトン、エチレンカーボネート、トリメチレンカーボネート、１−メチルトリメチレンカーボネート、２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート、テトラメチレンカーボネート、１，５−ジオキセパン−２−オン、モルフォリン−２，５−ジオン、３，６−ジメチルモルフォリン−２，５−ジオン、（Ｒ）−ｏｒ（Ｓ）−３−メチル−４−オキサ−６−ヘキサノライド（ＭＯＨＥＬ）、エチレンオキシド、５−メチル−５−ベンジロキシカルボニル−１，３−ジオキサン−２−オンから選択される１種または２種以上とから構成されることが好ましい。

基材の形状は、目的に応じて成形することが好ましいが、注入量を増加させるためには、フィルム状であることが好ましい。

徐放対象成分としては、忌避成分、殺虫成分、香り成分等を用いることができる。具体的には、ｄ−リモネン、メントン、メントール、プレゴン、カルボン、ネロリドール、テルピネオール、セドロール、ピレトリン、アレスリン、ヒドラメチルノン、ペルメトリン、フタルスリン、硫酸ニコチン、クマリン、ユーカリエキス、ラベンダーエキス、ハーブエキス、木酢液等を挙げることができる。また、抗菌成分として、ヒノキチオール、ワサオール、trans−２−ヘキセナール、trans−３−ヘキセナール、cis−３−ヘキセナール、カテキン、タケオール、ひまし油、１０−ウンデセン酸、アリルカラシ油、イソチオシアン酸アリル、カプサイシン等を挙げることができる。

徐放対象成分のＰＬＬＡＣＬへの注入法は、一般的な混練法や溶媒溶解法を用いることができるが、超臨界流体を用いた超臨界注入法を用いることが好ましい。これにより、低沸点化合物を注入することができる。また、溶媒溶解法のように、残存有機溶媒や溶媒除去時の徐放対象成分の揮発が問題となることがない。

超臨界流体を用いた超臨界注入法は、具体的には、基材と徐放対象成分とを高圧セルに封入し、所定の温度及び圧力に設定するとともに、例えば二酸化炭素を高圧セルに供給した後、超臨界二酸化炭素の状態にし、この状態を所定時間放置して、徐放対象成分の担持を行うものである。そして、徐放対象成分担持後、背圧弁を解放し圧力を低下させることによって超臨界二酸化炭素を気体の状態に戻し、基材から放散除去し、徐放対象成分が担持された基材を得る。なお、超臨界流体は、徐放対象成分の沸点、ＬＬＡとＣＬとの共重合体の融点等に応じて、二酸化炭素（臨界温度：３０４．１Ｋ，臨界圧力：７．３８ＭＰａ）、エタン（臨界温度：３０５．４５Ｋ，臨界圧力：１８．７ＭＰａ）、窒素（臨界温度：１２６Ｋ，臨界圧力：３．４ＭＰａ）等を用いることができる。

以下、実施例を挙げて本発明をさらに説明する。なお、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

注入試験
Ｌ−ラクチド（以下、ＬＬＡと略す。）とε−プロラクトン（以下、ＣＬと略す。）との共重合体（以下、ＰＬＬＡＣＬと略す。）からなる基材、ポリＬ−ラクチド（以下、ＰＬＬＡと略す。）からなる基材、及びポリブチレンサクシネートアジペート（以下、ＰＢＳＡと略す。）からなる基材に、それぞれ徐放対象成分として市販のｄ−リモネンを含浸させた。ｄ−リモネンは、柑橘類の果皮やスギの木などに含まれているテルペン系炭化水素であり、一般に昆虫などに対して忌避成分効果を有する。

（実施例１）ＰＬＬＡＣＬからなる直径約４ｍｍのペレット状の基材にｄ−リモネン（一級、和光純薬工業（株）社製）を含浸させた。ＰＬＬＡＣＬは、所定量のＬＬＡ（(3S)-cis-3,6-Dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione：Sigma-Aldrich社製）とＣＬ（特級、和光純薬工業（株）社製）とを、モノマーとしてシュレンクチューブ（φ１６ｍｍ×１１０ｍｍ：二葉理化製作所社製）に仕込み、触媒としてStannous 2-Ethyl-Hexanoate(Sigma-Aldrich社製)を加え、脱気とアルゴンガス置換をした後、１２０℃のオイルバスにて２４時間開環重合させて合成した。この共重合体の組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定したところ、７３／２７であった。

ＰＬＬＡＣＬへのｄ−リモネンの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡＣＬ１０ｇ、及び耐圧容器内の濃度が４．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０〜１００℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、ｄ−リモネンの他に二酸化炭素が含まれているため、ｄ−リモネンの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（比較例１）基材にＰＬＬＡ（三井化学（株）社製）を用いた以外は、実施例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例２）基材にＰＢＳＡ（昭和高分子（株）社製）を用いた以外は、実施例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

実施例１及び比較例１，２の実験結果を表１に示す。

基材にＰＬＬＡ、ＰＢＳＡを用いた場合は、注入量がそれぞれ１．０３％、０．５１％であったのに対し、ＰＬＬＡＣＬを用いた場合は、注入量が３．０７％であり、ＰＬＬＡを用いた場合に比べ、同条件化で約３倍もの注入量があった。

また、表２にＰＬＬＡＣＬ、ＰＬＬＡ及びＰＢＳＡの熱的特性を示す。これらの熱的特性は、ＤＳＣ（示差走査熱量計：Thermo plus2/DSC8230、（株）リガク社製）により測定した。

ＰＬＬＡＣＬは、ポリマーの結晶度を表す融解熱が、３種類のポリマーの中で最も低く（２１．１Ｊ／ｇ）、ガラス転移点が２３．９℃と処理温度よりも低くなっていることから、ｓｃＣＯ_２雰囲気下での処理条件の他に、ポリマーの結晶度、融点、ガラス転移点が注入量に大きく影響していることが確認できた。ＰＢＳＡへの注入量が最も低くなった理由としては、ＰＢＳＡの融点やガラス転移点が、３種類のポリマーの中で最も低く、ポリマーの結晶度を表す融解熱が最も高くなっているためだと考えられる。なお、ＰＬＬＡの融点（１６７．１℃）とガラス転移点（５５．９度）は、これらの中で最も高く、何れも注入処理温度より高い。

ｄ−リモネン濃度、処理時間及び温度に対する注入量の影響
注入量に関する因子を検討した。なお、ここでは、基材にＰＬＬＡを用いて試験を行った。

（参照例１）ＰＬＬＡ（三井化学（株）社製）からなる基材を直径約４ｍｍのペレット状に成形し、ｄ−リモネン（一級、和光純薬工業（株）社製）を含浸させた。

ＰＬＬＡへのｄ−リモネンの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ１０ｇ、及び耐圧容器内の濃度が１．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、ｄ−リモネンの他に二酸化炭素が含まれているため、ｄ−リモネンの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（参照例２）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）内の濃度が２．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットした以外は、参照例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（参照例３）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）内の濃度が４．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットした以外は、参照例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（参照例４）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ２５ｇ、及び耐圧容器内の濃度が５．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットした以外は、参照例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（参照例５）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ２０ｇ、及び耐圧容器内の濃度が４．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、注入処理（４０℃、２０ＭＰａ、３時間）を２回実施した以外は、参照例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（参照例６）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）内の濃度が１．７ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、温度７５℃の超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下で処理した以外は、参照例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（参照例７）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）内の濃度が２．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、温度１００℃の超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下で処理した以外は、参照例１と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

これら参照例１〜７の実験結果を表３に示す。

参照例１におけるｄ―リモネンの注入量は、０．２５％であったが、ｄ−リモネン濃度を２倍にして同条件で処理したところ、注入量は２倍になっていた（参照例２）。さらに、参照例２のポリマー量とｄ−リモネン濃度をそれぞれ２．５倍にして実験を行ったところ、注入量は３．３倍になった（参照例４）。これより、ポリマー量とｄ−リモネン量を増加することにより、注入量がより増加することが確認できた。

また、処理回数を増やした場合のｄ−リモネンの注入量について検討した。参照例４のように、ポリマー量２５ｇ、ｄ−リモネン濃度５．０ｇ／Ｌで処理（４０℃、２０ＭＰａ、３ｈ）した場合、注入量は１．６８％であった。さらに、ポリマー量２０ｇ、ｄ−リモネン濃度４．０ｇ／Ｌの条件で処理を２回行ったところ、ポリマー量とｄ−リモネン量を低くしたにもかかわらず、注入量は１．９９％にまで増加していた（参照例５）。これにより、処理時間を長くすることにより、注入量が増加することが確認できた。

また、温度の影響について検討すると、ポリマー量１０ｇ、ｄ−リモネン濃度２．０ｇ／Ｌで処理（４０℃、２０ＭＰａ、３ｈ）した場合、注入量は０．５１％であったが（参照例２）、温度を７５℃、１００℃と上げることにより、注入量がそれぞれ１．０５％（参照例６）、１．５９％（参照例７）と増加していることから、処理温度が注入量に大きく影響を及ぼすことが確認できた。

ポリマーの形状に対する注入量の影響
また、ポリマーの形状がｄ−リモネンの注入量に及ぼす影響についても検討した。上記参照例１〜７では、直径約４ｍｍの略円柱のペレット状であったが、参照例８〜１１では、フィルム状のＰＬＬＡを基材として用いて注入試験を行った。

（参照例８）ＰＬＬＡ（三井化学（株）社製）からなる基材を厚さ５０μｍのフィルム状に成形し、ｄ−リモネン（一級、和光純薬工業（株）社製）を含浸させた。

ＰＬＬＡへのｄ−リモネンの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ１０ｇ、及び耐圧容器内の濃度が７．３ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、ｄ−リモネンの他に二酸化炭素が含まれているため、ｄ−リモネンの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（参照例９）基材にフィルム厚１００μｍのＰＬＬＡを用いた以外は、参照例８と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（参照例１０）基材にフィルム厚３００μｍのＰＬＬＡを用いた以外は、参照例８と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（参照例１１）基材にフィルム厚５００μｍのＰＬＬＡを用いた以外は、参照例８と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

表４にフィルム厚に対する注入量の実験結果を示す。

フィルム厚が５０μｍのＰＬＬＡへのｄ−リモネンの注入量は、２．１３％であった（参照例８）。同条件でのペレット状のＰＬＬＡへの注入量は、表３に示す結果をもとに計算すると、約１．９％となり、フィルム状の方がペレット状よりも約０．２％注入量が多くなる（約１０％増）ことが考えられる。また、フィルム厚の増加により注入量が増加することも確認できた（参照例９〜１０）。しかしながら、参照例１１のフィルム厚が５００μｍの基材を用いた場合は、注入量が減少しており、計算により求めたペレット状のＰＬＬＡとほぼ同じ結果であった。以上の結果より、フィルム厚が大きくなることにより、内部に目的とする注入物は入りにくくなることが確認できた。

ＰＬＬＡＣＬの組成比に対する注入量の影響
表１に示すように、ＰＬＬＡＣＬ（組成比７３／２７）への注入量は、ＰＬＬＡへの注入量の約３倍であった。そこで、ＰＬＬＡＣＬの組成比に対する注入量の影響を検討するために組成比の異なる共重合体を基材に用いて注入試験を行った。

（実施例２）所定量のＬＬＡ（(3S)-cis-3,6-Dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione：Sigma-Aldrich社製）とＣＬ（特級、和光純薬工業（株）社製）とを、モノマーとしてシュレンクチューブ（φ１６ｍｍ×１１０ｍｍ：二葉理化製作所社製）に仕込み、触媒としてStannous 2-Ethyl-Hexanoate(Sigma-Aldrich社製)を加え、脱気とアルゴンガス置換をした後、１２０℃のオイルバスにて２４時間重合を行い、ＰＬＬＡＣＬを合成した。この共重合体の組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定したところ、６６／３４であった。また、このサンプルをフィルム厚さ１００μｍのフィルム状に成形した。

ＰＬＬＡＣＬへのｄ−リモネンの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ１０ｇ、及び耐圧容器内の濃度が１．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、ｄ−リモネンの他に二酸化炭素が含まれているため、ｄ−リモネンの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（実施例３）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が７６／２４のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（実施例４）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が８５／１５のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（実施例５）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が９２／８のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（実施例６）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が９５／５のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例３）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が１２／８８のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例４）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が２４／７６のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例５）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が３４／６６のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例６）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が１００／０、つまりＰＬＬＡを基材に用いた以外は、実施例２と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

表５に実施例２〜６及び比較例３〜６の実験結果を示す。また、表６にＰＬＬＡＣＬの熱的特性を示す。

ＬＬＡ／ＣＬ組成比が１２／８８、２４／７６、３４／６６のコポリマー（共重合体）の融点は、表６に示すように約５０℃以下と低いため、４０℃、２０ＭＰａのｓｃＣＯ_２流体下では、融解が起こっていた。このため、ｄ−リモネンの注入量は、１％以下とＰＬＬＡ（ＬＬＡ／ＣＬ組成比１００／０）を基材として用いるよりも低くなっていた（比較例３〜５）。融点が充分に高い、ＬＬＡ含量がモル比で６６％以上のコポリマーは、融解は起こらず、ｄ−リモネンの注入量もＰＬＬＡよりも充分に多かった（実施例２〜６）。さらに、ＬＬＡ／ＣＬ組成比が８５／１５の場合、注入量が最も高く、３．１９％となっていた（実施例４）。また、ＬＬＡ／ＣＬ組成比が６６／３４、７６／２４のコポリマーは、注入量がそれぞれ２．４２％、２．８０％となっており、ＰＬＬＡの２倍以上の注入量を確認できた。

図１は、ＰＬＬＡＣＬのＬＬＡ含量に対する注入量を示すグラフである。図１に示すグラフより、ＬＬＡ含量がモル比で６５％以上９８％以下のＰＬＬＡＣＬを基材として用いることにより、ＰＬＬＡを基材とした場合より、ｄ−リモネンの注入量が同条件下で２〜２．７倍増加することが分かった。

ｄ−リモネン濃度及び温度に対する注入量の影響
また、ｄ−リモネン濃度や温度を変えて注入試験を行った。

（実施例７）所定量のＬＬＡ（(3S)-cis-3,6-Dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione：Sigma-Aldrich社製）とＣＬ（特級、和光純薬工業（株）社製）とを、モノマーとしてシュレンクチューブ（φ１６ｍｍ×１１０ｍｍ：二葉理化製作所社製）に仕込み、触媒としてStannous 2-Ethyl-Hexanoate(Sigma-Aldrich社製)を加え、脱気とアルゴンガス置換をした後、１２０℃のオイルバスにて２４時間重合を行い、ＰＬＬＡＣＬを合成した。この共重合体の組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定したところ、７６／２４であった。また、このサンプルをフィルム厚さ１００μｍのフィルム状に成形した。

ＰＬＬＡＣＬへのｄ−リモネンの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ０．３ｇ、及び濃度が４．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、ｄ−リモネンの他に二酸化炭素が含まれているため、ｄ−リモネンの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（実施例８）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）内の濃度が２０．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットした以外は、実施例７と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（実施例９）ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）内の濃度が２０．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、温度７５℃の超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下で処理した以外は、実施例７と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

表７に実施例７〜９の実験結果を示す。

ｄ−リモネン濃度を４．０ｇ／Ｌとして４０℃、２０ＭＰａで３時間処理した実施例７の場合、注入量は２．８０％であったが、ｄ−リモネン濃度を２０．０ｇ／Ｌに増加した実施例８の場合、注入量は６．１９％と、約２倍増加していた。また、７５℃、２０ＭＰａで３時間処理した実施例９の場合、コポリマーが融解したため、注入量は５．８１％であった。以上の結果より、ｄ−リモネン濃度を増やすと、注入量が大幅に増加することが分かった。

分解試験
また、コポリマーの分解性について実験を行った。

（実施例１０）組成比が６６／３４のＰＬＬＡＣＬを３７℃のトリシン緩衝溶液（ｐＨ８．０）で加水分解させた。

（実施例１１）組成比が７３／２７のＰＬＬＡＣＬを３７℃のトリシン緩衝溶液（ｐＨ８．０）で加水分解させた。

（実施例１２）組成比が８５／１５のＰＬＬＡＣＬを３７℃のトリシン緩衝溶液（ｐＨ８．０）で加水分解させた。

（比較例７）ＰＬＬＡを３７℃のトリシン緩衝溶液（ｐＨ８．０）で加水分解させた。

実施例１０〜１２及び比較例７の実験結果を表８に示す。

ＰＬＬＡを３７℃のトリシン緩衝溶液（ｐＨ８．０）で加水分解させたところ、３５０日までは残存重量率が約９７％でほとんど分解が進行しなかったが、３５０日以降になると、徐々に重量減少がみられ、５００日で完全に分解した。一方、ＰＬＬＡＣＬについても同様の実験を行ったところ、組成比が７３／２７のＰＬＬＡＣＬは、ＰＬＬＡよりも加水分解速度が速く、１００日で完全に分解した。また、ＬＬＡ含量の増加に伴い、加水分解速度は遅くなる傾向となり、８５／１５の共重合体は、完全に分解するのに約５ヶ月を要した。また、組成比が６６／３４の共重合体は、７３／２７の共重合体よりも結晶性（融解熱）が低く、加水分解速度が速くなると思われたが、親水性が低いＣＬ基の含有量が増加するため、加水分解速度は７３／２７とほぼ同じであった。

すなわち、ＬＬＡ含量がモル比で６５％以上９８％以下のＰＬＬＡＣＬは、少なくとも３ヶ月の徐放期間を有し、ＬＬＡ含量の増加により、徐放期間が延長することが分かった。

また、このような加水分解試験は、ポリマーを分解するのに長期間を要するので、徐放性を迅速に確認するために酵素を用いて分解試験（酵素分解試験）を行った。分解試験用のＰＬＬＡＣＬは、厚さ１００μｍのフィルムを用いた。

図２は、リパーゼＰＳによるＰＬＬＡＣＬの酵素分解試験の結果を示すグラフである。実験は、リン酸緩衝溶液（ｐＨ７）にリパーゼＰＳ及びコポリマーを浸し、３７℃で行った。リパーゼＰＳは、ＰＣＬに対して分解活性が高い酵素である。

ＰＣＬは、２０時間で完全に分解した。ＬＬＡ／ＣＬ組成比が１２／８８のコポリマーは、１００時間で完全に分解しており、ＬＬＡ含量の増加に伴い分解速度が遅くなった。また、ＰＬＬＡは、ほとんど分解しておらず、２４０時間での残存重量率は約９５％であった。

図３は、プロティナーゼＫによるＰＬＬＡＣＬの酵素分解試験の結果を示すグラフである。実験は、トリシン酸緩衝溶液（ｐＨ８）にプロティナーゼＫ及びコポリマーを浸し、３７℃で行った。プロティナーゼＫは、リパーゼＰＳと基質特性が異なり、ＰＬＬＡに対して高い分解活性を示す酵素である。

ＰＬＬＡは、２４０時間で残存重量率が約８％にまで減少していた。ＬＬＡ含量が６６％以上のコポリマーは、ＰＬＬＡよりも分解速度が速くなっており、ＬＬＡ／ＣＬ組成比が７６／２４のコポリマーは、８０時間で完全に分解していた。ＰＬＬＡよりも分解速度が速くなった理由としては、ＣＬを含有することによりＰＬＬＡよりも結晶性が低下し、酵素が付着しやすく、分解しやすくなったことが考えられる。また、プロティナーゼＫにより分解されやすいユニット（ＬＬＡ）含量が減少することにより分解速度は遅くなり、組成比３４／６６のコポリマーは、２４０時間で残存重量率は約８６％となった。

以上、本発明に係る徐放剤によれば、ＬＬＡ含量がモル比で６５％以上９８％以下のＰＬＬＡＣＬを基材として用いることにより、ＬＬＡに比べ、少なくとも２倍量の徐放対象成分を含浸させることができる。したがって、徐放期間内に高濃度の徐放対象成分を放出させることができる。また、少なくとも３ヶ月の徐放期間を有するため、害虫駆除等に用いることができる。

以下、徐放材料となる生分解性ポリマーとして、ポリエステル系のポリ乳酸（ＰＬＬＡ）とその共重合体であるＬ−ラクチド／トリメチレンカーボネート共重合体（ＰＬＬＡＴＭＣ）、Ｌ−ラクチド／２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート共重合体（ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣ）、Ｌ−ラクチド／テトラメチレンカーボネート共重合体（ＰＬＬＡＴＥＭＣ）、Ｌ−ラクチド／グリコリド共重合体（ＰＬＬＡＧＬ）、Ｌ−ラクチド／Ｄ，Ｌ−ラクチド共重合体（ＰＬＬＡＤＬＬＡ）、Ｄ，Ｌ−ラクチド／ε−カプロラクトン共重合体（ＰＤＬＬＡＣＬ）等を用いて実験を行った。

ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣの組成比に対する注入量の影響
ＰＬＬＡとその重合体であるＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣへのｄ−リモネンの注入試験を行った。ｄ−リモネンは、柑橘類の果皮やスギの木などに含まれる昆虫などに対する忌避効果を有するテルペン系炭化水素である。

（実施例１３）所定量のＬＬＡ（(3S)-cis-3,6-Dimethyl-1,4-dioxane-2,5-dione：Sigma-Aldrich社製）と２２ＤＴＭＣ（宇部興産（株）社製）とを、モノマーとしてシュレンクチューブ（φ１６ｍｍ×１１０ｍｍ：二葉理化製作所社製）に仕込み、触媒としてStannous 2-Ethyl-Hexanoate(Sigma-Aldrich社製)を加え、脱気とアルゴンガス置換をした後、１２０℃のオイルバスにて２４時間重合を行い、ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを合成した。この共重合体の組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定したところ、７６／２４であった。また、このサンプルをフィルム厚さ１００μｍのフィルム状に成形した。

ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣへのｄ−リモネンの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣ０．３ｇ、及び耐圧容器内の濃度が４．０ｇ／Ｌになるようにｄ−リモネンをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、ｄ−リモネンの他に二酸化炭素が含まれているため、ｄ−リモネンの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（実施例１４）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が９０／１０のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例８）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が０／１００、つまり２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例９）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が１０／９０のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１０）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が３６／６４のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１１）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が５８／４２のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

表９に実施例１３、１４及び比較例６、８〜１１の実験結果を示す。

ＰＬＬＡ（比較例６）と２２ＤＴＭＣ（比較例８）の単独重合体へのｄ−リモネンの注入量は、それぞれ１．２０％と２．１０％であった。ＬＬＡの増加に伴い、共重合体へのｄ−リモネンの注入量は増加する傾向にあり、ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ組成比が７６／２４の時に最も注入量は高く５．０２％であった。組成比が３６／６４（比較例１０）と５８／４２（比較例１１）の共重合体への注入試験では、共重合体の融解がみられた。また、ＰＬＬＡＣＬでは、組成比が８５／１５（実施例４）の共重合体が最も注入量が高く３．１９％であったが、今回のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣへの注入実験の結果、実施例１３は、実施例４よりもｄ−リモネンの注入量が１．６倍増加していた。

ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣは、ＰＬＬＡよりも融点やガラス転移温度が低く、また、結晶性の程度を表す融解熱も低く、ｓｃＣＯ_２による可塑化が進行したことによって注入量が増加したことが考えられる。さらに、２２ＤＴＭＣは、カーボネート結合を有する化合物であり、この結合はＣＯ_２と同様の化学構造であるため、ｄ−リモネンが溶解したＣＯ_２の共重合体への溶解度が増加したことも考えられる。以上のような要因により、ＰＬＬＡよりもＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣの方がｄ−リモネンの注入量が増加したものと推察できる。

他のポリ乳酸共重合体への注入試験
ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣ以外のその他のポリ乳酸共重合体についても、同様の注入実験を行った。ポリ乳酸共重合体には、ＰＬＬＡＧＬ、ＰＬＬＡＤＬＬＡ、ＰＤＬＬＡＣＬを用い、注入実験はＰＬＬＡＣＬやＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣと同じ条件で実験を行った。

（実施例１５）組成比（ＬＬＡ／ＧＬ）が８０／２０のＰＬＬＡＧＬを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（実施例１６）組成比（ＬＬＡ／ＤＬＬＡ）が８０／２０のＰＬＬＡＤＬＬＡを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１２）組成比（ＬＬＡ／ＧＬ）が４９／５１のＰＬＬＡＧＬを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１３）組成比（ＬＬＡ／ＤＬＬＡ）が２０／８０のＰＬＬＡＤＬＬＡを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１４）組成比（ＬＬＡ／ＤＬＬＡ）が５０／５０のＰＬＬＡＤＬＬＡを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１５）組成比（ＤＬＬＡ／ＣＬ）が１９／８１のＰＤＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１６）組成比（ＤＬＬＡ／ＣＬ）が５１／４９のＰＤＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１７）組成比（ＤＬＬＡ／ＣＬ）が８３／１７のＰＤＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

（比較例１８）組成比（ＤＬＬＡ／ＣＬ）が９１／９のＰＤＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

表１０に実施例１５、１６及び比較例１２〜１８の実験結果を示す。

組成比（ＬＬＡ／ＧＬ）が４９／５１（比較例１２）と８０／２０（実施例１５）について実験を行ったところ、ｄ−リモネンの注入量は、それぞれ１．３０％と１．６７％であった。ＧＬはＬＬＡと同様に一般的に親水性が高い化合物として知られており、この共重合体は、ｄ−リモネンとの相溶性があまり高くないが、この実施例１５は、比較例１２よりも注入量が多かった。

ＰＬＬＡＤＬＬＡについては、組成比が５０／５０（比較例１４）のときに、注入量が最も高く７．３５％となっているが、組成比が２０／８０（比較例１３）と５０／５０（比較例１４）の共重合体は、融解がみられた。ＤＬＬＡは非晶性化合物であり、共重合体の融解を促進したものと思われる。非晶性であるＤＬＬＡを２０ｍｏｌ％程度含有する共重合体（実施例１６）においては、融解はみられず、注入量は４．０１％であった。これは、ＰＬＬＡへの注入量である１．２０％と比べて３．３倍の増加であった。

ＰＤＬＬＡＣＬへの注入試験の結果は、モノマーに非晶性のＤＬＬＡを用いているために全共重合体において融解がみられた。^１ＨＮＭＲによる測定では、注入量は組成比９１／９（比較例１８）において、最も高く５．７３％となっており、ＬＬＡＣＬと同様にＣＬ含有量の増加に伴い、ｄ−リモネンの注入量は減少する傾向であった。

ＬＬＡ含量約８０％のポリ乳酸共重合体の注入量の比較
表１１にＬＬＡ含量約８０％のポリ乳酸共重合体へのｄ−リモネンの注入量を比較した結果を示す。また、表１２にポリ乳酸共重合体の熱的特性を示す。

なお、実施例１７、１８は、それぞれ、ＬＬＡとトリメチレンカーボネート（ＴＭＣ）との共重合体、及びＬＬＡとテトラメチレンカーボネート（ＴＥＭＣ）との共重合体を用いた以外は、実施例１３と同様にしてｄ−リモネンを注入した。

ポリエステル共重合体（ＰＬＬＡＧＬ、ＰＬＬＡＤＬＬＡ、ＰＬＬＡＣＬ）において、エステル結合間のメチレン鎖長の短いＧＬ（Ｃ_１）を２０％含有するポリ乳酸共重合体は、ｄ−リモネンの注入量が、１．６７％でポリ乳酸の結果（１．２０％）より少しの増加が見られた。一方、メチレン鎖長の長いＣＬ（Ｃ_５）を１５％含有するポリ乳酸共重合体は、ｄ−リモネンの注入量が３．１９％となっており、ＰＬＬＡＧＬと比べて２．４倍増加していた。これは、ＣＬがＧＬよりも疎水性が高く、ポリ乳酸共重合体の疎水性を増加させたことにより、親油性の性質を有するｓｃＣＯ_２になじみやすくなり、注入量を増加させたことを示している。

ＰＬＬＡＤＬＬＡへの注入量は、４．０１％であった。ＬＬＡ、ＤＬＬＡは、共にＧＬにメチル基が結合した構造であり、ＧＬよりも疎水性は高い。さらに、ＬＬＡは、光学活性化合物であるのに対し、ＤＬＬＡは、光学活性化合物ではない。このＤＬＬＡがポリ乳酸共重合の光学活性を低下させ、光学活性の低下はポリマー構造の結晶性あるいは融点を低下させる原因になる。結晶性や融点の低下は、ｓｃＣＯ_２に対する溶解性を増加させることになり、ＬＬＡ単体で構成されるポリ乳酸よりもｄ−リモネン注入量を増加させた要因であると考えられる。したがって、ポリマーの疎水性の増加や結晶性あるいは融点の低下させることにより、目標とする化合物の注入量を増加できるものと考えられ、γ−ブチロラクトンやδ−バレロラクトンなどのラクトン類も同様の効果が期待できるものと考えられる。

また、ポリエステルカーボネート共重合体（ＰＬＬＡＴＭＣ、ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣ、ＰＬＬＡＴＥＭＣ）において、何れの共重合体もｄ−リモネンの注入量は５％以上であった。中でも置換基の無いＴＭＣ（Ｃ_３）やＴＥＭＣ（Ｃ_４）は、高い値を示していた。ＰＬＬＡＴＭＣ（８６／１４）、ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣ（７６／２４）、ＰＬＬＡＴＥＭＣ（８１／１９）の融点・融解熱は、それぞれ、４８．９℃・２９．０Ｊ／ｇ、１３８．６℃・２４．４Ｊ／ｇ、９７．９℃・５．１Ｊ／ｇであり、融点が低下するに伴い注入量が増加していることから、注入量はメチレン鎖長の長さよりも融点に起因していると考えられる。なお、カーボネート類は、ＣＯ_２と構造が類似のカーボネート結合を有していることから、ＣＬなどのラクトン類から成る共重合よりも目的成分の注入量が増加したものと推察される。

以上の結果より、ポリエステル共重合体やポリエステルカーボネート共重合体のように、疎水性を増加させることや、結晶性あるいは融点を低下させることが可能なポリエステルアミド共重合体、ポリエステルエーテル共重合体等の共重合体も目的化合物の注入量を増加させることが可能な高分子材料として利用することができる。

生分解性ポリマー（フィルム状）への抗菌成分の注入試験
次に、上述した生分解性ポリマーに抗菌成分の注入試験を行った。抗菌成分としては、ヒノキ、ワサビ、茶葉などに含まれる、ヒノキチオール、イソチオシアン酸アリル、trans−２−ヘキセナール、trans−３−ヘキセナール、cis−３−ヘキセナールなどが知られているが、ここでは、trans−２−ヘキセナールやヒノキチオールを用いた。

（実施例１９）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が８１／１９の共重合体（フィルム厚さ１００μｍ）へのtrans−２−ヘキセナールの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡＣＬ０．３ｇ、及び耐圧容器内の濃度が４．０ｇ／Ｌになるようにtrans−２−ヘキセナールをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、trans−２−ヘキセナールの他に二酸化炭素が含まれているため、trans−２−ヘキセナールの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（実施例２０）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が９１／９のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１９と同様にしてtrans−２−ヘキセナールを注入した。

（実施例２１）組成比（ＬＬＡ／ＧＬ）が８０／２０のＰＬＬＡＧＬを基材に用いた以外は、実施例１９と同様にしてtrans−２−ヘキセナールを注入した。

（比較例１９）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が４９／５１のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１９と同様にしてtrans−２−ヘキセナールを注入した。

（比較例２０）組成比（ＬＬＡ／ＣＬ）が６０／４０のＰＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１９と同様にしてtrans−２−ヘキセナールを注入した。

（比較例２１）組成比（ＤＬＬＡ／ＣＬ）が５９／４１のＰＤＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１９と同様にしてtrans−２−ヘキセナールを注入した。

（比較例２２）組成比（ＤＬＬＡ／ＣＬ）が７１／２９のＰＤＬＬＡＣＬを基材に用いた以外は、実施例１９と同様にしてtrans−２−ヘキセナールを注入した。

（比較例２３）ＰＬＬＡを基材に用いた以外は、実施例１９と同様にしてtrans−２−ヘキセナールを注入した。

表１３にＰＬＬＡとその共重合体であるＰＬＬＡＣＬ、ＰＬＬＡＧＬ、ＰＤＬＬＡＣＬへのtrans−２−ヘキセナールの注入結果を示す。

ＰＬＬＡＣＬに対するtrans−２−ヘキセナールの注入量は、組成比４９／５１（比較例１９）のときに、０．８６％となっており、ＬＬＡ含量の増加に伴い注入量は増加していた。ＰＬＬＡＣＬへのtrans−２−ヘキセナールの注入量は、ｄ−リモネンの注入量と比べて低くなっていた。これは、trans−２−ヘキセナールのｓｃＣＯ_２への溶解度がｄ−リモネンと比べて低いことが原因であると考えられる。実施例２０に示すようにＬＬＡ含量が多い共重合体（組成比９１／９）では、trans−２−ヘキセナールの注入量は２．５６％と多くなる傾向にあった。同様の組成比（９２／８）の共重合体へのｄ−リモネンの注入量は２．１５％であった。以上のことから、ＬＬＡ含量が多い共重合体では、trans−２−ヘキセナールの注入量が多くなることが分かった。これは、ＬＬＡとtrans−２−ヘキセナールの相溶性が高いことが原因であると考えられる。

相溶性を明確にするために、ＬＬＡＧＬへのtrans−２−ヘキセナールの注入実験を行った。実施例２１に示すようにＬＬＡＧＬ（組成比８０／２０）への注入量は２倍以上になっていた。ＧＬはＬＬＡと同様にＣＬと比べて構造上疎水性が低いことからtrans−２−ヘキセナールのような化合物と相溶しやすいことが考えられる。

ＤＬＬＡＣＬについては、ＤＬＬＡを含有する共重合体が非晶性ポリマーであることから反応条件下でポリマーの融解がみられたが、組成比７１／２９でtrans−２−ヘキセナールの注入量は３．３１％となっていた。

また、ヒノキチオールの注入試験を、ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣの組成比を変えて行った。

（実施例２２）（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が７９／２１の共重合体（フィルム厚さ１００μｍ）へのヒノキチオールの注入は、超臨界二酸化炭素流体装置（（株）ＡＫＩＣＯ社製）により実施した。ステンレス製耐圧容器（０．５Ｌ）にＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣ０．３ｇ、及び耐圧容器内の濃度が４．０ｇ／Ｌになるようにヒノキチオールをセットし、超臨界二酸化炭素（ｓｃＣＯ_２）雰囲気下（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ）で３時間攪拌（１００ｒｐｍ）した。その後、圧力を３時間かけて緩やかに減圧し、サンプルを耐圧容器から取り出し、重量を測定した。注入処理後のサンプルには、ヒノキチオールの他に二酸化炭素が含まれているため、ヒノキチオールの注入量を^１ＨＮＭＲ（核磁気共鳴装置：JNM-ECP400、日本電子（株）社製）により測定した。

（実施例２３）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が８６／１４のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例２２と同様にしてヒノキチオールを注入した。

（実施例２４）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が９１／９のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例２２と同様にしてヒノキチオールを注入した。

（実施例２５）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が９８／２のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを基材に用いた以外は、実施例２２と同様にしてヒノキチオールを注入した。

（比較例２４）組成比（ＬＬＡ／２２ＤＴＭＣ）が１００／０、すなわちＰＬＬＡを基材に用いた以外は、実施例２２と同様にしてヒノキチオールを注入した。

表１４にＰＬＬＡとの共重合体であるＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣへのヒノキチオールの注入試験の結果を示す。

ＰＬＬＡ共重合体（ＰＬＬＡＣＬ、ＰＬＬＡＧＬ、ＰＬＬＡ２２ＤＬＬＡ）へのｄ−リモネンの注入量は、融解した共重合体を除いて、ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣ（７６／２４）が最も注入量が高くなっていたので、ヒノキチオールのＰＬＬＡ共重合体への注入は、ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣを用いて実験を行った。ＰＬＬＡへのヒノキチオールの注入実験（温度４０℃、圧力２０ＭＰａ、時間３ｈ）において、ＰＬＬＡへの注入量は、２．４１％となっており、ｄ−リモネン注入量１．２０％と比べて注入量は２倍増加していた。これは、ヒノキチオールのｓｃＣＯ_２に対する溶解度がｄ−リモネンの溶解度よりも高いことを示している。ＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣについても同条件下で実験を行ったところ、組成比９８／２の共重合体（実施例２５）への注入量は７．９２％となっており、ｓｃＣＯ_２への溶解度が高いと考えられる２２ＤＴＭＣ含量の増加に伴い、共重合体への注入量は増加していた。組成比９１／９の共重合体（実施例２４）への注入量は１０．５８％となっており、一方、同じ共重合体（組成比９０／１０）へのｄ−リモネンの注入量は４．５９％であり、ヒノキチオールの注入量の約１／２となっていた。

以上の結果から、ｓｃＣＯ_２によるポリマーへの有用成分の注入は、基材となるポリマーと、有用成分のｓｃＣＯ_２への溶解性と、ポリマーと有用成分の相溶性とが大きな要因となることが分かった。

生分解性ポリマーの分解試験
本徐放剤の徐放性は、加水分解性に依存するため、分解性について評価した。分解性については、加水分解性と酵素分解性について検討した。加水分解性については、トリシン緩衝溶液（ｐＨ８．０）における３７℃での分解試験を行った。その結果、ＰＬＬＡは、３５０日まで残存重量率が約９７％でほとんど分解が進行していないが、３５０日以降になると徐々に重量減少がみられ、５００日で完全に溶解した。注入試験に使用したＰＬＬＡ共重合体（ＰＬＬＡＣＬ、ＰＬＬＡＧＬ、ＰＬＬ２２ＤＴＭＣ）の加水分解性は、ＬＬＡ含量が８０％前後の共重合体において加水分解速度は速く、１００日前後で完全に分解した。

図４は、プロティナーゼＫによるＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣの酵素分解試験の結果を示すグラフである。実験は、トリシン酸緩衝溶液（ｐＨ８）にプロティナーゼＫ及びコポリマーを浸し、３７℃で行った。プロティナーゼＫは、ＰＬＬＡに対して高い分解活性を示す酵素である。

ＰＬＬＡの残存重量率は、２４０時間で約８％にまで減少した。２２ＤＴＭＣ含量が１８％以下のＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣは、ＰＬＬＡよりも分解速度が速く、組成比９８／２の共重合体は、１６０時間で完全に分解していた。ＰＬＬＡよりも分解速度が速くなった理由としては、２２ＤＴＭＣを含有することによりＰＬＬＡよりも結晶性が低下し、酵素に分解されやすいＬＬＡが減少するに伴い分解速度は遅くなり、組成比３４／６６の重合体は、分解速度が遅く２４０時間で残存重量率は、約９３％となっていた。その他の共重合体についても、同様の結果となっており、ＬＬＡ含量が８０％以上の共重合体はＰＬＬＡよりも分解速度が速かった。

以上の結果より、本発明に係る徐放剤によれば、分解の進行に伴いポリマー内に取り込まれている有用成分を徐々に放出することができる。

ＰＬＬＡＣＬのＬＬＡ含量に対する注入量を示すグラフである。リパーゼＰＳによるＰＬＬＡＣＬの酵素分解試験の結果を示すグラフである。プロティナーゼＫによるＰＬＬＡＣＬの酵素分解試験の結果を示すグラフである。プロティナーゼＫによるＰＬＬＡ２２ＤＴＭＣの酵素分解試験の結果を示すグラフである。

Claims

Ｌ−ラクチドと、ε−カプロラクトン、２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート、グリコリドから選択される１種または２種以上とから構成されるポリ乳酸共重合体からなる基材に、徐放対象成分を含浸させてなる徐放剤であって、
上記ポリ乳酸共重合体は、Ｌ−ラクチドが６５〜９８モル％の割合で重合されたものであることを特徴とする徐放剤。
上記基材は、フィルム状、又はペレット状であることを特徴とする請求項１記載の徐放剤。
上記徐放対象成分は、超臨界流体注入法を用いて上記基材に含浸されることを特徴とする請求項１又は２記載の徐放剤。
上記徐放対象成分は、ヒノキチオール、ワサオール、trans−２−ヘキセナール、trans−３−ヘキセナール、cis−３−ヘキセナール、カテキン、タケオール、ひまし油、１０−ウンデセン酸、アリルカラシ油、イソチオシアン酸アリル、カプサイシン、ｄ−リモネン、メントン、メントール、プレゴン、カルボン、ネロリドール、テルピネオール、セドロール、ピレトリン、アレスリン、ヒドラメチルノン、ペルメトリン、フタルスリン、硫酸ニコチン、クマリン、ユーカリエキス、ラベンダーエキス、ハーブエキスから選択される少なくとも１つであることを特徴とする請求項１乃至３のいずれか１項に記載の徐放剤。
Ｌ−ラクチドと、ε−カプロラクトン、２，２−ジメチルトリメチレンカーボネート、グリコリドから選択される１種または２種以上とから構成され、Ｌ−ラクチドが６５〜９８モル％の割合で重合されたポリ乳酸共重合体からなる基材に、徐放対象成分を含浸させることを特徴とする徐放剤の製造方法。
超臨界流体注入法を用いて上記基材に上記徐放対象成分を含浸させることを特徴とする請求項５記載の徐放剤の製造方法。