JP5432246B2 - 治療的に有効な置換ヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン化合物 - Google Patents

治療的に有効な置換ヒドロピリド［３，２，１−ｉｊ］キノリン化合物 Download PDF

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Description

関連出願
本発明は、35 U.S.C §119によって、2008年5月8日に出願の米国仮出願第61/051,533号の優先権を主張している、2009年5月1日に出願の米国特許出願第12/433,978号の優先権を主張する。これらの開示内容は、本願明細書に全体で含まれるものとする。
発明の分野
本発明は、新規な置換ヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン化合物、及びスフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)受容体モジュレーションによって改善される疾患及び状態をもつ哺乳動物の治療用薬剤におけるその使用を提供する。
スフィンゴシンは、以下に記載される一般式(式中、Y1は水素である)で示される化学構造を有する化合物である。成分としてスフィンゴシンを有する種々のスフィンゴ脂質が、神経系における細胞の細胞膜の表面上に含む生体に広範囲に分配されていることは既知である。
Figure 0005432246
スフィンゴ脂質は、生体に重要な役割を有する脂質の1つである。リピドーシスと呼ばれる疾患は、体内に指定されたスフィンゴ脂質が蓄積することによって引き起こされる。細胞膜上に存在するスフィンゴ脂質は、例えば、細胞増殖を調節するように機能する; 細胞の発育及び分化に関与する; 神経において機能する; 細胞の感染と悪性度に関係している。スフィンゴ脂質の生理的役割の多くは、依然として解決されないままである。最近、セラミド、スフィンゴシン誘導体が、細胞シグナル伝達機構に重要な役割を有する可能性が示され、アポトーシスと細胞周期に関する作用についての研究が報告された。
スフィンゴシン-1-ホスフェートは、新たに或いはスフィンゴミエリン環(動物細胞において)の一部として合成されるセラミドから誘導される、重要な細胞代謝産物である。それは、昆虫、酵母及び植物に見い出されている。
酵素、セラミダーゼは、セラミドに作用してスフィンゴシンを放出し、これがスフィンゴシンキナーゼ、サイトゾル及び小胞体に遍在する酵素によってリン酸化されて、スフィンゴシン-1-ホスフェートを形成する。スフィンゴシンホスファターゼの作用によって逆反応が起こることもあり得、濃度が常に低い代謝産物の細胞濃度を制御するために酵素が協力して作用する。血漿中、このような濃度は0.2〜0.9μMに達することができ、代謝産物はリポタンパク質、特にHDLに関連して見い出される。また、スフィンゴシン-1-ホスフェート形成が、スフィンゴイド塩基の異化作用において重要な段階であることも留意すべきである。
この前駆物質のように、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、おそらく独自に細胞内及び細胞外双方によって作用するが、セラミド及びスフィンゴシンとは非常に異なる機能によって作用する強力なメッセンジャ分子である。これらの種々のスフィンゴ脂質代謝産物との間の平衡は、健康状態にとって重要であり得る。例えば、細胞内で、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、阻止される細胞死(アポトーシス)とは反対に、細胞分裂(有糸分裂)を促進する。細胞内では、また、種々の細胞外刺激に応答してカルシウム動員及び細胞増殖を調節するように機能する。現在の見解は、細胞におけるスフィンゴシン-1-ホスフェートとセラミド及び/又はスピンゴシンレベルとの間の平衡が生存能力に重要であることを提唱してきている。
ある構造類似性を有する、リゾリン脂質、特にリゾホスファチジン酸と同じように、スフィンゴシン-1-ホスフェートは、内皮細胞分化遺伝子受容体(“Edg”又は“S1P”受容体)として知られる、細胞表面上の5つの特定のＧタンパク質結合受容体との相互作用によって細胞外作用の多くをもたらす。
S1P3受容体は、スフィンゴシン-1-ホスフェートと相互に作用している受容体の1つである。S1P3受容体は、単独で又は他のS1P受容体と共に、多くの重要な生物学的プロセス、例えば、新しい血管の成長、血管成熟、心臓発達及び免疫に、また、指向性細胞運動に関係している。治療使用にはS1P3受容体モジュレーターが必要である。
本発明の化合物は、その別の固体形態、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、水和物又は溶媒和物が含まれる、下記構造式で表され得る:
Figure 0005432246
(式中、mは、0、又は1の整数であり; nは、0、1、2、又は3の整数であり; Yは、各々独立して、炭素(C)又は窒素(N)であり; Z及びXは、各々独立して、酸素(O)、硫黄(S)、及びアミン部分NRNの群より選ばれ; Bは、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、シアノからなる群より選ばれるか或いはX-Bが一緒になって複素環又は複素環系であり; R及びR3は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ; R1は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ; R2は、各々独立して、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシ、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ; RNは、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれる; 但し、Yが炭素であり、且つZとXとが双方酸素である場合には、R2はオキソではなく、R1とR2とは双方同時にフェニルでもなく、双方メチルでもない)。
出願人は、これらの化合物がスフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)受容体活性をモジュレートする、特にS1P3受容体を阻害することを発見した。これらの化合物は、S1Pモジュレーションによって改善される範囲の状態や疾患、例えば、眼の疾患や状態(緑内障、高眼圧、ドライアイ、光学的神経変性疾患)、心血管の疾患や状態、肺の疾患や状態、皮膚の状態、血管形成、炎症、敗血症、疼痛をもつ人間を含む哺乳動物の治療に有効である。
下記構造式で表される化合物、又はその別の固体形態、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、水和物又は溶媒和物が本明細書に開示される:
Figure 0005432246
(式中、mは、0、又は1の整数であり; nは、0、1、2、又は3の整数であり; Yは、各々独立して、炭素(C)又は窒素(N)であり; Z及びXは、各々独立して、酸素(O)、硫黄(S)、及びアミン部分NRNの群より選ばれ; Bは、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、シアノからなる群より選ばれるか或いはX-Bが一緒になって複素環/複素環系であり;
R及びR3は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ; R1は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ; R2は、各々独立して、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキソ、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ; RNは、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれる; 但し、必要により、Yが炭素であり、且つZとXとが双方酸素である場合には、R2はオキソではなく、R1とR2とは双方同時にフェニルでもなく、双方メチルでもない)。
この特許出願において記載される本発明の化合物がスフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)受容体活性、特にS1P3受容体をモジュレートすることが発見された。これらの化合物は、S1Pモジュレーションによって改善される範囲の状態及び疾患をもつヒトを含む哺乳動物の治療に有効である: 緑内障、高眼圧、虚血性神経障害、視神経症、疼痛、内臓痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌疼痛、背痛、過敏性腸症候群疼痛、筋肉疼痛及び糖尿病性神経障害に伴う疼痛の治療、糖尿病性網膜症、他の網膜変性疾患、ドライアイ、血管形成及び創傷の治療に限定されない。他の使用には、以下が含まれる:
眼適用:
未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、視神経症、緑内障の網膜症、黄斑変性、脈絡膜血管新生、眼創傷癒合、及び網膜浮腫;
心血管適用:
鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化症、及び徐脈;
肺適用:
喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、特発性肺線維症、及び人工呼吸器誘発肺損傷; 及び
皮膚適用:
瘢痕のない創傷治癒、瘢痕のない皮膚創傷及び美容的治癒。
この開示のための“治療する”、“治療している”、又は“治療”は、疾患又は他の望ましくない状態の診断、治癒、改善、治療又は予防を意味する。
本発明の化合物は、化学構造及び/又は化学名によって確認することもできる。化学構造と化学名が矛盾する場合には、化学構造が化合物の同一性を決定する。
本発明の化合物は、1つ以上のキラル中心及び/又は二重結合を含有することができるので、立体異性体、例えば、二重結合異性体、エナンチオマー又はジアステレオマーとして存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、立体異性体の純粋な形態及びエナンチオマー及び立体異性体の混合物を含む、すべての可能なエナンチオマー及び立体異性体を包含する。本発明の化合物は、また、エノール形、ケト形及びこれらの混合物を含むがこれらに限定されない、いくつかの互変異性体で存在することができる。従って、本明細書に示される化学構造は、すべての可能な互変異性体を包含する。本発明の化合物は、また、1つ以上の原子が本来は通例見られる原子質量と異なる原子質量を有する同位元素で標識された化合物を含む。
更に、本発明の化合物は、特に明記しない限り、その医薬的に許容され得る塩、プロドラッグ、別の固体形態、非共有結合複合体、及びこれらの組み合わせを含むように広く解釈されなければならない。
医薬的に許容され得る塩は、ヒトを含む哺乳動物に投与するのに適切である親化合物の塩である。医薬的に許容され得る塩は、また、酸、他の塩、又は酸又は塩に変換されるプロドラッグの投与の結果として生体内で形成することができる塩を意味する。塩は、1つ以上の対応する対イオンに関連した化合物の1つ以上のイオンの形、例えば、共役酸又は共役塩基を含む。塩は、1つ以上の脱プロトン化酸性基(例えばカルボン酸)、1つ以上のプロトン化塩基性基(例えばアミン)、又はこれらの双方(例えば双性イオン)から形成することができ或いはそれを組み込むことができる。
プロドラッグは、投与後に治療的に活性な化合物に変換される化合物である。例えば、変換は、エステル基又はいくつかの他の生物学的に不安定な基の加水分解によって生じることができる。プロドラッグの調製は、当該技術において周知である。例えば、Richard B. Silverman, Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, 2d Ed., Elsevier Academic Press: Amsterdam, 2004, pp. 496-557の一つの章である“Prodrugs and Drug Delivery Systems”には、この対象について更に詳細が示されている。
別の固体形態は、本明細書に記載される手順を実施することから得ることができる異なる固体形態である。例えば、別の固体形態は、多形、異なる種類のアモルファス固体形、ガラス等であり得る。
非共有結合複合体は、化合物と追加の化学種の間に共有結合相互作用を必要としない化合物と1つ以上の追加の化学種の間に形成することができる複合体である。これらは、化合物と追加の化学種の間に特定の比があってもなくてもよい。例としては、溶媒和物、水和物、電荷移動複合物等が含まれる。
ヒドロカルビルは、炭素と水素からなり、ここで、各炭素は4つの共有結合を有し、各水素は炭素原子への単結合を有する。“ヒドロカルビル断片”は、“ヒドロカルビル”と同じ意味を有するが、単に計数のために便宜上用いられるものである。例えば、1つ以上のヒドロカルビル断片は、1つ、2つ又はそれ以上の異なった部分を意味し、各々がヒドロカルビルからなり、他の部分によって中断されていてもよい。例えば、2つの異なったヒドロカルビル断片に官能基が結合されていてもよい。
ヒドロカルビルとしては、水素と炭素だけを含有するアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、及びこれらの組み合わせが挙げられる。ヒドロカルビルは、更に置換され得る、直鎖、分枝鎖、環状(芳香族又は非芳香族)、又はこれらの組み合わせであってもよい。
アルキルは、二重結合のないヒドロカルビルである。例としては、メチル、エチル、プロピル異性体、ブチル異性体、ペンチル異性体、ヘキシル異性体、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。
アルケニルは、1つ以上の二重結合を有するヒドロカルビルである。例としては、エテニル、プロペニル、ブテニル異性体、ペンテニル異性体、ヘキセニル異性体、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等が挙げられる。
アルキニルは、1つ以上の三重結合を有するヒドロカルビルである。例としては、エチニル、プロピニル、ブチニル異性体、ペンチニル異性体、ヘキシニル異性体、シクロペンチニル、シクロヘキシニル等が挙げられる。
アリールは、置換された又は置換されていない芳香環又は芳香環系である。これは、炭化水素-アリール又はヘテロアリールであり得る。炭化水素-アリールの例としては、置換された及び置換されていないフェニル、ナフチル、及びビフェニルが挙げられる。このようなアリール基は、任意の位置で分子内の他の部分に結合され得る。
各水素原子は、炭素(C)、窒素(N)、酸素(O)、又は硫黄(S)への1つの共有結合を有する。
ハロ又はハロ原子は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)、及びヨウ素(I)である。各ハロ原子は、炭素原子への単結合を形成する。ハロヒドロカルビルは、置換基として1つ以上のF、Cl、Br、又はIを有するヒドロカルビルである。
ヘテロヒドロカルビルは、酸素原子(O)、硫黄原子(S)、窒素原子(N)、リン原子(P)、及びハロ原子が挙げられるがこれらに限定されない、少なくとも1つの非炭素原子が骨格に存在する上で定義されたヒドロカルビルを意味する。ヘテロヒドロカルビルは、更に置換されていてもよい、直鎖、分枝鎖、環状(芳香族又は非芳香族)、又はこれらの組み合わせであってもよい。
ヘテロヒドロカルビルの例としては、以下の基が挙げられる: -R10-G1-R11、-R10-Hl、-G1-R10、-G1-R10-Hl、G1-R10-G2、及びG1-R10-G2-R11、ここで、R10及びR11は、独立してヒドロカルビル又は水素であり(但し、水素は1つのC、N、O又はSの原子にだけ結合されている)、G1及びG2は、独立して官能基であり、Hlは、ハロである。
ヘテロヒドロカルビルの追加の例を以下に示し、ここで、R10、R11、R12、及びR13は、独立してヒドロカルビル又は水素である。他の可能性も存在するが、ここでは示されていない。
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
ヘテロアリールは、ヘテロヒドロカルビルの1つのタイプであり、N、O、S、P、及びこれらの組み合わせより選ばれる少なくとも1つのヘテロ原子を含有する芳香環又は芳香環系を意味する。ヘテロアリールの例としては、更に置換され得る、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンゾイソキサゾール、ベンゾチアゾール、イソベンゾフラン、イソインドール、テトラリン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、チオクロメン、インダン、インデン、クマリン、クマリノン等が挙げられるがこれらに限定されない。このようなヘテロアリール基は、任意の位置で分子の中の他の部分に結合され得る。
“置換された”又は“置換基”は、水素、1つ以上のヒドロカルビル断片、1つ以上のヘテロヒドロカルビル断片、1つ以上のハロ原子、1つ以上の官能基、又はこれらの組み合わせである。2つ以上の置換基は、それ自体追加の環又は環系を形成することができる。
官能基は、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、オキソ、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスフィネート、及び以下に示される部分の1つを含む。
Figure 0005432246
Figure 0005432246
官能基が非対称である場合には、可能な方法で配向することができる。例えば、エステル官能基は、以下の構造の双方を示すことを意図する。
Figure 0005432246
置換基において、1つ以上のヒドロカルビル断片、1つ以上のヘテロヒドロカルビル断片、及び/又は1つ以上の官能基が1つ以上の環又は環系に組み込まれてもよい。
官能基についての破線は、官能基についての窒素原子が他の炭素原子、水素原子と追加の結合を形成してもよく、或いは示された結合の1つと二重結合を形成してもよいので、アンモニウムタイプ又は四級アンモニウムタイプの官能基が形成されることを示す。従って、破線の官能基は、実際は個々の官能基の一群を表す。例えば、官能基:
Figure 0005432246
は、以下の可能な構造を表す:
Figure 0005432246
同様に、官能基:
Figure 0005432246
は、以下の可能な構造を表す:
Figure 0005432246
一実施態様において、本発明の化合物は、その別の固体形態、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、水和物又は溶媒和物が含まれる、下記構造式で表される
Figure 0005432246
及び
Figure 0005432246
(式中、mは、0又は1の整数であり; nは、0、1、2、又は3の整数であり;
Z及びXは、各々独立して、酸素、硫黄及びアミン部分NRNの群より選ばれ;
Bは、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、シアノからなる群より選ばれるか或いはX-Bが一緒になって複素環環又は複素環系であり;
R及びR3は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ;
R1は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルボキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ;
R2は、各々独立して、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキソ、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ; RNは、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれる)。
他の実施態様においては、本発明の化合物は、その別の固体形態、互変異性体、立体異性体、エナンチオマー、ジアステレオマー、プロドラッグ、医薬的に許容され得る塩、水和物又は溶媒和物が含まれる、下記構造式で表される
Figure 0005432246
(式中、nは、0、1、2、又は3であり;
Zは、O、S、又はNRNであり;
Xは、O、S、又はNRNであり;
Bは、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、シアノからなる群より選ばれるか或いはX-Bが一緒になって複素環であり;
R及びR3は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ;
R1は、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノカルキシル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ;
R2は、各々独立して、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、オキソ、オキシカルボニル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ;
RNは、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれる)。
更に他の実施態様において、化合物は、下記構造式で表される
Figure 0005432246
(式中、oは、0、1、2、又は3の整数であり;
Zは、O又はSであり;
RAは、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ;
R及びR3は、各々独立して、水素及び式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基からなる群より選ばれ;
RNは、各々独立して、水素及びC1-12ヒドロカルビルからなる群より選ばれ;
Bは、水素、式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基からなる群より選ばれ、ここで、XがNRNである場合には、X-Bは複素環/複素環系である)。
式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3は、炭素原子0-12個、水素原子0-30個、窒素原子0-3個、酸素原子0-5個、リン原子0-2個、硫黄原子0-3個、フッ素原子0-6個、塩素原子0-3個、臭素原子0-3個、及びヨウ素原子0-3個を有する構造を表す。
更に他の実施態様において、RAは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、又はホスフィネートである。
他の実施態様において、Xは、Oである。
他の実施態様において、Zは、Oである。
他の実施態様において、Zは、Sである。
他の実施態様において、Bは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであるか、或いはX-Bがモルホリノである。C1-6は、1から6まで(1-6)の炭素原子を有することを意味する。C1-6ハロアルキルは、置換基としてF、Cl、Br又はIの少なくとも1つのハロ原子を有するC1-6アルキルである。ハロアルキルの例としては、-CH2F、-CH2CHF2、-C3H6F、-C4H8F、-C5H10F、-C6H12F、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、-CH2CH2Cl、-C3H6Cl、-C4H8Cl、-C5H10Cl、-C6H12Cl、クロロシクロプロピル、クロロシクロブチル、クロロシクロペンチル、クロロシクロヘキシル、-CH2CH2Br、-C3H6Br、-C4H8Br、-C5H10Br、-C6H12Br、ブロモシクロプロピル、ブロモシクロブチル、ブロモシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、-CH2CH2I、-C3H6I、-C4H8I、-C5H10I、-C6H12I、ヨードシクロプロピル、ヨードシクロブチル、ヨードシクロペンチル、及びヨードシクロヘキシルが挙げられる。モルホリノは、以下の基である:
Figure 0005432246
他の実施態様において、RAは、水素、C1-12アルキル、C1-12アルケニル、C1-12アルキニル、ハロ、C1-12ハロヒドロカルビル、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12環状ヒドロカルビル、又はヘテロアリールである。C1-12は、炭素原子1-12個を有することを意味する。
更に他の実施態様において、Xは、NRNである。
他の実施態様において、化合物は、下記構造式で表され得る:
Figure 0005432246
(式中、RAは、各々独立して、水素、C1-12アルキル、C1-12アルケニル、C1-12アルキニル、ハロ、C1-12ハロヒドロカルビル、C1-12ヒドロキシアルキル、C3-12環状ヒドロカルビル、又はヘテロアリールである。
他の実施態様において、RNは、水素、メチル、エチル、プロピル、又はイソプロピルである。
一実施態様において、RNは、水素、C1-6アルキル又はフェニルである。
他の実施態様においては、Bは、上記の通り、ヒドロカルビルである。
更に他の実施態様において、Bは、置換された又は置換されていない炭化水素-アリール又はヘテロヒドロカルビルである。ヘテロアリールの例としては、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、トリアジン、フラン、ピロール、チオフェン、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、チアジアゾール、ナフタレン、キノリン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、イソキノリン、ベンゾフラン、インドール、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、インダゾール、ベンゾキサゾール、ベンズイソオキサゾール、ベンゾチアゾール、イソベンゾフラン、イソインドール、テトラリン、クロマン、イソクロマン、チオクロマン、クロメン、イソクロメン、チオクロメン、インダン、インデン、クマリン、クマリノン等が挙げられる。
アリール又はヘテロアリールが置換される場合には、置換基は上で定義されたものと同様である。例としては、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、ホスフィネート等を含む。
Bは、また、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていない炭化水素-アリール、又は置換された又は置換されていないヘテロアリールの1つ以上の組み合わせであってもよい。例えば、Bは、以下に示される構造の1つを有し得る:
Figure 0005432246
以下の構造式の化合物もまた、企図される:
Figure 0005432246
Figure 0005432246
及び
Figure 0005432246
(式中、oは、0、1、2、又は3の整数であり; Zは、O又はSであり;
RAは、各々独立して、水素、ヒドロカルビル、ヘテロヒドロカルビル、置換された又は置換されていないアリール、ハロ、ハロヒドロカルビル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、カルボニルアルキル、ホルミル、オキシカルボニル、アミノカルボニル、アルキルカルボキシル、アルキルアミド、アミノ、アルキルアミノ、及びシアノからなる群より選ばれ;
R及びR3は、各々独立して、水素及び式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基からなる群より選ばれ;
RNは、各々独立して、水素及びC1-12ヒドロカルビルからなる群より選ばれ;
Bは、水素、式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3を有する置換基からなる群より選ばれ、ここで、XがNRNである場合には、X-Bは複素環環/複素環系である)。
式C0-12H0-30N0-3O0-5P0-2S0-3F0-6Cl0-3Br0-3I0-3は、炭素原子0-12個、水素原子0-30個、窒素原子0-3個、酸素原子0-5個、リン原子0-2個、硫黄原子0-3個、フッ素原子0-6個、塩素原子0-3個、臭素原子0-3個、及びヨウ素原子0-3個を有する構造を表す。
更に他の実施態様において、RAは、各々独立して、水素、アルキル、アリール、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシル、アルコキシル、ヒドロキシアルキル、アルキルカルボニル、ホルミル、カルボキシル、アルキルカルボキシレート、アルキルアミド、アミノカルボニル、アミノ、シアノ、ジアゾ、ニトロ、チオ、スルホキシル、スルホニル、ホスフェート、又はホスフィネートである。
他の実施態様において、Xは、Oである。
他の実施態様において、Zは、Oである。
他の実施態様において、Zは、Sである。
他の実施態様において、Bは、C1-6アルキル、C1-6アルケニル、C1-6アルキニル、C1-6ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、フェニル、ベンジル、フリルメチルであるか、或いはX-Bがモルホリノである。C1-6は、1から6まで(1-6)炭素原子を有することを意味する。C1-6ハロアルキルは、置換基としてF、Cl、Br、又はIの少なくとも1つのハロ原子を有するC1-6アルキルである。ハロアルキルの例としては、-CH2F、-CH2CHF2、-C3H6F、-C4H8F、-C5H10F、-C6H12F、フルオロシクロプロピル、フルオロシクロブチル、フルオロシクロペンチル、フルオロシクロヘキシル、-CH2CH2Cl、-C3H6Cl、-C4H8Cl、-C5H10Cl、-C6H12Cl、クロロシクロプロピル、クロロシクロブチル、クロロシクロペンチル、クロロシクロヘキシル、-CH2CH2Br、-C3H6Br、-C4H8Br、-C5H10Br、-C6H12Br、ブロモシクロプロピル、ブロモシクロブチル、ブロモシクロペンチル、ブロモシクロヘキシル、-CH2CH2I、-C3H6I、-C4H8I、-C5H10I、-C6H12I、ヨードシクロプロピル、ヨードシクロブチル、ヨードシクロペンチル、ヨードシクロヘキシルが挙げられる。
本発明の個々の化合物としては以下の化合物が挙げられる:
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
及び
Figure 0005432246
本発明の化合物は、すでに知られる技術である少なくとも1つの他の治療剤と組み合わせることができる。本発明の化合物及び1つ又は複数のその他の治療剤は、相加的に、又はより好ましくは相乗的に作用することができる。
本発明は、以下の実施例によって更に定義され、製造スキーム及び本発明の化合物を得る方法、これらの化合物の生物活性を試験するための分析が記載される。製造スキーム及び分析双方に対する多くの変更が、本発明の範囲から逸脱することなく実施され得ることは、当業者に明らかである。
有機合成:
反応スキームA、B、C、D及びEは、本発明の化合物を得るための調製法の例である。反応スキーム A
Figure 0005432246
反応スキーム B
Figure 0005432246
反応スキーム C
Figure 0005432246
反応スキーム D
Figure 0005432246
反応スキーム E
Figure 0005432246
実施例 A
方法 A1:メチル 1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート (272)の調製
Figure 0005432246
アセトニトリル(8 mL)中の4-ニトロアニリン(中間体 1)(1.8 g, 10ミリモル)の溶液に1当量のトリフルオロ酢酸(1.14 g、10mmol)を添加した。この懸濁液にアルゴン下にスチレン(中間体 2)(5.74 mL、50ミリモル)及び37% ホルムアルデヒド溶液(4.06 mL、50ミリモル)の不均一混合物を撹拌しながら添加し、黄色沈殿を得た。この沈殿が室温で30分撹拌した後再溶解しなかったので、この混合物をアルゴン下に更に30分間加熱還流し、その間に沈殿が再溶解した。この反応混合液を室温に冷却した。この沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄して、黄色固形物、9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン(中間体 3)(1.53 g、41 %)を得た。
MeOH (100 mL)中の9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン(中間体 3)(1.2 g、7.06ミリモル)の溶液を、H2 バルーン下に10% Pd/C (120 mg)を室温で12時間作用させることにより水素添加反応に供した。この混合液をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去して、1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン(中間体 4)を固形物(1.08 g、98%)として得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン(中間体 4)(207 mg、0.608ミリモル)の溶液に3当量のトリエチルアミン(0.252 mL、1.8ミリモル)、次にメチルクロロホーメート(0.071 mL、0.91ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次にこの反応混合液を室温で一晩撹拌した。この混合液を水(30 mL)で急冷した。残留物を典型的な水性処理で分離し、10〜15 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、メチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート (272)(181 mg 75%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 3 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 10 H).
方法 A2:メチル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート (829)、及びメチル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート (353)の調製
Figure 0005432246
アセトニトリル(30 mL)中の4-ニトロアニリン(1) (4.1 g、30ミリモル)の溶液に1当量のトリフルオロ酢酸(2.3 mL、30ミリモル)を添加した。この懸濁液にスチレン(2)(19.4 mL、150ミリモル)と37% ホルムアルデヒド溶液(12.2 mL、150ミリモル)の不均一混合物をアルゴン下に撹拌しながら添加して、黄色の沈殿を得た。この沈殿は、室温で30分撹拌した後に再溶解しなかったので、この混合物を更にアルゴン下で30分間加熱還流し、この間に沈殿が再溶解した。この反応混合液を室温に冷却した。一般的な処理後に3つの中間体 3 (836 mg)、4 (2 g)、及び5 (4.2 g)の混合物を得、質量スペクトル及び1HNMRによって確認した(文献John M. Mellor; et al; Tetrahedron, 1995, 6115を参照のこと)。次にこれらの中間体を、アセトニトリル中でトリフルオロ酢酸と加熱還流することによって環化付加生成物に変換して、1,7-ジメチル-9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン(6)(7.036 g、59%)を固形物として得た。次にこの固体生成物(6)を、エーテルで洗浄することによってトランス異性体とシス異性体に分離し、トランス(7)(4.0 g)を得、ヘキサン:CH2Cl2で洗浄することによってシス(8)(2.8 g)を得た
THF (60 mL)中の(1S,7S)-1,7-ジメチル-9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン(7)(2 g、5ミリモル)の混合液を、H2バルーン下に10% Pd/C (200 mg)を室温で12時間作用することにより水素添加反応に供した。この混合物をセライトでろ過し、減圧下で溶媒を除去して、回収した出発物質(7)(390 mg)に基づき(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン(9)を固形物(1.5 g、100%)として得た。
(9)と同様の手順に従って(8)から(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン(10)を固形物(2.55 g、収率100%)を得た。
ジクロロメタン(15 mL)中の(1S,7S)-1,7-ジメチル-9-ニトロ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン(7)(115 mg、0.31ミリモル)の溶液に3当量のトリエチルアミン(0.129 mL、0.93ミリモル)、次にメチルクロロホーメート(0.031 mL、0.406ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次に反応混合液を室温で一晩撹拌した。この混合液を水(30 mL)で急冷した。残留物を典型的な水性処理で分離し、10〜15 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、メチル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート(829)(69 mg 52%)を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.72 (s, 6H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.17 - 2.30 (m, 2 H) 2.73 - 2.88 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 2 H) 3.56 (s, 3 H) 7.05 - 7.33 (m, 12 H) 8.02 (br. s., 1 H).
(829)と同様の手順に従って、(10)から(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート(353)(130g、収率62%)を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.74 (s, 6 H) 1.98 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.24 (m, 2 H) 2.78 - 2.92 (m, 2 H) 2.92 - 3.05 (m, 2 H) 3.55 (s, 3 H) 7.06 (s, 2 H) 7.12 - 7.34 (m, 10 H) 8.02 (br. s., 1 H).
反応スキームAに従い上記実施例Aに示した工程により以下の化合物を調製した。
エチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 273
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.11 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 4.04 (q, 2 H) 4.09 - 4.21 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.39 (m, 10 H)
イソブチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 274
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.94 (d, J=6.74 Hz, 6 H) 1.84 - 2.02 (m, 1 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 3.31-3.22 (m, 4 H) 4.19-4.14 (m, 2 H) 6.63 (br. s., 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 5 H) 7.25 - 7.37 (m, 5 H)
プロピル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 275
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=6.89 Hz, 3 H) 1.46 - 1.64 (m, 2 H) 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.03 - 3.19 (m, 4 H) 3.88 - 4.00 (m, 2 H) 4.09 - 4.23 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.37 (m, 10 H)
ブチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 276
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.87 (t, J=7.0 Hz, 3 H) 1.30 (br. s., 2 H) 1.42 - 1.56 (m, 2 H) 2.02 - 2.17 (m, 2 H) 2.19 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.17 (m, 4 H) 3.91 - 4.03 (m, 2 H) 4.10 - 4.22 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 10 H)
フェニル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 277
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.21 - 2.40 (m, 2 H) 3.04 - 3.20 (m, 4 H), 4.11 - 4.24 (m, 2 H) 6.71 (br. s., 2 H) 6.99 - 7.44 (m, 15 H)
ベンジル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 278
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 1.91 - 2.09 (m, 2 H) 2.10 - 2.29 (m, 2 H) 2.93 - 3.13 (m, 4 H) 4.01 - 4.15 (m, 2 H) 4.92 (s, 2 H) 6.56 (br. s., 2 H) 7.01 - 7.32 (m, 15 H)
プロピル1,7-ビス(3-フルオロオフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 094
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 0.89 (t, 7.0 Hz, H) 1.47 - 1.67 (m, 2 H) 1.99 - 2.14 (m, 2 H) 2.19 - 2.37 (m, 2 H) 3.08 (t, J=5.71 Hz, 4 H) 3.91 (t, J=6.74 Hz, 2 H) 4.17 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 6.67 (br. s., 2 H) 6.81 - 7.04 (m, 6 H) 7.22 - 7.38 (m, 2 H)
エチル1,7-ビス(3-フルオロオフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 093
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.15 (t, 7.0 Hz, H) 1.98 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.37 (m, 2 H) 2.96 - 3.18 (m, 4 H) 4.00 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 4.19 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 6.68 (br. s., 2 H) 6.77 - 7.01 (m, 6 H) 7.20 - 7.35 (m, 2 H)
ブチル1,7-ビス(3-フルオロオフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 202
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 0.86 (t, 7.0 Hz, 6 H) 1.20 - 1.39 (m, 2 H) 2.06 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 3.02 - 3.17 (m, 4 H) 3.94 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 4.22 (t, J=5.86 Hz, 2 H) 6.83 (br. s., 2 H) 6.88 - 7.09 (m, 6 H) 7.28 - 7.42 (m, 2 H)
メチル1,7-ビス(3-フルオロオフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 779
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.21 - 2.37 (m, 2 H) 3.09 (t, J=5.71 Hz, 4 H) 3.57 (s, 3 H) 4.18 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 6.67 (s, 2 H) 6.81 - 7.03 (m, 6 H) 7.25 - 7.38 (m, 2 H)
2-フルオロエチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 095
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δppm 1.99 - 2.16 (m, 2 H) 2.19 - 2.36 (m, 2 H) 3.00 - 3.16 (m, 4 H) 4.09 - 4.27 (m, 4 H) 4.29 - 4.36 (m, 1 H) 4.46 - 4.52 (m, 1 H) 6.66 (br. s., 2 H) 7.07 - 7.21 (m, 6 H) 7.21 - 7.33 (m, 4 H)
ブタ-3-エニル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 354
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δppm 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 2.18 - 2.41 (m, 4 H) 3.02 - 3.18 (m, 4 H) 3.89 - 4.01 (m, 2 H) 4.90 - 5.14 (m, 2 H) 5.69 - 5.88 (m, 1 H) 6.78 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.25 (m, 6 H) 7.23 - 7.38 (m, 4 H)
ブタ-2-イニル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 353
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.74 (s, 3 H) 2.06 - 2.13 (m, 2 H) 2.19 - 2.34 (m, 2 H) 3.02 - 3.20 (m, 4 H) 4.19 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.52 (q, J=2.54 Hz, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.12 - 7.24 (m, 6 H) 7.26 - 7.35 (m, 4 H)
プロパ-2-イニル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 352
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 2.05 - 2.15 (m, 2 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 2.90 (t, J=2.49 Hz, 1 H) 3.00 - 3.20 (m, 4 H) 4.19 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.59 (d, J=2.34 Hz, 2 H) 6.78 (s, 2 H) 7.11 - 7.24 (m, 6 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H)
4-クロロブチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 206
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.66 - 1.96 (m, 4 H) 2.06 - 2.11 (m, 2 H) 2.22 - 2.32 (m, 2 H) 3.04 - 3.17 (m, 4 H) 3.58 (t, J=6 Hz, 2H) 3.96 (t, J=6.3 Hz, 2H) 4.19 (t, J=6.3 Hz, 2 H) 6.77 (s, 2 H) 7.16 - 7.20 (m, 6 H) 7.22 - 7.33 (m, 4 H)
3-クロロプロピル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 205
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 1.91 - 2.14 (m, 4 H) 2.20 - 2.34 (m, 2 H) 3.02 - 3.15 (m, 4 H) 4.07 (t, J=6.01 Hz, 2 H) 4.11 - 4.21 (m, 2 H) 6.64 (br. s., 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 6 H) 7.23 - 7.31 (m, 4 H)
エチル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 941
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.16 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.74 (s, 6 H) 1.90 - 2.01 (m, 2 H) 2.16 - 2.32 (m, 2 H) 2.73 - 2.89 (m, 2 H) 2.90 - 3.03 (m, 2 H) 4.02 (q, J=7.13 Hz, 2 H) 7.06 - 7.32 (m, 12 H) 8.02 (br. s., 1 H)
プロピル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 942
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.46 - 1.65 (m, 2 H) 1.72 (s, 6 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.18 - 2.32 (m, 2 H) 2.70 - 2.88 (m, 2 H) 2.89 - 3.03 (m, 2 H) 3.94 (t, J=6.59 Hz, 2 H) 7.06 - 7.33 (m, 12 H) 8.02 (br. s., 1 H)
ブチル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 943
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.27 - 1.42 (m, 1 H) 1.45 - 1.61 (m, 1 H) 1.67 - 1.77 (s, 6 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 2.18 - 2.31 (m, 2 H) 2.72 - 2.89 (m, 4 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.93 - 4.05 (m, 2 H) 7.06 - 7.32 (m, 12 H) 8.01 (br. s., 1 H)
2-フルオロエチル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 944
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.19 - 2.32 (m, 2 H) 2.73 - 2.85 (m, 2 H) 2.88 - 3.04 (m, 2 H) 4.16 - 4.26 (m, 1 H) 4.25 - 4.36 (m, 1 H) 4.44 - 4.55 (m, 1 H) 4.60 - 4.68 (m, 1 H) 7.09 - 7.31 (m, 12 H) 8.20 (br. s., 1 H)
3-クロロプロピル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 945
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 1.89 - 2.03 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 2 H) 2.18 - 2.31 (m, 2 H) 2.75 - 2.88 (m, 2 H) 2.90 - 3.03 (m, 2 H) 3.58 - 3.70 (m, 2 H) 4.08 - 4.19 (m, 2 H) 7.03 - 7.32 (m, 12 H) 8.11 (br. s., 1 H)
エチル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 354
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.15 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.74 (s, 6 H) 1.97 - 2.11 (m, 2 H) 2.11 - 2.24 (m, 2 H) 2.73 - 2.91 (m, 2 H) 2.92 - 3.03 (m, 2 H) 3.94 - 4.08 (m, 2 H) 7.08 (br. s., 2 H) 7.12 - 7.35 (m, 10 H) 7.98 (br. s., 1 H)
プロピル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 355
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.87 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.46 - 1.62 (m, 2 H) 1.74 (s, 6 H) 1.98 - 2.09 (m, 2 H) 2.10 - 2.23 (m, 2 H) 2.82 - 2.91 (m, 2 H) 2.91 - 3.06 (m, 2 H) 3.87 - 3.98 (m, 2 H) 7.08 (s, 2 H) 7.14 - 7.35 (m, 10 H) 8.01 (br. s., 1 H)
ブチル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 356
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.88 (t, J=7.33 Hz, 3 H) 1.24 - 1.41 (m, 2 H) 1.47 - 1.60 (m, 2 H) 1.74 (s, 6 H) 1.97 - 2.11 (m, 2 H) 2.08 - 2.24 (m, 2 H) 2.78 - 2.90 (m, 2 H) 2.89 - 3.04 (m, 2 H) 3.91 - 4.01 (m, 2 H) 7.09 (br. s., 2 H) 7.13 - 7.34 (m, 10 H) 8.00 (br. s., 1 H)
3-クロロプロピル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 357
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.74 (s, 6 H) 1.97 - 2.09 (m, 2 H) 2.11 - 2.25 (m, 2 H) 2.79 - 2.93 (m, 4 H) 2.91 - 3.04 (m, 2 H) 3.56 - 3.72 (m, 2 H) 4.05 - 4.18 (m, 2 H) 7.07 (br. s., 2 H) 7.10 - 7.34 (m, 10 H) 8.08 (s, 1 H)
ブタ-3-エニル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 358
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.74 (s, 6 H) 1.93 - 2.12 (m, 2 H) 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.23 - 2.37 (m, 2 H) 2.81 - 2.90 (m, 2 H) 2.91 - 3.06 (m, 2 H) 4.02 (t, J=6.74 Hz, 2 H) 4.91 - 5.14 (m, 2 H) 5.68 - 5.87 (m, 1 H) 7.09 (br. s., 2 H) 7.12 - 7.35 (m, 10 H) 8.03 (br. s., 1 H)
メチル(1S,7S)-1,7-ビス(4-フルオロフェニル)-1,7-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 674
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 1.71 (s, 6H) 1.92 - 2.07 (m, 2H) 2.19 - 2.27 (m, 2H) 2.76 - 2.84 (m, 2H) 2.95 - 3.02 (m, 2H) 3.57 (s, 3H) 6.98 - 7.22 (m, 10H)
ブチル(1S,7S)-1,7-ビス(4-フルオロフェニル)-1,7-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバメート, 672
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 0.88 (t, J=7.5 Hz, 3 H) 1.51 - 1.56 (m, 2H) 1.33 - 1.38 (m, 2H) 1.73 (s, 6H) 1.92 - 2.06 (m, 2H) 2.21 - 2.27 (m, 2H) 2.81 - 2.84 (m, 2H) 2.94 - 3.27 (m, 2H) 3.97 - 4.43 (m, 2 H) 6.98 - 7.22 (m, 10H)
S-メチル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバモチオエート, 583
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 1.68 (s, 6H) 2.02 (s, 3H) 2.20 - 1.88 (m, 4H) 2.95 - 3.01 (m, 2H) 2.80 - 2.95 (m, 2H) 6.76 (s, 2H) 7.33 - 7.17 (m, 10H)
S-プロピル(1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバモチオエート, 585
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 0.91 (t, J=7.2 Hz, 3 H) , 0.97-1.1 (m, 2H) 1.49 - 1.51 (m, 4H) 1.74 (s, 6H) 1.92 - 1.96 (m, 2H) 2.18 - 2.23 (m, 2H) 2.73 - 2.84 (m, 4H) 2.95 - 3.05 (m, 2H) 7.05 (s, 2H) 7.15 - 7.36 (m, 8H)
S-メチル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバモチオエート, 582
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 1.73 (s, 6H) 2.20 (s, 3H) 1.98 - 2.07 (m, 2H) 2.14 - 2.17 (m, 2H) 2.80 - 2.88(m, 2H) 2.95 - 3.01 (m, 2H) 7.13 - 7.32 (m, 12H)
S-プロピル(1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバモチオエート, 584
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 1.40 (t, J =9Hz, 3H) 2.05 - 2.12 (m, 2H) 2.28 (s, 6H) 2.66 - 2.72 (m, 6H) 2.51 - 2.64 (m, 2H) 3.47 - 3.54 (m, 2H) 3.31 - 3.39 (m, 2H) 7.59-7.80 (m, 12H)
S-メチル(1S,7S)-1,7-ビス(4-フルオロフェニル)-1,7-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバモチオエート, 671
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 1.73 (s, 6H) 2.19 - 2.21 (m, 2H) 2.24-2.27 (m, 2H) 2.81 (s, 3H) 2.76 - 2.86 (m, 2H) 2.96 - 3.03 (m,2H) 6.93 - 7.22 (m, 10H)
S-プロピル(1S,7S)-1,7-ビス(4-フルオロフェニル)-1,7-ジメチル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イルカルバモチオエート, 673
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 0.92 (t, J=9 Hz, 3 H) 1.08 - 2.11 (m, 2 H) 1.50 - 1.60 (m, 4 H) 1.70 (s, 6 H) 1.90 - 1.98 (m, 1 H) 2.17 - 2.25 (m, 3 H) 2.73-2.78 (m, 1 H) 2.93 - 3.00 (m,1 H) 6.96 - 7.19 (m, 10 H)
実施例 B
方法 B1: 1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチルウレア(484)の調製
Figure 0005432246
ジクロロメタン(15 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン(中間体 4)(102 mg、0.30ミリモル)の溶液にエチルイソシアネート(0.026 mL、0.33ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次に反応混合液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、15〜20 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチルウレア(484)(120 mg 97%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.91 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 2.21 - 2.39 (m, 2 H) 2.96 - 3.28 (m, 6 H) 4.07 - 4.19 (m, 2 H) 4.35 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.06 - 7.36 (m, 10 H)
方法 B2: 1-((1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチルウレア, 249の調製:
Figure 0005432246
ジクロロメタン(15 mL)中の(1S,7S)-1,7-ジメチル-9-アミノ-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン(9)(110 mg、0.30ミリモル)の溶液にエチルイソシアネート(0.026 mL、0.328ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次に反応混合液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、15〜20 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLCで精製して1-((1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチルウレア(249)(96 mg 73%)を得た。1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.00 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.71 (s, 6H) 1.91 - 2.02 (m, 2 H) 2.15 - 2.31 (m, 2 H) 2.75 - 2.87 (m, 2 H) 2.90 - 3.03 (m, 2 H) 3.03 - 3.16 (m, 2 H) 6.98 (s, 2H) 7.09 - 7.31 (m, 10 H)
反応スキームBに従い上記実施例Bに示した工程により以下の化合物を調製した。
1-ブチル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)ウレア, 485
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=7 Hz, 3 H) 1.04 - 1.38 (m, 4 H) 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.19 - 2.38 (m, 2 H) 2.89 - 3.29 (m, 6 H) 4.14 (t, J=6.15 Hz, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.61 (s, 1 H) 6.43 (s, 2 H) 7.05 - 7.38 (m, 10 H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ペンチルウレア, 486
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.84 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.03 - 1.33 (m, 6 H) 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 2 H) 2.90 - 3.28 (m, 6 H) 4.07 - 4.20 (m, 2 H) 4.38 (br. s., 1 H) 5.58 (s, 1 H) 6.43 (s, 5 H) 7.07 - 7.39 (m, 10 H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ヘキシルウレア, 487
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 0.86 (t, J=7.1 Hz3 H) 1.06 - 1.33 (m, 8 H) 2.00 - 2.20 (m, 2 H) 2.21 - 2.40 (m, 2 H) 2.93 - 3.29 (m, 6 H) 4.02 - 4.17 (m, 2 H) 4.29 - 4.45 (m, 1 H) 5.57 (br. s., 1 H) 6.43 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.40 (m, 10 H)
1-(2-クロロエチル)-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)ウレア, 769
1H NMR (300 MHz, CD3OD)δ ppm 1.99 - 2.15 (m, 2 H) 2.19 - 2.35 (m, 2 H) 3.04 - 3.15 (m, 4 H), 3.49 (m, 2 H) 3.41 - 3.50 (m, 2 H) 4.11 - 4.22 (m, 2 H) 6.55 (s, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.21 - 7.32 (m, 5 H)
1-アリル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)ウレア, 773
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.00 - 2.14 (m, 2 H) 2.20 - 2.36 (m, 2 H) 3.04 - 3.16 (m, 4 H) 3.58 - 3.69 (m, 2 H) 4.11 - 4.23 (m, 2 H) 4.94 - 5.13 (m, 1 H) 5.73 (m, 1 H) 6.56 (s, 2 H) 7.09 - 7.21 (m, 5 H) 7.23 - 7.31 (m, 5 H)
1-tert-ブチル-3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)ウレア, 148
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δ ppm 7.12 - 7.33 (m, 10H) 6.41 (s, 2H) 4.14 (t, J=6 Hz, 2H) 3.14 - 3.19 (m, 4H) 2.25 - 2.30 (m, 2H) 2.10 - 2.17 (m, 2H) 2.25 - 2.33 (m, 2H)
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-(フラン-3-イルメチル)ウレア, 258
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 7.12 - 7.33 (m, 11H) 6.56 (s, 2H), 6.25 - 6.27 (m, 1H) 6.08 - 6.10 (m, 1H) 4.19 (s, 2H) 4.16 (t, J=6 Hz, 2H) 3.07 - 3.12 (m, 4H) 2.01 - 2.11 (m, 2H) 2.27 - 2.29 (m, 2H)
1-((1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルウレア, 250
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.83 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 1.33 - 1.47 (m, 2 H) 1.72 (s, 6H) 1.88 - 2.02 (m, 2 H) 2.17 - 2.30 (m, 2 H) 2.77 - 2.88 (m, 2 H) 2.90 - 3.10 (m, 4 H) 6.98 (s, 2 H) 7.10 - 7.30 (m, 10 H)
1-((1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ブチルウレア, 251
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.86 (t, J=6.8 Hz, 3 H) 1.20 - 1.45 (m, 4 H) 1.70 (s, 6H) 1.90 - 2.02 (m, 2 H) 2.15 - 2.30 (m, 2 H) 2.79 - 2.88 (m, 2 H) 2.90 - 3.02 (m, 2 H) 3.02 - 3.15 (m, 2 H) 6.98 (s, 2 H) 7.09 - 7.33 (m, 10 H)
1-アリル-3-((1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)ウレア, 252
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.73 (s, 6 H) 1.87 - 2.02 (m, 2 H) 2.16 - 2.30 (m, 2 H) 2.74 - 2.87 (m, 2 H) 2.89 - 3.01 (m, 2 H) 3.67 - 3.78 (m, 2 H) 4.91 - 5.16 (m, 2 H) 5.73 - 5.90 (m, 1 H) 7.00 (s, 2 H) 7.06 - 7.35 (m, 10 H)
1-t-ブチル-3-((1S,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)ウレア, 581
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 0.71 (s, 9H) 1.20 (s, 6H) 1.97-2.02 (m, 2H) 2.07 - 2.16 (m, 2H) 2.74 - 2.80 (m, 2H) 2.93 - 2.97 (m, 2H) 6.79 (s, 2H) 7.36 - 7.17 (m, 10H)
1-((1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-エチルウレア, 463
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.00 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.73 (s, 6 H) 1.94 - 2.03 (m, 2 H) 2.10 - 2.25 (m, 2 H) 2.79 - 2.90 (m, 2 H) 2.92 - 3.04 (m, 2 H) 3.10 (t, J=6.45 Hz, 2 H) 5.29 (br. s., 1 H) 6.93 (s, 2 H) 7.07 - 7.34 (m, 10 H)
1-((1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルウレア, 464
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.82 (t, J=7.00 Hz, 3 H) 1.31 - 1.48 (m, 2 H) 1.75 (s, 6 H) 1.95 - 2.03 (m, 2 H) 2.10 - 2.24 (m, 2 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 2.92 - 3.07 (m, 2 H) 5.33 - 5.35 (m, 1 H) 6.95 (s, 2 H) 7.07 - 7.35 (m, 10 H)
1-((1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ブチルウレア, 465
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 1.19 - 1.44 (m, 4 H) 1.73 (s, 6 H) 1.94 - 2.05 (m, 2 H) 2.11 - 2.23 (m, 2 H) 2.77 - 2.92 (m, 4 H) 2.92 - 3.02 (m, 2 H) 3.02 - 3.12 (m, 2 H) 5.31 (br. s., 1 H) 7.09 - 7.34 (m, 10 H)
1-t-ブチル-3-((1R,7S)-1,7-ジメチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)ウレア, 580
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6): δ = 1.26 (s, 9H) 1.71 (s, 6H) 1.57 - 1.71 (m, 2H) 1.43 - 1.47 (m, 2H) 2.44 - 2.49 (m, 2H) 2.24 - 2.30 (m, 2H) 6.30 (s, 2H) 6.64 - 6.84 (m, 10H)
実施例 C
方法 C: 3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-1,1-ジメチルウレア(405)の調製
Figure 0005432246
ジクロロメタン(10 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン(中間体 4)(106 mg、0.31ミリモル)の溶液にトリエチルアミン(0.130 mL、0.933ミリモル)、次にジメチルカルバミン酸クロライド(0.043 mL、0.46ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次にこの反応混合液を室温で一晩撹拌した。この混合液を水(30 mL)で急冷した。残留物を典型的な水性処理で分離し、10〜15 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、3-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-1,1-ジメチルウレア(405)(63 mg 49%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.01 - 2.16 (m, 2 H) 2.20 - 2.37 (m, 2 H) 2.85 (s, 6 H) 3.00 - 3.15 (m, 4 H) 4.12 - 4.25 (m, 2 H) 5.78 (s, 1 H) 6.62 (s, 2 H) 7.10 - 7.22 (m, 5 H) 7.23 - 7.34 (m, 5 H)
反応スキーム Cに従い上記実施例 Cに示した工程により以下の化合物を調製した。
N-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)モルホリン-4-カルボキサミド, 983
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.03 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.38 (m, 2 H) 2.92 - 3.42 (m, 8 H) 3.53 - 3.65 (m, 4 H) 3.98 - 4.20 (m, 2 H) 6.52 - 6.72 (m, 2 H) 7.08 - 7.23 (m, 5 H) 7.24 - 7.37 (m, 5 H)
実施例 D
方法 D: 1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルチオウレア(255)の調製
Figure 0005432246
ジクロロメタン(15 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-アミン(中間体 4)(100 mg、0.294ミリモル)の溶液にプロピルイソチオシアネート(0.038 mL、0.323ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次にこの反応混合液を室温で一晩撹拌した。減圧下で溶媒を除去し、15〜20 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-プロピルチオウレア(255)(64 mg 49%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δppm 7.08 - 7.34 (m, 10H) 6.39 (s, 2H) 4.11 (t, J=6 Hz, 2H) 3.32 - 3.46 (m, 2H) 3.16 - 3.23 (m, 4H) 2.25 - 2.30 (m, 2H) 2.13 - 2.17 (m, 2H) 1.32 - 1.39 (m, 2H, 0.73 (t, J=6 Hz, 3H)
反応スキーム Dに従い上記実施例 Dに示した工程により以下の化合物を調製した。
1-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)-3-ヘキシルチオウレア, 256
1H NMR (300 MHz, CDCl3)δppm 7.07 - 7.34 (m, 10H) 6.39 (s, 2H) 4.11 (t, J=6 Hz, 2H), 3.46 - 3.49 (m, 2H) 3.15 - 3.25 (m, 4H) 2.25 - 2.32 (m, 2H) 2.11 - 2.18 (m, 2H) 1.17 - 1.31 (m, 8H) 0.87 (t, J=6Hz, 3H)
実施例 E
方法 E: N-ブチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド(481)の調製
Figure 0005432246
アセトニトリル(10 mL)中のエチル4-アミノベンゾエート(11)(2.47 g、15ミリモル)の溶液に1当量のトリフルオロ酢酸(1.71 g、15ミリモル)を添加した。この懸濁液にスチレン(12)(8.6 mL、75ミリモル)と37% ホルムアルデヒド溶液(6.09 mL、75ミリモル)の不均一混合物をアルゴン下に撹拌しながら添加して、黄色の沈殿を得た。沈殿が室温で30分撹拌した後に再溶解しなかったので、この混合物をアルゴン下に更に30分間加熱還流し、その間に沈殿が再溶解した。この反応混合液を室温に冷却した。残留物を典型的な水性処理で分離し、10〜15 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、エチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキシレート(13)(4.1 g 68%)を得た。
EtOH (40 mL)中のエチル1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキシレート(13)(4 g、10ミリモル)の溶液に2N NaOH (40 mL)を用いて鹸化反応に供した。残留物を典型的な水性処理で分離し、30〜40 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボン酸(14)(2 g 54%)を得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボン酸(14)(189 mg、0.512ミリモル)の溶液にブチルアミン(0.027 mL、0.512ミリモル)、EDCI (196 mg、1.02ミリモル)、次にDMAP (4-(ジメチルアミノ)ピリジン)(70 mg、1.02ミリモル)をアルゴン下に0℃添加した。次にこの反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水(30 mL)で急冷した。残留物を典型的な水性処理で分離し、25〜30 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、N-ブチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド(481)(113 mg 52%)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1H NMR (300 MHz, 溶媒) δ ppm 0.87 (t, J=6.0 Hz, 3 H) 1.17 - 1.38 (m, 2 H) 1.36 - 1.52 (m, 2 H) 2.03 - 2.17 (m, 2 H) 2.18 - 2.36 (m, 2 H) 3.06 - 3.37 (m, 6 H) 4.21 (t, J=5.27 Hz, 2 H) 5.61 - 5.75 (m, 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 4 H) 7.17 - 7.37 (m, 8 H).
反応スキーム Eに従い上記実施例 Eで示した工程により以下の化合物を調製した。
N-メチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド, 775
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.18 - 2.35 (m, 2 H) 2.79 (d, J=4.40 Hz, 3 H) 3.08 - 3.27 (m, 4 H) 4.15 - 4.25 (m, 2 H) 5.78 (bs, 1 H) 7.05 - 7.16 (m, 4 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.25 - 7.35 (m, 6 H)
1,7-ジフェニル-N-プロピル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド, 409
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.86 (t, J=7.47 Hz, 3 H) 1.41 - 1.54 (m, 2 H) 2.02 - 2.16 (m, 2 H) 2.15 - 2.34 (m, 2 H) 3.06 - 3.30 (m, 6 H) 4.20 (q, J=5.66 Hz, 2 H) 5.71 (br. s., 1 H) 7.03 - 7.16 (m, 4 H) 7.16 - 7.38 (m, 8 H)
N-ペンチル-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド, 482
1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 (t, J=6.89 Hz, 3 H) 1.16 - 1.34 (m, 4 H) 1.37 - 1.52 (m, 2 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 2.17 - 2.35 (m, 2 H) 3.07 - 3.35 (m, 6 H) 4.20 (q, J=5.96 Hz, 2 H) 5.69 (br. s., 1 H) 7.06 - 7.16 (m, 4 H) 7.17 - 7.39 (m, 8 H)
N-(2-ヒドロキシエチル)-1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド, 777
1H NMR (300 MHz, CD3OD) δ ppm 2.03 - 2.16 (m, 2 H) 2.18 - 2.33 (m, 2 H) 3.06 - 3.26 (m, 4 H) 3.31 - 3.39 (m, 2 H) 3.50 - 3.60 (m, 2 H) 4.25 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 7.06 - 7.36 (m, 21 H)
N-エチル-1,7-ビス(3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド, 611
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 1.03 (t, J=7.18 Hz, 3 H) 2.06 - 2.17 (m, 2 H) 2.20 - 2.35 (m, 2 H) 3.05 - 3.34 (m, 6 H) 4.29 (t, J=5.13 Hz, 2 H) 6.84 - 6.92 (m, 2 H) 6.92 - 7.05 (m, 4 H) 7.27 - 7.41 (m, 4 H)
N-ブチル-1,7-ビス(3-フルオロフェニル)-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-カルボキサミド, 593
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.87 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 1.30 - 1.37 (m, 2 H) 1.44 - 1.51 (m, 2 H) 2.09 - 2.17 (m, 2 H) 2.18 - 2.35 (m, 2 H) 3.20 - 3.27 (m, 6 H) 4.25-4.29 (m, 2 H) 6.97 - 7.02 (m, 4 H) 7.30 - 7.38 (m, 6 H).
実施例 F
方法 F: N-エチル-2-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)アセトアミド(371)の調製
Figure 0005432246
アセトニトリル(10 mL)中の2-(4-アミノフェニル)酢酸(15)(3.0 g、19.84ミリモル)の溶液に1当量のトリフルオロ酢酸(1.53 ml、19.84ミリモル)を添加した。この懸濁液にスチレン(12)(11.3 mL、99.2ミリモル)と37% ホルムアルデヒド溶液(9.0 mL、99.2ミリモル)の不均一混合物をアルゴン下で撹拌しながら添加して、黄色の沈殿を得た。沈殿が室温で30分撹拌した後に再溶解しなかったので、この混合物をアルゴン下で更に30分間加熱還流し、その間に沈殿が再溶解した。この反応混合液を室温に冷却した。残留物を典型的な水性処理で分離し、10〜30 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、2-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)酢酸(16)(1.9 g、48%)を得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の2-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)酢酸(16)(85 mg、0.229ミリモル)の溶液にエチルアミン(0.015 mL、0.229ミリモル)、EDCI (103 mg、0.538ミリモル)、次にHOBt (72 mg、0.538ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次にこの反応混合液を室温で一晩撹拌した。この反応液を水(30 mL)で急冷した。残留物を典型的な水性処理で分離し、5 % MeOH:CH2Cl2によるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、N-エチル-2-(1,7-ジフェニル-1,2,3,5,6,7-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-ij]キノリン-9-イル)アセトアミド(371)(27 mg、29%)を得た。
1H NMR (300 MHz, アセトン-d6) δ ppm 0.87 (t, J=6.9 Hz, 3 H) 2.01-2.11 (m, 2H), 2.21 - 2.27 (m, 2 H) 3.0-3.6 (m, 8H), 3.20 - 3.27 (m, 6 H) 4.25-4.29 (m, 2 H) 6.97 - 7.02 (m, 4 H) 7.30 - 7.38 (m, 6 H).
実施例 G
方法 G: メチル(4R,10R)-4,10-ジフェニル-4,5,6,8,9,10-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-de][1,5]ナフチリジン-2
イルカルバメート (179)の手順
Figure 0005432246
アセトニトリル(12 mL)中のN-(5-アミノピリジン-2-イル)アセトアミド(中間体 1)(2.4 g、15.8ミリモル)の溶液に1当量のトリフルオロ酢酸(1.2 mL、15.8ミリモル)を添加した。この懸濁液にスチレン(中間体 2)(7.2 mL、63.2ミリモル)と37% ホルムアルデヒド溶液(5.2 mL、63.2ミリモル)の不均一混合物をアルゴン下で撹拌しながら添加し、黄色の沈殿を得た。沈殿が室温で30分撹拌した後に再溶解しなかったので、この混合物をアルゴン下で更に30分間加熱還流し、この間に沈殿が再溶解した。この反応混合液を室温に冷却した。沈殿をろ過し、アセトニトリルで洗浄して、黄色の固形物、n-((4R,10R)-4,10-ジフェニル-4,5,6,8,9,10-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-de][1,5]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド(中間体 3)(2.78 g)を得た。
EtOH (12 mL)中のn-((4R,10R)-4,10-ジフェニル-4,5,6,8,9,10-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-de][1,5]ナフチリジン-2-イル)アセトアミド(中間体 3)(0.550 g、1.43ミリモル)の混合液に濃HCl (1.2 mL)を添加した。この混合液を90oCで2時間撹拌した。この混合液を濃縮し、NaOH水溶液で中和し、CH2Cl2で抽出し、乾燥(MgSO4)し、ろ過し、濃縮して、(4R,10R)-4,10-ジフェニル-4,5,6,8,9,10-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-de][1,5]ナフチリジン-2-アミン(中間体 4)を固形物(0.380 g)として得た。
ジクロロメタン(10 mL)中の(4R,10R)-4,10-ジフェニル-4,5,6,8,9,10-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-de][1,5]ナフチリジン-2-アミン(中間体 4)(110 mg、0.322ミリモル)の溶液に2当量のトリエチルアミン(0.090 mL、0.644ミリモル)、次にメチルクロロホーメート (0.037 mL、0.483ミリモル)をアルゴン下に0℃で添加した。次にこの反応混合液を室温で一晩撹拌した。この混合液を水(30 mL)で急冷した。残留物を典型的な水性処理で分離し、10〜15 % EtOAc:ヘキサンによるシリカゲルカラムを用いたMPLC (中圧液体クロマトグラフィー)で精製して、メチル(4R,10R)-4,10-ジフェニル-4,5,6,8,9,10-ヘキサヒドロピリド[3,2,1-de][1,5]ナフチリジン-2-イルカルバメート(179)(20 mg)を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 2.00 - 2.18 (m, 2 H) 2.22 - 2.39 (m, 2 H) 3.03 - 3.22 (m, 4 H) 3.50 - 3.64 (m, 3 H) 3.54 - 3.65 (m, 3 H) 4.05 - 4.23 (m, 2 H) 6.61 (br. s., 2 H) 7.08 - 7.38 (m, 10 H)
生物学的データ:
2007年10月4日公開の米国特許出願公開第20070232682号の段落[0067]に記載された方法を用いて、本発明の化合物について、これらの性能がヒトS1P3受容体を安定に発現するT24細胞におけるヒトS1P3受容体の活性化を活性化するか又は阻止する能力を評価する。この明細書の記載は、本願明細書に全体で含まれるものとする。使用する一日前に1万個細胞/ウェルを384-ウェルポリ-D-リジン被覆プレートに塗布する。S1P3受容体発現細胞系の増殖培地は、10%木炭処理ウシ胎児血清(FBS)、1%抗生物質-抗真菌剤及び400μg/mlゲネチシンで補足したマッコイ5A培地である。実験の日に、20mM HEPES (HBSS/Hepes緩衝液)で補足したハンクス液で細胞を2回洗浄する。次に、細胞に1.25mMプロベネシドを有するHBSS/Hepes緩衝液で希釈した2μM Fluo-4で色素を充填し、37oCで40分間インキューベートする。プレートをFLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー、分子デバイス)内に配置する前に細胞プレートを4回洗浄することによって細胞外色素を除去する。リガンドをHBSS/Hepes緩衝液で希釈し、384-ウェルマイクロプレート中で調製する。正の対照、スフィンゴシン-1-ホスフェート(S1P)を、4mg/mlの脂肪酸を含まないウシ血清アルブミンを有するHBSS/Hepes緩衝液で希釈する。FLIPRは、12.5μlをリガンドマイクロプレートから細胞プレートに移し、蛍光測定を75秒間かけ、毎秒読み取り、次に、2.5分間かけ、10秒毎に読み取る。化合物を、0.61nM〜10,000nMの濃度範囲にわたって試験する。カルシウムイオン(Ca+2)応答のデータを、任意の蛍光単位で得、Ca+2濃度に翻訳しない。レーベンバーグ・マルカートアルゴリズムを用いた線形回帰分析によってIC50値(nM)を求める。
表1は、本発明の化合物の一部の試験結果である。
表1 生物学的データ:ヒトS1P3受容体に対する化合物の活性効力nM、(IC50)、阻害%:
Figure 0005432246
Figure 0005432246
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Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
表 2: 本発明の追加の化合物:
Figure 0005432246
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Figure 0005432246
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Figure 0005432246
Figure 0005432246
Figure 0005432246
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Figure 0005432246
Figure 0005432246

Claims (15)

  1. 下記構造式で表される化合物、又はそのエナンチオマー、又は異性体、又は医薬的に許容され得る塩:
    Figure 0005432246
     (式中、
    YはC又はNであり；
    Xは、O、S、又はNRNであり;
    R N は、水素又はC 1-6 アルキルからなる群より選ばれ;
    Bは、C 1-6 アルキル、C 1-6 アルケニル、又はF、Cl、Br又はIの少なくとも1つのハロゲン原子を置換基として有するC 1-6 アルキルであり;
    R3は、水素又はC 1-6 アルキルであり;
    R 1 は、各々独立して、水素、又はC 1-6 アルキルであり;
    R2は、各々独立して、置換された又は置換されていないフェニルである)。
  2. R 2 が、フェニル、4-クロロフェニル、3-トリフルオロメチルフェニル、3-フルオロフェニル、4-トリフルオロメチルフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロフェニルおよび３-メチルフェニルからなる群より選択される、請求項１記載の化合物。
  3. 下記構造式で表される、請求項１に記載の化合物:
    Figure 0005432246
     (式中、X、B、Y、R 1 、R 2 およびR 3 は請求項１において定義したとおりである)。
  4. （+）-エナンチオマーである、請求項１に記載の化合物。
  5. 下記化合物からなる群より選ばれる請求項１に記載の化合物:
    Figure 0005432246
  6. 下記化合物からなる群より選ばれる、請求項１に記載の化合物:
    Figure 0005432246
    Figure 0005432246
  7. 下記の定義を有する、請求項１に記載の化合物:
    YがC又はNであり;
    Xが酸素であり;
    BがC 1-6 アルキル又はC 1-6 ハロアルキルであり;
    R 3 が水素原子又はC 1-6 アルキルであり;
    R 1 は各々独立に水素原子又はC 1-6 アルキルであり;
    R 2 は各々独立に置換された又は置換されていないフェニルである。
  8. 下記化合物からなる群より選ばれる、請求項７に記載の化合物:

    Figure 0005432246
  9. 下記定義を有する、請求項１に記載の化合物:
    YがCであり;
    Xが硫黄であり;
    BがC 1-6 アルキルであり;
    R 3 が水素原子またはC 1-6 アルキルであり;
    R 1 が各々独立に水素原子又はC 1-6 アルキルであり;
    R 2 は各々独立に置換された又は置換されていないフェニルである。
  10. 下記化合物からなる群より選ばれる、請求項９に記載の化合物:
    Figure 0005432246
  11. 下記定義を有する、請求項１に記載の化合物:
    YがCであり;
    XがNR N であり;
    R N が水素原子又はC 1-6 アルキルであり;
    BがC 1-6 アルキル又はC 1-6 アルケニルであり;
    R 3 が水素原子であり;
    R 1 が各々独立に水素原子又はC 1-6 アルキルであり;
    R 2 は各々独立に置換された又は置換されていないフェニルである。
  12. 下記化合物からなる群より選ばれる、請求項１１に記載の化合物:

    Figure 0005432246
  13. 哺乳動物においてスフィンゴシン-1-ホスフェート3 (S1P3)受容体によって仲介される疾患又は状態の治療用薬剤の製造における請求項１に記載の化合物の使用。
  14. 疾患又は状態が、緑内障、高眼圧、虚血性神経障害、視神経症、疼痛、内臓痛、角膜痛、頭痛、偏頭痛、癌疼痛、背痛、過敏性腸症候群疼痛、筋肉疼痛、糖尿病性神経障害に伴う疼痛、糖尿病性網膜症、網膜変性疾患、ドライアイ、血管形成、未熟児網膜症、糖尿病性網膜症、視神経症、緑内障性網膜症、黄斑変性、脈絡膜血管新生、眼創傷癒合、網膜浮腫、鬱血性心不全、心不整脈、アテローム性動脈硬化症、徐脈、喘息、慢性閉塞性肺疾患、急性肺損傷、急性呼吸困難症候群、特発性肺線維症、人工呼吸器誘発肺損傷、瘢痕のない創傷治癒、瘢痕のない皮膚創傷及び美容的治癒からなる群より選ばれる、請求項１３に記載の使用。
  15. 哺乳動物がヒトである、請求項１４に記載の使用。
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