JP5420396B2 - 粘膜乾燥状態に関する検討 - Google Patents
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Description
バイオマーカー−バイオマーカーは、特定の疾患状態の存在および重症度に関係する、解剖的、生理的、生化学的、または分子的パラメーターである。バイオマーカーは、理学的検査、実験室アッセイおよび医学画像法を包含した、様々な方法によって検出可能であり、測定可能である。本発明の下では、タンパク質、タンパク質誘導体、またはタンパク質フラグメントを、バイオマーカーとして使用することができる。
(実施例1)
ドライアイ症候群と臨床的に診断された合計28人の患者および他の眼の疾患を有していない20人の対照被験者を採用した。すべての参加被験者からインフォームドコンセントを得、全体の手順は、Singapore Eye Research Institute(SERI)の治験審査委員会によって承認され、また、ヘルシンキ宣言の教義に従った。臨床検査は、自覚症状、シルマー試験(麻酔なし)、涙液層破壊時間(TBUT)試験、および他の一般的な眼科検査、例えば視力、ならびに眼瞼縁およびマイボーム腺評価などを包含した。ドライアイについての一般的な感情症状は、焼灼感、痒み感および刺痛感、異物感、乾燥感、視覚のぼやけ、羞明(まぶしがり)、疼痛および重い目または疲れ目を包含する。患者は、シルマー試験、TBUT、および自覚症状に基づいて、ドライアイを有すると分類された。
(実施例2)
すべての患者の涙液は、シルマー細片(Schirmer strip)を使用して採取した。この試験のために、麻酔なしで5分間、下の瞼の中に薄い(紙の)涙用細片を置く。続いて採取した涙をこの細片から溶出した。涙の低減により、キャピラリー法を使用して涙を採取することが非現実的になったので、これを行うことができることは重要であった。採取後、シルマー細片は、分析するまで−80℃に直ちに凍結させた。シルマー細片の最初の10mmを切断して小片にし、150μlのリン酸緩衝生理食塩水(PBS)中に3時間浸漬することによって、シルマー細片から涙タンパク質を溶出した。次いで、全涙タンパク質の濃度を、各試料について、Micro BCA Protein Assay Kit(Pierce Biotechnology,Inc.)を使用して測定した。
(実施例3)
iTRAQ技術により、4つの試料を同時に標識することが可能になるので、各セットにおいて2つの対照(C)および2つのドライアイ試料(DE)を使用した(合計14セット)。これらの14セット中、個々の対照試料を9セットにおいて使用し、プールした対照試料(5つの対照からプールした試料1種、および、3つの対照からプールした試料1種)を、別の5セットの実験において使用した。各試料からの30μgをiTRAQ実験に使用した。iTRAQ手順は、Applied Biosystems(Foster City、CA)によって提供されたプロトコルに従った。ここでは、iTRAQ試薬キットからの、20μlの溶解緩衝液(トリエチルアンモニウムビカーボネート)および1μlの変性剤(2%のSDS)を、試料に加えた。次いで、2μlの還元試薬(トリス−(2−カルボキシエチル)ホスフィン)を次いで加え、試料を60℃で1.5時間インキュベートした。次ステップで、1μlのシステイン遮断試薬(cysteine blocking reagent)(メチルメタンチオスルホネート)を加え、室温で20分間インキュベートした。次いで試料を、トリプシンを用いて、37℃で一晩消化した。iTRAQ試薬114および115を対照試料に加え、一方、iTRAQ試薬116および117をドライアイ試料に加えた。次いで、試料を室温で3時間インキュベートした。各iTRAQ試薬で標識した試料の内容物を合わせ、SpeedVac濃縮機を使用して乾燥させた。試験のために、10μlのローディング緩衝液(水中0.1%のギ酸、2%のアセトニトリル)を加えることによって試料を再構成した後、2Dナノ−LC−ナノ−ESI−MS/MS分析を実施した。
(実施例4)
ナノ−ESI−MS/MS(Applied Biosystems、Q−Star XL、MDS Sciex、Concord、Ontario、カナダ)と一体となった2次元ナノLC(DIONEX、LC Packings、Sunnyvale、CA)を分析のために使用した。ペプチドの2次元LC分離は、最も一般的な構成であり、強陽イオン交換(SCX)とそれに続く逆相(RP)クロマトグラフィーからなる。第1の次元で使用したSCXカラムは、DIONEX、LC Packingsからのもの(内径300μm×10cm 多孔度 10S SCX)であった。
(実施例5)
iTRAQ実験についてのデータ分析は、ProGroup View 1.0(Applied Biosystems)とともにProQUANT 1.0を使用して実施し、IPI(International Protein Index)のヒトデータベースv3.15と対照して探索した。ProQUANT探索でのペプチド同定のために設定した質量許容誤差は、それぞれ、MSについて0.15DaおよびMS/MSについて0.10Daであった。信頼度設定のためのカットオフは75であった。他の探索パラメーターは、システイン固定修飾(cysteine fixed modification)としてのMMTS(メチルメタンチオスルホネート)、トリプシン切断部位の切断ミス1(1 missed trypsin cleavage site)、ゾーン修飾(zone modification)でのメチオニンへの酸化、ならびに、リジンおよびチロシンへのiTRAQ修飾を伴った独自アミノ酸を包含する。
(実施例6)
(a)比の平均の計算
14セットのiTRAQデータから、特定のタンパク質についての比の平均を得るために、EFを関与させることによる、加重平均計算を使用した。最初に、比を対数空間[log(比)]に変換した。次いで、加重値としてEFの対数の逆数を使用した。対数空間での加重平均は、以下の式を使用して計算した。
加重値平均(対数空間)=合計[log(比)×加重値]/合計(加重値)
式中、加重値=1/log EF
最後に、これを対数空間から元に戻すことによって、「比の加重値平均」を求める。
この比を2つのグループ、すなわち、ドライアイグループ(DE1:C1、DE2:C1、DE1:C2、DE2:C2)および対照グループ(C1:C2およびC2:C1)に分けた。14セットのiTRAQ実験からのデータを合わせ、スチューデントt検定を実施してp値を計算することよって、ドライアイグループと対照グループの間の変化が有意であるかどうかを評価した(0.05未満のpは、有意な変化であると考えられた)。
t検定後、10種のバイオマーカー候補を、その0.05未満のp値に基づいて選択した。高プロリンタンパク質4も、文献[10]で報告されていたので、バイオマーカーとして採用した。線形分類器を使用して、これらのバイオマーカー候補の最良の組合せを決定することによって、バイオマーカーパネルを形成した。最初に、個々のバイオマーカー候補について、受信者動作特性(ROC)曲線を得た。1位に格付けされたバイオマーカー候補(α−エノラーゼ)を採用し、ドライアイの症例の同定のために使用した。α−エノラーゼによって陰性と分類された試料のために、残っている10種のバイオマーカー候補のうちの任意の最大8種の組合せを使用する線形分類器を構築した。バイオマーカーの最適なパネルの選択は、異なる数のバイオマーカー候補の性能曲線(図1)によって決定した。結果として、3種のタンパク質(p0、p1およびp2)の線形結合
y=log2比_p0 + a1・log2比_p1 + a2・log2比_p2
を、ドライアイの症例と正常な場合をさらに区別するために使用した。パラメーターa1およびa2は、ROC精度(ROC曲線下面積)の最適化に基づいて求めた。
(実施例7)
涙タンパク質同定
タンパク質同定のための非常に厳密な判定基準(2超のProtScore、99%超の信頼度)を使用して、14セットのiTRAQ実験から、合計64種の涙タンパク質を同定した。このしきい値を用いて、一般に、高信頼度を有する2個以上のペプチドを、タンパク質同定のために使用した。ProGroup Viewでは、各ペプチドは、2.0以下しかProtScoreに寄与することができない(99.0%以下の高さの信頼度に等価)。表1に、各タンパク質について、全ProtScoreおよび同定されたペプチドの数を含む、タンパク質同定リストを示す。
全体的に、統計分析により、合計で10種のタンパク質が、ドライアイグループと正常な対照グループとの間で異なって発現され、ドライアイ患者において、6種のタンパク質が上方制御され、4種のタンパク質が下方制御されたことが示された。これら14セットからの10種のドライアイバイオマーカーについての比、p値およびEFを以下に示す。
(実施例9)
最初に、各バイオマーカー候補について、個々にROC曲線を作成した。ROC曲線では、DE:C比についての様々なカットオフ値の真陽性率(感度)対偽陽性率(1−特異度)がプロットされる。ROC曲線下面積も計算した。この面積は精度である。ROC曲線は、異なる試験の実績を比較するのに有用である。上方制御されたタンパク質の中で、最良の個々のバイオマーカー候補は、85%の精度でα−エノラーゼであり(図6A)、一方、プロラクチン誘導タンパク質は、81%の精度で、下方制御されたタンパク質の筆頭である(図6B)。
y=log2比(pr4)−log2比(PIP)−0.8log2比(vEgp)
yについてのカットオフ値は、0.2から1.8の範囲である。
(実施例10)
臨床試験の1つ、すなわち、涙液層破壊時間(TBUT)の結果に基づいて、その結果を3つのグループ、すなわち、重度(TUBT<2秒)、中度(TBUT=2〜5秒)、および軽度(TBUT=5〜10秒)にさらに分類した。興味深いことに、上記10種のバイオマーカーの中で、α−1−酸糖タンパク質1、S100A8およびS100A9のみが、ドライアイの重症度を差別化する傾向を示すことを見出した(図7A〜7D)。例えば、α−エノラーゼについては、均一な分布が観察された。しかし、より高いレベルのα−1−酸糖タンパク質1、S100A8およびS100A9は、ドライアイの重症度に関係した(より短い涙液層破壊時間)。
(実施例10A)
iTRAQおよび内標準としての合成ペプチドを使用することによる、涙液中のドライアイのタンパク質バイオマーカー候補の絶対的定量化。これは、正常な対照被験体およびドライアイ患者からの涙液中の、S100A11タンパク質を定量化するアプローチの例を構成する。1つの対照試料および1つのドライアイ試料を標識するのに、それぞれiTRAQ試薬114および115を使用し、一方、2つの既知の濃度(0.5pmol/μlおよび1.25pmol/μl)の、アミノ酸配列(TEFLSFMNTELAAFTJ)を有する合成S100A11ペプチドフラグメントを標識するのに、iTRAQ試薬116および117を使用した。試料調製および2D LC−MS/MS分析は、実施例3および実施例4における手順と同じ手順に従った。図8は、対照、ドライアイ、および2つの異なる濃度の内標準に対応した、114、115、116、および117のピーク強度を示すMS/MSスペクトルを示す。レポーターイオン、すなわち、114、115、116および117のピーク面積を比較することによって、対照の涙およびドライアイの涙中のS100A11タンパク質の絶対濃度を、それぞれ、全タンパク質1μg当たり10.7ngおよび全タンパク質1μg当たり25.4ngと計算することができる。このアプローチを使用して、既知量の異なる内標準を加えることによって、一分析で、すべてのバイオマーカーの絶対的定量化を行うことができる。この種類の情報は、ドライアイのための抗体ベースの試験に使用することができるであろう。
(実施例11)
α−1−糖タンパク質1の発現量を減少させることによる、ドライアイの治療
本発明の下では、α−1−糖タンパク質1(AGP)の上方制御によるドライアイの原因は、AGP発現が関与する炎症のいずれかを低減または減少させるための、1つまたは複数の方法によって治療することができる。当業者は、AGPの発現量を低減させるための適当な抗炎症治療を選択することができ、したがって、状態を治療する、または少なくともその症状を軽減することができるであろう。
(実施例12)
本発明の下では、プロラクチン誘導タンパク質(PIP)の下方制御によるドライアイの原因は、PIPの発現量を増加させるための1つまたは複数の方法によって治療することができる。これは、プロラクチンおよび/またはアンドロゲンの投与によって行われ、したがって、状態を治療する、または少なくともその症状を軽減することができる。
(実施例13)
本発明の下では、S100A8およびS100A9の上方制御によるドライアイの原因は、S100A8およびS100A9の産生が関与する炎症のいずれかを低減または減少させるための、1つまたは複数の方法によって治療することができる。当業者は、S100A8およびS100A9を低減させるための適当な治療方法を選択することができ、したがって、状態を治療する、または少なくともその症状を軽減することができるであろう。
(実施例14)
α−エノラーゼについての診断キット
ドライアイ状態用の診断キットは、本発明の少なくとも1種のバイオマーカーと反応することのできる、少なくとも1種の化学物質を含むことができる。このような診断キットは、エノラーゼの酵素的定量のために、D−グリセリン酸2−ホスフェート(D−GA2P)[21]または2−ホスホグリセレート(2−PG)[22]などのエノラーゼ用の基質を含むことができる。この酵素反応は、マイクロアレイまたはナノアレイ中で、測光法で測定することもできる[22]。
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Claims (5)
- 被験体におけるドライアイの状態を診断するための、および/または、被験体におけるドライアイの状態のための治療効果をモニターするための方法であって、
前記被験体からの試料を準備するステップ、ならびに
α−エノラーゼまたは同じ機能を有するその誘導体もしくはフラグメントの発現量を、少なくとも1つの基準値と比較するステップ
を含む方法。 - α−1−酸−糖タンパク質、プロラクチン誘導タンパク質、S100A9、S100A4、S100A11、フォンエブナー腺タンパク質、高プロリン4タンパク質、およびそれらの誘導体またはそれらのフラグメントのいずれか、からなる群から選択される少なくとも1種のバイオマーカーの発現量を、少なくとも1つのさらなる基準値と比較するステップ
をさらに含む、請求項1に記載の方法。 - 前記比較するステップが、前記ドライアイの状態の徴候を呈していない、または前記ドライアイの状態の症状を経験していない、少なくとも1つの被験体から決定された少なくとも1つの基準値との比較である、請求項1または2に記載の方法。
- 前記比較するステップが、前記ドライアイの状態の徴候を呈していない、または前記ドライアイの状態の症状を経験していない、統計的に有意な数の被験体から決定された少なくとも1つの基準値との比較である、請求項1から3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記比較するステップが、質量分析法および/またはiTRAQによるものである、請求項1から4のいずれか一項に記載の方法。
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