JP7281835B2 - ドライアイ疾患または他の眼の疾患を診断および処置するためのヒスタチンを使用する方法 - Google Patents
ドライアイ疾患または他の眼の疾患を診断および処置するためのヒスタチンを使用する方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7281835B2 JP7281835B2 JP2021522529A JP2021522529A JP7281835B2 JP 7281835 B2 JP7281835 B2 JP 7281835B2 JP 2021522529 A JP2021522529 A JP 2021522529A JP 2021522529 A JP2021522529 A JP 2021522529A JP 7281835 B2 JP7281835 B2 JP 7281835B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- histatin
- kit
- dry eye
- disease
- tear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 title claims description 89
- 108010019494 Histatins Proteins 0.000 title claims description 77
- 102000006492 Histatins Human genes 0.000 title claims description 74
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 title description 17
- 102100021628 Histatin-3 Human genes 0.000 claims description 45
- 101000898505 Homo sapiens Histatin-3 Proteins 0.000 claims description 40
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims description 34
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 26
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 25
- CUOPXNHMMIAXEF-AKRYILKSSA-N histatin 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](COP(O)(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 CUOPXNHMMIAXEF-AKRYILKSSA-N 0.000 claims description 24
- 102100030483 Histatin-1 Human genes 0.000 claims description 22
- 101710098641 Histatin-1 Proteins 0.000 claims description 21
- KSXBMTJGDUPBBN-VPKNIDFUSA-N histatin 5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CN=CN1 KSXBMTJGDUPBBN-VPKNIDFUSA-N 0.000 claims description 19
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims description 18
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000023715 Ocular surface disease Diseases 0.000 claims description 12
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 230000004489 tear production Effects 0.000 claims description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 claims description 8
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 claims description 5
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 claims description 5
- 230000002950 deficient Effects 0.000 claims description 5
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 5
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 claims description 5
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 4
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 4
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 4
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 claims description 4
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 claims description 4
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 claims 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 claims 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 26
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 22
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 19
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 16
- 238000002552 multiple reaction monitoring Methods 0.000 description 15
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 12
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 7
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 229960001716 benzalkonium Drugs 0.000 description 6
- CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N benzododecinium Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 CYDRXTMLKJDRQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- MGLKKQHURMLFDS-ZMASWNFJSA-N histatin 3 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 MGLKKQHURMLFDS-ZMASWNFJSA-N 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 208000009329 Graft vs Host Disease Diseases 0.000 description 5
- 101800002879 Histatin-3 Proteins 0.000 description 5
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 5
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 208000024908 graft versus host disease Diseases 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102400000956 His1-(31-57)-peptide Human genes 0.000 description 4
- 102400000766 His3-(24-30)-peptide Human genes 0.000 description 4
- 102400000765 His3-(24-31)-peptide Human genes 0.000 description 4
- 102400000899 His3-(32-44)-peptide Human genes 0.000 description 4
- 101500028563 Homo sapiens His1-(31-57)-peptide Proteins 0.000 description 4
- 101500025986 Homo sapiens His3-(24-30)-peptide Proteins 0.000 description 4
- 101500025987 Homo sapiens His3-(24-31)-peptide Proteins 0.000 description 4
- 101500025977 Homo sapiens His3-(32-44)-peptide Proteins 0.000 description 4
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 4
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 4
- 208000022873 Ocular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 4
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 239000003855 balanced salt solution Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 210000004175 meibomian gland Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 4
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 3
- 101100346764 Mus musculus Mtln gene Proteins 0.000 description 3
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 3
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004716 idoxuridine Drugs 0.000 description 3
- 210000004561 lacrimal apparatus Anatomy 0.000 description 3
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 3
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 3
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 3
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Inorganic materials [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- -1 solithomycin Chemical compound 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 206010051559 Corneal defect Diseases 0.000 description 2
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001082500 Homo sapiens Histatin-1 Proteins 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000009319 Keratoconjunctivitis Sicca Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 2
- 208000025157 Oral disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 2
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 2
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000008378 epithelial damage Effects 0.000 description 2
- 230000007360 epithelial dysfunction Effects 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 210000000744 eyelid Anatomy 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 238000001294 liquid chromatography-tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000030194 mouth disease Diseases 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 238000002553 single reaction monitoring Methods 0.000 description 2
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 2
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 1
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N Carbomycin A Natural products COC1C(OC2OC(C)C(OC3CC(C)(O)C(OC(=O)CC(C)C)C(C)O3)C(C2O)N(C)C)C(CC=O)CC(C)C(=O)C=CC4OC4CC(C)OC(=O)CC1C(=O)C UKXFZNMZXWBSGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010010984 Corneal abrasion Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- 108020005199 Dehydrogenases Proteins 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 102100034719 Extracellular glycoprotein lacritin Human genes 0.000 description 1
- 206010015958 Eye pain Diseases 0.000 description 1
- 239000001116 FEMA 4028 Substances 0.000 description 1
- 239000004606 Fillers/Extenders Substances 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101001090521 Homo sapiens Extracellular glycoprotein lacritin Proteins 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 1
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N Midecamycin Chemical compound C1[C@](O)(C)[C@@H](OC(=O)CC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N(C)C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)CC)CC(=O)O[C@H](C)C/C=C/C=C/[C@H](O)[C@H](C)C[C@@H]2CC=O)OC)O[C@@H]1C DMUAPQTXSSNEDD-QALJCMCCSA-N 0.000 description 1
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 108010053210 Phycocyanin Proteins 0.000 description 1
- 108010004729 Phycoerythrin Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037508 Punctate keratitis Diseases 0.000 description 1
- 241001303601 Rosacea Species 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N Terfenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 GUGOEEXESWIERI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010047531 Visual acuity reduced Diseases 0.000 description 1
- 206010047571 Visual impairment Diseases 0.000 description 1
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 230000001494 anti-thymocyte effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940045985 antineoplastic platinum compound Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229940092117 atgam Drugs 0.000 description 1
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 1
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 1
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 1
- 229960004669 basiliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical compound OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 108050002883 beta-defensin Proteins 0.000 description 1
- 102000012265 beta-defensin Human genes 0.000 description 1
- 229960004853 betadex Drugs 0.000 description 1
- 102000023732 binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N bis-tris Chemical compound OCCN(CCO)C(CO)(CO)CO OWMVSZAMULFTJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 1
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 description 1
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M coomassie brilliant blue Chemical compound [Na+].C1=CC(OCC)=CC=C1NC1=CC=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C=CC(=CC=2)N(CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=C1 NKLPQNGYXWVELD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N deoliosyl-3C-alpha-L-digitoxosyl-MTM Natural products CC=1C(O)=C2C(O)=C3C(=O)C(OC4OC(C)C(O)C(OC5OC(C)C(O)C(OC6OC(C)C(O)C(C)(O)C6)C5)C4)C(C(OC)C(=O)C(O)C(C)O)CC3=CC2=CC=1OC(OC(C)C1O)CC1OC1CC(O)C(O)C(C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 description 1
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 1
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 1
- XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N doxycycline monohydrate Chemical compound O.O=C1C2=C(O)C=CC=C2[C@H](C)[C@@H]2C1=C(O)[C@]1(O)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@H](N(C)C)[C@@H]1[C@H]2O XQTWDDCIUJNLTR-CVHRZJFOSA-N 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000007812 electrochemical assay Methods 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000000295 emission spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 238000007824 enzymatic assay Methods 0.000 description 1
- 210000003560 epithelium corneal Anatomy 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000013861 fat-free Nutrition 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000006589 gland dysfunction Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910001385 heavy metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002657 hormone replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229960002163 hydrogen peroxide Drugs 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000003317 immunochromatography Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 229960004144 josamycin Drugs 0.000 description 1
- XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N josamycin Chemical compound CO[C@H]1[C@H](OC(C)=O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](OC(=O)CC(C)C)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XJSFLOJWULLJQS-NGVXBBESSA-N 0.000 description 1
- 206010023332 keratitis Diseases 0.000 description 1
- 201000010666 keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 229950007634 kitasamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N leucomycin V Chemical compound CO[C@H]1[C@H](O)CC(=O)O[C@H](C)C\C=C\C=C\[C@H](O)[C@H](C)C[C@H](CC=O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](N(C)C)[C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1 XYJOGTQLTFNMQG-KJHBSLKPSA-N 0.000 description 1
- 239000002766 lissamine green dye Substances 0.000 description 1
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 229960002757 midecamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N mithramycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@H](C)[C@@H](O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 CFCUWKMKBJTWLW-BKHRDMLASA-N 0.000 description 1
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 1
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N n'-amino-n-iminomethanimidamide Chemical compound N\N=C\N=N VMGAPWLDMVPYIA-HIDZBRGKSA-N 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 1
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 1
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 201000001245 periodontitis Diseases 0.000 description 1
- 102000013415 peroxidase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003058 platinum compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960003171 plicamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 201000003827 punctate epithelial keratoconjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N renifolin D Natural products CC(=C)[C@@H]1Cc2c(O)c(O)ccc2[C@H]1CC(=O)c3ccc(O)cc3O BOLDJAUMGUJJKM-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004700 rosacea Diseases 0.000 description 1
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003079 salivary gland Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000003118 sandwich ELISA Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M sodium;4-[2-(4-iodophenyl)-3-(4-nitrophenyl)tetrazol-2-ium-5-yl]benzene-1,3-disulfonate Chemical compound [Na+].C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1N1[N+](C=2C=CC(I)=CC=2)=NC(C=2C(=CC(=CC=2)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)=N1 JUJBNYBVVQSIOU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 208000021792 sore eyes Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 1
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 1
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 1
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 1
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 1
- 230000002277 temperature effect Effects 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229940107955 thymoglobulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N trappsol cyclo Chemical compound CC(O)COC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](COCC(C)O)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)COCC(O)C)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1COCC(C)O ODLHGICHYURWBS-LKONHMLTSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003656 tris buffered saline Substances 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 229960005041 troleandomycin Drugs 0.000 description 1
- LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N troleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](C)C(=O)[C@@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)OC(C)=O)[C@H]1C LQCLVBQBTUVCEQ-QTFUVMRISA-N 0.000 description 1
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 1
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 238000000214 vapour pressure osmometry Methods 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- 208000029257 vision disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004393 visual impairment Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
- G01N33/9446—Antibacterials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/1703—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates
- A61K38/1709—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans from vertebrates from mammals
- A61K38/1729—Cationic antimicrobial peptides, e.g. defensins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/001—Preparation for luminescence or biological staining
- A61K49/0013—Luminescence
- A61K49/0017—Fluorescence in vivo
- A61K49/0019—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules
- A61K49/0021—Fluorescence in vivo characterised by the fluorescent group, e.g. oligomeric, polymeric or dendritic molecules the fluorescent group being a small organic molecule
- A61K49/0041—Xanthene dyes, used in vivo, e.g. administered to a mice, e.g. rhodamines, rose Bengal
- A61K49/0043—Fluorescein, used in vivo
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/16—Ophthalmology
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Marine Sciences & Fisheries (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
導入
本出願は、２０１８年１０月２４日に出願された米国仮特許出願番号６２／７４９，７８５号に対する優先権の利益を主張し、この内容は、その全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１８年１０月２４日に出願された米国仮特許出願番号６２／７４９，７８５号に対する優先権の利益を主張し、この内容は、その全体が参照されることによって本明細書に組み込まれる。
本発明は、国立衛生研究所によって授与された認可番号ＥＹ０２４３３９、ＥＹ０２３６５６、ＥＹ０２４９６６およびＥＹ００１７９２の政府の支援でなされた。政府は、本発明においてある一定の権利を有する。
背景
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）は、何百万人もの患者を冒している一般的な障害である。涙液欠乏性ＤＥＤ（Aqueous deficient DED）（ＡＤＤＥ）は、涙腺の機能障害および涙液の水層の喪失に関連する。ＡＤＤＥについてのいくつかの原因は、これらに限定されないが、シェーグレン症候群（ＳＳ）および眼移植片対宿主病（ｏＧＶＨＤ）を包含する。涙膜の水層の喪失は、眼表面の炎症、涙の高モル浸透圧濃度およびラクリチン（lacritin）のような涙固有の数多の構成要素の低減に関連し得る。ＡＤＤＥにおいてどの涙液の構成要素が失われるかを特徴づけることは、疾患の病態生理の理解を提供し、診断の手段の開発を進め、および涙膜の減った構成要素の合理的な置き換えを支持する。
ドライアイ疾患（ＤＥＤ）は、何百万人もの患者を冒している一般的な障害である。涙液欠乏性ＤＥＤ（Aqueous deficient DED）（ＡＤＤＥ）は、涙腺の機能障害および涙液の水層の喪失に関連する。ＡＤＤＥについてのいくつかの原因は、これらに限定されないが、シェーグレン症候群（ＳＳ）および眼移植片対宿主病（ｏＧＶＨＤ）を包含する。涙膜の水層の喪失は、眼表面の炎症、涙の高モル浸透圧濃度およびラクリチン（lacritin）のような涙固有の数多の構成要素の低減に関連し得る。ＡＤＤＥにおいてどの涙液の構成要素が失われるかを特徴づけることは、疾患の病態生理の理解を提供し、診断の手段の開発を進め、および涙膜の減った構成要素の合理的な置き換えを支持する。
ヒスタチンは、内因性の抗微生物ペプチド（ＡＭＰ）の重要なクラスである。他の例示のＡＭＰは、ＬＬ－３７およびβ－デフェンシンを包含する。ヒスタチンペプチドは、２つの遺伝子ＨＴＮ１およびＨＴＮ３から生じる、ヒスチジンリッチファミリーの１２のペプチド（ヒスタチン１～１２）である。ヒスタチンは、最初は唾液中の抗真菌剤として記載されたが、その後抗ウイルス活性、抗細菌活性、創傷治癒活性および抗炎症活性さえも有することが見出された。最も一般的な唾液中のヒスタミンペプチドのバリアントは、Ｈ１、Ｈ３およびＨ５であり、典型的には唾液の総ヒスタチンプールの２０～３０％を表す。全唾液中で、刺激なしのＨ１の濃度は、１２．９±３．７μｇ／ｍｌである。唾液中で、Ｈ２、Ｈ４、Ｈ６～Ｈ１２は、Ｈ１、Ｈ３およびＨ５のタンパク質分解フラグメントとして形成される。口腔の乾燥の症状を伴うリウマチ性関節炎を有する患者の唾液は、ヒスタチンのレベルが減少していることが注記されており、および疾患のマーカーとしてのヒスタチンの使用を試験することに関心が寄せられている（Jensen, et al. (1997) Oral Diseases 3:254-261; Winiarczyk, et al. (2018) Graefes Arch. Clin. Exp. Ophthalmol. 256:1127-1139; Giannobile, et al. (2000) Periodontol. 50:52-64）。
眼表面および涙の機能性ユニットにおけるヒスタチンペプチドに潜在的な役割にいくらかの関心が寄せられている。とりわけ、ヒスタチンが、眼表面の上皮に存在することが示され（Huang, et al. (2007) Curr. Eye Res. 32:595-609）およびヒスタチン５が、健常な対象からのSchirmer涙ストリップ試料上に検出された（Steele, et al. (2002) Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 43:98；Steele, et al. (2006) Clin. Chem. 52(S6):A20-A21）。Ｈ１がヒトの副涙腺の上皮に存在すること（Ali, et al. (2017) Curr. Eye Res. 42:491-7；Shah, et al. (2016) PLoS One 11(1):e0148018；Ubels, et al. (2012) Investig. Ophthalmol. Visual Sci. 53:6738-6747）、およびＨ１がヒト角膜上皮の遊走を促進し得ること（Shah, et al. (2017) PLoS One 12(5):e0178030）もまた実証された。この点において、ＵＳ１０，４１３，５８７Ｂ２は、ヒスタチンが、角膜の創傷治癒のために、および眼表面疾患のための処置として使用されるであろうことを教示する。同様に、外来性リンカーによって分離された天然のヒスタチンの機能ドメインの組み合わせから構成される合成ヒスタチンが、眼の疾患または疾病の処置について記載されている（ＵＳ２０１８／０３２７４６８Ａ１）。
本発明の概要
本発明は、以下によってドライアイ疾患を診断するための方法を提供する（ａ）対象からの生物学的流体試料における１以上のヒスタチンペプチドのレベルを決定することおよび（ｂ）該レベルを参照レベルと比較すること、ここで参照レベルと比較して１以上のヒスタチンペプチドの低減したレベルは、対象がドライアイ疾患を有することを指し示す。いくつかの側面において、ドライアイ疾患は、ＡＤＤＥ疾患である。ある側面において、１以上のヒスタチンは、ヒスタチン１、ヒスタチン２、ヒスタチン３、ヒスタチン４、ヒスタチン５、ヒスタチン６、ヒスタチン７、ヒスタチン８、ヒスタチン９、ヒスタチン１０、ヒスタチン１１、およびヒスタチン１２の群から選択される。他の側面において、１以上のヒスタチンペプチドのレベルは、参照レベルと比較して、少なくとも２倍低減している、および／または１以上のヒスタチンペプチドのレベルは、５μｇ／ｍｌ未満である。方法は、ヒスタチンレベル単独に頼ってドライアイ疾患を診断してもよいが、方法は、さらに、対象の涙膜の質（例として、涙のモル浸透圧濃度、涙産生、涙液層破壊時間、またはそれらの組み合わせを測定することによって査定される）または眼表面の健康状態（例として、角膜フルオレセイン染色、眼表面疾患指標の得点、マイボスケール（Meiboscale）の得点、ドライアイ質問票（Dry Eye Questionnaire）の得点、またはそれらの組み合わせによって査定される）を査定するための試験を包含してもよい。ドライアイ疾患の診断に際して、方法は、抗炎症剤、免疫抑制剤、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、オピオイドまたはヒスタチンのうちの１つもしくはその組み合わせを、ドライアイ疾患を有する対象へ投与するステップをさらに包含してもよい。
本発明は、以下によってドライアイ疾患を診断するための方法を提供する（ａ）対象からの生物学的流体試料における１以上のヒスタチンペプチドのレベルを決定することおよび（ｂ）該レベルを参照レベルと比較すること、ここで参照レベルと比較して１以上のヒスタチンペプチドの低減したレベルは、対象がドライアイ疾患を有することを指し示す。いくつかの側面において、ドライアイ疾患は、ＡＤＤＥ疾患である。ある側面において、１以上のヒスタチンは、ヒスタチン１、ヒスタチン２、ヒスタチン３、ヒスタチン４、ヒスタチン５、ヒスタチン６、ヒスタチン７、ヒスタチン８、ヒスタチン９、ヒスタチン１０、ヒスタチン１１、およびヒスタチン１２の群から選択される。他の側面において、１以上のヒスタチンペプチドのレベルは、参照レベルと比較して、少なくとも２倍低減している、および／または１以上のヒスタチンペプチドのレベルは、５μｇ／ｍｌ未満である。方法は、ヒスタチンレベル単独に頼ってドライアイ疾患を診断してもよいが、方法は、さらに、対象の涙膜の質（例として、涙のモル浸透圧濃度、涙産生、涙液層破壊時間、またはそれらの組み合わせを測定することによって査定される）または眼表面の健康状態（例として、角膜フルオレセイン染色、眼表面疾患指標の得点、マイボスケール（Meiboscale）の得点、ドライアイ質問票（Dry Eye Questionnaire）の得点、またはそれらの組み合わせによって査定される）を査定するための試験を包含してもよい。ドライアイ疾患の診断に際して、方法は、抗炎症剤、免疫抑制剤、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、オピオイドまたはヒスタチンのうちの１つもしくはその組み合わせを、ドライアイ疾患を有する対象へ投与するステップをさらに包含してもよい。
本発明は、さらに、以下によってドライアイ疾患について対象を選択する、および処置するための方法を提供する（ａ）対象からの生物学的流体試料中の１以上のヒスタチンペプチドのレベルを決定すること；（ｂ）該レベルを参照レベルと比較すること；および（ｃ）１以上のヒスタチンペプチドのレベルが、参照レベルと比較して対象からの生物学的流体試料において低減しているときに、抗炎症剤、免疫抑制剤、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、オピオイドまたはヒスタチンのうちの１つかまたはその組み合わせで対象を処置すること。いくつかの側面において、ドライアイ疾患は、ＡＤＤＥ疾患である。ある側面において、１以上のヒスタチンは、ヒスタチン１、ヒスタチン２、ヒスタチン３、ヒスタチン４、ヒスタチン５、ヒスタチン６、ヒスタチン７、ヒスタチン８、ヒスタチン９、ヒスタチン１０、ヒスタチン１１、およびヒスタチン１２の群から選択される。他の側面において、１以上のヒスタチンペプチドのレベルは、参照レベルと比較して、少なくとも２倍低減している、および／または１以上のヒスタチンペプチドのレベルは、５μｇ／ｍｌ未満である。
本発明は、さらにドライアイ疾患または他の眼の疾患を有する対象へ有効量の１以上のヒスタチンを投与することによる、ドライアイ疾患または他の眼の疾患を処置するための方法を提供する。ある側面において、１以上のヒスタチンは、ヒスタチン１、ヒスタチン２、ヒスタチン３、ヒスタチン４、ヒスタチン５、ヒスタチン６、ヒスタチン７、ヒスタチン８、ヒスタチン９、ヒスタチン１０、ヒスタチン１１、およびヒスタチン１２の群から選択される。他の側面において、他の眼の疾患は、眼表面疾患、眼または眼内の炎症、眼の創傷、眼表面の創傷、眼上皮の機能障害または損傷、眼内または眼表面悪性腫瘍である。
本発明はまた、（ａ）涙液を収集するためのデバイス、および（ｂ）ヒスタチン１に選択的に結合する抗体、ヒスタチン２に選択的に結合する抗体、ヒスタチン３に選択的に結合する抗体、ヒスタチン４に選択的に結合する抗体、ヒスタチン５に選択的に結合する抗体、ヒスタチン６に選択的に結合する抗体、ヒスタチン７に選択的に結合する抗体、ヒスタチン８に選択的に結合する抗体、ヒスタチン９に選択的に結合する抗体、ヒスタチン１０に選択的に結合する抗体、ヒスタチン１１に選択的に結合する抗体、ヒスタチン１２に選択的に結合する抗体、またはそれらの組み合わせ、を包含するドライアイ疾患を診断するためのキットを提供する。キットは、ヒスタチンレベルを決定することのみに使用されてもよい一方で、キットは、対象の涙膜の質（例として、涙のモル浸透圧濃度、涙産生、涙液層破壊時間、またはそれらの組み合わせを測定することによって査定される）または眼表面の健康状態（例として、角膜フルオレセイン染色、眼表面疾患指標の得点、マイボスケールの得点、ドライアイ質問票の得点、またはそれらの組み合わせによって査定される）を査定するための試験をさらに包含してもよい。
図面の簡単な記載
図１は、正常、シェーグレン症候群（ＳＳ）患者および眼移植片対宿主病（ｏＧＶＨＤ）患者のヒト涙試料／眼表面洗液のＥＬＩＳＡ分析を示す。ヒスタチン１（Ｈ１）濃度は、ｎｇ／ｍｌ単位で表され、および各測定（それぞれの目）は、四角（正常）、菱形（ｏＧＶＨＤ）または円（ＳＳ）によって表される。平均濃度は、黒色の棒によって注記される。統計的比較は、正常とすべてのＡＤＤＥ患者との間で統計的に有意なｐ＜０．０５の差が注記され、実証されるが、ｏＧＶＨＤとＳＳとの間には有意な差はない（ｎｓ）。
本発明の詳細な記載
ヒスタチンは、ヒト涙液中に存在し、およびヒスタチンレベル、とりわけＨ１、Ｈ３およびＨ５が、ドライアイ疾患を有する対象において低減していることが現在見出されている。具体的に言うと、低減したＨ１レベルは、無症候性であり、および臨床的に健常である対照（例として、いずれのドライアイの症状または目の障害も有さない対象）と比較して、シェーグレン症候群（ＳＳ）を有する対象および眼移植片対宿主病（ｏＧＶＨＤ）患者において観察されており、およびＨ１レベルは、涙液欠乏性ドライアイ（aqueous deficiency dry eye）（ＡＤＤＥ）の従来の臨床指標と有意に相関関係があることが示されている。結果的に、本発明は、ドライアイ疾患または他の眼の疾患を診断する方法およびドライアイ疾患または他の眼の疾患の処置のための対象を選択する方法を提供する。これらの方法は、対象からの生物学的流体試料中の１以上のヒスタチンペプチドのレベルまたは量を決定し、および該レベルを対照または参照レベルと比較するステップを包含し、ここで対照または参照レベルと比較して低減したヒスタチンペプチドレベルは、ドライアイ疾患または他の眼の疾患または同処置を必要とする対象を指示している。
ヒスタチンは、ヒト涙液中に存在し、およびヒスタチンレベル、とりわけＨ１、Ｈ３およびＨ５が、ドライアイ疾患を有する対象において低減していることが現在見出されている。具体的に言うと、低減したＨ１レベルは、無症候性であり、および臨床的に健常である対照（例として、いずれのドライアイの症状または目の障害も有さない対象）と比較して、シェーグレン症候群（ＳＳ）を有する対象および眼移植片対宿主病（ｏＧＶＨＤ）患者において観察されており、およびＨ１レベルは、涙液欠乏性ドライアイ（aqueous deficiency dry eye）（ＡＤＤＥ）の従来の臨床指標と有意に相関関係があることが示されている。結果的に、本発明は、ドライアイ疾患または他の眼の疾患を診断する方法およびドライアイ疾患または他の眼の疾患の処置のための対象を選択する方法を提供する。これらの方法は、対象からの生物学的流体試料中の１以上のヒスタチンペプチドのレベルまたは量を決定し、および該レベルを対照または参照レベルと比較するステップを包含し、ここで対照または参照レベルと比較して低減したヒスタチンペプチドレベルは、ドライアイ疾患または他の眼の疾患または同処置を必要とする対象を指示している。
用語「ドライアイ疾患」は、涙液および眼表面（角膜、結膜、およびまぶたを包含する）の多因子疾患を指し、不快感、視覚障害および眼表面への潜在的な損傷を伴う涙膜不安定性の症状をもたらし、「The Definition and Classification of Dry Eye Disease: Guidelines from the 2007 International Dry Eye Work Shop」（(2007) Ocul. Surf. 5(2):75-92）によって定義される通りである。ドライアイは、涙膜の増大したモル浸透圧濃度および眼表面の炎症に付随して起こり得る。ドライアイ疾患は、ドライアイ症候群、乾性角結膜炎（ＫＣＳ）、涙機能障害症候群、涙液性角結膜炎（lacrimal keratoconjunctivitis）、蒸発性涙欠乏症（evaporative tear deficiency）、涙液欠乏性ドライアイ、およびレーシックに誘発される神経栄養性上皮症（neurotrophic epitheliopathy）（ＬＥ）を包含する。
具体的な態様において、本発明の方法におけるドライアイ疾患は、涙液欠乏性ドライアイまたはＡＤＤＥである。ＡＤＤＥは、低減した涙液分泌に起因しており、およびシェーグレン症候群（涙腺および唾液腺が、自己免疫プロセスによって標的化される、例として、リウマチ性関節炎）、非シェーグレン症候群のドライアイ（涙液機能障害、しかしシェーグレン症候群の全身性の自己免疫特色は除外される、例として、加齢に関するドライアイ）、および眼移植片対宿主病（ｏＧＶＨＤ）にさらに細分され得る。本発明に従うと、低減したヒスタチンレベルは、ドライアイ疾患、好ましくはＡＤＤＥ、より好ましくはシェーグレン症候群およびｏＧＶＨＤに関連するＡＤＤＥと相関関係にある。
当該技術分野において知られているように、２つの異なる遺伝子である、ＨＴＮ１およびＨＴＮ３の産物であるヒスタチンファミリーの複数のメンバーのペプチドがある。主要なヒトヒスタチンファミリーのペプチドメンバーの配列は、表１に提供される。好ましくは、低減したレベルのＨ１、Ｈ３およびＨ５は、ドライアイ疾患、好ましくはシェーグレン症候群およびｏＧＶＨＤに関連するＡＤＤＥと相関関係がある。しかしながら、Ｈ２、Ｈ４、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１および／またはＨ１２のレベルは、ドライアイ疾患を有する対象の生物学的液体においてもまた低減するであろうことが仮定される。結果的に、本発明は、本発明の方法に従って、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１および／またはＨ１２の群から選択される１以上のヒスタチンのレベルを決定することを含む。いくつかの側面において、Ｈ１、Ｈ３および／またはＨ５ペプチドのレベルが、決定される。他の側面において、Ｈ１ペプチドのレベルが、決定される。
本発明の目的のために、生物学的流体試料は、これらに限定されることはないが、涙液、唾液、血清、または尿を包含することが意図される。理想的には、対象からの生物学的流体試料は、涙の流体試料である。いくつかの側面において、生物学的流体試料は、ドライアイ疾患または別の眼の疾患を有すると疑われるかまたは有するリスクのある対象からの涙の流体試料である。
生物学的流体試料中のヒスタチンペプチドのレベルまたは含量は、ペプチドを検出し、および任意に定量するためのいずれかの好適なアッセイを使用して決定または測定されてもよい。ヒスタチンペプチドのレベルは、対照値または参照値（例として、ドライアイ疾患または他の眼の疾患を有していない対照（健常な）対象において提示される値またはレベル）と比べた絶対量または量であってもよい。用語「対照値」、「対照レベル」、「参照値」または「参照レベル」は、比較目的のために使用される値またはレベルを意味する。いくつかの態様において、対照値または参照値は、閾値であり得る。いくつかの態様において、対照値または参照値は、健常な対象、例として、ドライアイ疾患の１以上の症状を提示していない対象またはドライアイ疾患または他の眼の疾患を有すると診断されていない対象における測定されたレベルまたは値であり得る。いくつかの態様において、対照値または参照値は、参照対象のコホートにおいて決定される。いくつかの態様において、対照値または参照値は、参照対象のコホートにおいて統計的に決定され、例として、参照対象のコホートにおける、中央値、平均値、またはパーセンタイル（例として、三分位数、四分位数、五分位数）カットオフ値（例として、上位パーセンタイル、例として、上位三分位数、四分位数、または五分位数カットオフ値）である。
いくつかの側面において、生物学的流体試料中の１以上のヒスタチンペプチドの量は、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）または選択反応モニタリング（ＳＲＭ）質量分析を使用して決定される。かかる標的化アッセイにおいて、目的のペプチドは、最初の四重極（Ｑ１）におけるそれらの親イオンの質量に基づき選択されて、第２の四重極において断片化され（Ｑ２は衝突セルとして作用する）、プロダクトイオンを生成する。事前に選択される親およびプロダクトイオンのペア（遷移とも呼ばれる）は、次いで第３の四重極（Ｑ３）によってモニタリングされる。この２ステップのフィルタリング機構の後に、生物学的なバックグラウンドは、ほとんど取り除かれて、事前に選択されるペプチドを高い特異性および感度で検出することにつながる。最新の三連四重極質量分析計は、単一の実験中に数百もの遷移を走査し、複数のペプチドを同時に検出することができる。加えて、既知の分量で安定した同位体標識化ペプチドが、内部標準として試料内にスパイクされた場合に、これらの事前に選択されるペプチドの絶対量は、高い正確さで決定され得る。
代替的に、生物学的流体試料中の１以上のヒスタチンのレベルまたは含量は、１以上のヒスタチンペプチドに選択的に結合する抗体を使用して決定されてもよい。具体的なヒスタチンペプチドについて選択的である抗体は、ポリクローナルでも、またはモノクローナルでもよく、および抗体が由来する動物種によって制限されない。ヒスタチンペプチドに選択的に結合する抗体は、理想的には、他のヒスタチンについての結合親和性よりも少なくとも２倍、５倍、１０倍、２０倍、５０倍または１００倍高い、具体的なヒスタチンについての結合親和性（例として、結合親和性解離定数またはＫＤとして表される）を有する。抗体は、完全長免疫グロブリンであっても、または抗原結合活性を有する抗体フラグメントであってもよい。抗体フラグメントの例は、これらに限定されないが、ＦａｂフラグメントおよびＦ（ａｂ′）フラグメントを包含する。ヒスタチンペプチドレベルの定量における抗体および抗体フラグメントの使用は、当該技術分野において知られており、およびAbcam（Cambridge、MA）、LifeSpan BioSciences（Seattle、WA）、Antibodies-online （Atlanta、GA）、Novus Biologicals（Littleton、CO）、MyBioSource.com（San Diego、CA）、United States Biological（Salem、MA）、およびCreative Biolabs（Shirley、NY）などの商業的供給源から入手可能である。
生物学的流体試料におけるヒスタチンペプチドのレベルが測定されるときに、ヒスタチンペプチドは、例えば、免疫組織化学の技法またはウェスタンブロット分析を使用して検出されてもよく、よって試料中に検出されるヒスタチンペプチドの含量は、予め決められた標準曲線から算出され得る。代替的に、ヒスタチンペプチドのレベルは、直接競合ＥＬＩＳＡ、間接競合ＥＬＩＳＡ、およびサンドイッチＥＬＩＳＡを包含するＥＬＩＳＡ（酵素結合免疫吸着アッセイ）、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、流量測定、またはイムノクロマトグラフィーなどの定量方法を使用して決定され得る。
ヒスタチンペプチドのレベルを決定することにおいて、抗体または抗体フラグメントが使用されるときに、好ましくはヒスタチンについて選択的である抗体（すなわち、一次抗体）、またはそれに結合する二次抗体が、可視化の目的のために標識される。標識化物質の例は、これらに限定されないが、蛍光物質（例として、ＦＩＴＣ、ローダミン、およびファロイジン）、金などのコロイド粒子、蛍光マイクロビーズ（Luminex Corporation）、重金属（例として、金および白金）、色素タンパク質（例として、フィコエリトリンおよびフィコシアニン）、放射性同位体（例として、１Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐ、３５Ｓ、１２５Ｉおよび１３１Ｉ）、酵素（例として、ペルオキシダーゼおよびアルカリホスファターゼ）、ビオチンおよびストレプトアビジンを包含する。
いくつかの側面において、対象の生物学的流体試料におけるヒスタチンのレベルまたは含量が、対照または参照レベルよりも少なくとも２倍、または好ましくは少なくとも５倍、またはより好ましくは少なくとも１０倍低いときに、対象は、ドライアイ疾患または他の眼の疾患と診断される。ある側面において、対象の涙液におけるヒスタチンのレベルまたは含量が、対照または参照レベルよりも少なくとも２倍、または好ましくは少なくとも５倍、またはより好ましくは少なくとも１０倍低いときに、対象は、ＡＤＤＥと診断される。特定の側面において、対象の涙液におけるＨ１、Ｈ３および／またはＨ５のレベルまたは含量が、対照または参照レベルよりも少なくとも２倍、または好ましくは少なくとも５倍、またはより好ましくは少なくとも１０倍低いときに、対象は、ＡＤＤＥと診断される。
いくつかの側面において、対象の生物学的流体試料における少なくとも１つのヒスタチンのレベルまたは含量が、５μｇ／ｍｌ未満、または好ましくは１μｇ／ｍｌ未満、またはより好ましくは６００ｎｇ／ｍｌ未満、または最も好ましくは４００ｎｇ／ｍｌ未満であるときに、対象は、ドライアイ疾患と診断される。ある側面において、対象の涙液における少なくとも１つのヒスタチンのレベルまたは含量が、５μｇ／ｍｌ未満、または好ましくは１μｇ／ｍｌ未満、またはより好ましくは６００ｎｇ／ｍｌ未満、または最も好ましくは４００ｎｇ／ｍｌ未満であるときに、対象は、ＡＤＤＥを有すると決定される。特定の側面において、対象の涙液におけるＨ１、Ｈ３および／またはＨ５のレベルまたは含量が、対照または参照レベルよりも５μｇ／ｍｌ未満、または好ましくは１μｇ／ｍｌ未満、またはより好ましくは６００ｎｇ／ｍｌ未満、または最も好ましくは４００ｎｇ／ｍｌ未満低いときに、対象は、ＡＤＤＥを有すると決定される。
いくつかの側面において、本発明の方法は、対象におけるドライアイ疾患または他の眼の疾患の１以上の追加の症状に関してこれまでに決定された情報を決定すること、または代替的に得ること、提供すること、または使用することをさらに包含する。かかる症状は、これらに限定されないが、疼痛または目における灼熱感、涙の蒸発、高モル浸透圧濃度、涙膜の不安定性、眼瞼縁上の細菌の増殖、および／または眼表面の炎症および／または損傷の存在を包含する。この点において、本発明の方法のいくつかの側面は、ドライアイ、疼痛または目における灼熱感、高モル浸透圧濃度、涙膜の不安定性、眼瞼縁上の増大した細菌の増殖、および眼表面の炎症および損傷の１以上を包含する、対象におけるドライアイ疾患の１以上の（例として、２、３、４、または５の）追加の症状を査定することをさらに包含する。ある側面において、本発明の方法は、涙液の質を決定するための試験（例として、涙液のモル浸透圧濃度、涙液産生または涙液層破壊時間を決定するための試験）または眼表面の健康状態を査定するための試験（例として、角膜フルオレセイン染色、眼表面疾患指標（ＯＳＤＩ）の得点、マイボスケールの得点、およびドライアイ質問票（ＤＥＱ）の得点）を実施すること、およびそれらとヒスタチンレベルを相関づけることをさらに包含する。涙のモル浸透圧濃度、涙産生および涙液層破壊時間を決定するための方法、および角膜フルオレセイン染色、ＯＳＤＩの得点、およびＤＥＱの得点を実施することは、当該技術分野において知られている。いくつかの態様において、涙産生における減少または角膜フルオレセイン染色、涙のモル浸透圧濃度、涙液層破壊時間、マイボスケールスコア、またはＯＳＤＩのスコアにおける上昇の１以上は、対象がドライアイ疾患を有することをさらに指し示す。
用語「角膜フルオレセイン染色」は、角膜の傷害、角膜の欠陥（単数または複数）、または対象における涙膜中の欠陥を査定するために使用される、臨床手順を意味する。この手順のいくつかの態様において、色素（例として、フルオレセイン）を含有する水和型吸い取り紙の一片は、対象の目と接触させられ、次いでその者はまばたきするよう求められ、および対象の目は、青色光で可視化される。いずれかの角膜剥離、角膜の欠陥（単数または複数）、または涙膜における構造上の不一致が、対象の目における色素の斑点状の一様でない分布によって観察されるだろう。
「涙のモル浸透圧濃度」は、１リットル当たりの溶質粒子の総数として表される溶液の濃度を指す。涙膜のモル浸透圧濃度試験のために使用され得る、数個の診断技術がある。氷点降下法は、０．２μＬの涙液の試料のみを必要とし、および非常に正確である。この方法に従うと、試料は、その氷点まで過冷却され、およびモル浸透圧濃度は試料の氷点測定値を既知の標準物質と比較することによって算出される。第２のアプローチである、蒸気圧浸透圧法は、涙のモル浸透圧濃度を測定する、相対的に単純な代替の方法である。この方法について、試料は、器械内に挿入され、そこでそれは小さな、取り囲まれたチャンバー内の紙ディスク上に拡散される。試料が蒸発すると、センサ（熱電対湿度計）が、チャンバー内の露点温度を測定する。露点温度とベースライン温度の差は、露点温度効果である。この差を計算することは、溶液の蒸気圧、すなわち、モル浸透圧濃度を提供する。さらなる代替手段をして、電気インピーダンス浸透圧計が、モル浸透圧濃度の測定のために使用される。
「涙産生試験」または「Schirmerの試験」は、産生される涙液の容量を測定する試験を指し、およびそれぞれの目の下まぶた（結膜嚢）の内側に数分間濾紙の小さなストリップを置き、涙液が毛細管作用によって濾紙に引き入れられることを可能にすることによって実施される。次いで紙は、取り除かれ、濡れている量が、ミリメートル単位で測定される。典型的には、５ｍｍ未満の測定が、ドライアイを指し示す。
用語「涙液層破壊時間」は、対象における涙膜の安定性を指し示す臨床スコアを意味する。数多の臨床試験は、対象における涙液層破壊時間を決定するために利用可能である。いくつかの態様において、涙液層破壊時間は、ナトリウムフルオレセイン色素を対象の目に添加する；患者がまばたきを避ける間に色素を観察する；およびごく小さなドライスポットが角膜上に現れる前の経過時間を記録することによって査定される。かかる態様において、ドライスポットが発生するまでにかかる時間が長いほど、対象において涙膜はより安定している。対象における涙液層破壊時間を決定するための様々な追加のアッセイは、当該技術分野において利用可能である。
「ドライアイ質問票」は、その回答が、対象がドライアイ疾患を有するかどうかを指し示す、質問の１セットを指す。ドライアイ質問票の例は、例として、０～１０のクーリングスケール（0-10 Cooling Scale）、４つの症状の質問票（4-Symptom Questionnaire）、眼表面疾患指標（ＯＳＤＩ、Allergan）、ドライアイにおける症状の査定（Symptom Assessment iN Dry Eye）（SANDE）、標準的な患者の目の乾燥の評価（Standard Patient Evaluation of Eye Dryness）（SPEED、TearScience）、ドライアイ質問票（ＤＥＱ、TearLab）、McMonnies質問票、乾燥の症状の主観的評価（Subjective Evaluation of Symptom of Dryness）（ＳＥＳｏＤ、Allergan）、毎日の生活に対するドライアイの影響（Impact of Dry Eye on Everyday Life）（ＩＤＥＥＬ、Alcon）およびドライアイ関連クオリティオブライフスコア質問票（Dry Eye-Related Quality-of-Life Score Questionnaire）（ＤＥＱＳ、Dry Eye Society）、またはそれらの組み合わせを包含する。いくつかの態様において、ドライアイ質問票は、ＯＳＤＩである。
「ＯＳＤＩ」は、ドライアイ疾患を有すると疑われる対象によって回答される１２の質問の１セットを指す。質問は、以下：（Ｉ）最近１週間にあなたは以下のいずれかを経験したか：光に敏感な目？砂の入った感じのする目？疼痛またはひりひりする目？ぼやけた視覚？乏しい視覚？（ＩＩ）最近１週間に目の問題を伴い、あなたが以下のいずれかを実施するにおいて制限されたか：読書？夜間の運転？コンピュータまたは銀行の機械（ＡＴＭ）を用いた仕事？ＴＶを見る？（ＩＩＩ）最近１週間にあなたの目は以下の事態のいずれかにおいて不快を感じたか：風の強い条件？低湿度の（極めて乾燥した）場所またはエリア？空調管理されているエリア？、を包含し、以下の各回答を最もよく表す番号を丸で囲む：４（時間のすべて）、３（時間のうちほとんど）、２（時間の半分）、１（時間のいくつか）または０（時間のうち少しもない）。質問票についての総スコアを得るために、最終的なスコアは、以下の式を使用して算出される：（Ａ）セクション（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）からの小計を加える；（Ｂ）セクション（Ｉ）、（ＩＩ）、および（ＩＩＩ）からの回答された質問の総数を決定する（Ｎ／Ａを包含しない）；（Ｃ）最終的なＯＳＤＩスコア＝Ａ×２５割るＢ。
いくつかの側面において、対象の涙液における１以上のヒスタチン（例として、Ｈ１、Ｈ３および／またはＨ５）のレベルまたは含量が、対照または参照レベルよりも少なくとも２倍、少なくとも５倍、または少なくとも１０倍低い、および対象が、少なくとも１３のＯＳＤＩスコアおよび／または１０未満のSchirmer I測定を有するときに、対象は、ドライアイ疾患、とりわけＡＤＤＥと診断される。他の側面において、対象の涙液における１以上のヒスタチン（例として、Ｈ１、Ｈ３および／またはＨ５）のレベルまたは含量が、５μｇ／ｍｌ未満、１μｇ／ｍｌ未満、６００ｎｇ／ｍｌ未満、または４００ｎｇ／ｍｌ未満である、および対象が、少なくとも１３のＯＳＤＩスコアおよび／または１０未満のSchirmer I測定を有するときに、対象は、ドライアイ疾患、とりわけＡＤＤＥと診断される。
いくつかの態様において、方法は、医療専門家（例として、医者、医者の補佐、看護師、看護師の補佐、および検査技師）によって実施され得る。いくつかの態様において、対象は、子ども、１０代の若者、または成人（例として、少なくとも１８、２０、２５、３０、３５、４０、４５、５０、５５、６０、６５、７０、７５、８０、８５、または９０歳）であり得る。対象は、例として、１以上の（例として、少なくとも２、３、または４の）本明細書に記載のドライアイ疾患の症状を提示し得る。いくつかの態様において、対象は、例として、対象の目（単数または複数）の基本的な検査によって容易に検出され得るドライアイ疾患の症状を提示していなくともよい。
本明細書に記載の方法は、ドライアイ疾患または他の眼の疾患を発症する増大したリスクを有する対象（例として、閉経の女性またはアンドロゲン欠乏症、シェーグレン症候群、乾癬、酒さ、高血圧症、または良性前立腺肥大症を有する対象、または抗アンドロゲン薬、閉経後のホルモン治療（例として、エストロゲンおよびプロゲスチン）、抗ヒスタミン薬、抗うつ薬、およびレチノイド）のうち１以上を摂取している対象またはこれまでに投与された対象）に対して定期的に実施され得る（例として、少なくとも月に１回、６月毎に１回、または１年に１回）。いくつかの態様は、さらに対象の診療記録における試験の結果を記録すること（例として、コンピュータで読める媒体において結果を記録すること）を包含する。
診断を容易にするために、本発明はまた、対象がドライアイ疾患または他の眼の疾患を有するかどうかを決定するためのキットを提供する。本発明のキットは、生物学的流体試料を収集するためのデバイスおよび１以上のヒスタチンのレベルを決定するための１以上の剤を包含する。理想的に、ヒスタチンレベルを決定するための剤は、１以上の抗ヒスタチン抗体、すなわち、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１またはＨ１２へ選択的に結合する抗体である。好ましくは、キットは、Ｈ１へ選択的に結合する抗体、Ｈ３へ選択的に結合する抗体および／またはＨ５へ選択的に結合する抗体を包含する。生物学的流体試料を収集するためのデバイスは、例として、ガラスキャピラリーチューブ、試験ストリップ（例として、ヒドロゲルストリップ）、またはコンタクトレンズであり得る。涙収集デバイスは、好ましくは、試験ストリップまたはコンタクトレンズである。
ある側面において、キットは、１以上のヒスタチンのレベルを決定するためのデバイスを包含し、ここでデバイスは、（ａ）生物学的流体試料、例として、患者からの涙または唾液試料を受けるように構成されている試験ストリップ；および（ｂ）生物学的流体試料との接触の際に、検出可能なシグナルを産生するように構成されている反応を受ける、１以上の抗ヒスタミン抗体を含有する試薬パッド、を包含し、ここでシグナルの強度は、生物学的流体試料中のヒスタチンの量に比例し、およびここで試験ストリップは、試薬パッドに生物学的流体試料を送達するように構成されている。検出可能なシグナルは、例えば、電気シグナル（電気化学的アッセイ）、または光学シグナル（酵素アッセイ、免疫アッセイまたは競合結合アッセイ）であり得る。光学シグナルは、これらに限定されないが、色の形成、色、蛍光、発光、化学発光の変化、蛍光または発光強度の変化、蛍光または発光寿命、蛍光の異方性または偏光、放射スペクトルのスペクトルシフト、時間分解の異方性崩壊等の変化を包含する、光学特性の変化を指す。
いくつかの側面において、キットは、対象の涙膜の質（例として、涙のモル浸透圧濃度、涙の産生、または涙液層破壊時間）または眼表面の健康状態を査定するための試験（例として、角膜フルオレセイン染色、眼表面疾患指標試験、マイボスケール試験、またはドライアイ質問票試験）をさらに包含する。
ひとたび対象が、ドライアイ疾患または１以上のヒスタチンのレベルに基づく他の眼の疾患および任意に１以上の追加の症状を有すると特定されると、対象は、ドライアイ疾患および／または眼の疾患に関連する基礎にある病因の処置において使用される剤の１つまたは組み合わせで処置され得る。かかる処置は、例として、抗炎症剤（例として、ＴＮＦα結合タンパク質、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ、またはアジスロマイシン、ドキシサイクリン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン、ロキシスロマイシン、テリスロマイシン、カルボマイシンＡ、ジョサマイシン、キタサマイシン、ミデカマイシン、オレアンドマイシン、ソリスロマイシン（solithomycin）、スピラマイシン、トロレアンドマイシン、またはタイロシン（tylocine）などの抗炎症性の抗生物質）、免疫抑制剤（シクロスポリンＡまたはそれらの類似体、タクロリムス／ＦＫ５０６、シロリムス／ラパマイシン、ミコフェノール酸、商品名ATGAM（登録商標）またはTHYMOGLOBULIN（登録商標）で販売されている抗胸腺細胞グロブリン、抗ＣＤ３抗体ＯＫＴ３、Ｔ細胞受容体に対するいずれかの抗体、またはＩＬ－２に対するいずれかの抗体、例として、バシリキシマブまたはダクリズマブ（declizumab））、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、アルキル化剤（例として、ナイトロジェンマスタード／シクロホスファミド、ニトロソ尿素、白金化合物）、代謝拮抗剤（例として、メトトレキサート、いずれかの葉酸類似体、アザチオプリン、メルカプトプリン、いずれかのプリン類似体、いずれかのピリミジン類似体、いずれかのタンパク質合成のインヒビター）、細胞傷害性抗生物質（例として、ダクチノマイシン、アントラサイクリン、マイトマイシンＣ、ブレオマイシン、ミトラマイシン）、またはオピオイド、の１つまたは組み合わせての投与が包含され得る。
その上、本発明は、ドライアイ疾患（例として、ＡＤＤＥ）または他の眼の疾患の処置における、ヒスタチンまたはそのバリアント、例として、Ｈ１、Ｈ２、Ｈ３、Ｈ４、Ｈ５、Ｈ６、Ｈ７、Ｈ８、Ｈ９、Ｈ１０、Ｈ１１および／またはＨ１２の、単独または上に参照の治療法の１以上との組み合わせのいずれかでの、投与について提供する。この側面に従って処置されるであろう他の眼の疾患は、これらに限定されないが、眼表面疾患、眼または眼内の炎症、眼の創傷、眼表面創傷、眼上皮の機能障害または損傷、眼内のまたは眼表面悪性腫瘍を包含する。この側面に従うと、ヒスタチンは、許容し得る担体と組み合わせたヒスタチンを包含する眼科の製剤で提供される。ヒスタチンペプチドは、合成ペプチドの合成または組換え産生を包含する従来の方法によって産生されてもよく、表１において本明細書に提供される配列、またはその類似体もしくは誘導体に基づいてもよい。ある態様において、本発明のこの側面において使用されるヒスタチンは、Ｈ１、Ｈ３および／またはＨ５である。
許容し得る製剤材料は、好ましくは、用いられる投薬量および濃度でレシピエントに対し非毒性である。製剤は、例えば、組成物のｐＨ、モル浸透圧濃度、粘度、透明さ、色、等張性、匂い、無菌状態、安定性、溶解または放出速度、吸着または浸透を改変、維持または保存のための材料を含有してもよい。好適な製剤材料は、これらに限定されないが、アミノ酸（グリシン、グルタミン、アスパラギン、アルギニンまたはリシンなど）；抗微生物剤；抗酸化剤（アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウムまたは亜硫酸水素ナトリウムなど）；バッファー（ホウ酸塩、重炭酸塩、トリス－ＨＣｌ、クエン酸塩、リン酸塩または他の有機酸など）；増量剤（マンニトールまたはグリシンなど）；キレート剤（エチレンジアミンテトラ酢酸（ＥＤＴＡ）など）；錯化剤（カフェイン、ポリビニルピロリドン、ベータ－シクロデキストリンまたはヒドロキシプロピル－ベータ－シクロデキストリンなど）；充填剤；単糖類、二糖類、および他の炭水化物（グルコース、マンノースまたはデキストリンなど）；タンパク質（血清アルブミン、ゼラチンまたは免疫グロブリンなど）；着色料、フレーバー剤および希釈剤；乳化剤；親水性ポリマー（ポリビニルピロリドンなど）；低分子量のポリペプチド；塩形成対イオン（ナトリウムなど）；保存料（塩化ベンザルコニウム、安息香酸、サリチル酸、フェネチルアルコール、メチルパラベン、プロピルパラベン、クロルヘキシジン、ソルビン酸または過酸化水素など）；溶媒（グリセリン、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなど）；糖アルコール（マンニトールまたはソルビトールなど）；懸濁化剤；界面活性剤または湿潤剤（PLURONICS、PEG、ソルビタンエステル、ポリソルベート２０およびポリソルベート８０などのポリソルベート、TRITON、トロメタミン（trimethamin）、レシチン、コレステロール、またはチロキサポール（tyloxapal）など）；安定性増強剤（スクロースまたはソルビトールなど）；弾力性増強剤（アルカリ金属ハロゲン化物、好ましくはナトリウムまたはカリウム塩化物、マンニトール、またはソルビトールなど）；送達ビヒクル；希釈剤；賦形剤および／または医薬用アジュバントを包含する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences、Idを参照されたい。
医薬組成物中の主要な担体または賦形剤は、水性または非水性いずれかの性質であってもよい。例えば、好適な担体または賦形剤は、注射用水、生理食塩水または人工脳脊髄液であってもよく、あるいは非経口投与のための組成物に共通である他の材料で補充されてもよい。中性緩衝生理食塩水または血清アルブミンと混合した生理食塩水は、さらなる例示の賦形剤である。医薬組成物は、約ｐＨ７．０～８．５のトリスバッファー、または約ｐＨ４．０～５．５の酢酸バッファーを包含することができ、さらにソルビトールまたは好適な代替物を包含してもよい。本発明の組成物は、所望される純度を有する選択される組成物と任意の製剤化剤（Remington's Pharmaceutical Sciences, Id.）とを混合することによって、凍結乾燥されたケーキまたは水性溶液の形態で保管のために調製されてもよい。さらに、本発明のヒスタチンは、スクロースなどの適切な賦形剤を使用した凍結乾燥物として処方されてもよい。
ヒスタチンは、眼の薬物投与のために好適ないずれかの形態、例として、溶液、懸濁液、軟膏、ゲル、リポソーム分散体、コロイド状のマイクロ粒子懸濁液、または同種のものなどで、または眼のインサート、例として、任意に生分解性の徐放性ポリマーマトリックスで投与されてもよい。好ましくは、眼科用の製剤は、涙液中のヒスタチンのレベルを、例として、正常なレベル付近にまで、改善または回復する有効量のヒスタチンを含有する。
以下の非限定例は、本発明をさらに説明するために提供される。
例１：材料および方法
対象参加者および分類。イリノイ大学シカゴ校の施設内治験審査委員会に承認されたプロトコルの下、ヘルシンキ宣言および医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律の教義を忠実に守りこの調査研究を行った。ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する症候性の患者および無症候性の健常対照の対象が登録され、および調査の性質および考えられる帰結を説明した後にすべての参加者からインフォームドコンセントを得た。
対象参加者および分類。イリノイ大学シカゴ校の施設内治験審査委員会に承認されたプロトコルの下、ヘルシンキ宣言および医療保険の相互運用性と説明責任に関する法律の教義を忠実に守りこの調査研究を行った。ドライアイ疾患（ＤＥＤ）を有する症候性の患者および無症候性の健常対照の対象が登録され、および調査の性質および考えられる帰結を説明した後にすべての参加者からインフォームドコンセントを得た。
参加者を以下の２群に分けた：（ｉ）正常対照（ｎ＝１１、２２の目）（２）以下の２つの下位群を包含するＡＤＤＥ（ｎ＝１１、２２の目）：（ａ）シェーグレン症候群（ＳＳ）の群（ｎ＝４、８つの目）および（ｂ）眼移植片対宿主病（ｏＧＶＨＤ）（ｎ＝７、１４の目）。この試料サイズは、０．８の検出力および０．０５の有意水準について１．２６の標準偏差の群平均差の検出を可能とした。
患者の分類を以下のとおり決定した。対照群は、眼の症状がなく、麻酔なしのSchirmer I試験の結果が５分で１０ｍｍを超過する、および眼表面疾患指標（ＯＳＤＩ）スコアが１３を下回る個体を包含した。患者は、彼らの５分でのSchirmer Iが、１０ｍｍ未満が濡れており、ＮＥＩ－ＣＳＳに対する角膜の極めて重大な色素染色≧が１である、およびＯＳＤＩ＞１３である場合に、ＡＤＤＥを有するとみなされた（Bron, et al. (2007) Ocular Surface 5:108-152；Lemp (1995) CLAO J. 21:221-232）。Schirmer I試験は、ＡＤＤＥの診断においての要素として使用される標準的な試験である（Bron (2001) Surv. Ophthalmol. 45:S221-S226；Wolffsohn, et al. (2017) Ocular Surface 15:539-574）。ＳＳの診断は、特定の血清自己抗体の存在かまたは疾患と一致した生検（disease-consistent biopsy）および付随する上述のとおりのＡＤＤＥの存在のいずれかを伴う有資格のリウマチ専門医による既存の診断に基づいた。ｏＧＶＨＤの診断は、これまでに報告されたコンセンサスガイドラインの基準に基づいた（Ogawa, et al. (2013) Sci. Reports 3:3419）。手短に言えば、４個の主観的基準および４個の客観的基準、角膜染色、ＯＳＤＩ、Schirmer I、涙液産生の測定、および結膜注射が包含された。研究に包含されたｏＧＶＨＤ群におけるすべての患者は、「明確な」ｏＧＶＨＤの診断を有した。
臨床訪問中の検査および試験の順序は、以下の順序で実施された：ＯＳＤＩの得点、Schirmer I、眼表面の細隙灯生体顕微鏡検査（中程度の強度でのブロードビームを使用する）、眼表面洗液／涙液の収集、フルオレセインを用いた極めて重大な色素染色および眼表面の評価。
Schirmer I（麻酔なし）試験および眼表面疾患指標（ＯＳＤＩ）。Whatmanフィルターストリップ＃４１（Haag-Streit、Essex、UK）を使用して涙液産生を測定するために、Schirmer I試験に着手した。５分後に、Schirmerストリップを取り除き、濡れている長さ（ｍｍ）を測定した。ＯＳＤＩスコアは０～１００の範囲をとり、より高いスコアはより重度のＤＥＤまたは身体障害に関連する。ＯＳＤＩスコアを、以下の式、ＯＳＤＩ＝［Σ（すべての質問のスコア）×２５］／（総質問数）を使用して算出した（Tibrewal, et al. (2013) Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 54:8051-8061；Schiffman, et al. (2000) Arch. Ophthalmol. 118:615-621）。
角膜染色。角膜染色スコアを、米国眼科研究所－角膜染色スコア（ＮＥＩ－ＣＳＳ）、等級分けスケール（Lemp (1995) CLAO J. 21:221-232；Hamrah, et al. (2011) Eye (London、England) 25:1429-1434）を使用してリサミングリーン色素染色（それぞれの目に５μＬの１％溶液を適用する）によって測定する。ＮＥＩスケールは、角膜を５個のセクションに分け、点状角膜炎の密度に基づいて、各セクションに０（不在）から３（重度）までの値の、最大１５点を割り当てるチャートに依拠する。
非侵襲的な涙液層破壊時間（ＮＩＴＢＵＴ）。ＮＩＴＢＵＴは、ケラトグラフ（Oculus、Inc.、Arlington、WA）によって患者の角膜上に反映される同心円のプラシドリングの画像に歪みが現れるのにかかる時間（秒単位）である。２つのタイプのＮＩＴＢＵＴが、ケラトグラフ５Ｍによって測定される：（ｉ）ＮＩＴＢＵＴ－最初は、プラシドリングの最初の歪みが発生する時間である；および（ｉｉ）平均ＮＩＴＢＵＴは、８ｍｍの角膜径中の種々の場所における最初の破壊事象の平均時間である。ＡＤＤＥ下位群（ｏＧＶＨＤおよびＳＳ）の間での涙液層破壊時間を比較するために、平均ＮＩＴＢＵＴを表３に提供する。
マイボーム腺分析。マイボーム腺イメージングを、LipiView II眼表面干渉計（TearScience、Morrisville、NC）を使用して実施した。マイボーム腺の脱落を、マイボーム腺の喪失の面積に基づき、０～４のスケールを使用して等級を分けた（０、０％；１、＜２５％；２、２５％～５０％；３、５１％～７５％；および４、＞７５％）。スコアを、それぞれの目について「マイボスケール」として記録した（Pult & Riede-Pult (2013) Contact Lens Anterior Eye 36:22-27; Yeotikar, et al. (2016) Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 57:3996-4007）。
涙液収集。眼表面洗液（ＯＳＷ）を、涙液収集のために、公開されたプロトコル（Tibrewal, et al. (2013) Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 54:8051-8061；Caffery, et al. (2008) Optomet. Vision Sci. 85:661-667）に従って実施した。ＡＤＤＥを有する患者からの涙液を直接的に収集するのには充分な涙液容量が存在しなかったために、マイクロキャピラリーチューブを用いた涙液の直接的な捕捉とは反対にＯＳＷが好ましかった。比較可能性を維持するために、同じ方法の涙液の収集を、正常患者について実施した。手短に言えば、眼表面洗液を、ピペットにより目に滴下された、商品名REFRESH OPTIVE（登録商標） Sensitive（Allergan、Inc.）で販売されている保存料フリーの人口涙液の５０μｌの液滴を使用して得、次いでＯＳＷを２分後に実施する、ここですべての患者の下眼瞼縁および下方の円蓋（inferior fornix）からの涙液を、平滑ガラスマイクロキャピラリーチューブ（5μL Drummond MICROCAPS（登録商標）；Thermo Fisher Scientific、Waltham、MA）を使用して収集した。ＯＳＷ涙液を滅菌チューブ（Thermo Fisher）中に－８０℃で保管した（Tibrewal, et al. (2013) Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 54:8051-8061）。
唾液収集物。非刺激の全唾液を、重度の歯周炎または口渇症を包含する既知の口腔疾患を有さない正常対象から収集した。唾液を、公開されたプロトコル（Agha-Hosseini, et al. (2011) Aust. Dent. J. 56:171-174；Takehara、et al. (2013) PLoS One 8:e69059）と同様に収集した。手短に言えば、いかなる刺激も伴わず、唾液を口内に蓄積させて、および滅菌培養皿内に吐き出させた。およそ、２ｍｌの全唾液を収集し、４℃１４０００ＲＰＭで１０分間遠心分離した；次いで、上清を実験法のために使用した。唾液を、涙液中のＨ１の存在または不在を決定するための、生物学的な陽性対照としてのみの使用のために収集した。
ヒスタチン－１合成。ヒスタチン－１（Ｈ１）ペプチドを、先の公開されたプロトコル（Shah, et al. (2017) PLoS One 12:e0178030）に従って合成した。ペプチドの配列は、「Ｓ（セリン）」のリン酸化を伴い、いずれの他の修飾も伴わない、DS(PO3)HEKRHHGYRRKFHEKHHSHREFPFYGDYGSNYLYDN（配列番号１）であった。Ｈ１の理論上のサイズは、４９２８．１７である。手短に言えば、Ｆｍｏｃ化学を使用する標準的な固相をＨ１合成のために使用した。ペプチドを、ＨＰＬＣを使用して精製し、およびエレクトロスプレイイオン化質量分析によって特徴づけた。凍結乾燥ペプチド粉末を、すべての実験における使用のために、リン酸緩衝生理食塩水（ＰＢＳ）に溶解した。Ｈ１ペプチドを、トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）塩として＞９５％の純度で合成した。
ウェスタンブロット、免疫ドットブロットおよびクマシー染色。ウェスタンブロット分析を、標準的な方法に従って実施した（Sarkar, et al. (2012) Invest. Ophthalmol. Visual Sci. 53:1792-1802）。手短に言えば、涙液試料（２．５μｌ）を、１２％NuPage（商標）ビス－トリスゲル（Invitrogen、Carlsbad、CA）上で電気泳動させて、ニトロセルロース膜に移した。膜を、３％脱脂粉乳および０．０２％ポリエチレングリコールソルビタンモノラウラート（商品名TWEEN（登録商標）２０で販売されている）を含有するトリス緩衝生理食塩水でブロッキングし、および１：１０００ウサギ抗ヒトヒスタチン－１（Ｈ１）抗体（Mybiosource、San Diego、CA）を用いて４℃で終夜インキュベートし、および二次抗体として１：２０００ヤギ抗ウサギ－ＨＲＰ（BD Biosciences、San Jose、CA）を用いて１時間インキュベートした。Ｘ線フィルムおよびECL Pro溶液（PerkinElmer、Waltham、MA）を使用して膜を発現させた。ウェスタンブロットタンパク質定量化を、BioDrop（Biochrom Ltd.、Cambridge、UK）を使用して実施した。
免疫ドットブロット分析のために、合成Ｈ１（Ｓｙｎ．Ｈ１）の段階希釈液４μｌを、ニトロセルロース膜上にスポットし、乾燥させた。Ｓｙｎ．Ｈ１ペプチドおよび唾液を陽性対照として使用し、スクランブルペプチド（Scrambled peptide）およびＰＢＳを陰性対照として使用した。ウサギ抗ヒトＨ１抗体またはマウス抗ヒトＨ１抗体（Abcam、Cambridge MA）を一次抗体に使用した。検出のために、ヤギ抗ウサギ（商品名IRDYE（登録商標）680 RDで販売されている蛍光色素に抱合されたもの）またはヤギ抗マウス（商品名IRDYE（登録商標）800CWで販売されている蛍光色素に抱合されたもの）を二次抗体として使用した。各バンドの相対的な強度を、商品名ODYSSEY（登録商標）（Li-Cor Biosciences）で販売されているイメージングシステムを用いて決定した。
涙液試料間の総タンパク質のレベルの定性的比較のために、涙液中のタンパク質レベルの定性的比較のために実施したように、ゲルをクマシーブリリアントブルーＲ－２５０染色溶液（Bio-Rad Hercules、California、USA）で染色した（Grus, et al. (2001) Electrophoresis 22:1845-1850）。
多重反応モニタリング（ＭＲＭ）。ＭＲＭを、涙液中のＨ１の存在の特定のために、質量分析計（QTRAP（登録商標） 6500；Sciex, Framingham, MA）と一体となったＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム（Agilent 1200 HPLC（Agilent Technologies、Santa Clara、CA））上で実施した（Seki, et al. (2010) J. Immunol. 184:836）。クロマトグラフィーを、流速２００μＬ／分でＡ：０．１％ギ酸および５％アセトニトリル（ＡＣＮ）およびＢ：０．１％ギ酸および９５％ＡＣＮから構成されるバイナリ溶媒システムおよび移動相ならびに逆相カラムSB-C18（２．１ｍｍｘ５０ｍｍ、粒子径１．８μｍ、Agilent Technologies）を使用して実施した。グラジエントを、５％Ｂから６０％Ｂへと１０分にわたって走らせた。Ｈ１についての標準曲線を、広範な濃度のＳｙｎ．Ｈ１を使用して構築した。試料を１４，０００ＲＰＭで９分間遠心分離し、これに続き１０μＬの上清をＬＣ－ＭＳ／ＭＳシステム内に注射した。ＭＲＭを、Ｈ１について７０４．９～９３１．０ｍ／ｚの遷移をモニタリングする、陽イオンモードで操作した。
酵素結合免疫吸着アッセイ（ＥＬＩＳＡ）。Ｈ１濃度を、市販のＨ１ ＥＬＩＳＡキット（MyBioSource、Inc.、San Diego、CA）を使用した、製造業者の指示に従ったＥＬＩＳＡ検出によって決定した。試料を、マイクロプレートリーダー（Biotek Synergy H1、Winooski WI）で読み取った。
統計分析。データを、連続変数についての平均値および標準誤差によって、またはカテゴリー変数についての割合によって要約した。人口統計学的特徴（年齢、性別）を、正常群とＡＤＤＥ群との間で、ｔ検定またはカイ二乗検定を使用して比較した。２つの目からのSchirmer I、ＯＳＤＩおよびＨ１濃度の値は、最初に各参加者について平均化し、次いでｔ検定を使用して群間を比較した。Ｈ１濃度と他の手段（年齢、性別、Schirmer I、ＯＳＤＩおよび疾患状態）の関連を、混合線形モデルを使用して査定し、このことは目の間の関係を説明し得る。最終的に、ロジスティック回帰を使用して、各個体について２個の目からの平均Ｈ１レベルから疾患のオッズ比を推定し、これに続き受信者操作特性（ＲＯＣ）分析を行った。
例２：ヒト涙液中のヒスタチン－１の存在および涙液欠乏性ドライアイ（ＡＤＤＥ）との関連
患者の人口統計学的および表現型の特徴。患者の人口統計学的および臨床データを、表２に示す。
正常群と比較すると、ＡＤＤＥ群は、より高い年齢（５３．５±２．９歳対４４．６±２．６歳、ｔ検定からのｐ＝０．０３２）および同等のパーセンテージの男性（５４．６％対６３．６％、カイ二乗検定からのｐ＝０．６６５）を有した。ＡＤＤＥの臨床的定義と一致して、ＡＤＤＥ群が正常群よりも有意に低いSchirmer I測定（１．９±０．８ｍｍ対１８．３±２．５ｍｍ、ｔ検定からのｐ＜０．００１）および高いＯＳＤＩスコア（３３．８±６．６対１．９±１．０、ｔ検定からのｐ＜０．００１）を有することが観察された。
患者の人口統計学的および表現型の特徴。患者の人口統計学的および臨床データを、表２に示す。
１．９ｍｍの平均Schirmer Iで、患者集団は、重度の疾患表現型を包含した。非侵襲的な涙液層破壊時間（ＮＩＴＢＵＴ）、ＮＥＩ－ＣＳＳおよびマイボスケールスコアを包含する追加の表現型のデータを、表３に提供する。
注目すべきことに、ＮＩＴＢＵＴ（ｐ＝０．３９２）および角膜染色スコア（ｐ＝０．３０４５）は、ＡＤＤＥ下位群（ＳＳおよびｏＧＶＨＤ）間で有意差がなかった一方で、マイボスケールスコアの平均値では、ＳＳとＡＤＤＥ下位群間で有意差があった（ＳＳ、０．４±０．２およびｏＧＶＨＤ １．１±０．１、ｐ＝０．０２０２）。
ヒスタチンは、眼表面洗液中に存在する。抗体特異性を、一連の濃度の合成Ｈ１にわたって免疫ドットブロット（ＩＤＢ）を使用して確認した。この分析に従うと、合成Ｈ１ペプチドは、溶液中のペプチドの濃度が増加するに伴い、より大きなドット密度で検出された。スクランブルペプチド陰性対照は、検出不能であることが見出された。次いで、正常なヒト涙液中のＨ１の存在を、ＩＤＢおよびウェスタンブロット分析を使用して査定した。この分析は、Ｈ１ペプチドが眼表面洗液中に存在することを指し示した。陽性対照（合成Ｈ１（Ｓｙｎ．Ｈ１））および生物学的陽性対照（唾液）は、同様の結果を示した。
次いで、多重反応モニタリング（ＭＲＭ）を使用して眼表面洗液中のＨ１の存在または不在を特定し、およびこの技法が抗体特異性に依存しないために、ウェスタンブロットおよびＩＤＢの結果を確認した。標的化されたＭＲＭは、可溶化されたＳｙｎ．Ｈ１、正常なヒトの涙の眼表面洗液および唾液中のＨ１の存在を検出した（図１）。
ヒスタチンレベルは、ＡＤＤＥ患者において、正常な対照よりも低い。ＡＤＤＥ患者および正常な対照からの眼表面洗液を、ＥＬＩＳＡを使用して試験した（図１）。患者における入れ子になった目を用いたランダム切片の混合線状形モデルの作成は、疾患にかかった群が正常な群よりも低いＨ１濃度を有することを指し示した（８５．９±６３．７ｎｇ／ｍｌ対８９１．６±１９６．５ｎｇ／ｍｌ、β（ｓｅ）＝－８０５．７（２０６．５）、ｐ＜０．００１）。Ｈ１レベルは、年齢（β（ｓｅ）＝－３６．１（１１．５）、ｐ＝０．００２）、ＯＳＤＩスコア（β（ｓｅ）＝－１３．４（５．５）、ｐ＝０．０１６）、およびSchirmer（β（ｓｅ）＝２０．９（１０．００）、ｐ＝０．０３６）（表４）に有意に関連した。比較すると、Ｈ１レベルは、性別に依存しなかった（β（ｓｅ）＝－２５５．２（２７２．８）、ｐ＝０．３４９）。
年齢との関連に取り組むために、混合線形モデルの作成を実施して、年齢およびＡＤＤＥの診断を制御した。この分析は、診断とＨ１の関連が依然として有意であることを指し示した（β（ｓｅ）＝－６１２．０（２１７．４）、ｐ＝０．００５）。これらの結果は、疾患にかかった対象と正常な対象との間のＨ１濃度の差が年齢の差によって説明できなかったことを指し示す。
総タンパク質レベルの推定がＨ１レベルによって変化するか、またはＨ１レベルとは無関係であるかを決定するために、外れ値（各群（正常、ｏＧＶＨＤ、ＳＳ）において試験するために利用可能な残余涙液を含む試料の高いおよび低いＨ１濃度）を選択し、およびゲル電気泳動およびクマシー染色を実施することによって評価した。これらの試験の結果は、一般に、総タンパク質レベルとＨ１濃度の間に強い関係性がないことを示し、それらが互いに独立して変化するであろうことを指し示している。
次いで、受信者操作特性（ＲＯＣ）分析を実施し、これはＥＬＩＳＡ Ｈ１を使用してＡＤＤＥ状態を分類することが０．９６の曲線下面積を生じさせることを指し示した（９５％ＣＩ＝０．８７～１．００）。ＡＤＤＥの基準として≦３７８ｎｇ／ｍｌのＥＬＩＳＡ Ｈ１のカットオフを使用することによって、ＡＤＤＥの診断について９０．９％の感度および９０．９％の特異度を得た。これらの結果は、Ｈ１レベルがＡＤＤＥの診断に有用であることを指し示す。
ＡＤＤＥの診断がＨ１レベルに強く関連したという知見を考慮して、Ｈ１レベルが特定の診断要素に関連するかどうかを決定した。Ｈ１濃度と疾患の間の関連を、次いで対象のＤＥＤの定義基準（ＯＳＤＩおよびSchirmer I）への再分類によって査定した。ＯＳＤＩ分類に基づくと、Ｈ１レベルは、正常なＯＳＤＩ群よりも疾患にかかった群において有意に低かった（ｔ（２０）＝３．２、ｐ＝０．００４）（図２）。同様にSchirmer I分類に基づくと、Ｈ１レベルは、正常なSchirmer I群よりも正常な群において高かった（ｔ（２０）＝２．９、ｐ＝０．０１０）（図２）。したがって、これらのデータは、Ｈ１濃度が、ＯＳＤＩおよびSchirmerを包含する絶対的基準の診断手段と十分に相関する、有用な診断試験であることを指し示した。
例３：ヒスタチン３（Ｈ３）およびヒスタチン５（Ｈ５）とＡＤＤＥの関連
Ｈ１を用いて行われた分析と同様に、ＡＤＤＥ患者および正常な対照からの眼表面洗液を、ＥＬＩＳＡを使用してＨ５のレベルについて試験した。表５中に提示されたレベルによって実証されるように、Ｈ５ペプチドは、正常な対照と比較して、ＡＤＤＥ（すなわち、ＳＳおよびｏＧＶＨＤ）を有する対象において減った。
Ｈ１を用いて行われた分析と同様に、ＡＤＤＥ患者および正常な対照からの眼表面洗液を、ＥＬＩＳＡを使用してＨ５のレベルについて試験した。表５中に提示されたレベルによって実証されるように、Ｈ５ペプチドは、正常な対照と比較して、ＡＤＤＥ（すなわち、ＳＳおよびｏＧＶＨＤ）を有する対象において減った。
ＭＲＭ試験をまた、唾液および涙液中のＨ３およびＨ５の存在を査定するために行った。標的化されたＭＲＭは、可溶化されたＳｙｎ．Ｈ５（陽性対照）、ならびに唾液および２人の正常な患者からの涙の眼表面洗液中のＨ３（図３）およびＨ５（図４）の存在を検出した。
例４：ヒスタチンペプチドは、マウスモデルにおいてドライアイ疾患を寛解させる
ヒスタチンがドライアイ疾患の症状を改善し得るかどうかを決定するために、細胞生存率アッセイを、毒性のある防腐剤である塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）の存在下で実行した（Yang, et al. (2017) Int. J. Mol. Sci. 18(3):509）。ヒト角膜上皮（ＨＣＥ）細胞を標準的な条件下で培養し、生存率を代謝的に活性な細胞のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによって赤色ホルマザン色素に還元されるテトラゾリウム塩であるＷＳＴ－１試薬を使用して査定した（Bartok, et al. (2015) EXCLI J. 14:123-132）。この分析の結果は、ＢＡＫで処置された細胞をＨ１またはＨ５で共処置したときに、ＨＣＥ生存率が改善することを指し示した（図５）。ＨＣＥ細胞をＨ１またはＨ５で共処置したときに、ＨＣＥへのＢＡＫの適用によって誘導されたドライアイ疾患関連サイトカインのｍＲＮＡおよびタンパク質の発現のレベルもまた有意に低減した（表６）。
ヒスタチンがドライアイ疾患の症状を改善し得るかどうかを決定するために、細胞生存率アッセイを、毒性のある防腐剤である塩化ベンザルコニウム（ＢＡＫ）の存在下で実行した（Yang, et al. (2017) Int. J. Mol. Sci. 18(3):509）。ヒト角膜上皮（ＨＣＥ）細胞を標準的な条件下で培養し、生存率を代謝的に活性な細胞のミトコンドリアのデヒドロゲナーゼによって赤色ホルマザン色素に還元されるテトラゾリウム塩であるＷＳＴ－１試薬を使用して査定した（Bartok, et al. (2015) EXCLI J. 14:123-132）。この分析の結果は、ＢＡＫで処置された細胞をＨ１またはＨ５で共処置したときに、ＨＣＥ生存率が改善することを指し示した（図５）。ＨＣＥ細胞をＨ１またはＨ５で共処置したときに、ＨＣＥへのＢＡＫの適用によって誘導されたドライアイ疾患関連サイトカインのｍＲＮＡおよびタンパク質の発現のレベルもまた有意に低減した（表６）。
ドライアイ疾患の処置におけるヒスタチンの使用を実証するために、確立されたマウスモデル、すなわち、塩化ベンザルコニウムへの曝露を使用した（Yang, et al. (2017) Int. J. Mol. Sci. 18(3):509）。この分析の結果は、１日２回の局所のＨ５（８０μＭ）を用いたこれに続く処置が、ビヒクル対照（平衡塩類溶液（ＢＳＳ））と比較して、標準的ドライアイ疾患スコア（ＮＥＩスコア）を統計的に有意な様式で７日間低減させることを指し示した（条件ごとにｎ＝５）（図６）。
Claims (11)
- 涙液欠乏性ドライアイ（aqueous deficient dry eye）（ＡＤＤＥ）疾患を診断するためのキットであって、以下
（ａ）生物学的流体試料を収集するためのデバイス、および
（ｂ）生物学的流体試料におけるヒスタチン１またはヒスタチン５のレベルを決定するためのヒスタチン１またはヒスタチン５に選択的に結合する抗体、ここで、参照レベルと比較してヒスタチン１またはヒスタチン５の低減したレベルは、ドライアイ疾患を有すると指し示す、
を含む、前記キット。 - ヒスタチン１またはヒスタチン５のレベルが、参照レベルと比較して少なくとも２倍低減している、請求項１に記載のキット。
- ヒスタチン１またはヒスタチン５のレベルが、５μｇ／ｍｌ未満である、請求項１に記載のキット。
- 対象の涙膜の質または眼表面の健康状態を査定する試験をさらに含む、請求項１に記載のキット。
- 涙膜の質が、涙のモル浸透圧濃度、涙の産生、涙液層破壊時間、またはそれらの組み合わせを測定することによって査定される、請求項４に記載のキット。
- 眼表面の健康状態が、角膜のフルオレセイン染色、眼表面疾患指標の得点、マイボスケール（Meiboscale）の得点、ドライアイ質問票（Dry Eye Questionnaire）の得点、またはそれらの組み合わせによって査定される、請求項４に記載のキット。
- 抗炎症剤、免疫抑制剤、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、オピオイドまたはヒスタチンのうちの１つもしくはそれらの組み合わせをさらに含む、請求項１に記載のキット。
- 涙液欠乏性ドライアイ（aqueous deficient dry eye）（ＡＤＤＥ）疾患についての対象を選択し、処置するためのキットであって、以下：
（ａ）生物学的流体試料を収集するためのデバイス；
（ｂ）生物学的流体試料におけるヒスタチン１またはヒスタチン５のレベルを決定するためのヒスタチン１またはヒスタチン５に選択的に結合する抗体；および
（ｃ）ヒスタチン１またはヒスタチン５のレベルが、参照レベルと比較して対象からの生物学的流体試料において低減しているときに対象に投与される、抗炎症剤、免疫抑制剤、グルココルチコイド、細胞増殖抑制剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、細胞傷害性抗生物質、オピオイドまたはヒスタチン１またはヒスタチン５のうちの１つもしくはそれらの組み合わせ、
を含む、前記キット。 - ヒスタチン１またはヒスタチン５のレベルが、参照レベルと比較して、少なくとも２倍低減している、請求項８に記載のキット。
- ヒスタチン１またはヒスタチン５のレベルが、５μｇ／ｍｌ未満である、請求項８に記載のキット。
- 有効量のヒスタチン１またはヒスタチン５を含む、涙液欠乏性ドライアイ（aqueous deficient dry eye）（ＡＤＤＥ）疾患を処置するためのキット。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862749785P | 2018-10-24 | 2018-10-24 | |
| US62/749,785 | 2018-10-24 | ||
| PCT/US2019/057807 WO2020086810A2 (en) | 2018-10-24 | 2019-10-24 | Methods of using histatin for diagnosing and treating a dry eye disease or other ocular diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2022514176A JP2022514176A (ja) | 2022-02-10 |
| JP7281835B2 true JP7281835B2 (ja) | 2023-05-26 |
Family
ID=70330368
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2021522529A Active JP7281835B2 (ja) | 2018-10-24 | 2019-10-24 | ドライアイ疾患または他の眼の疾患を診断および処置するためのヒスタチンを使用する方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20210364534A1 (ja) |
| EP (1) | EP3870293A4 (ja) |
| JP (1) | JP7281835B2 (ja) |
| WO (1) | WO2020086810A2 (ja) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005249567A (ja) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Sysmex Corp | 歯周病の検査方法、抗ヒスタチンモノクローナル抗体、該抗体を含む歯周病検査試薬および歯周病検査試薬キット |
| JP2009535620A (ja) | 2006-04-28 | 2009-10-01 | シンガポール ヘルス サービシーズ ピーティーイー リミテッド | 粘膜乾燥状態に関する検討 |
| JP2015526386A (ja) | 2012-05-18 | 2015-09-10 | ラピッド パトゲン スクリーニング，インク． | 角膜創傷治癒および眼表面疾患のためのヒスタチン |
| WO2017095769A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Histatins and methods of use thereof |
| US20170224771A1 (en) | 2014-10-15 | 2017-08-10 | Rapid Pathogen Screening, Inc. | Histatins as therapeutic agents for ocular surface disease |
-
2019
- 2019-10-24 WO PCT/US2019/057807 patent/WO2020086810A2/en unknown
- 2019-10-24 EP EP19877268.3A patent/EP3870293A4/en active Pending
- 2019-10-24 JP JP2021522529A patent/JP7281835B2/ja active Active
- 2019-10-24 US US17/286,671 patent/US20210364534A1/en active Pending
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005249567A (ja) | 2004-03-04 | 2005-09-15 | Sysmex Corp | 歯周病の検査方法、抗ヒスタチンモノクローナル抗体、該抗体を含む歯周病検査試薬および歯周病検査試薬キット |
| JP2009535620A (ja) | 2006-04-28 | 2009-10-01 | シンガポール ヘルス サービシーズ ピーティーイー リミテッド | 粘膜乾燥状態に関する検討 |
| JP2015526386A (ja) | 2012-05-18 | 2015-09-10 | ラピッド パトゲン スクリーニング，インク． | 角膜創傷治癒および眼表面疾患のためのヒスタチン |
| US20170224771A1 (en) | 2014-10-15 | 2017-08-10 | Rapid Pathogen Screening, Inc. | Histatins as therapeutic agents for ocular surface disease |
| WO2017095769A1 (en) | 2015-11-30 | 2017-06-08 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Histatins and methods of use thereof |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| Eduardo B. Moffa，In Vitro Identification of Histatin 5 Salivary Complexes，PLoS ONE，2015年11月06日，Vol.10 No.11，Page.e0142517 |
| Hui Lin，Dry eye disease: A review of diagnostic approaches and treatments，Saudi Journal of Ophthalmology，2014年06月24日，Vol.28，Page.173-181 |
| Lei Zhou，Identification of Tear Fluid Biomarkers in Dry Eye Syndrome Using iTRAQ Quantitative Proteomics，Journal of Proteome Research，2009年，Vol.8，Page.4889-4905 |
| Nils Boehm，Alterations in the Tear Proteome of Dry Eye Patients-A Matter of the Clinical Phenotype，Investigative Ophthalmology & Visual Science，2013年，Vol.54 No.3，Page.2385-2392 |
| PS Steele，Detection of Histatin 5 in Normal Human Schirmer Strip Samples by MassSpectroscopy，Investigative Ophthalmology & Visual Science，2002年12月，Vol.43 No.13，Page.98 |
| William H Ridder III，New drugs for the treatment of dry eye disease，Clinical Optometry，2015年09月28日，Vol.7，Page.91-102 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3870293A4 (en) | 2021-12-15 |
| WO2020086810A2 (en) | 2020-04-30 |
| US20210364534A1 (en) | 2021-11-25 |
| EP3870293A2 (en) | 2021-09-01 |
| WO2020086810A3 (en) | 2020-07-23 |
| JP2022514176A (ja) | 2022-02-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Baudouin et al. | In vitro and in vivo experimental studies on trabecular meshwork degeneration induced by benzalkonium chloride (an American Ophthalmological Society thesis) | |
| Wilhelmus et al. | Herpetic eye disease study: a controlled trial of topical corticosteroids for herpes simplex stromal keratitis | |
| Pisella et al. | Flow cytometric analysis of conjunctival epithelium in ocular rosacea and keratoconjunctivitis sicca | |
| Tokushige et al. | Discovery of a novel biomarker in the urine in women with endometriosis | |
| Mackie et al. | The questionably dry eye. | |
| Donshik et al. | Tear immunoglobulins in giant papillary conjunctivitis induced by contact lenses | |
| US20210322457A1 (en) | Treatment and diagnosis of ocular surface disorders | |
| US20220062337A1 (en) | Treatment and diagnosis of autoantibody-mediated eye diseases | |
| CA3011353C (en) | Method for measuring tear constituents in a tear sample | |
| Giannaccare et al. | Ocular surface analysis in hematological patients before and after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: implication for daily clinical practice | |
| US20220211691A1 (en) | Treatment of dry eye disease | |
| Webster et al. | Ocular rosacea, psoriasis, and lichen planus | |
| Kalmodia et al. | Presence of histatin-1 in human tears and association with aqueous deficient dry eye diagnosis: a preliminary study | |
| JP7281835B2 (ja) | ドライアイ疾患または他の眼の疾患を診断および処置するためのヒスタチンを使用する方法 | |
| Long et al. | Clinical features and in vivo confocal microscopy assessment in 12 patients with ocular cicatricial pemphigoid | |
| Chester et al. | How can we best diagnose severity levels of dry eye disease: current perspectives | |
| Yao et al. | Human mast cell subtypes in conjunctiva of patients with atopic keratoconjunctivitis, ocular cicatricial pemphigoid and Stevens-Johnson syndrome | |
| Kase et al. | Elevation of serum Krebs von den Lunge–6 levels in patients with tubulointerstitial nephritis and uveitis syndrome | |
| Navajas et al. | Concentration of hyaluronic acid in primary open-angle glaucoma aqueous humor | |
| Kasetsuwan et al. | Prevalence of dry eyes in elderly Thai population (the Romklao eye study) | |
| Wilton et al. | Young’s syndrome (obstructive azoospermia and chronic sinobronchial infection): a quantitative study of axonemal ultrastructure and function | |
| Afrin | Sclerosing mediastinitis and mast cell activation syndrome | |
| de Los Bueis et al. | A Pilot Study of a Panel of Ocular Inflammation Biomarkers in Patients with Primary Sjögren’s Syndrome | |
| Mora et al. | Cyclosporin A in the ocular fluids of uveitis patients following long-term systemic administration | |
| Kinoshita et al. | Barrier function of ocular surface epithelium |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210930 |
|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210930 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20220920 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220927 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20221219 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20230227 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20230425 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230509 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7281835 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |