JP5415762B2

JP5415762B2 - 新規製剤

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Publication number: JP5415762B2
Application number: JP2008533471A
Authority: JP
Inventors: ヤティンドラ・ジョシ; ジェイムズ・コワルスキー; ジェイ・パルティバン・ラクシュマン; アラン・エドワード・ロイス; ウェイ−キン・トン; マダヴ・ヴァサンタヴァダ
Original assignee: ノバルティスアーゲー
Priority date: 2005-09-29
Filing date: 2006-09-25
Publication date: 2014-02-12
Anticipated expiration: 2026-09-25
Also published as: GT200600426A; DK1948149T4; RU2483716C2; KR20080056171A; IL189856A0; ZA200801773B; NZ566430A; CY1112305T1; NO20200301A1; RU2483716C9; CN101277688B; HK1121372A1; SI1948149T1; US20130052239A1; CN101277688A; JP2021006534A; JP6270793B2; TW200800168A; NO344875B1; AU2006297444B2

Description

本発明はジペプチジルペプチダーゼＩＶ(ＤＰＰ−ＩＶ)阻害剤、好ましくはビルダグリプチンおよびメトホルミンを含む製剤、かかる製剤を含む錠剤およびそれの製造のための方法に関する。

メトホルミンはＮＩＤＤＭの患者において血糖を低下させるために広く処方されており、そして５００、７５０、８５０および１０００ｍｇ力価で市販されている。しかしながら、それは短時間作用型薬物であるので、メトホルミンは１日２回または１日３回投与(５００−８５０ｍｇ錠２−３／日または１０００ｍｇ１日２回を食事と共に)が必要である。米国特許第３１７４９０１号に開示されるビグアナイド血糖降下薬メトホルミンは現在米国でその塩酸塩の形態(Glucophage@)、Bristol−Myers Squibb Company)で市販されている。メトホルミン(ジメチルジグアニド)およびその塩酸塩の製造は最先端であり、そして最初にEmil A. Werner and James Bell, J. Chem. Soc. 121:1790-1794(1922)により開示された。メトホルミンを例えば商標GLUCOPHAGE(商標)の下で市販されるような形態で投与することができる。

メホルミンは宿主の末梢組織におけるインスリンに対する感受性を高める。メホルミンはまた腸におけるグルコース吸収の阻止、肝臓のグルコース新生の抑制および脂肪酸酸化の阻止に関与する。メホルミンの適当な投薬計画は、１日２から３回のための５００ｍｇ単位用量を含み、そして１日５回、または８５０ｍｇ１日１もしくは２回でも成し得る。[Martindale, The Complete Drug Reference]。

本明細書にて使用される際には「メトホルミン」なる用語はメトホルミンまたは塩酸塩、メトホルミン(２：１)フマル酸塩、および１９９９年３月４日出願の米国特許出願番号第０９／２６２５２６号に開示されるメトホルミン(２：１)コハク酸塩、臭化水素酸塩、ｐ−クロロフェノキシ酢酸塩もしくはエンボン酸塩、ならびに米国特許第３１７４９０１号に開示されるものを含む一および二塩基性カルボン酸を含むその他の公知のメトホルミン塩のようなその薬学的に許容される塩を指し、その塩全てをまとめてメトホルミンと称する。本明細書にて用いられるメトホルミンはメトホルミン塩基酸、すなわちGLUCOPHAGE−DまたはGLUCOPHAGE XR(Bristol−Myers Squibb Companyの商標)として市販されているものであるのが好ましい。

本文脈では、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」、「メトホルミン」、「グリタゾン」または「ピオグリタゾン」、「ロシグリタゾン」のような任意の具体的なグリタゾンもまた任意のその薬学的に許容される塩、結晶形態、水和物、溶媒和物、ジアステレオマーまたは鏡像異性体を含むと意図される。

本発明が主に対象とする好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物を以下に記載する：
本文脈では、「ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤」はまたＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の活性代謝体およびプロドラッグのようなその活性代謝体およびプロドラッグを含むと意図される。「代謝体」はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤が代謝されたときに生成されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤の誘導体である。「プロドラッグ」はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤に代謝されるか、またはＤＰＰ−ＩＶ阻害剤と同一の代謝体(複数もある)に代謝されるかのいずれかである化合物である。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は当分野において公知である。例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は、例えば第ＷＯ９８／１９９９８号、独国特許公開第１９６１６４８６Ａ１号、第ＷＯ００／３４２４１号、第ＷＯ９５／１５３０９号、第ＷＯ０１／７２２９０号、第ＷＯ０１／５２８２５号、第ＷＯ９３１０１２７号、第ＷＯ９９２５７１９号、第ＷＯ９９３８５０１号、第ＷＯ９９４６２７２号、第ＷＯ９９６７２７８号および第ＷＯ９９６７２７９号において、各々の場合で一般的および具体的に開示される。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は以下の特許出願において記載されている；第ＷＯ０２０５３５４８号、特に化合物１００１から１２９３および実施例１から１２４、第ＷＯ０２０６７９１８号、特に化合物１０００から１２７８および２００１から２１５９、第ＷＯ０２０６６６２７号、特に記載される実施例、第ＷＯ０２／０６８４２０号、特に実施例ＩからＬＸＩＩＩに具体的に列挙される全ての化合物および記載される対応する類似体、さらに好ましい化合物はＩＣ５０を報告する表に記載される２(２８)、２(８８)、２(１１９)、２(１３６)であり、第ＷＯ０２０８３１２８号、特に実施例１から１３、米国特許出願公開第２００３／０９６８４６号、特に具体的に記載される化合物、第ＷＯ２００４／０３７１８１号、特に実施例１から３３および請求項３から５の化合物、第ＷＯ０１６８６０３号、特に実施例１から１０９の化合物、欧州特許第１２５８４８０号、特に実施例１から６０の化合物、第ＷＯ０１８１３３７号、特に実施例１から１１８、第ＷＯ０２０８３１０９号、特に実施例１Ａから１Ｄ、第ＷＯ０３０００３２５０号、特に実施例１から１６６、最も好ましくは１から８の化合物、第ＷＯ０３０３５０６７号、特に実施例に記載される化合物、第ＷＯ０３／０３５０５７号、特に実施例に記載される化合物、米国特許出願公開第２００３／２１６４５０号、特に実施例１から４５０、第ＷＯ９９／４６２７２号、特に請求項１２、１４、１５および１７の化合物、第ＷＯ０１９７８０８号、特に請求項２の化合物、第ＷＯ０３００２５５３号、特に実施例１から３３の化合物、第ＷＯ０１／３４５９４号、特に実施例１から４記載される化合物、第ＷＯ０２０５１８３６号、特に実施例１から７１２、欧州特許第１２４５５６８号、特に実施例１から７、欧州特許第１２５８４７６号、特に実施例１から３２、米国特許出願公開第２００３／０８７９５０号、特に記載される実施例、第ＷＯ０２／０７６４５０号、特に実施例１から１２８、第ＷＯ０３０００１８０号、特に実施例１から１６２、第ＷＯ０３０００１８１号、特に実施例１から６６、第ＷＯ０３００４４９８号、特に実施例１から３３、第ＷＯ０３０２９４２号、特に実施例１から６８、米国特許第６４８２８４４号、特に記載される実施例、第ＷＯ０１５５１０５号、特に実施例１および２に列挙された化合物、第ＷＯ０２０２５６０号、特に実施例１から１６６、第ＷＯ０３００４４９６号、特に実施例１から１０３、第ＷＯ０３／０２４９６５号、特に実施例１から５４、第ＷＯ０３０３７２７号、特に実施例１から２０９、第ＷＯ０３６８７５７号、特に実施例１から８８、第ＷＯ０３０７４５００号、特に実施例１から７２、実施例４.１から４.２３、実施例５.１から５.１０、実施例６.１から６.３０、実施例７.１から７.２３、実施例８.１から８.１０、実施例９.１から９.３０、第ＷＯ０２０３８５４１号、特に実施例１から５３、第ＷＯ０２０６２７６４号、特に実施例１から２９３、好ましくは実施例９５の化合物(塩酸２−{{３−(アミノメチル)−４−ブトキシ−２−ネオペンチル−１−オキソ−１,２ジヒドロ−６−イソキノリニル}オキシ}アセトアミド)、

第ＷＯ０２３０８０９０号、特に実施例１−１から１−１０９、実施例２−１から２−９、実施例３、実施例４−１から４−１９、実施例５−１から５−３９、実施例６−１から６−４、実施例７−１から７−１０、実施例８−１から８−８、９０頁の実施例７−１から７−７、９１から９５頁の実施例８−１から８−５９、実施例９−１から９−３３、実施例１０−１から１０−２０、米国特許出願公開第２００３／２２５１０２号、特に化合物１から１１５、実施例１から１２１の化合物、好ましくは化合物ａ)からｚ)、ａａ)からａｚ)、ｂａ)からｂｚ)、ｃａ)からｃｚ)およびｄａ)からｄｋ)、第ＷＯ０２１４２７１号、特に実施例１から３２０および米国特許出願公開第２００３／０９６８５７号、第ＷＯ２００４／０５２８５０号、特に実施例１から４２のような具体的に記載される化合物および請求項１の化合物、独国特許公開第１０２５６２６４(Ａ１)号、特に実施例１から１８１のような記載される化合物および請求項５の化合物、第ＷＯ０４／０７６４３３号、特に表Ａに列挙されるような具体的に記載される化合物、好ましくは表Ｂに列挙された化合物、好ましくは化合物ＩからＸＸＸＸＶＩＩ、または請求項６から４９の化合物、第ＷＯ０４／０７１４５４号、特に具体的に記載される化合物、例えば化合物１から５３もしくは表ＩａからＩｆの化合物、または請求項２から５５の化合物、第ＷＯ０２／０６８４２０号、特に化合物ＩからＬＸＩＩＩのような具体的に記載される化合物、または実施例Ｉおよび類似体１から１４０、または実施例２および類似体１から１７４、または実施例３および類似体１、または実施例４から５、または実施例６および類似体１から５、または実施例７および類似体１−３、または実施例８および類似体１、または実施例９、または実施例１０および類似体１から５３１、さらに好ましいのは請求項１３の化合物であり、第ＷＯ０３／０００２５０号、特に化合物１から１６６のような具体的に記載される化合物、好ましくは実施例１から９の化合物、第ＷＯ０３／０２４９４２号、特に化合物１から５９のような具体的に記載される化合物、表１の化合物(１から６８)、請求項６、７、８、９の化合物、第ＷＯ０３０２４９６５号、特に化合物１から５４のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３００２５９３号、特に表１または請求項２から１５の化合物のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３０３７３２７号、特に実施例１から２０９の化合物のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３／０００２５０号、特に化合物１から１６６のような具体的に記載される化合物、好ましくは実施例１から９の化合物、第ＷＯ０３／０２４９４２号、特に化合物１から５９のような具体的に記載される化合物、表１の化合物(１から６８)、請求項６、７、８、９の化合物、第ＷＯ０３０２４９６５号、特に化合物１から５４のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３００２５９３号、特に表１または請求項２から１５の化合物のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３０３７３２７号、特に実施例１から２０９の化合物のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０２３８５４１号、第ＷＯ０２３０８９０号、２００１年２月１６日出願の米国特許出願番号第０９／７８８１７３(代理人ファイルＬＡ５０)特に実施例に記載されるもの、第ＷＯ９９／３８５０１号、特に実施例に記載されるもの、第ＷＯ９９／４６２７２号、特に実施例に記載されるもの、および独国特許公開第１９６１６４８６(Ａ１)号、特にイソロイシル−チアゾリジドおよびイソロイシル−ピロリジドのｖａｌ−ｐｙｒ、ｖａｌ−チアゾリジド、イソロイシル−チアゾリジド、イソロイシル−ピロリジドおよびフマル酸塩、第ＷＯ０２３８５４１号、特に実施例１から５３の化合物のような具体的に記載される化合物、第ＷＯ０３／００２５３１号、特に具体的に記載される化合物、好ましくは９から１３頁に列挙された化合物、最も好ましくは実施例１から４６の化合物、および実施例９のさらに好ましい化合物、米国特許第６３９５７６７号、好ましくは実施例１から１０９の化合物、最も好ましくは実施例６０の化合物。

さらに好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤には１[２−[(５−シアノ(eyano)ピリジン−２−イル)アミノエチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンおよび(２Ｓ)−１−[(２Ｓ)−２−アミノ−３,３−ジメチルブタノイル]−２−ピロリジンカルボニトリルのような米国特許第６１２４３０５号および米国特許第６１０７３１７号、国際特許出願公開番号第ＷＯ９８１９９９８号、第ＷＯ９５１５３０９号および第ＷＯ９８１８７６３号に開示される具体例が含まれる。

第ＷＯ９８１９９９８号はＮ−(Ｎ’−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、とりわけ１−[２−[５−シアノピリジン−２−イル]アミノ]−エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンを開示する。第ＷＯ０３／００２５５３号に記載される好ましい化合物を９から１１頁に列挙し、そして出典明示により本出願の一部とする。公開特許出願第ＷＯ００３４２４１号および公開された米国特許第６１１０９４９号は各々Ｎ置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジンおよびＮ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジンを開示する。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１から４に引用されるものである。とりわけこれらの出願では化合物１−[[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル]−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジン(ＬＡＦ２３７としても公知である)が記載される。

第ＷＯ９５１５３０９号はＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてアミノ酸２−シアノピロリジンアミドを開示し、そして第ＷＯ９５２９６９１号はアルファ−アミノアルキルホスホン酸のジエステルのペプチジル誘導体、特にプロリンまたは関連する構造を有するものを開示する。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に表１から８に引用されるものである。第ＷＯ０１／７２２９０号では、目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に実施例１および請求項１、４および６に引用されるものである。第ＷＯ９３１０１２７号はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤として有用なプロリンボロン酸エステルを開示している。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に実施例１から１９に引用されるものである。公開特許出願第ＷＯ９９２５７１９号はストレプトミセス微生物を培養することにより製造されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤スルフォスチンを開示している。第ＷＯ９９３８５０１はＮ−置換４から８員複素環式環を開示している。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１５から２０に引用されるものである。

第ＷＯ９９４６２７２号はＤＰＰ−ＩＶの阻害剤としてのリン酸化合物を開示している。目的のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特に請求項１から２３に引用されるものである。
その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ０３／０５７２００号の１４から２７頁に開示される式Ｉ、ＩＩまたはＩＩＩの化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は２８および２９頁に具体的に記載される化合物である。
公開特許出願第ＷＯ９９６７２７８号および第ＷＯ９９６７２７９号はＤＰＰ−ＩＶプロドラッグおよびＡ−Ｂ−Ｃ(ここでＣは安定または不安定のいずれかのＤＰＰ−ＩＶの阻害剤である)形態の阻害剤を開示している。

好ましくはＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは式ＶＩＩ：

(式中、
ｊは０、１または２であり；
Ｒ_ε１は天然アミノ酸の側鎖を表し；そして
Ｒ_ε２は低級アルコキシ、低級アルキル、ハロゲンまたはニトロを表す)
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

本発明の非常に好ましい態様では、Ｎ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンは式ＶＩＩａ：

の化合物またはその薬学的に許容される塩である。

例えば式ＶＩＩまたはＶＩＩａのＮ−ペプチジル−Ｏ−アロイルヒドロキシルアミンおよびその製造はH.U. Demuth et al.によりJ. Enzyme Inhibition 1988, Vol. 2、１２９−１４２頁、特に１３０−１３２頁に記載されている。

最も好ましくは、阻害剤は遊離形態または酸付加塩形態の式(Ｉ)

(式中、
Ｒは置換アダマンチルであり；そして
ｎは０から３である)
のＮ−(置換グリシル)−２−シアノピロリジンである。

「置換アダマンチル」なる用語はアルキル、−ＯＲ_１または−ＮＲ_２Ｒ_３から選択される１個またはそれより多い、例えば２個の置換基により置換されたアダマンチル、すなわち１−または２−アダマンチルを指し、ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は別個に水素、アルキル、(Ｃ_１−Ｃ_８アルカノイル)、カルバミルまたは−ＣＯ−ＮＲ_４Ｒ_５であり、ここでＲ_４およびＲ_５は別個にアルキル、非置換または置換アリールであり、ここでＲ_４およびＲ_５の一方はさらに水素であるか、またはＲ_４およびＲ_５は一緒にＣ_２−Ｃ_７アルキレンを表す。

「アリール」なる用語は好ましくはフェニルを表す。置換フェニルは好ましくは例えばアルキル、アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される１個またはそれより多い、例えば２個の置換基により置換されたフェニルである。
「アルコキシ」なる用語はアルキル−Ｏ−を指す。
「ハロゲン」または「ハロ」なる用語はフッ素、塩素、臭素およびヨウ素を指す。
「アルキレン」なる用語は２から７個の炭素原子、好ましくは３から６個の炭素原子、最も好ましくは５個の炭素原子の直鎖架橋を指す。

本発明の化合物の好ましい群は、アダマンチルの置換基が橋頭または橋頭に隣接するメチレンに結合している式(Ｉ)の化合物である。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭に結合している式(Ｉ)の化合物では、アダマンチルのＲ’置換基は３−ヒドロキシであるのが好ましい。グリシル−２−シアノピロリジン部分が橋頭に隣接するメチレンに結合している式(Ｉ)の化合物では、アダマンチルのＲ’置換基は５−ヒドロキシであるのが好ましい。

本発明は特に遊離形態または薬学的に許容される酸付加塩の形態の式(ＩＡ)または(ＩＢ)：

(式中、
Ｒ’はヒドロキシ、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、Ｃ_１−Ｃ_８アルカノイルオキシもしくはＲ_５Ｒ_４Ｎ−ＣＯ−Ｏ−を表し、ここでＲ_４およびＲ_５は別個にＣ_１−Ｃ_７アルキルまたは非置換であるかもしくはＣ_１−Ｃ_７アルキル、Ｃ_１−Ｃ_７アルコキシ、ハロゲンおよびトリフルオロメチルから選択される置換基により置換されているフェニルであり、ここでＲ_４はさらに水素であるか；またはＲ_４およびＲ_５は一緒にＣ_３−Ｃ_６アルキレンを表し；そして
Ｒ’’は水素を表すか；または
Ｒ’およびＲ’’は別個にＣ_１−Ｃ_７アルキルを表す)
の化合物に関する。

式(Ｉ)、(ＩＡ)または(ＩＢ)のこれらのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物は公知であり、そして２０００年１２月２６日発行の米国特許第６１６６０６３号および第ＷＯ０１／５２８２５号に記載されている。特に(Ｓ)−１−{２−[５−シアノピリジン−２イル)アミノ]エチル−アミノアセチル)−２−シアノ−ピロリジンまたは(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)が開示されている。それらは遊離形態または酸付加塩形態で存在し得る。薬学的に許容される、すなわち無毒性のおよび生理学的に許容される塩が好ましいが、例えば本発明の化合物の単離または精製においてその他の塩もまた有用である。好ましい酸付加塩は塩酸塩であるが、メタンスルホン酸、硫酸、リン酸、クエン酸、乳酸および酢酸の塩を利用することもできる。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はMona Patel and col.(Expert Opinion Investig. Drugs 12(4):623-33(2003 Apr))によりパラグラフ５に記載されるもの、特にＰ３２／９８、Ｋ−３６４、ＦＥ−９９９０１１、ＢＤＰＸ、ＮＶＰ−ＤＤＰ−７２８等(その出版物は出典明示により本明細書の一部とする)、特に記載されるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
ＦＥ−９９９０１１は特許出願第ＷＯ９５／１５３０９号１４頁に化合物Ｎｏ.１８として記載されている。

その他の好ましい阻害剤は米国特許第６３９５７６７号(実施例６０の化合物)に開示される化合物ＢＭＳ−４７７１１８であり、特許出願第ＷＯ２００４／０５２８５０号２頁の式Ｍに表されるような(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシトリシクロ[３.３.１.１^３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル、安息香酸塩(１：１)および対応する遊離塩基、特許出願第ＷＯ２００４／０５２８５０号３頁の式Ｍに表されるような(１Ｓ,３Ｓ,５Ｓ)−２−[(２Ｓ)−２−アミノ−２−(３−ヒドロキシ−トリシクロ[３.３.１.１^３,７]デク−１−イル)−１−オキソエチル]−２−アザビシクロ−[３.１.０]ヘキサン−３−カルボニトリル(Ｍ’)およびその一水和物(Ｍ”)としても公知である。化合物ＢＭＳ−４７７１１８はサクサグリプチンとしても公知である。

別の好ましい阻害剤は第ＷＯ０３／００２５３１号(実施例９)に開示される化合物ＧＳＫ２３Ａであり、塩酸(２Ｓ,４Ｓ)−１−((２Ｒ)−２−アミノ−３−[(４−メトキシベンジル)スルホニル]−３−メチルブタノイル)−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリルとしても公知である。

その他の非常に好ましい本発明のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は国際特許出願第ＷＯ０２／０７６４５０号(特に実施例１から１２８)にて、およびWallace T. Ashton(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 14:859-863(2004))により記載され、特に化合物１ならびに表１および２に列挙される化合物である。好ましい化合物は式：

の化合物２１ｅ(表１)である。

３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンとしても公知のＰ３２／９８またはＰ３２９８(ＣＡＳ番号：２５１５７２−８６−８)は以下：

に示されるような３−[(２Ｓ,３Ｓ)−２−アミノ−３−メチル−１−オキソペンチル]チアゾリジンおよび(２Ｅ)−２−ブテン二酸塩(２：１)混合物として使用されることができ、そしてProbiodrugの名で第ＷＯ９９／６１４３１号にて、およびDiabetes 47:1253-1258(1998)に、およびまた同会社により記載される化合物Ｐ９３／０１の名の下で記載される。

その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ０２／０８３１２８号に開示される請求項１から５のような化合物である。最も好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は実施例１から１３および請求項６から１０により具体的に記載される化合物である。
その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ２００４／０３７１６９号に記載され、特に実施例１から４８に記載されるもの、および第ＷＯ０２／０６２７６４号、特に記載される実施例１から２９３であり、さらに好ましいのは７頁にて、および特許出願第ＷＯ２００４／０２４１８４号、特に参照実施例１から４にも記載される化合物３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドである。

その他の好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は特許出願第ＷＯ０３／００４４９８号、特に実施例１から３３に記載され、そして最も好ましくは実施例７により記載される式：

の化合物であり、そしてＭＫ−０４３１またはシタグリプチンとしても公知である。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はまた特許出願第ＷＯ２００４／０３７１８１号、特に実施例１から３３に記載され、最も好ましくは請求項３から５に記載される化合物である。
好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＮ−置換アダマンチル−アミノ−アセチル−２−シアノピロリジン、Ｎ−(置換グリシル)−４−シアノピロリジン、Ｎ−(Ｎ’−置換グリシル)−２−シアノピロリジン、Ｎ−アミノアシルチアゾリジン、Ｎ−アミノアシルピロリジン、Ｌ−アロ−イソロイシルチアゾリジン、Ｌ−スレオ−イソロイシルピロリジンおよびＬ−アロ−イソロイシルピロリジン、１−[２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ]アセチル−２−シアノ−(Ｓ)−ピロリジンならびにその医薬用塩である。

特に好ましいのは式：

の二塩酸１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２(Ｓ)−シアノ−ピロリジン(ＤＰＰ７２８)、特にその二塩酸塩、および式：

の(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ＬＡＦ２３７)、およびＬ−スレオ−イソロイシルチアゾリジン(前記した通りProbiodrugによる化合物コード：Ｐ３２／９８)、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドならびに所望により任意の場合のその医薬用塩である。

ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７は非常に好ましい化合物であり、そして具体的には各々第ＷＯ９８／１９９９８号の実施例３および第ＷＯ００／３４２４１号の実施例１に開示されている。ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤Ｐ３２／９８(前記参照)は具体的にはDiabetes ４７：１２５３−１２５８(１９９８)に記載されている。ＤＰＰ７２８およびＬＡＦ２３７を第ＷＯ９８／１９９９８号の２０頁または第ＷＯ００／３４２４１号に記載されるように製剤することができる。ＬＡＦ２３７の投与のために好ましい製剤は米国特許仮出願第６０／６０４２７４号に記載されている。

特に好ましいのは経口で活性なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤である。
各々の場合で、とりわけ化合物クレームおよび実施例の最終生成物において、最終生成物の対象物、医薬製剤およびクレームは本明細書にて言及される出版物または特許出願の明示により本出願の一部とする。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)のもの、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩を一つまたはそれより多い薬学的に許容される担体および、所望により一つまたはそれより多いその他の従来の医薬用佐剤と組み合わせ、そして経腸的に、例えば経口的に錠剤、カプセル、キャプレット等の形態で、または非経口的に、例えば静脈内に、無菌注射用溶液もしくは懸濁液の形態で投与することができる。経腸用および非経口用組成物を従来の手段により製造することができる。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)のもの、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩を、ＤＰＰ−ＩＶ阻止により媒介される症状を処置するのに有効である活性物質の量を含有する経腸用および非経口用医薬組成物に製剤することができ、かかる組成物は単位投薬量形態であり、そしてかかる組成物は薬学的に許容される担体を含む。

ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えばその範囲下の各々および実施例の各々のものを含む式(Ｉ)のものを鏡像異性的に純粋な形態で、例えば＞９８％、好ましくは＞９９％；またはＲ鏡像異性体と一緒に、例えばラセミ体で投与することができる。前記の投薬量範囲はＲ鏡像異性体の量を排除した式(Ｉ)の化合物の量に基づく。

ＤＰＰ−ＩＶを阻止するその能力に鑑みて、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)のもの、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩はＤＰＰ−ＩＶ阻止により媒介される症状を処置するのに有用である。前記および文献における知見に基づいて、本明細書に開示される化合物はインスリン依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植およびカルシトニン−骨粗鬆症のような症状の処置に有用であると予測される。加えて、ＧＬＰ−１およびＧＬＰ−２のようなグルカゴン様ペプチドの役割、ならびにＤＰＰ−ＩＶ阻止とのその関連性に基づいて、本明細書に開示される化合物は例えば鎮静または抗不安効果を生み出すのに、または手術後の異化変化およびストレスに対するホルモン応答を減弱させるのに、または心筋梗塞後の死亡率および有病率を低下させるのに、またはＧＬＰ−１および／もしくはＧＬＰ−２レベルにより媒介され得る前記の効果に関連する症状の処置において有用であると予測される。

さらに具体的には、例えばＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、例えば式(Ｉ)のもの、およびその対応する薬学的に許容される酸付加塩は経口グルコース負荷に対する初期インスリン応答を改善し、そしてしたがって、インスリン非依存性糖尿病を処置するのに有用である。

本発明において有用なＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物、特に式Ｉ、ＩＡまたはＩＢの化合物は吸湿性であり、安定性の問題があり、そして本質的に圧縮成形不可である。その結果、インビトロで許容される溶出プロファイルおよび活性成分の良好な安定性を有する強固な錠剤に圧縮することが可能である自由流動性のおよび凝集性の組成物を提供する必要性がある。錠剤を、適当な増量剤を伴うかまたは伴わない、原体を含有する固体投薬医薬形態として定義できる。それは活性成分および加工を助けるため、および製品の特性を改善するために選択される特定の賦形剤を含有する製剤の圧縮または圧縮成形により生成される。錠剤をコーティングしてもまたはしなくてもよく、そして粉末化された結晶性材料から作成される。それは種々の希釈剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動促進剤、および多くの場合着色剤を含むことができる。用いられる賦形剤はそれらが果たす機能にしたがって分類される。例えば流動促進剤を用いてホッパー中のおよび錠剤金型への粉末混和の流動性を改善することができる。

１９世紀後半から錠剤が広く用いられており、そして医薬用投薬形態の大部分が錠剤として市販されている。投薬形態としての錠剤の人気の主要な理由は生成の簡易性、低費用および速さである。その他の理由には、薬物製品の安定性、包装、輸送および分配の利便性が含まれる。錠剤は患者または消費者に投与の利便性、正確な投薬の容易さ、小型であること、携帯性、味に刺激がないこと、投与の容易さ、および洗練され、そして区別可能な外観を提供する。

錠剤は素、フィルムまたは糖衣でコーティングされた分割、エンボス加工、多層または徐放でよい。それを種々の大きさ、形状および色で作成することができる。錠剤を嚥下、咀嚼または口腔内もしくは舌下で溶出させることができる。それを部分または局所適用のために水中に溶出させることができる。無菌錠剤は通常非経口用溶液および皮膚下の移植に用いられる。

活性または治療用成分に加えて、錠剤は賦形剤として公知の多くの不活性材料を含有し得る。それが最終錠剤において果たす役割にしたがってそれを分類することができる。一次組成物は増量剤、結合剤、滑沢剤および流動促進剤を含む。完成された錠剤に物理学的特徴を与えるその他の賦形剤は着色剤、およびチュワブル錠の場合は芳香剤である。賦形剤なしではたいていの薬物および医薬成分を直接錠剤に圧縮することはできない。これは主にたいていの薬物の乏しい流動性および凝集性特性のためである。典型的には賦形剤を製剤に加えて、圧縮される材料に良好な流動性および圧縮性特徴を付与する。かかる特性は湿式造粒、スラッギング、噴霧乾燥球形化または結晶化のような前処理工程を通して付与される。

滑沢剤は典型的には、錠剤化する材料がパンチに固着するのを防御し、錠剤圧縮の間の抵抗を最小化し、そして圧縮された錠剤を金型から取り出すのを可能にするために添加される。かかる滑沢剤は通常約１重量％の量で一般に最終錠剤混合物に含まれる。

賦形剤のその他の望ましい特徴には以下のものが含まれる：
低い圧縮力で強固な錠剤を作成することを可能にする高圧縮性；
粉末化された材料に凝集性品質を付与する；
許容される崩壊速度；
製剤中のその他の賦形剤の流動性を改善することができる良好な流動特性；および
凝集性(加工、輸送および取り扱い中に錠剤が砕けることを防御する)。

圧縮錠剤を作成するために商業上重要な三つの方法：湿式造粒、直接圧縮および乾式造粒(スラッギングまたはローラー圧縮)がある。製造の方法および賦形剤の型は、錠剤の急速な圧縮を可能にする望ましい物理学的特徴を錠剤製剤に与えるために選択される。圧縮後、錠剤は外観、硬度、崩壊能力および許容される溶出プロファイルのような多くのさらなる特質を有さなければならない。増量剤およびその他の賦形剤の選択は薬物の化学的および物理的特性、加工中の混合物の性質および最終錠剤の特性に依存する。プレフォーミュレーション研究を行って活性構成成分と提示された賦形剤との化学的および物理的適合性を決定する。

薬物の特性、その投薬形態および操作の経済性は錠剤化のための最良の方法の選択を決定する。一般に錠剤の開発において湿式造粒および直接圧縮の双方を用いる。

構成要素の一つ、薬物または希釈剤のいずれかが錠剤化されるのに十分な凝集特性を有する場合、乾式造粒法を用いることができる。方法は混和、成分のスラッギング、乾燥篩い分け、滑沢化および圧縮からなる。

湿式造粒法を用いて粉末混合物を、錠剤化に適当な流動性および凝集特性を有する顆粒に変換する。手順は適当な混合機内での粉末の混合、続いて顆粒を得るための剪断下での混合粉末への造粒液の添加からなる。次いで湿潤塊を適当な篩に通して篩い分けし、そしてトレイ乾燥または流動床乾燥により乾燥させる。これに代えて、湿った塊を乾燥させ、そして粉砕機を通過させることができる。方法全体には秤量、乾燥粉末混和、湿式造粒、乾燥、粉砕、滑沢剤混和および圧縮が含まれる。

一般に、粉末は堅く、強固な顆粒を形成するのに十分な粘着または凝集特性を有していない。通常、たいていの粉末の凝集特性が乏しいために結合剤が粉末粒子を一緒に結合させることを要求される。熱および水分に鋭敏な薬物は通常湿式造粒を用いて製造することができない。製造経費のレベルが高いために、加工工程数の多さおよび加工時間が問題である。湿式造粒はまた微結晶性セルロースのようないくつかの医薬用賦形剤の圧縮性を低下させることも知られている。

直接圧縮は、薬物の物理的および化学的特性を変化させることなく粉末材料が直接圧縮される場合に比較的迅速な方法であると見なされる。活性成分(複数もある)、直接圧縮賦形剤ならびに流動促進剤および滑沢剤のようなその他の補助物質を錠剤に圧縮する前にツインシェルブレンダーまたは類似の低剪断装置中で混和する。この型の混合は「薬学的に許容される」投薬形態を製造するために必須であると考えられていた。薬学系の科学者には滑沢剤を製剤に添加する様式は注意深く制御されなければならないと考える者もいる。したがって通常穏やかに混合することにより滑沢剤を顆粒に添加する。滑沢剤と顆粒との混和に時間がかかると、得られた錠剤の硬度および崩壊時間に実質的に影響し得るとも考えられている。滑沢剤と顆粒成分との過剰な混和は顆粒の防水性を引き起こし、そして圧縮錠剤の錠剤硬度または強度を低下させ得る。これらの理由のために、直接圧縮投薬形態を製造するために高剪断混合条件は用いられていない。

直接圧縮の利点には混和の均一性、伴われる製造工程が少ないことが含まれ、すなわち方法全体は粉末の秤量、混和および圧縮、故に低経費；熱および水分の排除、主な粒子の解離および物理的安定性を伴う。

製薬業者は迅速な加工時間および経費の利点のために、湿式または乾式造粒法よりも直接圧縮技術の使用を好む。しかしながら通常直接圧縮は、薬物または活性成分が薬学的に許容される錠剤を形成するために要求される物理的特性を有するこれらの状況に限定される。しかしながら直接圧縮法を使用できる前に、多くの成分が必要な特性を有していないので、しばしば一つまたはそれより多い賦形剤を活性成分と組み合わせなければならない。製剤に添加される各賦形剤は最終製品の錠剤の大きさを増すので、製造者は、直接圧縮法の使用をしばしば圧縮錠剤あたり低用量の活性成分を含有する製剤に限定される。

高用量の薬物を含有する固体投薬形態(すなわち薬物自体が全圧縮錠剤重量のかなりの部分を含む)は、薬物自体が十分な物理的特性、例えば直接圧縮される成分に関する凝集性を有する場合、および薬物が適切に製剤される場合、唯一直接圧縮され得る。

例としては、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、例えば式(Ｉ)のものは高用量薬物と考えられる。たいていの錠剤製剤は錠剤あたり７０−８５重量％の範囲のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む。直接圧縮にはかなり劣るその物理的特性と組み合わされたこの高用量薬物は、最終錠剤を製造するための方法としての直接圧縮は認められていない。加えて活性成分は、湿式造粒法の使用に不利に働く別の因子である水の存在下で安定性が乏しい。

錠剤製造の方法としての直接圧縮の別の制限は圧縮錠剤の見込まれる大きさである。活性成分の量が多い場合、医薬製剤考案者は、望ましい量の活性成分で許容される大きさの錠剤を得るために活性成分をその他の賦形剤と共に湿式造粒することを選択し得る。湿式造粒の方法は錠剤の望ましい物理的特性に寄与するので、湿式造粒に必要な増量剤、結合剤またはその他の賦形剤の量は直接圧縮に要求されるものよりも少ない。

加工時間および経費の低減のような直接圧縮の利点にかかわらず、湿式造粒が固体投薬形態を製造するために業界で広く用いられている。湿式造粒は製剤中の種々の成分の物理的特性と関連する任意の問題を打破する機会を多く有しているので、湿式造粒が直接圧縮よりもしばしば好ましい。これは許容される固体投薬形態を得るために必要な、要求される流動性および凝集特性を有する材料を提供する。

直接圧縮に比較される湿式造粒の普及は少なくとも三つの利点に基づく。第１に湿式造粒は、特に疎水性原体の場合により良好な湿潤特性で圧縮される材料を提供する。親水性賦形剤の添加により疎水性薬物の表面をより親水性にし、崩壊および溶出の問題を低減させる。第２に、全ての顆粒は通常同一量の薬物を含有するので、固体投薬形態の含量均一性が一般に湿式造粒で改善される。最後に、賦形剤からの薬物(複数もある)の分離が回避される。

分離は直接圧縮で潜在する問題であり得る。圧縮される顆粒を含む粒子の粒径および形状は湿式造粒過程を経て最適化される。これは乾燥固体が湿式造粒される場合、粒子が球形の顆粒に塊化するように、結合剤が粒子を一緒に「接着する」ためである。

本発明の製剤中に重要な量のメトホルミンが存在するので、得られた錠剤の大きさおよび形状は患者への容易な経口投与、および本明細書に記載される要件に全て合致する容易な製造方法のための問題になる。したがって製造者が高用量ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミン組み合わせ錠剤(高薬物負荷)を製造するのを可能にする技術および医薬製剤が業界では必要とされている。高用量ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミン錠剤は、好ましくは錠剤の大きさを低減させるために限定数および量の医薬用賦形剤を伴って本明細書に列挙される要件に全て合致しなければならない。

容易に造粒または錠剤に圧縮することが可能である自由流動性の、凝集性錠剤用粉末の形態でＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含む製剤を提供することが本発明の目的である。

許容される溶出プロファイル、ならびに許容される程度の硬度、摩損度および細片化への抵抗性、ならびに適切な崩壊時間および錠剤中の活性成分の高い安定性を有する、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含む単位投薬形態の高薬物負荷錠剤を提供することが本発明のさらなる目的である。

ビルダグリプチンは水分に対して感受性であり、そしてしたがって製品安定性の問題点、すなわち活性成分の分解にさらされている。この問題を打破するために、出願者は良好な錠剤特性、例えば硬度、摩損度を得るために、およびが、活性成分の安定性が改善されているが、薬物負荷はたった２５％である製剤(選択された賦形剤を伴う)および直接圧縮方法(湿式造粒を回避するため)を開発した。

メトホルミンは典型的には高い薬物負荷を伴う湿式造粒法により製造され、そして加工するのが非常に困難であることが知られている。ローラー圧縮は乏しい圧縮成形特性のために許容されないことも知られており、そしてかかる高薬物負荷製剤には直接圧縮方法は推奨されない。乏しい圧縮性および錠剤摩損度が公知の問題点であり、そしてしたがって開発中の別の主要な重要事項であった。その他の課題は以下のとおりである：
・多量のメトホルミン、故に大きな錠剤およびＬＡＦ２３７低薬物負荷。
・Ｍｅｔの加工の困難さ。
・Ｍｅｔは湿式造粒法であり、そして水分はＬＡＦには有害であることが知られている。

したがって、糖尿病患者に２５から１００ｍｇの間のビルダグリプチンおよび１０００ｍｇまでのメトホルミンを含み、許容される大きさの錠剤で、良好な錠剤特性、例えば硬度、摩損度および活性成分の安定性を有する圧縮錠剤を提供する必要性は満たされていない。

錠剤の大きさを低減させるために高薬物負荷を有し、活性成分は安定なままであるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含む単位投薬形態の錠剤を提供することが本発明のさらなる目的である。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンまたは任意の場合でのその塩を含む製剤または錠剤を製造するための方法を提供することが本発明のさらなる目的である。
本発明は錠剤に圧縮することが可能であり、十分な粒径、硬度、安定性、急速な崩壊時間および許容される溶出パターンを有する錠剤用粉末の形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含む製剤を提供する。

活性成分に加えて、錠剤用粉末は多くの賦形剤として公知の不活性材料を含有する。それが最終錠剤で果たす役割にしたがってそれを分類することができる。一次組成物は増量剤、結合剤または希釈剤、滑沢剤、崩壊剤および流動促進剤を含む。完成された錠剤に物理的特性を与えるその他の賦形剤は着色剤、およびチュアブル錠の場合、芳香剤である。典型的には賦形剤を製剤に添加して圧縮される材料に良好な流動性および圧縮特性を付与する。

本発明の好ましい製剤は以下：ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤化合物およびメトホルミンである活性成分、ならびに結合剤；を含む。
薬学的に許容される結合剤の例には、限定するものではないがデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロースヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；ならびにゼラチンが挙げられる。結合剤は、例えば組成物の約１重量％から約４０重量％まで、好ましくは１％から３０％または１％から２５％または１％から２０％の量で存在し得る。

所望により、一つ、二つ、三つまたはそれより多い希釈剤を本発明の製剤に添加することができる。薬学的に許容される増量剤および薬学的に許容される希釈剤の例には、限定するものではないが粉砂糖、圧縮用の糖、デキストレート、デキストリン、デキストロース、ラクトース、マンニトール、微結晶性セルロース、粉末セルロース、ソルビトール、スクロースおよびタルクが挙げられる。増量剤および／または希釈剤は、例えば組成物の約１５重量％から約４０重量％の量で存在し得る。好ましい希釈剤には、繊維性植物材料からパルプとして得られるアルファセルロースの希鉱酸溶液での制御された加水分解により製造される微結晶性セルロースが含まれる。加水分解の後、水和セルロースをろ過により精製し、そして水性スラリーを噴霧乾燥させて、広い粒度分布の乾燥多孔性粒子を形成する。適当な微結晶性セルロースは約２０ｎｍから約２００ｎｍの平均粒度を有する。微結晶性セルロースはいくつかの提供者から入手可能である。適当な微結晶性セルロースにはFMC Corporationにより製造されたAvicel PH101、Avicel PH102、Avicel PH103、Avicel PH105およびAvicel PH200が含まれる。本発明の実施において特に好ましいのは表面積が最低であり、そして細孔構造を有するAvicel PH102である。好ましくは、微結晶性セルロースは錠剤製剤中約２５重量％から約７０重量％の量で存在する。この材料の別の好ましい範囲は約３０重量％から約３５重量％；さらに別の好ましい範囲は約３０重量％から約３２重量％である。別の希釈剤はラクトースである。好ましくは、製剤前にラクトースを約５０μｍと約５００μｍの間の平均粒度を有するように粉砕する。ラクトースは錠剤製剤中約５重量％から約４０重量％の量で存在し、そして約１８重量％から約３５重量％にでき、そして最も好ましくは約２０重量％から約２５重量％にできる。

所望により、一つ、二つ、三つまたはそれより多い崩壊剤を本発明の製剤に添加することができる。薬学的に許容される崩壊剤の例には、限定するものではないがデンプン；粘土；セルロース；アルギン酸；ガム；架橋重合体、例えば架橋ポリビニルピロリドン、架橋カルシウムカルボキシメチルセルロースおよび架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム；大豆多糖類；ならびにグアーガムが挙げられる。崩壊剤は、例えば組成物の約２重量％から約２０重量％、例えば約５重量％から約１０重量％、例えば約７重量％の量で存在し得る。崩壊剤はまた選択的であるが有用な錠剤製剤の構成成分である。崩壊剤は、錠剤が許容される崩壊速度を有することを確実にするために含まれる。典型的な崩壊剤にはデンプン誘導体およびカルボキシメチルセルロースの塩が含まれる。デンプングリコール酸ナトリウムがこの製剤に好ましい崩壊剤である。好ましくは、崩壊剤は錠剤製剤中約０重量％から約１０重量％の量で存在し、そして約１重量％から約４重量％でよく、そして最も好ましくは約１.５重量％から約２.５重量％でよい。

所望により、一つ、二つ、三つまたはそれより多い滑沢剤を本発明の製剤に添加することができる。薬学的に許容される滑沢剤および薬学的に許容される流動促進剤の例には、限定するものではないがコロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、デンプン、タルク、第三リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ポリエチレングリコール、粉末セルロースおよび微結晶性セルロースが挙げられる。滑沢剤は、例えば組成物の約０.１重量％から約５重量％の量で存在し得るが；一方流動促進剤は、例えば約０.１重量％から約１０重量％の量で存在し得る。滑沢剤は典型的には、錠剤材料がパンチに固着するのを防御し、錠剤圧縮中の抵抗を最小限にし、そして圧縮錠剤を金型から取り出すことを可能にするために添加される。かかる滑沢剤は一般に最終錠剤混合物中１重量％未満の量で含まれる。滑沢剤構成成分は疎水性または親水性でよい。かかる滑沢剤の例にはステアリン酸、タルクおよびステアリン酸マグネシウムが挙げられる。ステアリン酸マグネシウムは錠剤の圧縮および押し出しの間の金型壁と錠剤混合物の間の摩損度を低減させる。それは錠剤のパンチおよび金型への付着を防御するのを助ける。ステアリン酸マグネシウムはまたホッパー内および金型への粉末の流れをも助ける。それは４５０−５５０ミクロンの粒度範囲および１.００−１.８０ｇ／ｍｌの密度範囲を有する。それは安定であり、そして錠剤混合物内では重合化しない。好ましい滑沢剤であるステアリン酸マグネシウムもまた製剤中で用いられる。好ましくは、滑沢剤は錠剤製剤中約０.２５重量％から約６重量％の量で存在し；また好ましいのは約０.５重量％から約４重量％；そして最も好ましくは約０.１重量％から約２重量％のレベルである。その他の可能な滑沢剤にはタルク、ポリエチレングリコール、シリカおよび硬化植物油が含まれる。本発明の選択的態様では、滑沢剤は製剤中に存在しないが、製剤に直接添加されるよりむしろ、金型またはパンチに噴霧される。

所望によりトウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、一および二ステアリン酸グリセリル、ソルビトール、マンニトール、ゼラチン、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、アルギン酸、デキストラン、アカシアガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガント等のような天然または合成ガムのようなその他の従来の固体増量剤または担体、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤および芳香剤を用いることもできる。

所望により本発明の組成物に添加することができる有用な賦形剤のさらなる例はthe Handbook of pharmaceutical excipients, 3rd edition , Edited by A.H.Kibbe, Published by: American Pharmaceutical Association, Washington DC, ISBN: 0-917330-96-X、またはHandbook of Pharmaceutical Excipients(4^th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher: Science and Practice (それらを出典明示により本明細書の一部とする)に記載されている。

したがって第１の態様では、本発明は乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５０重量％から９６重量％の間、６０重量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量％の間、または７０から９８重量％の間、７０重量％と９６重量％の間、８０から９８重量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含む高薬物負荷医薬組成物に関し、ここで活性成分はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる。

第２の態様では、本発明は乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５０重量％から９６重量％の間、６０重量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量％の間、または７０から９８重量％の間、７０重量％と９６重量％の間、好ましくは８０から９８重量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含む高用量負荷錠剤または直接圧縮錠剤に関し、ここで活性成分はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる。

メトホルミンが顆粒の形態である本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。
メトホルミンが顆粒の形態であり、そして顆粒が少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含有する本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。
メトホルミンが顆粒の形態であり、そして顆粒が結合剤を含有する本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。
メトホルミンが１から２５％の間の結合剤を含む顆粒の形態である本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤(乾燥重量に基づいて顆粒の重量の１から２５％)。
メトホルミン顆粒とビルダグリプチンおよび所望により少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤との直接圧縮により得られる本明細書で記載されるような錠剤。

乾燥重量に基づいて１から２５重量％の間の結合剤、好ましくは１から２０重量％の間、好ましくは１から１２重量％の間、２.９から１１重量％の間、または６.５から９.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤を含む本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。
少なくとも一つの薬学的に許容される滑沢剤である賦形剤を好ましくは組成物もしくは錠剤の０.１重量％から５重量％の間、０.１重量％から２重量％の間、もしくは０.１重量％から１.５重量％の間、または組成物もしくは錠剤の０.１重量％から１重量％の間で含む本明細書前記で記載されるような組成物または錠剤。滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである本明細書前記で記載されるような医薬組成物または錠剤。

結合剤がデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；ならびにゼラチンから選択される本明細書で記載されるような医薬組成物または錠剤。

結合剤がセルロースおよびその誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)から選択される本明細書で記載されるような医薬組成物または錠剤。
本明細書で記載される比率はＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、メトホルミンおよび賦形剤、例えば結合剤に関して乾燥重量に基づいて得られた。

単位投薬形態の形態である本明細書で記載されるような医薬組成物。単位投薬形態は、カプセル、錠剤(好ましくは直接圧縮錠剤)、顆粒、チュアブル錠等のような任意の種類の医薬用投薬形態である。
さらなる態様では、本発明は活性成分として
ｉ)０.５から３５％の間、または１.５から３５％の間、好ましくは０.５から２０％の間または１.５から２０％の間のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩；
ｉｉ)６５から９８.５％の間、好ましくは８０から９８.５％の間のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩；
を含む錠剤または医薬組成物に関し、ここでメトホルミンは１から２５％の間の結合剤(乾燥重量に基づいて顆粒の重量の１から２５％)を含む顆粒の形態であるか、または
活性成分として
ｉ)０.５から３５％の間、または１.５から３５％の間、好ましくは０.５から２０％の間または１.５から２０％の間のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンまたはその薬学的に許容される塩；
ｉｉ)６５から９８.５％の間、好ましくは８０から９８.５％の間のメトホルミンまたはその薬学的に許容される塩；
を含む本明細書に記載される高負荷錠剤もしくは高薬物負荷医薬組成物であり、
ここでメトホルミンは１から２５％の間の結合剤を含む顆粒(乾燥重量に基づいて顆粒の重量の１から２５％)の形態である。

顆粒が乾燥重量に基づいて１から２０重量％の間、好ましくは３から１３重量％の間、４.９から１２重量％の間、または７.５から１０.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤を含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
結合剤がデンプン；セルロースおよびその誘導体、例えば微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロース；スクロース；デキストロース；コーンシロップ；多糖類；ならびにゼラチンから選択される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。

結合剤がセルロースおよびその誘導体、好ましくはヒドロキシプロピルセルロース(ＨＰＣ)から選択される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
本明細書にて特許請求される組成物および錠剤は好ましくは少なくとも一つの薬学的に許容される賦形剤を含有する。
本明細書で記載される従来の結合剤、希釈剤、崩壊剤、固体増量剤または担体のような少なくとも一つ、例えば一つ、二つ、三つまたは四つのさらなる従来の薬学的に許容される賦形剤を所望により本明細書で記載される製剤に添加することができる。好ましくは、製剤は乾燥重量に基づいて２５重量％もしくは２０重量％または好ましくは１７.５もしくは１５重量％もしくは１１重量％を超えない結合剤を含む薬学的に許容される賦形剤を含有する。

乾燥重量に基づいて組成物／錠剤の１から１２重量％の間、好ましくは２.９から１１重量％の間、または６.５から９.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤、および所望により乾燥重量に基づいて０.１から１０％の間のさらなる薬学的に許容される賦形剤(一つ、二つまたはそれより多い)、例えば０.１重量％から２重量％の間の滑沢剤(例えばステアリン酸マグネシウム)を含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。好ましくは、顆粒は乾燥重量に基づいて３から１３重量％の間、４.９から１２重量％の間、または７.５から１０.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤を含む。

乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、７０から９８重量％の間、または好ましくは８０から９８重量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物、ここで活性成分は好ましくはビルダグリプチンおよびメトホルミン、または各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる。

少なくとも一つのさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
さらなる薬学的に許容される賦形剤が増量剤、結合剤または希釈剤、滑沢剤、崩壊剤および流動促進剤でよい本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。完成された錠剤に物理的特性を与えるその他の賦形剤は着色剤および、チュアブル錠の場合は芳香剤である。

好ましくは組成物の０.１重量％から５重量％の間、または０.１重量％から２重量％の間、最も好ましくは組成物／錠剤の０.５重量％から１.５重量％の間の、滑沢剤である少なくとも一つのさらなる薬学的に許容される賦形剤を含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
０.１から５％の間、好ましくは０.１から２％の間、または０.５から１.５％の間のステアリン酸マグネシウムを含む本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
滑沢剤がステアリン酸マグネシウムである本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
メトホルミン顆粒が結合剤を用いて湿式または溶融造粒により生成される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。

メトホルミン顆粒が湿式造粒により水またはエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、グリコフロール、プロピレングリコールのような有機溶媒から選択される溶媒を用いて生成される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
メトホルミン顆粒が溶融造粒により生成される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。溶融造粒過程は「Hot-melt extrusion Technique」: A Review;Iranian Journal of Pharmaceutical Research 3:3-16(2004);Rina Chokshi et al. または総説Joerg Breitenbach 「Melt extrusion: from process to drug delivery technology」: European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 54:107-117(2002)(双方を出典明示により本明細書の一部とする)のような多くの出版物に記載されている。

ビルダグリプチンが原体の形態で存在する本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはビルダグリプチンが０.５から３５％の間、または１.５から３５％の間のすなわちＤＰＰ−ＩＶ阻害剤＋メトホルミンからの活性成分に相当する本明細書で記載されるような錠剤または製剤。
ビルダグリプチンが粒子の形態であり、ここで少なくとも４０％、好ましくは６０％、最も好ましくは８０％、なおさらに好ましくは９０％のビルダグリプチンが２５０μｍ未満もしくは好ましくは１０から２５０μｍの間の粒度分布を有するか、または少なくとも２５％もしくは少なくとも３５％の粒度分布が５０から１５０μｍの間である本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。

ビルダグリプチンが粒子の形態である本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
ビルダグリプチン粒子が溶媒造粒により生成される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
造粒方法に用いられる溶媒が好ましくはエタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、グリコフロールまたはプロピレングリコールから選択される本明細書で記載されるような錠剤または医薬組成物。
カプセル中に含有されるか、または錠剤好ましくは圧縮錠剤もしくは直接圧縮錠剤の形態である本明細書で記載されるような医薬組成物。錠剤にさらにフィルムコーティング例えばOpadryプレミックスのフィルムコーティングを施すことができる。
製剤が二層または三層錠の層の一つに相当する本明細書で記載されるような医薬組成物。本発明による好ましい二層錠は本発明の製剤を含む第１層および第２層としてさらなるメトホルミンまたはグリタゾン(例えばピオグリタゾンもしくはロシグリタゾンまたは任意の場合のその医薬用塩)製剤を含有する。

グリタゾン、例えばピオグリタゾンもしくはロシグリタゾン、またはスルホニル尿素のようなインスリン分泌促進剤、例えばグリピザイド、グリブリドおよびアマリル；メグリチニドのようなインスリン分泌促進性スルホニル尿素受容体リガンド、例えばナテグリニドおよびレパグリニドであるさらなる活性成分を含む本発明による製剤。グリタゾンまたはスルホニル尿素はメトホルミン顆粒中に(メトホルミン＋結合剤＋グリタゾンまたはメトホルミン＋結合剤＋スルホニル尿素)、またはＬＡＦ２３７原体と共に含まれてよい。

本発明による製剤が一つの層に相当し、そしてグリタゾン、例えばピオグリタゾン、ロシグリタゾンまたはスルホニル尿素が第２層に存在する二層または三層錠。
本明細書に記載される従来の希釈剤、崩壊剤、固体増量剤または担体のような
さらなる従来の薬学的に許容される賦形剤(少なくとも一つ、例えば一つ、二つ、三つまたは四つの賦形剤)を所望により本明細書で記載される製剤に添加することができる。好ましくは、製剤は乾燥重量に基づいて２５重量％、２０重量％、１７.５または１３重量％を超えない結合剤、すなわちメトホルミン顆粒に存在する結合剤を含む薬学的に許容される賦形剤を含有する。

最も好ましくは、医薬組成物は０.１から５％の間、好ましくは０.５から３％の間、または０.５から１.５％の間の薬学的に許容される滑沢剤、好ましくはステアリン酸マグネシウムを含む。
前記された組成物はAvicel PH102およびラクトースのような微結晶性セルロースから選択される一つまたは二つの希釈剤を含むことができる。
本出願では、薬学的に許容される崩壊剤に対する言及は少なくとも一つの崩壊剤を意味し、二つまたは三つの崩壊剤の混合物にも及ぶ。
本出願では、薬学的に許容される滑沢剤に対する言及は少なくとも一つの滑沢剤を意味し、二つまたは三つの滑沢剤の混合物にも及ぶ。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＬＡＦ２３７であり、好ましい希釈剤は微結晶性セルロースもしくはラクトースまたは好ましくは微結晶性セルロースおよびラクトースの組み合わせであり、好ましい崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、好ましい結合剤はセルロース型結合剤(セルロースおよびその誘導体)、例えばＨＰＣであり、そして好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。

前記された製剤は特に医薬用錠剤、例えば圧縮錠剤もしくは直接圧縮錠剤、キャプレットまたはカプセルの生成に適用され、そして当業者に要求されるような必要な物理的特性、溶出および薬物放出プロファイルを提供する。したがってさらなる態様では、本発明は医薬用錠剤、キャプレットまたはカプセルの製造のための、とりわけ造粒、直接圧縮および乾式造粒(スラッギングまたはローラー圧縮)のための前記された製剤のいずれかの使用に関する。

前記された製剤はまた錠剤、特に圧縮錠剤または直接圧縮錠剤の生成に特に有用である。
とりわけ前記された製剤を用いて得られた錠剤は低い摩損度問題、非常に良好な破壊強度、改善された製造ロバスト性、錠剤重量比率に対して最適な錠剤の厚み(直接圧縮錠剤)、製剤特に直接圧縮錠剤中の少ない水、英国薬局方(１９８８)、good Dispersion Qualityによる良好な分散崩壊時間を有する。

本発明は混和、造粒および圧縮に関与する。賦形剤の等級の選択はまた粉末混合物の均質性および活性成分の含量の均一性を可能にする範囲内で維持される粒度を考慮に入れた。それは圧縮中のホッパー内での粉末の分離を防御する。本発明の製剤を用いる利点は、それが粉末混和物の圧縮性、凝集性および流動性を付与することである。加えて、圧縮は競争力のある単位生成経費、貯蔵寿命を提供し、熱および水分を排除し、主な粒子の解離、物理的安定性を可能にし、そして粒度均一性を確実にする。

請求された組成物の記載される利点はまたは例えばローラー圧縮または湿式造粒、圧縮および直接圧縮に、またはカプセルに充填するのに非常に有用である。
本明細書で記載される医薬組成物の開発において、出願者は；
ｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤を含む粒子が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの間の粒度分布を有する；ならびに／または
ｉｉ)２５℃および室内湿度(ＲＨ)６０％で１週間後、錠剤の水含量が１０％未満である；
場合に、圧縮錠剤、特に直接圧縮錠剤が特に有利であることを見出した。

したがってさらなる態様(ａ)では本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、ここで錠剤中の粒度分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、および最も好ましくは９０％が２５０μｍ未満または好ましくは１０から２５０μｍの間である。

本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、ここで錠剤中の粒度分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％、および最も好ましくは９０％が１０μｍより大きい。

「ここでメトホルミンは顆粒の形態である」なる用語は、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤がメトホルミンを含有する顆粒中に存在しないことを意味する。
「ここで少なくとも６０％、好ましくは８０％および最も好ましくは９０％」なる用語は少なくとも６０％、好ましくは少なくとも８０％および最も好ましくは少なくとも９０％を意味する。
「ここで少なくとも２５％、好ましくは３５％および最も好ましくは４５％」なる用語は少なくとも２５％、好ましくは少なくとも３５％および最も好ましくは少なくとも４５％を意味する。

とりわけ本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、ここで錠剤中の粒度分布の少なくとも２５％、好ましくは３５％および最も好ましくは４５％が５０から１５０μｍの間である。

第２の態様では、本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、ここで；
ｉ)錠剤中の粒度分布の少なくとも６０％、好ましくは８０％および最も好ましくは９０％が２５０μｍ未満、好ましくは１０から２５０μｍの間である；
ｉｉ)２５℃およびＲＨ６０％で１週間後、錠剤の水含量が１０％未満である。

好ましくは、本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで分散物は遊離形態または酸付加塩形態のＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７を含む粒子を含有し、ここで；
ｉ)錠剤中の粒度分布の少なくとも２５％、好ましくは３５％および最も好ましくは４５％が５０から１５０μｍの間である；
ｉｉ)２５℃およびＲＨ６０％で１週間後、錠剤の水含量が１０％未満であるか、または２５℃およびＲＨ６０％で１週間後、錠剤の水含量が５％未満である。

好ましくは、ＤＰＰＩＶ粒子、特にＬＡＦ２３７粒子は７０％を超えるＤＰＰＩＶ阻害剤、最も好ましくは９０％または９５％を超える、そしてなおさらに好ましくは９８％を超えるＤＰＰＩＶ阻害剤を含む。
好ましくは、ＬＡＦ２３７粒子は７０％を超えるＬＡＦ２３７、最も好ましくは９０％または９５％を超える、そしてなおさらに好ましくは９８％を超えるＬＡＦ２３７を含む
ＤＰＰＩＶ阻害剤、特にＬＡＦ２３７の選択された粒度分布は錠剤の最良の圧縮成形を提供するために特に重要であることが見出されている。

適合した粒度分布を有する好ましい賦形剤を例えばHandbook of Pharmaceutical Excipients(4^th edition), Edited by Raymond C Rowe - Publisher： Science and Practiceから選ぶことができる。
薬物の粒度、例えばＬＡＦ２３７の粒度を結晶化、乾燥および／または粉砕／篩過(非限定的な例を以下に記載する)により制御される。粒度をローラー圧縮および粉砕／篩過を用いて粉末状にすることもできる。正確な粒度の生成は周知であり、そして「Pharmaceutical dosage forms: volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartz(Chapter 3: SIZE REDUCTION)」のように当分野において記載されている。

適切なＬＡＦ２３７粒度を得るための方法は特許出願第ＷＯ２００５／０６７９７６号(それを出典明示により本明細書の一部とする)にも記載されている。
多数の粒度が研究されており、そして本明細書で記載される具体的な粒径範囲が圧縮成形のための良好な結果を提供する。

分析用篩による粒度分布推定：当業者に周知な手順である篩過分析、光子相関分光法もしくはレーザー回折(国際標準ＩＳＯ１３３２０−１)、もしくはエレクトロニックセンシングゾーン、光遮断(light obstruction)、沈殿または顕微鏡を用いて粒度分布を測定する。粒度分布により粉末を分類する最も古い方法の一つは篩過である。かかる方法は周知であり、そして任意の分析化学教本において、または米国薬局方(ＵＳＰ)出版物ＵＳＰ−ＮＦ(２００４、Chapter ７８６(The United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, MD))(これは米国食品医薬品局(ＦＤＡ)の法的強制力のある標準を記載する)によるように当分野において記載されている。使用される技術は例えばPharmaceutical dosage forms： volume 2, 2nd edition, Ed.: H.A.Lieberman, L.Lachman, J.B.Schwartzに記載され、良好な例である。それはまた(１８７頁)さらなる方法についても言及している：エレクトロニックセンシングゾーン、光遮断、空気浸透、気体または液体での沈殿。

粒度の空気ジェット篩過測定では、回転スリットから篩を通して上方に空気を吹き出して、篩上の材料が流動化する。同時に篩の底部に陰圧が適用され、それが微細粒子を収集装置に移動させる。単一の篩を連続して使用することにより、粒度分布の微細な最終生成物から粒子を取り出すことにより粒径分析および平均粒度測定を実施する。これに関してさらに詳細には「Particle Size Measurement」, 5th Ed. , p 178, vol. 1;T. Allen, Chapman & Hall, London, UK, 1997をも参照。したがって当業者にはこのような粒径測定は従来の性格のものである。

当業者に周知の方法である乾燥減量法またはカールフィッシャー法を用いて錠剤の水含量を測定することができる(例えばサーモグラメトリー(thermogrametry)による乾燥減量により水含量を測定することができる)。かかる方法は周知であり、そして任意の分析化学教本(J.A. Dean, Analytical Chemistry Handbook, Section 19, McGraw-Hill, New York, 1995)において、または米国薬局方(ＵＳＰ)出版物ＵＳＰ−ＮＦ(２００４)(これは米国食品医薬品局(ＦＤＡ)の法的強制力のある標準を記載する)(２００４、ＵＳＰ−Chapter 921)によるように当分野において記載されている。

本発明はとりわけ本明細書にて定義される分散性錠剤に関する英国薬局方試験にしたがって、７１０μｍのメッシュ開口を有する篩網を通過することができる分散物を提供するために、１５から５０分間、または２０−４５分間以内で水中に分散することができる圧縮錠剤または直接圧縮錠剤を提供する。

本発明による、および水中で迅速に分散できる錠剤は、それが分散時間および分散品質に関する分散性錠剤のための英国薬局方(Ｂ.Ｐ.)試験に合致するというさらなる利点を有する(すなわち７１０μｍ篩を通過する)。
好ましくは、本発明による錠剤の分散時間は１５分未満、さらに好ましくは１２分未満、および最も好ましくは１０分未満である。

本発明による錠剤のさらなる利点は、比較的微細な分散物が形成されるので、錠剤の溶出時間が短く、そしてしたがって薬物がさらに速やかに血流に吸収され得るという点である。さらに、本発明による錠剤で得られる速やかな分散時間および比較的微細な分散物はまた嚥下用錠剤のための利点でもある。したがって本発明による錠剤を水中の分散、およびまた直接嚥下の双方のため提示することができる。嚥下を意図する本発明によるこれらの錠剤は嚥下を助けるためにフィルムコーティングされているのが好ましい。

さらなる態様では、本発明は本明細書で記載されるような医薬製剤または圧縮錠剤に関し、ここで、
ｉ)０から４５分の間に９０から９９.５％のＬＡＦ２３７が放出され、そして
ｉｉ)１０から４５分の間に７０から９９％のメトホルミンが放出される。
薬物の溶出速度(放出％)を測定するために０.０１ＮＨＣｌ１０００ｍｌを用いるパドル法を使用する。かかる方法は周知であり、そして任意の分析化学教本において、または米国薬局方(ＵＳＰ)出版物ＵＳＰ−ＮＦ(２００４)(これは米国食品医薬品局(ＦＤＡ)の法的強制力のある標準を記載する)(２００４−Chapter 711)によるように当分野において記載されている。

本発明はまた、
ｉ)メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ)メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；
ｉｉｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７、原体をメトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒と混和すること；
ｉｖ)所望により滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを工程ｉｉｉ)で得られた混合物と混和すること；
を含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７またはその医薬用塩およびメトホルミンまたはその医薬用塩を含む医薬製剤を製造するための方法をも提供する。

本発明また、
ｉ)メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ)メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；
ｉｉｉ)ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７、原体をメトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒と混和すること；
ｉｖ)所望により滑沢剤、例えばステアリン酸マグネシウムを工程ｉｉｉ)で得られた混合物と混和すること；
ｖ)単位投薬形態の錠剤を形成するために得られた混和物を圧縮すること；
を含む、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、好ましくはＬＡＦ２３７またはその医薬用塩およびメトホルミンまたはその医薬用塩を含む医薬用錠剤を製造するための方法をも提供する。

得られた混和物は錠剤に圧縮することができる錠剤用粉末の形態である。
乾燥後の顆粒の最終的な水分のレベル(ＬＯＤ)はまたメトホルミン湿式造粒の十分な圧縮成形特性および流動性を得るために必須であり得る(ＬＯＤが低下する場合、圧縮成形特性および錠剤摩損度は乏しいが、ＬＯＤが上昇する場合、顆粒は有意なピッキングを引き起こし、および／または凝集物を形成しそして粉末流動性を制限し始める)。提示された目標ＬＯＤは〜２％(０.５から３.５の範囲、好ましくは１.５から２.４％の範囲)である。

したがって工程ｉｉ)の間の好ましい態様では、顆粒をＬＯＤ０.５−３.５％、好ましくは１.５−２.４％まで乾燥させる。(ＬＯＤ：乾燥減量法(ＵＳＰで定義される方法)
好ましくは工程ｉ)の造粒は湿式造粒または溶融造粒である。
メトホルミンおよび結合剤が溶融造粒(工程ｉ)により造粒される場合、予想外の良好な結果が観察された。得られた最終製剤または錠剤は本明細書で記載される利点、例えば改善された硬度、低摩損度、良好な圧縮形成性、溶出および安定性を呈する。

したがって好ましい局面では、溶融造粒のためにメトホルミンおよび結合剤を混和し、そして混和物を押出機に通す。
好ましくは押出機を混合領域で１４０から２２０℃の間、または１５５から２０５℃の間、または１７０から１９０℃の間に設定する。
好ましくは、圧縮工程ｖ)は工程ｉｉｉ)またはｉｖ)から得られる混和物の直接圧縮である。

さらなる態様では、前記した方法は：
工程ｉ)工程ｉｉ)の終わりでメトホルミンが乾燥重量に基づいて１から２５重量％の間、または１から２０重量％の間、好ましくは１から２０重量％の間、最も好ましくは３から１３重量％の間、４.９から１２重量％の間、または７.５から１０.５重量％の間、または７.５から１７.５重量％の間、または１２.５から１７.５重量％の間の薬学的に許容される結合剤を含む顆粒の形態のであるためである。
工程ｉ)、ここで少なくとも一つのさらなる薬学的に許容される希釈剤または崩壊剤のような賦形剤が混和される混合物に添加される。好ましくはさらなる薬学的に許容される(複数の)賦形剤は乾燥重量に基づいて顆粒重量の２５％を超えず、好ましくは１７.５％または１５％未満に相当する。
工程ｉｉｉ)、ここで少なくとも一つのさらなる薬学的に許容される希釈剤または崩壊剤のような賦形剤が混和される混合物に添加される。
さらなるコーティング工程が得られた圧縮核(錠剤)に適用される。
所望により錠剤コーティングの前に圧縮核をＬＯＤ＜１％、好ましくは＜０.５％まで乾燥させる。

好ましいＤＰＰ−ＩＶ阻害剤はＬＡＦ２３７であり、好ましい希釈剤は微結晶性セルロースもしくはラクトース、または好ましくは微結晶性セルロースおよびラクトースの組み合わせであり、好ましい崩壊剤はデンプングリコール酸ナトリウムであり、そして好ましい滑沢剤はステアリン酸マグネシウムである。
工程(１)の前に、基本的な塊除去のために、すなわちいかなる凝集物／ケークも取り除くために篩過工程を製剤に適用するのが好ましい。工程(３)の前に、それをメトホルミン顆粒に添加する前に、篩過工程をＬＡＦ２３７に適用するのが好ましい。

その他の態様では、本発明は前記された医薬組成物を含むカプセルに及ぶ。
最終生成物は従来の打錠機または類似の機械を用いることにより錠剤、カプセル等の形態に製造される。
本明細書で記載される方法の一つにより得られる、圧縮力１５ｋＮで１４ｋｐと３０ｋｐの間に含まれる硬度および／または圧縮力１５から２０ｋＮで０.５％と０.１８％の間の摩損度を有する錠剤。

最も好ましくは、本明細書で記載される製剤、圧縮錠剤または加工のためのＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は二塩酸１−{２−[(５−シアノピリジン−２−イル)アミノ]エチルアミノ}アセチル−２(Ｓ)−シアノ−ピロリジン、(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン、Ｌ−スレオ−イソロイシルチアゾリジン、ＭＫ−０４３１、ＧＳＫ２３Ａ、ＢＭＳ−４７７１１８、３−(アミノメチル)−２−イソブチル−１−オキソ−４−フェニル−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリンカルボキサミドおよび２−{[３−(アミノメチル)−２−イソブチル−４−フェニル−１−オキソ−１,２−ジヒドロ−６−イソキノリル]オキシ}アセトアミドならびに所望により任意の場合のその医薬用塩から選択される。

最も好ましくは、ＤＰＰ−ＩＶ阻害剤は１−[３−ヒドロキシ−アダマント−１−イルアミノ)−アセチル]−ピロリジン−２(Ｓ)−カルボニトリル(ＬＡＦ２３７またはビルダグリプチン)またはその医薬用塩である。
(Ｓ)−１−[(３−ヒドロキシ−１−アダマンチル)アミノ]アセチル−２−シアノ−ピロリジン(ビルダグリプチン)の投薬量は好ましくは１日１０から１５０ｍｇの間、最も好ましくは１日２５から１５０ｍｇの間、または５０から１００ｍｇの間、または２５から１００ｍｇの間である。１日経口投薬量の好ましい例は２５、３０、３５、４５、５０、５５、６０、７０、８０、９０または１００ｍｇである。活性成分の適用は１日３回まで、好ましくは１日１または２回行うことができる。

三剤併用の形態の本発明の製剤に組み合わせることができるグリタゾンは当分野において周知であり、そして多くの出版物に記載されている。
開発中のグリタゾンはＡＺ２４２(AstraZeneca)第２相；ＫＲＰ−２９７(Kyorin, Merckにライセンス供与された)第１−２相；ＭＣＣ−５５５(Mitsubishi Chemicals, J&Jにライセンス供与された)第２相；ＪＴＴ−５０１(Japan Tobacco, Pharmaciaにライセンス供与された)第２相である。

グリタゾン５−{[４−(２−(５−エチル−２−ピリジル)エトキシ)フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(ピオグリタゾン、欧州特許第０１９３２５６(Ａ１)号)、５−{[４−(２−(メチル−２−ピリジニル−アミノ)−エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ロシグリタゾン、欧州特許第０３０６２２８(Ａ１)号)、５−{[４−((３,４−ジヒドロ−６−ヒドロキシ−２,５,７,８−テトラメチル−２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−イル)メトキシ)−フェニル]−メチル}チアゾリジン−２,４−ジオン(トログリタゾン、欧州特許第０１３９４２１号)、(Ｓ)−((３,４−ジヒドロ−２−(フェニル−メチル)−２Ｈ−１−ベンゾピラン−６−イル)メチル−チアゾリジン−２,４−ジオン(エングリタゾン、欧州特許第０２０７６０５(Ｂ１)号)、５−(２,４−ジオキソチアゾリジン−５−イルメチル)−２−メトキシ−Ｎ−(４−トリフルオロメチル−ベンジル)ベンズアミド(ＫＲＰ２９７、ＪＰ１００８７６４１−Ａ)、５−[６−(２−フルオロ−ベンジルオキシ)ナフタレン−２−イルメチル]チアゾリジン−２,４−ジオン(ＭＣＣ５５５、欧州特許第０６０４９８３(Ｂ１)号)、５−{[４−(３−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−１−オキソプロピル)−フェニル]−メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ダルグリタゾン、欧州特許第０３３２３３２号)、５−(２−ナフチルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＡＹ−３１６３７、米国特許第４９９７９４８号)、５−{[４−(１−メチル−シクロヘキシル)メトキシ)−フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(シグリタゾン、米国特許第４２８７２００号)は各々の場合一般名であり、そして具体的には各物質の後の括弧内に引用される文献に開示され、各々の場合、とりわけ化合物クレームおよび実施例の最終生成物では、最終生成物の対象物、医薬製剤および請求の範囲はこれらの出版物の出典明示により本明細書の一部とする。ＤＲＦ２１８９および５−{[４−(２−(２,３−ジヒドロインドール−１−イル)エトキシ)フェニル]メチル}−チアゾリジン−２,４−ジオンの製造はB.B. Lohray et al., J. Med. Chem. 41:1619-1630(1998)；１６２７および１６２８頁の実施例２ｄおよび３ｇに記載されている。５−[３−(４−クロロフェニル])−２−プロピニル]−５−フェニルスルホニル)−チアゾリジン−２,４−ジオンおよびＡが本明細書で言及されたフェニルエチニルであるその他の化合物の製造をJ. Wrobel et al., J. Med. Chem. 41:1084-1091(1998)に記載される方法にしたがって実施することができる。

とりわけＭＣＣ５５５を欧州特許第０６０４９８３Ｂ１号４９頁３０から４５行に開示されるように；エングリタゾンを６頁５２行から７頁６行に開示されるように、または欧州特許第０２０７６０５Ｂ１号の２４頁の実施例２７もしくは２８に類似して製剤することができ；ならびにダルグリタゾンおよび５−{４−[２−(５−メチル−２−フェニル−４−オキサゾリル)−エトキシ)]ベンジル}−チアゾリジン−２,４−ジオン(ＢＭ−１３.１２４６)を欧州特許第０３３２３３２Ｂ１号の８頁４２行から５４行に開示されるように製剤することができる。ＡＹ−３１６３７を米国特許第４９９７９４８号４段３２から５１行に開示されるように、およびロシグリタゾンを欧州特許第０３０６２２８Ａ１号の９頁３２から４０頁に開示されるように、後者は好ましくはそのマレイン酸塩として投与することができる。ロシグリタゾンを例えば商標VANDIA(商標)の下で市販されるような形態で投与することができる。トログリタゾンを例えば商標ReZulin(商標)、PRELAY(商標)、ROMOZIN(商標)(英国)またはNOSCAL(商標)(日本)の下で市販されるような形態で投与することができる。ピオグリタゾンを欧州特許第０１９３２５６Ａ１号の実施例２に開示されるように、好ましくは一塩酸塩の形態で投与することができる。１人の患者の必要性に対応してピオグリタゾンを商標ACTOS(商標)の下で市販されるような形態で投与することが可能である。シグリタゾンを、例えば米国特許第４２８７２００号の実施例１３に開示されるように製剤することができる。

グリタゾンの成人糖尿病患者(体重：５０ｋｇ)への投与のために、例えば１日あたりの用量は通常０.０１から１０００ｍｇ、好ましくは０.１から５００ｍｇである。この用量を１日１回から数回投与することができる。特に塩酸ピオグリタゾンはインスリン感受性改善薬として用いられる場合、塩酸ピオグリタゾンの１日あたりの用量は通常７.５から６０ｍｇ、好ましくは１５から４５ｍｇである。トログリタゾンをインスリン感受性改善薬として用いる場合、トログリタゾンの１日あたりの用量は通常１００から１０００ｍｇ、好ましくは２００から６００ｍｇである。ロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)をインスリン感受性改善薬として用いる場合、ロシグリタゾンの１日あたりの用量は通常１から１２ｍｇ、好ましくは２から１２ｍｇである。

グリタゾンは好ましくはピオグリタゾン、塩酸ピオグリタゾン、トログリタゾンまたはロシグリタゾン(またはそのマレイン酸塩)、特に好ましくは塩酸ピオグリタゾンである。
ACTOS(登録商標)(ピオグリタゾン)は単剤治療で、またはスルホニル尿素、メトホルミンもしくはインスリンとの組み合わせで４５ｍｇ１日１回を超えてはならない。メトホルミンと組み合わせたACTOSを１５ｍｇまたは３０ｍｇ１日１回で開始することができる。現在のメトホルミン用量をACTOS治療の開始時に続けることができる。ACTOSとの組み合わせ治療の間に低血糖によりメトホルミンの用量の調整が要求されるとは考えにくい。ACTOSは１５ｍｇ、３０ｍｇおよび４５ｍｇ錠で入手可能である。

AVANDIA(登録商標)(ロシグリタゾン)を１日１回用量として４ｍｇの出発用量で投与するか、または分割して、そして朝および夕に投与することができる。処置の８から１２週後に、ＦＰＧの低下により決定されるような応答が不十分である患者には、単剤治療として１日８ｍｇまで増加させるか、またはメトホルミンと組み合わせることができる。AVANDIAの用量は１回用量として、または１日２回に分割して１日８ｍｇを超えてはならない。AVANDIAは２ｍｇ、４ｍｇおよび８ｍｇ錠で入手可能である。

メトホルミンでの糖尿病治療の投薬量は有効性および耐性に基づいて個別に決定されるべきであるが、２０００ｍｇであるメトホルミンの最大推奨１日用量を超えてはならない。メトホルミンはＮＩＤＤＭの患者の血糖を低下させるために広く製剤されており、そして５００、７５０、８５０および１０００ｍｇ力価で市販されている。しかしながら、それは短時間作用型薬物であるので、メトホルミンは１日２回または１日３回投与(５００−８５０ｍｇ錠２−３個／日または１０００ｍｇ１日２回毎食時)を要求される。好ましくは本発明で用いられる投薬量は２５０から２０００ｍｇの間、好ましくは２５０から１０００ｍｇの間である。メトホルミンまたはその医薬用塩２５０ｍｇ、５００ｍｇ、８５０ｍｇまたは１０００ｍｇを含む本明細書で記載される本発明による医薬組成物、錠剤またはカプセル。

したがってさらなる態様では、本発明は活性成分が、
ｉ)メトホルミン５０から２０００ｍｇ、好ましくはメトホルミン２５０から１０００ｍｇ；
ｉｉ)ＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはビルダグリプチン２５から１００ｍｇ；
からなる本発明の錠剤または製剤に関する。

本発明はまた、
活性成分が；
ｉ)メトホルミン５０から２０００ｍｇ、好ましくはメトホルミン２５０から１０００ｍｇ；
ｉｉ)ＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはビルダグリプチン２５から１００ｍｇ、好ましくはビルダグリプチン２５から５０ｍｇ；
からなる本発明の製剤を含む医薬用単位投薬形態、好ましくは錠剤またはカプセルにも関する。

本発明はまた、
活性成分が：
ｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン２５０ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｉｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｉｖ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｖ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｖｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｖｉｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
からなる本発明の製剤を含む医薬用単位投薬形態、好ましくは錠剤またはカプセルにも関する。

本発明はまた、
ａ)活性成分が：
ｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン２５０ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｉｉｉ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｉｖ)ビルダグリプチン２５ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｖ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン５００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｖｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン８５０ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
ｖｉｉ)ビルダグリプチン５０ｍｇおよびメトホルミン１０００ｍｇまたは各々の場合のその医薬用塩；
からなり；そして
ｂ)メトホルミンが１から２５％の結合剤(乾燥重量に基づいて顆粒の重量の１から２５％)、１から２０％の結合剤、または７.５から１７.５％の間の結合剤を含む顆粒の形態であり；
ｃ)組成物または錠剤が乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５０重量％から９６重量％の間、６０重量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量％の間、または７０から９８重量％の間、７０重量％と９６重量％の間、８０から９８重量％の間、または８０から９６重量％の間の活性成分を含み；
ｄ)組成物は所望により０.１％と２％の間のステアリン酸マグネシウムのような少なくとも一つのさらなる賦形剤を含む；
本発明の製剤または錠剤にも関する。

本発明はまた本発明の製剤を含む医薬用単位投薬形態、好ましくは錠剤またはカプセルにも関し、ここで活性成分は、
ｉ)５０から２０００ｍｇの間のメトホルミン、好ましくは２５０から１０００ｍｇの間のメトホルミン；
ｉｉ)２５から１００ｍｇの間のＤＰＰ−４阻害剤、好ましくはビルダグリプチン、好ましくは２５から５０ｍｇの間のビルダグリプチン；および
ｉｉｉ)２から５０ｍｇの間のグリタゾン、好ましくは２から８ｍｇの間のロシグリタゾンまたは１５から４５ｍｇの間のピオグリタゾン；
からなる。

したがってさらなる態様では、本発明は、
− 錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
− 錠剤摩損度が０.８％より低い；そして
− 錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；
本発明の錠剤に関する。

したがってさらなる態様では、本発明は：
− 錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
− 錠剤摩損度が０.８％より低い；
− 錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；そして
パドル法を用いることにより、
− 少なくとも７０％のビルダグリプチンが３０分以内に溶解する；
− 少なくとも８０％のメトホルミンＨＣｌが４５分以内に溶解する；
本発明の錠剤に関する。

さらなる態様では、本発明は、メトホルミンがそのＨＣｌ塩の形態である本発明の錠剤または製剤に関する。
乾燥重量に基づいて５０から９８重量％の間、５０重量％から９６重量％の間、６０重量％から９８重量％の間、６０重量％から９６重量％の間、または７０から９８重量％の間、７０重量％と９６重量％の間、または８０から９８重量％もしくは８０から９６重量％の間の活性成分を含み、ここで活性成分はビルダグリプチンおよびメトホルミンまたは各々の場合のその薬学的に許容される塩からなる本明細書で記載されるいずれかの組成物または錠剤。

さらなる局面では、本発明は非インスリン依存性糖尿病、関節炎、肥満、同種移植、カルシトニン−骨粗鬆症、心不全、グルコース代謝不全、ＩＧＴ(耐糖能障害)、アルツハイマー病およびパーキンソン病のような神経変性疾患のような症状の処置、高脂質血症の変調、高脂質血症に関連する症状の変調のため、またはＶＬＤＬ、ＬＤＬおよびＬｐ(ａ)レベルを低下させるため、心血管もしくは腎臓疾患、例えば糖尿病性心筋症、左または右心室肥大、動脈および／または大血管の肥大内側肥厚(hypertrophic medial thickening)、腸間膜血管肥大、血管間膜肥大、神経変性障害およびうっ血性障害、鎮静または抗不安効果を生むため、手術後の異化変化およびストレスに対するホルモン応答を減弱させるため、心筋梗塞後の死亡率および有病率を低下させるため、ＧＬＰ−１および／またはＧＬＰ−２レベルにより媒介され得る前記の効果に関連する疾患の処置のための本明細書で記載される製剤、カプセル、錠剤、圧縮錠剤、直接圧縮錠剤の使用に関する。

各々の場合で、とりわけ化合物クレームでは、実施例の最終生成物、最終生成物の対象物、分析および測定方法(例えばＵＳＰ文書)、正確な粒度を得るための方法、医薬製剤、賦形剤および特許請求の範囲は本明細書にて言及された出版物または特許出願の出典明示により本明細書の一部とする。
本発明を以下の実施例によりさらに説明する：

実施例１：製造方法
保存中に固化するメトホルミン原体のために、１.６８ｍｍ篩を装着した振動ミル(Frewitt)を用いるデコンパクション(decompaction)過程が要求される。次いでメトホルミンを高剪断ミキサー中で１−２分間、ＨＰＣ−EXF(EXF：粘度および粒度に関する製造者(Aqualon)の等級指定、ｘ＝xtrafine、ＨＦ＝意味はないが、その他のＨＰＣ等級ＨＦ、ＧＦ、ＬＦ、ＥＦと同程度の粘度指定)と予混合する。９(重量／重量)％ＨＰＣ溶液を十分な顆粒が形成されるまで一定速度(４分)で高剪断造粒機にポンプ輸送する(水の全量〜７％)。次いで顆粒を流動床乾燥機内で最終ＬＯＤ(乾燥減量)〜２％(１.５から２.４％の範囲)まで乾燥させる。乾燥した顆粒をFitzmill(０.０７８”または２ｍｍ篩を装着)またはFrewittオシレーター(１.６８ｍｍ篩を装着)のいずれかに通す。ＬＡＦ２３７原体を１ｍｍ手持ち篩に通し、そしてビンブレンダー内で粉砕したメトホルミン顆粒と３００回転混和する。またステアリン酸マグネシウムを１ｍｍ手持ち篩に通し、そしてＭｅｔ／ＬＡＦ混合物と６０回転混和する。次いで回転打錠機で混和物を圧縮する。圧縮された核を錠剤コーティングの前にＬＯＤ＜０.５％まで乾燥させる。コーティング重量およそ５ｍｇ／ｃｍ^２がコーティング過程の間に適用される。

５：１、１０：１、２０：１および４０：１の比率でメトホルミン：ＬＡＦ２３７核バッチを含む本明細書で記載される製剤のバッチを製造するために用いられる方法パラメーター

本明細書で記載される製剤の開発のために用いられる製造装置の説明

試験されるバッチサイズ
試験用バッチのためのバッチサイズは典型的には＜１.０ｋｇであった。製剤開発の間、３.０から６.０ｋｇの範囲のバッチサイズで２５ｌ Collette Gralミキサー中で湿式造粒を完了した。
最終過程の上級化の可能性およびロバスト性に関する記載
メトホルミン湿式造粒の製造を組み込んだ全ての過程および乾燥過程、ならびに混合、圧縮およびコーティングは標準的な方法であり、そして標準的な装置を使用する。ＦＢＤ(流動床乾燥)乾燥過程の終点ＬＯＤ(１.５−２.４％)。
乾燥顆粒の水分のレベルは錠剤化特性に重大な影響力を有するので、全ての顆粒をＫＧ５ミキサーを用いて製造し、そしてオーブン内でＬＯＤおよそ２％(好ましい範囲は１.５−２.４％)まで乾燥させる。

製造方法：代替法
工程１：メトホルミンおよびＨＰＣを１７００μｍ篩に通して篩過する。篩過された成分を拡散ブレンダーに入れ、そして２０ｒｐｍで２００回転予混和する。
工程２：混和物を１８０℃(混合領域で)に設定した２軸押し出し機に通す−溶融造粒。
工程３：frewittを用いて顆粒を５００μｍ篩に通して篩過する(粉砕工程)。
工程４：ＬＡＦ２３７を５００μｍ篩に通して篩過し、そして工程３の顆粒と２０ｒｐｍで３００回転混和する。
工程５：ステアリン酸マグネシウムを１０００μｍ篩に通して篩過し、そして２０ｒｐｍで６０回転混和する。
工程６：得られた組成物の圧縮。
工程７：フィルムコーティング。

実施例１Ｂ：溶融造粒法を用いるメトホルミンの製造：

内相成分、すなわち塩酸メトホルミンおよびHercules Chemical Co.(Wilmington, Delaware)からKLUCEL EXFとして入手可能なヒドロキシプロピルセルロースを組み合わせ、そしてビンブレンダー内で約２００回転混和する。混和物を２軸押し出し機の供給部またはホッパーに導入する。適当な２軸押し出し機はThermo Electron Corp.(Waltham, Massachusetts)から入手可能な医薬品用２軸押し出し機PRISM １６ｍｍである。

２軸押し出し機の末端に位置するのはおよそ３ｍｍの内径を有する金型である。２軸押し出し機は五つの個々のバレル領域または部で構成され、別個に異なるパラメーターに調整することができる。ホッパーから出発して金型まで、領域は各々以下の温度まで加熱される：４０℃、１１０℃、１３０℃、１７０℃および１８５℃。加熱領域の温度はおよそ２３２℃である塩酸メトホルミンの溶融温度を超えない。スクリュー速度は１５０ｒｐｍに設定されるが、４００ｒｐｍほどにでき、そして体積供給速度は分あたり材料約３０から４５ｇの間の分配に調整される。押出量を４ｇ／分から８０ｇ／分に調整することができる。

次いで押出機からの押出物または顆粒をおよそ１５から２０分間放置することにより室温まで冷却する。冷却した顆粒を続いて５００μｍ篩(すなわち１ｍｍ篩)に通して篩過する。

外相に関しては、ステアリン酸マグネシウムを１０００μｍ篩に通して篩過し、そしてビルダグリプチン原体を最初に５００μｍ篩に通す。次いでビルダグリプチンを適当なビンブレンダーを用いて得られた顆粒と共におよそ１５０または３００回転混和する。ステアリン酸マグネシウムを得られた混合物と共に５０または７０回転混和する。得られた最終混和物を従来の回転打錠機(Manesty Beta Press)を用い、６ｋＮと２５ｋＮの間の範囲の圧縮力を用いて錠剤に圧縮する。得られた錠剤は一体構造であり、そして５ｋＰから３５ｋＰの範囲の硬度を有する。１５ｋＰから３５ｋＰの範囲の硬度を有する錠剤は５００回落下後に１.０重量／重量％未満の許容される摩損度に至った。さらにこれらの錠剤の崩壊時間は０.１ＮＨＣｌ中３７℃でディスクを用いて２０分以下である。

実施例２
Ａ．拡張適合性試験の要旨
標準的な賦形剤を伴う本明細書で記載される製剤の賦形剤適合性研究を５０℃／７５％(開放)で４週間行った。適合性結果に基づいて、データにより本明細書で記載される製剤および錠剤がメトホルミンまたはＬＡＦ２３７をほとんど分解しなかったことが示される。

Ｂ．安定性プロトコール
安定性研究を誘導シールした(induction sealed)ＨＤＰＥ(高密度ポリエチレン)ボトル中乾燥剤を伴って２５℃／６０％ＲＨ、３０／６５％ＲＨおよび４０℃／７５％ＲＨで、ならびに乾燥剤を伴わずに４０℃／７５％ＲＨ開放で行った(開放)。様々な時点での安定性条件は本明細書に記載される製剤および錠剤を用いて良好な結果を示している。
ＲＨ＝相対湿度

(ａ)表ｉ)試験用製剤安定性保存条件

(ｂ)表ｉｉ)溶融造粒および低水分系安定性保存条件

安定性結果：本明細書で記載される製剤および錠剤で良好な安定性が得られた。

低水分系製剤、Ｍｅｔ：ＬＡＦ４０：１比率の安定性
(メトホルミン直接圧縮)(錠剤への直接圧縮のための「新しい等級」として販売されている予め造粒された材料)＋ＬＡＦ２３７(溶媒造粒)は４０℃／７５％ＲＨ＋６週密閉保存条件で２.９％のＬＡＦ２３７全分解に至る。
(６.６％ＨＰＣで水造粒したメトホルミン)＋ＬＡＦ２３７(溶媒造粒)(特許請求される製剤)は４０℃／７５％ＲＨ＋６週密閉保存条件で０.９％のＬＡＦ２３７全分解に至る。
６.６％ＨＰＣを伴う(メトホルミン＋ＬＡＦ２３７)の同時造粒は４０℃／７５％ＲＨ＋６週閉鎖系保存条件で６.６％のＬＡＦ２３７全分解に至る。

さらに出願者は多くのその他の製剤を試験し、そしてＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンを含み、そして高薬物負荷を有する製剤(例えば単位投薬形態の錠剤)が、特に結合剤が存在する場合、好ましくはＨＰＣが存在する場合、より良好な安定性結果を提供することを見出した。

Ｃ．溶出速度に関する試験条件
選択された方法は、異なるｐＨのもので(０.０１ＮＨＣｌ、ｐＨ４.５およびｐＨ６.８バッファー)メトホルミンおよびＬＡＦ２３７の類似の放出プロファイルを示す先行の方法開発研究から、ならびにパドルまたはバスケット(５０および１００ｒｐｍ)からの結果に基づいた。
ＵＳＰ装置：Ｉ(バスケット)
回転速度：１００ｒｐｍ
溶出溶媒：０.０１ＮＨＣｌ、脱気
容量：９００ｍｌ
最初の試料に関してのみ溶出を実施した(ｎ＝３)。本明細書に記載される製剤および錠剤を用いる安定性試料に関する溶出は良好な結果を示している。溶出速度要件は合致している。

３．組成物：
全投薬力価に関する組成物の例を表３−１から表３−６に列挙する。

^ａ加工中に除去。
^＊９(重量／重量)％メトホルミンＨＣｌおよびＨＰＣ全量に基づいて計算された。

実施例４
前記の説明および実施例にしたがって製造された錠剤を以下のように試験することができる。
錠剤評価方法
１．平均錠剤重量。２４個の錠剤を化学てんびんで秤量し、そして平均錠剤重量を計算する。
２．錠剤の破壊強度(キロボンド−ｋｐ)。Schleuniger硬度計を用いて錠剤を別個に試験し、そして平均破壊強度を計算する。
３.摩損度(損失％)。正確に秤量した１０個の錠剤をRoche摩損度試験器を用いる１０分間摩損度試験に供する。錠剤を除塵し、再秤量し、そして摩損度による重量損失を初期重量のパーセンテージとして計算する。
４．分散崩壊時間ＤＴ(英国薬局方1988, Volume II, page 895−ＢＰ１９８８に定義される分散性錠剤に関する試験)。分散性錠剤に関して前記で定義されるＢＰ試験(ディスクなし)にしたがって錠剤を試験する。これは１９℃−２１℃の温度の水を利用する。
５．分散品質。分散性錠剤に関する分散試験のＢＰ均一性にしたがって(BP1988 Volume II page 895)、２個の錠剤を１９℃−２１℃の水１００ｍｌ中に置き、そして分散させる。

顆粒評価方法
１．乾燥減量(ＬＯＤ)。９０℃に設定したComputrac水分分析器を用いて製造者の手順にしたがって操作して試料３−４ｇに関して顆粒の残留水分含量(ＬＯＤ)を決定することができる。
２．重量中央径(ＷＭＤ)。顆粒の試料１０ｇをAllen Bradley音波篩で製造者の指示書にしたがって適当なパルスおよび篩径で２分間篩過する。３００μｍ、２５０μｍ、２００μｍ、１５０μｍ、１００μｍ、５３μｍおよび４０μｍの篩を使用する。コンピュータープログラムを用い累積パーセンテージ篩下粒度分布からＷＭＤを計算する。

実施例５：
改善された製造ロバスト性
様々な製剤を用いてCarverプレスで予備圧縮成形性評価を実施する。
データにより、我々が特許請求する組成物は圧力レベル(圧縮力)を上げて圧縮されたときによく適応した錠剤強度を示すことが実証される。とりわけ、例えば本明細書で記載される製剤は良好な錠剤強度および圧縮成形性を示している。圧力(圧縮力)を上げると、我々が特許請求する製剤および選択される範囲が実質的に有用な錠剤強度の増加を示す。

上および下の双方のパンチに力および変位センサーを有する機器を搭載したKorschシングルステーションプレスで圧縮成形性研究(D. Becker、パーソナルコミュニケーション)を実施する。
これらのデータから優れた圧縮成形性を有する十分な増量剤を用いて希釈しないと、ＬＡＦ２３７錠剤が錠剤硬度／破砕強度に劣る可能性が非常に高いという明白な指摘が得られる。しかしながら、我々が特許請求する製剤および選択される範囲は特にＬＡＦ２３７：メトホルミン比率１：５に関して要求される圧縮成形性を提供するのに適している。
得られた結果により、メトホルミン顆粒が例えば１から２０％の間、好ましくは３から１３％の間、３から１７.５％の間のＨＰＣのような結合剤を含有する場合、都合よい錠剤硬度を得ることができることが示される。

実施例６：
摩損度
六つの異なる設定でManesty Betapressを用いて評価を実施する：ひずみ速度設定６６−９０ｒｐｍ(６３０００−８６０００ＴＰＨ)および力７.５−１５ｋＮ。試験は２５０ｍｇ錠剤に関して直径９ｍｍおよび３１０ｍｇ錠剤に関して直径１０ｍｍ(被験錠剤の重量に依存してその他の直径を使用する)の平面はす縁(ＦＦＢＥ)工具を使用する。摩損度、圧縮プロファイル、ひずみ速度プロファイルおよび重量変動は測定結果である。研究設計および研究から得られた摩損度の結果を用いて硬度の結果に影響力のある変数(製剤中の粒度分布、錠剤重量、錠剤の厚さおよび重量、錠剤中の水含量等)を決定する。我々が特許請求する製剤および選択される範囲は特に要求される摩損度を提供するのに適している。

例−メトホルミン：ＬＡＦ２３７比率２０：１の錠剤：結果によりＬＡＦ２３７＋(結合剤を伴わないメトホルミン顆粒)を含む錠剤はほぼ０.８％の摩損度を有するが、ＬＡＦ２３７＋(１２％ＨＰＣを含むメトホルミン顆粒)は０.２％未満の摩損度(圧縮力１５ｋＮで)を有する。

実施例７：
機械的応力(粒度分布)
望ましい粒度範囲の材料を任意の形態のビルダグリプチン、例えば非晶質ビルダグリプチンから機械的応力により生成することができる。この応力を衝撃、剪断または圧縮により媒介することができる。たいていの市販により入手可能である粉砕装置では、これらの原理の組み合わせを行う。ビルダグリプチンに関しては、好ましくは機械衝撃式ミルまたはジェットミルを使用する。最も好ましい機械的衝撃ミルを異なる種類のビーター、篩、ライナーと、またはピンプレートと共に装着することができる。我々の方法には、プレートビーターおよびスリット篩５×２.５ｃｍを伴う衝撃式ミルを使用するのが好ましい。衝撃速度は(周辺機器速度として)２０から１００ｍ／ｓの間で変動させて任意のバッチ間変動に適合させるべきである。我々の場合はビーターの周辺機器速度約４０−５０ｍ／ｓを用いる。

Claims

ｉ) メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ )メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；ならびに
ｉｉｉ) ビルダグリプチンもしくはその医薬用塩であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、原体をメトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒と混和すること；
を含み、工程ｉ）の造粒が溶融造粒であり、結合剤が微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシルエチルセルロースおよびヒドロキシルプロピルメチルセルロースから選択されるセルロースまたはその誘導体である、ビルダグリプチンもしくはその医薬用塩であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンまたは任意の場合のその医薬用塩を含む医薬組成物を製造するための方法。
ｉ) メトホルミンおよび結合剤を造粒すること；
ｉｉ) メトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒を乾燥させること；
ｉｉｉ) ビルダグリプチンもしくはその医薬用塩であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤、原体をメトホルミンおよび結合剤を含有する顆粒と混和すること；ならびに
ｉｖ) 単位投薬形態の錠剤を形成するために得られた混和物を圧縮すること；
を含む、ビルダグリプチンもしくはその医薬用塩であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンまたは任意の場合のその医薬用塩を含む医薬用錠剤であって、工程ｉ）の造粒が溶融造粒であり、ビルダグリプチンもしくはその医薬用塩であるＤＰＰ−ＩＶ阻害剤およびメトホルミンまたは任意の場合のその医薬用塩からなる活性成分を乾燥重量に基づいて８０−９６％重量含む医薬用錠剤を製造するための方法。
工程ｉｉ)の間で顆粒をＬＯＤ０.５−３.５％、または１.５−２.４％まで乾燥させる請求項１または２に記載の方法。
錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
錠剤摩損度が０.８％より低い；そして
錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；
請求項１から３のいずれかに記載の方法により得られる錠剤。
錠剤硬度が６０から３４０Ｎの間に含まれる；
錠剤摩損度が０.８％より低い；そして
錠剤の厚さが４.５から８.３ｍｍの間に含まれる；
パドル法を用いることにより少なくとも７０％のビルダグリプチンが３０分以内に溶出される；
パドル法を用いることにより少なくとも８０％のメトホルミンＨＣｌが４５分以内に溶解する；
請求項４に記載の錠剤。