JP5381978B2 - アミド誘導体含有医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用なアミド誘導体と水溶性高分子物質とを含む固体分散体、並びに当該固体分散体を含有してなる、医薬組成物に関する。
特許文献１には、ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な新規アミド誘導体が開示されている。なかでも、実施例27（以下、化合物A）及び実施例２（以下、化合物B）に記載の化合物が有用と考えられている。一日の投与量は、経口投与の場合、通常体重当たり約0.001〜50mg／kgであり、好適には0.01〜30mg／kgであり、更に好適には0.05〜10mg／kgであり、また1日1回乃至複数回に分けて投与されることが予想されている。なお、投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定される。
化合物AやBのようなアミド化合物自体は、難溶性であるので、溶解性・吸収性を改善する必要がある。また、薬物用量は約0.001〜50mg／kgが予想されるので、用量の大きな製剤となる場合、製剤の小型化が必要となる。さらに、比容積や成形性等の製剤化に適した特性を有し、かつ安定性にも優れた固体分散体が必要とされる。
ところで、毒性試験の結果から製剤の類縁物質の規格は例えば、薬物量の２重量％以下、他の態様として0.6重量%以下であるが、2003年6月に厚生労働省より発表された非特許文献１には、製剤の規格設定、つまり、安定性試験において認められる製剤中の分解生成物（不純物）に関する考え方が記されている。これによると、１日に投与される原薬の量が10mg以上2 g未満の場合には製剤中の分解生成物の安全性確認が必要とされる閾値は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率が0.2％あるいは分解生成物の1日総摂取量が2 mgのいずれか低い方と記されている。そのため、一般的に分解生成物の安全性確認をせずに設定することのできる分解性生物量の規格値としては、例えば薬物含量が200 mgの製剤の場合は、原薬中に含まれる分解生成物の百分率は好ましくは0.2%以下である。現在臨床試験の結果に基づいて市販を予定している。
化合物A
(N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）製剤は、50 mg錠、100 mg錠及び200 mg錠であり、それらの製剤が安定性を具備する為には、化合物A
(N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)及びその分解物の総量に対する化合物A（N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)の主分解物（以下、F1と略す）の量を例えば、2重量%以下、他の態様として0.6重量%以下、更なる態様として0.2重量%以下に設定すべきである。
(N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）製剤は、50 mg錠、100 mg錠及び200 mg錠であり、それらの製剤が安定性を具備する為には、化合物A
(N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)及びその分解物の総量に対する化合物A（N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)の主分解物（以下、F1と略す）の量を例えば、2重量%以下、他の態様として0.6重量%以下、更なる態様として0.2重量%以下に設定すべきである。
難溶性薬物を可溶化する方法として、従来の固体分散体で見られた固体分散体の溶解速度の低下や一定時間経過後に薬物の析出に伴う溶解度の低下を改善するため、超難水溶性薬物を非晶質としたもの、高分子基剤、及び非イオン性界面活性剤を含有する固体組成物が開示されている（特許文献２）。
しかしながら、特許文献２には式（Ｉ）の化合物に関する記載がなく、医薬組成物を製するための更なる改善が必要である。
しかしながら、特許文献２には式（Ｉ）の化合物に関する記載がなく、医薬組成物を製するための更なる改善が必要である。
本発明は、上述したような特性を有した固体分散体、並びに当該固体分散体を含有してなる、医薬組成物を提供する。
難水溶性薬物の溶解性を改善する手法としては、塩、包接体、固体分散体等が公知である。しかしながら、化合物A自体は、単に塩により溶解性を改善しても脱塩されたり、通常包接体のホストとして用いられるシクロデキストリンによる包接能は小さいことが予想された。また、化合物Aは、溶融法の一つである二軸型エクストルーダーを使用する固体分散体の製造方法では、化合物Aの熱に対する化学的安定性が低いことが明らかになった。
難水溶性薬物の溶解性を改善する手法としては、塩、包接体、固体分散体等が公知である。しかしながら、化合物A自体は、単に塩により溶解性を改善しても脱塩されたり、通常包接体のホストとして用いられるシクロデキストリンによる包接能は小さいことが予想された。また、化合物Aは、溶融法の一つである二軸型エクストルーダーを使用する固体分散体の製造方法では、化合物Aの熱に対する化学的安定性が低いことが明らかになった。
化合物Aの熱に対する特性に着目し検討を行ったところ、該化合物は融点と分解点とが近似していることがわかった。そこで、化合物Aの特性に着目しながら、化合物Aの溶解性改善、及び安定な医薬組成物の提供について鋭意検討を行った結果、本発明を完成させるに至った。
すなわち、本発明は、
1. 下記一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを含む固体分散体を含有してなる、溶融法で製していない医薬組成物、
下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩、
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｚ：１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−オキサゾリル、１，２，３−トリアゾール−２−イル又は２−ピリジル基、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合アリール又は置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール基、但し、飽和炭化水素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリール基は、芳香環のＣ原子を介してＮ原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ２、
Ｒ３：置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環又はＮＲａＲｂ、
Ｒａ及びＲｂ：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｎ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール、又は低級アルキレン−アリール。）
2. Ｚが１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−オキサゾリル基、Ａが少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は５−インダニル基、ＸがＣＯ、Ｒ３が1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル基である、上記1記載の医薬組成物、
3. 式（Ｉ）の化合物が、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(4-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(4-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(3-fluoro-4-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、及び、N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(4-chloro-3-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)から選択される化合物である、上記1記載の医薬組成物、
4. 式（Ｉ）の化合物が、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)である、上記1記載の医薬組成物、
5. 水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、ポビドン、またはヒドロキシプロピルセルロースである、上記1記載の医薬組成物、
6. 水溶性高分子物質が式（Ｉ）の化合物1重量部に対し0.1〜10重量部である、上記1記載の医薬組成物、
7. 固体分散体の比容積が、2〜25mL/gである、上記1記載の医薬組成物、
8. 固体分散体100mgを直径φ7.5mmの平杵を使用し打錠（圧2KN）したときの錠剤硬度が5〜300Nである、上記1記載の医薬組成物、
9. さらに崩壊剤を含有してなる、上記1記載の医薬組成物、
10. 式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁させた後、噴霧乾燥法により溶媒を留去して固体分散体が製造された、上記1〜9の何れかに記載の医薬組成物、
11. 製薬学的に許容され得る溶媒が、ケトン類、アルコール類、及び水から選択される１種または2種以上である、上記10記載の医薬組成物、
12. 製薬学的に許容され得る溶媒が、ケトン類、アルコール類、またはこれらの混合溶媒と水とからなり、水が1重量％を超え50重量％未満含有する、上記10記載の製造方法により製造された医薬組成物、
13. 式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁させた後、噴霧乾燥法により溶媒を留去する固体分散体の製造方法
に関する。
すなわち、本発明は、
1. 下記一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを含む固体分散体を含有してなる、溶融法で製していない医薬組成物、
下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩、
Ｚ：１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−オキサゾリル、１，２，３−トリアゾール−２−イル又は２−ピリジル基、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合アリール又は置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール基、但し、飽和炭化水素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリール基は、芳香環のＣ原子を介してＮ原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ２、
Ｒ３：置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環又はＮＲａＲｂ、
Ｒａ及びＲｂ：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｎ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール、又は低級アルキレン−アリール。）
2. Ｚが１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−オキサゾリル基、Ａが少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は５−インダニル基、ＸがＣＯ、Ｒ３が1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル基である、上記1記載の医薬組成物、
3. 式（Ｉ）の化合物が、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(4-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,3-oxazol-4-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(4-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(2,6-dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(3-fluoro-4-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide）、及び、N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(4-chloro-3-methylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)から選択される化合物である、上記1記載の医薬組成物、
4. 式（Ｉ）の化合物が、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド（N-(2,6-Dimethylphenyl)-N-(2-{[4-(1,2,4-oxadiazol-3-yl)phenyl]amino}-2-oxoethyl)tetrahydro-2H-thiopyran-4-carboxamide
1,1-dioxide)である、上記1記載の医薬組成物、
5. 水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、コポリビドン、ポビドン、またはヒドロキシプロピルセルロースである、上記1記載の医薬組成物、
6. 水溶性高分子物質が式（Ｉ）の化合物1重量部に対し0.1〜10重量部である、上記1記載の医薬組成物、
7. 固体分散体の比容積が、2〜25mL/gである、上記1記載の医薬組成物、
8. 固体分散体100mgを直径φ7.5mmの平杵を使用し打錠（圧2KN）したときの錠剤硬度が5〜300Nである、上記1記載の医薬組成物、
9. さらに崩壊剤を含有してなる、上記1記載の医薬組成物、
10. 式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁させた後、噴霧乾燥法により溶媒を留去して固体分散体が製造された、上記1〜9の何れかに記載の医薬組成物、
11. 製薬学的に許容され得る溶媒が、ケトン類、アルコール類、及び水から選択される１種または2種以上である、上記10記載の医薬組成物、
12. 製薬学的に許容され得る溶媒が、ケトン類、アルコール類、またはこれらの混合溶媒と水とからなり、水が1重量％を超え50重量％未満含有する、上記10記載の製造方法により製造された医薬組成物、
13. 式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁させた後、噴霧乾燥法により溶媒を留去する固体分散体の製造方法
に関する。
本発明の特徴は、(1)化合物Aは難水溶性のため水溶性高分子を担体とした固体分散体（以下、SDF）により溶解性、及び経口吸収性を改善することができる、(2)化合物Aの用量が多いのでSDF特性が製剤特性に与える影響が大きいことから、担体の量を抑え、かつ成形性の良好な硬度等の特性を有するSDFを提供することができる、また(3)化合物Aは熱分解性が顕著であるが、化合物Aの安定化を達成することができる、などの点に存する。
以下、本発明の実施の形態について、詳細に説明する。
本明細書において「溶解性を改善する」とは、水、または緩衝液などへの化合物Aの溶解度が増加することを意味する。具体的には、例えば、固体分散体、または固体分散体を含有する医薬組成物を溶出試験で評価するとき、例えば固体分散体からなる化合物A（あるいは、化合物Aの固体分散体中における化合物A）の溶解度が化合物A自体の溶解度の２倍以上、他の態様として５倍以上、更なる態様として１０倍以上であることと規定する。
本明細書において「溶解性を改善する」とは、水、または緩衝液などへの化合物Aの溶解度が増加することを意味する。具体的には、例えば、固体分散体、または固体分散体を含有する医薬組成物を溶出試験で評価するとき、例えば固体分散体からなる化合物A（あるいは、化合物Aの固体分散体中における化合物A）の溶解度が化合物A自体の溶解度の２倍以上、他の態様として５倍以上、更なる態様として１０倍以上であることと規定する。
本明細書において「安定な」とは、例えば、熱、温度、あるいは湿度に対して安定であることを意味する。医薬組成物中の化合物Aの類縁物質が、例えば化合物Aの総量に対し、2重量%以下であること、他の態様として0.6重量％以下であること、更なる態様として0.2重量％以下に抑えられることを意味する。
本明細書において「固体分散体の硬度」とは、化合物Aの固体分散体100mgを、直径φ7.5mmの平杵を用いて打圧2KNで打錠したときの錠剤の硬度を意味する。
本発明に用いられる下記一般式（Ｉ）の化合物は、ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用な新規アミド誘導体として有用（国際公開WO2005/014559パンフレットに開示）である。
下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩。
（式中の記号は以下の意味を示す。
Ｚ：１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−オキサゾリル、１，２，３−トリアゾール−２−イル又は２−ピリジル基、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合アリール又は置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール基、但し、飽和炭化水素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリール基は、芳香環のＣ原子を介してＮ原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ２、
Ｒ３：置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環又はＮＲａＲｂ、
Ｒａ及びＲｂ：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｎ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール、又は低級アルキレン−アリール。）
下記一般式（Ｉ）で示されるアミド誘導体又はその塩。
Ｚ：１，２，４−オキサジアゾール−３−イル、４−オキサゾリル、１，２，３−トリアゾール−２−イル又は２−ピリジル基、
Ａ：置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよい飽和炭化水素環縮合アリール又は置換基を有していてもよい飽和複素環縮合アリール基、但し、飽和炭化水素環縮合アリール及び飽和複素環縮合アリール基は、芳香環のＣ原子を介してＮ原子に結合する、
Ｘ：ＣＯ又はＳＯ２、
Ｒ３：置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロ環又はＮＲａＲｂ、
Ｒａ及びＲｂ：同一又は異なって、Ｈ、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、Ｎ，Ｓ及びＯから選択されるヘテロ原子を１乃至４個含有する５乃至６員単環ヘテロアリール、又は低級アルキレン−アリール。）
他の態様として、Ｚが１，２，４−オキサジアゾール−３−イル又は４−オキサゾリル基、Ａが少なくとも１つのメチル基で置換され、更にメチル基及びハロゲン原子からなる群から選択される１〜２個の置換基を有していてもよいフェニル基、又は５−インダニル基、ＸがＣＯ、Ｒ３が1,1-ジオキシドテトラヒドロ-2H-チオピラン-4-イル基である、請求項１記載の医薬組成物である。更なる態様として、式（Ｉ）の化合物がN-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4- (1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、 N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、及び、N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドから選択される化合物である。更に他の態様として国際公開WO2005/014559パンフレットに記載の実施例27（以下、化合物A）及び実施例２（以下、化合物B）に開示された化合物である。また、更に他の態様として、化合物A（化学名：N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド）である。式（Ｉ）の化合物の量については、式（Ｉ）の一日の投与量が、経口投与の場合、通常体重当たり約0.001〜50mg／kgであり、他の態様として、0.01〜30mg／kgであり、更なる態様として0.05〜10mg／kgである。また、1日1回乃至複数回に分けて投与される。なお、投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定されることが予想される。
固体分散体中の薬物含有率は、固体分散体を形成できれば特に制限されないが、例えば固体分散体中に1〜99重量％、他の態様として1〜50重量％である。また、製剤中に含まれる薬物量として、例えば1〜99重量％、他の態様として1〜50重量％である。
本発明に用いられる水溶性高分子物質としては、式（１）の化合物を固体分散体とし担持され得るものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（以下、HPMCと略記）、コポリビドン、ポビドン、ヒドロキシプロピルセルロース（以下、HPCと略記）等が挙げられる。HPMCとしては、TC5E、TC5R等が挙げられる。コポリビドンとしてはコリドンVA64等、またポビドンとしてはコリドン等、HPCとしてはHPC-L、HPC-SL等が挙げられる。これらは1種または2種以上適宜配合して使用することもできる。詳細にはHPMCとして、商品名TC−5E（粘度3 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、信越化学工業）、商品名TC−5R（粘度6 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、信越化学工業）、商品名TC−5S（粘度15 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、信越化学工業）、あるいは商品名メトセルE3（粘度3 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、Dow Chemical）、商品名メトセルE5（粘度5 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、Dow
Chemical）、商品名メトセルE15（粘度15 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、Dow Chemical）、などが挙げられる。HPCとしては、低粘度グレード（粘度2〜10 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃）のものが好適である。具体的には、商品名HPC-SSL（粘度3.0〜5.9
mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、日本曹達）、商品名HPC-SL（粘度2.0〜2.9 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、日本曹達）、商品名HPC-L（粘度6.0〜10.0 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、日本曹達）などが挙げられる。コポリビドンとして、商品名コリドンVA64（BASFジャパン）、コリドンVA64Fine（BASFジャパン）、プラスドンS-630（アイエスピー・ジャパン）などが挙げられる。ポビドンとして、商品名ポビドン（五協産業）、コリドン（BASFジャパン）、プラスドン（アイエスピー・ジャパン）、アイフタクトK-30（第一工業製薬）などが挙げられる。
Chemical）、商品名メトセルE15（粘度15 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、Dow Chemical）、などが挙げられる。HPCとしては、低粘度グレード（粘度2〜10 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃）のものが好適である。具体的には、商品名HPC-SSL（粘度3.0〜5.9
mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、日本曹達）、商品名HPC-SL（粘度2.0〜2.9 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、日本曹達）、商品名HPC-L（粘度6.0〜10.0 mPa・s、2%W/V水溶液、20℃、日本曹達）などが挙げられる。コポリビドンとして、商品名コリドンVA64（BASFジャパン）、コリドンVA64Fine（BASFジャパン）、プラスドンS-630（アイエスピー・ジャパン）などが挙げられる。ポビドンとして、商品名ポビドン（五協産業）、コリドン（BASFジャパン）、プラスドン（アイエスピー・ジャパン）、アイフタクトK-30（第一工業製薬）などが挙げられる。
水溶性高分子物質の配合量としては、式（Ｉ）の化合物が固体分散体として担持され得る量であれば特に制限されないが、通常式（Ｉ）の化合物1重量部に対し0.1〜10重量部であり、他の態様として化合物1重量部に対し0.1〜5重量部であり、更なる態様として、化合物1重量部に対し0.25〜3重量部である。
本発明の式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを含む固体分散体には、さらに製薬的に許容され得る添加剤を配合し、医薬組成物に製剤化される。
添加剤としては、医薬的に許容され得るものであれば特に制限されない。具体的には、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、酸味料、発泡剤、人工甘味料、香料、滑沢剤、着色剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤などが使用される。
賦形剤としては、例えば、マンニトール、ラクトース、コーンスターチなどが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
賦形剤としては、例えば、マンニトール、ラクトース、コーンスターチなどが挙げられる。
結合剤としては、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルアルコール、メチルセルロース、アラビアゴムなどが挙げられる。
崩壊剤としては、例えばコーンスターチ、デンプン、結晶セルロース、カルメロースカルシウム、カルメロースナトリウム、軽質無水ケイ酸、ケイ酸カルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム、カンテン末、クロスポビドン、合成ケイ酸アルミニウム、ショ糖脂肪酸エステル、乳糖水和物、D−マンニトール、無水クエン酸などが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
酸味料としては、例えばクエン酸、酒石酸、リンゴ酸などが挙げられる。
発泡剤としては、例えば重曹などが挙げられる。
人工甘味料としては、例えばサッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、アスパルテーム、ステビア、ソーマチンなどが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色4号、5号、食用赤色3号、102号、食用青色3号などが挙げられる。
香料としては、例えばレモン、レモンライム、オレンジ、メントールなどが挙げられる。
滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ショ糖脂肪酸エステル、ポリエチレングリコール、タルク、ステアリン酸などが挙げられる。
着色剤としては、例えば黄色三二酸化鉄、赤色三二酸化鉄、食用黄色4号、5号、食用赤色3号、102号、食用青色3号などが挙げられる。
緩衝剤としては、クエン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、アスコルビン酸またはその塩類、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、アスパラギン酸、アラニン、アルギニンまたはその塩類、酸化マグネシウム、酸化亜鉛、水酸化マグネシウム、リン酸、ホウ酸またはその塩類などが挙げられる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
添加剤は1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
抗酸化剤としては、例えばアスコルビン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、没食子酸プロピルなどが挙げられる。
添加剤は1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。
以下、本発明の一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを含む固体分散体、並びに該分散体を含有してなる医薬組成物の製造方法について、詳述する。
本発明の固体分散体は、一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に溶解および／または懸濁した後、当該溶媒を留去し製造する。
本発明に用いられる製薬学的に許容され得る溶媒としては、水溶性高分子物質の存在下に、一般式（Ｉ）の化合物を、非晶質状態で維持し得る物質であれば特に制限されないが、具体的には、アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、またはこれらの混合溶媒および水との混合溶媒が挙げられる。製薬学的に許容され得る溶媒は1種または2種以上適宜混合して使用することもできる。なかでもアセトンと水との混合溶媒が好適である。水の割合としては、製薬的に許容し得る溶媒量中、0重量％を超え50重量％未満含有するのが好適である。比率としては例えば、アセトンと水の比が9.9：0.1〜0.1：9.9であり、他の態様として、9.5：0.5〜5.0：5.0であり、更なる態様として、9.5：0.5〜8.5：1.5である。または、アセトンと水の比が例えば10.0：0.0〜0.1：9.9、他の態様として、10.0：0.0〜5.0：5.0であり、更なる態様として10.0：0.0〜6.0：4.0、更に他の態様として、9.5：0.5〜8.5：1.5である。
製薬学的に許容され得る溶媒の量としては、一般式（Ｉ）の化合物が非晶質状態となり得るに必要な量であれば特に制限されないが、当該化合物と水溶性高分子物質との重量に対し、1〜100倍量(w/w)であり、他の態様として5〜20倍量(w/w)である。
本発明に用いられる製薬学的に許容され得る溶媒を留去する方法としては、一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とが溶解および／または懸濁している液から溶媒を留去する方法であれば特に限定されないが、例えば噴霧乾燥法、減圧乾燥法、通風乾燥法等が挙げられ、他の態様として噴霧乾燥法が挙げられる。
本発明の固体分散体は、一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に溶解および／または懸濁した後、当該溶媒を留去し製造する。
本発明に用いられる製薬学的に許容され得る溶媒としては、水溶性高分子物質の存在下に、一般式（Ｉ）の化合物を、非晶質状態で維持し得る物質であれば特に制限されないが、具体的には、アセトンなどのケトン類、メタノール、エタノール、プロパノールなどのアルコール類、またはこれらの混合溶媒および水との混合溶媒が挙げられる。製薬学的に許容され得る溶媒は1種または2種以上適宜混合して使用することもできる。なかでもアセトンと水との混合溶媒が好適である。水の割合としては、製薬的に許容し得る溶媒量中、0重量％を超え50重量％未満含有するのが好適である。比率としては例えば、アセトンと水の比が9.9：0.1〜0.1：9.9であり、他の態様として、9.5：0.5〜5.0：5.0であり、更なる態様として、9.5：0.5〜8.5：1.5である。または、アセトンと水の比が例えば10.0：0.0〜0.1：9.9、他の態様として、10.0：0.0〜5.0：5.0であり、更なる態様として10.0：0.0〜6.0：4.0、更に他の態様として、9.5：0.5〜8.5：1.5である。
製薬学的に許容され得る溶媒の量としては、一般式（Ｉ）の化合物が非晶質状態となり得るに必要な量であれば特に制限されないが、当該化合物と水溶性高分子物質との重量に対し、1〜100倍量(w/w)であり、他の態様として5〜20倍量(w/w)である。
本発明に用いられる製薬学的に許容され得る溶媒を留去する方法としては、一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とが溶解および／または懸濁している液から溶媒を留去する方法であれば特に限定されないが、例えば噴霧乾燥法、減圧乾燥法、通風乾燥法等が挙げられ、他の態様として噴霧乾燥法が挙げられる。
本発明の固体分散体の製造方法としては、一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁した後、溶媒を留去することにより固体分散体を製造するものである。
製造方法は、自体公知の方法を採用することができる。例えば、化合物（Ｉ）や水溶性高分子物質、あるいは添加剤の粉砕工程、混合工程、あるいは製薬学的に許容され得る溶媒への溶解・懸濁工程、噴霧・乾燥工程、減圧・乾燥工程、混合工程、篩過工程等が挙げられる。
製造方法は、自体公知の方法を採用することができる。例えば、化合物（Ｉ）や水溶性高分子物質、あるいは添加剤の粉砕工程、混合工程、あるいは製薬学的に許容され得る溶媒への溶解・懸濁工程、噴霧・乾燥工程、減圧・乾燥工程、混合工程、篩過工程等が挙げられる。
本発明の固体分散体の比容積は、固体分散体の成形性に相関性がある。一般的に、錠剤の硬度を上げるには、固体分散体の他、成形性を改善するための添加剤を配合するため、錠剤が大型化する傾向がある。本発明では、固体分散体自身の比容積を大きくすることで、成形性を上げ、錠剤の小型化、及び医薬品製剤の製造時や製品の流通に優れた錠剤硬度を得ている。
比容積は、一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬的に許容し得る溶媒に、溶解および／または懸濁した後、当該溶媒を留去するための噴霧乾燥装置のノズルの出口温度と水の割合の影響を受けると考えている。出口温度としては、通常50〜100℃であり、他の態様として60〜75℃であり、更に他の態様として68〜72℃である。水の割合としては、製薬的に許容し得る溶媒量中0重量％を超え50重量％未満含有するのが好適である。例えばアセトンと水の混合溶媒の場合、通常9.9:0.1〜0.1:9.9であり、他の態様として9.5：0.5〜5.0：5.0であり、更に他の態様として9.5：0.5〜8.5：1.5である。または、アセトンと水の比が、例えば10.0：0.0〜0.1：9.9、他の態様として10.0：0.0〜5.0：5.0、更なる態様として10.0：0.0〜8.5：1.5である。噴霧圧としては0.1〜0.8 MPaであり、他の態様として0.3〜0.4 MPaである。アトマイザー回転数としては、1000〜20000 rpmであり、他の態様として10000〜20000 rpmである。また、噴霧速度としては1〜1000 g/minであり、他の態様として5〜100 g/min、更なる態様として50〜100 g/minなどが挙げられる。
比容積は、一般式（Ｉ）の化合物と水溶性高分子物質とを製薬的に許容し得る溶媒に、溶解および／または懸濁した後、当該溶媒を留去するための噴霧乾燥装置のノズルの出口温度と水の割合の影響を受けると考えている。出口温度としては、通常50〜100℃であり、他の態様として60〜75℃であり、更に他の態様として68〜72℃である。水の割合としては、製薬的に許容し得る溶媒量中0重量％を超え50重量％未満含有するのが好適である。例えばアセトンと水の混合溶媒の場合、通常9.9:0.1〜0.1:9.9であり、他の態様として9.5：0.5〜5.0：5.0であり、更に他の態様として9.5：0.5〜8.5：1.5である。または、アセトンと水の比が、例えば10.0：0.0〜0.1：9.9、他の態様として10.0：0.0〜5.0：5.0、更なる態様として10.0：0.0〜8.5：1.5である。噴霧圧としては0.1〜0.8 MPaであり、他の態様として0.3〜0.4 MPaである。アトマイザー回転数としては、1000〜20000 rpmであり、他の態様として10000〜20000 rpmである。また、噴霧速度としては1〜1000 g/minであり、他の態様として5〜100 g/min、更なる態様として50〜100 g/minなどが挙げられる。
固体分散体の比容積としては、一般式（Ｉ）の化合物の固体分散体を含有する医薬組成物の成形性に影響を与えない範囲であれば特に制限されないが、通常2〜15mL/gであり、他の態様としては5〜10mL/gである。または、比容積が2〜25
mL/g、他の態様として2〜20 mL/g、更に他の態様として5〜15 mL/gである。比容積が2mL/gより小さいと成形性が低くなることが懸念され、また15mL/gより大きいと実生産に不向きと考えられる。一般式（Ｉ）の化合物の固体分散体の硬度としては、固体分散体を含有する医薬組成物の成形性に影響を与えない範囲であれば特に制限されないが、例えば、固体分散体100mgを、直径φ7.5mmの平杵を用いて打圧2KNで打錠した際の錠剤の硬度が、例えば5〜300 N、他の態様として5〜100 N、更なる態様として10〜80 Nである。
mL/g、他の態様として2〜20 mL/g、更に他の態様として5〜15 mL/gである。比容積が2mL/gより小さいと成形性が低くなることが懸念され、また15mL/gより大きいと実生産に不向きと考えられる。一般式（Ｉ）の化合物の固体分散体の硬度としては、固体分散体を含有する医薬組成物の成形性に影響を与えない範囲であれば特に制限されないが、例えば、固体分散体100mgを、直径φ7.5mmの平杵を用いて打圧2KNで打錠した際の錠剤の硬度が、例えば5〜300 N、他の態様として5〜100 N、更なる態様として10〜80 Nである。
本発明の医薬組成物（製剤）の製造方法としては、上記固体分散体に、製薬的に許容され得る添加剤を配合して製造することができる。例えば、上記固体分散体に、製薬的に許容され得る1種または2種以上の添加剤を添加し、自体公知の方法を採用することにより、錠剤、細粒剤や顆粒剤を例えばゼラチンハードカプセルに充填したカプセル剤などが挙げられる。本発明の医薬組成物またはその医薬製剤の製造方法としては、上記記載の方法あるいは自体公知の方法を適宜組合せて、所望の医薬製剤を製造する方法であれば特に制限されない。
錠剤硬度としては、錠剤径や錠剤の形状によって適宜選択されるが、通常医薬品製剤の製造時や製品の流通経路等における取扱いを考慮し、例えば500mg錠剤（化合物Aとして200mg含有）の場合、例えば20〜200Nであり、他の態様としては50〜150Nである。また、例えば、20〜300Nであり、他の態様として50〜250N、更なる態様として50〜200Nである。硬度が20Nより小さいと医薬品製剤の製造時や製品の流通時に、錠剤が崩れることが懸念される。
適宜打錠後に錠剤表面にフイルムコーティングを施してもよい。
方法としては、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。フイルムコーティング剤としては、1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。
方法としては、通常製薬学的にコーティングする方法であれば特に制限されない。フイルムコーティング剤としては、1種または2種以上組合せて適宜適量添加することができる。コーティング率は、フィルムを形成する率であれば特に制限されない。
以下に、実施例、比較例および試験例を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明の範囲はこれに限定されるものではない。化合物Aは、国際公開WO2005/014559パンフレットに記載の方法に従い製造されたものを用いた。
「比容積」：
粉体特性測定器（パウダーテスターPT-D、ホソカワミクロン社製）を用い、所定量の試料を20メッシュの篩い上に入れた後、振動により漏斗を通して内容積100mLの受器に連続的に自然落下させる。受器から盛り上がった試料を平らな金属板ですり落とした後、試料の入った受器の質量を量り比容積を算出する。
「硬度」：
錠剤硬度計（Tablet Hardness Tester, "Schleuniger", Model 6D、Schleuniger社製）を用いて測定する。
粉体特性測定器（パウダーテスターPT-D、ホソカワミクロン社製）を用い、所定量の試料を20メッシュの篩い上に入れた後、振動により漏斗を通して内容積100mLの受器に連続的に自然落下させる。受器から盛り上がった試料を平らな金属板ですり落とした後、試料の入った受器の質量を量り比容積を算出する。
「硬度」：
錠剤硬度計（Tablet Hardness Tester, "Schleuniger", Model 6D、Schleuniger社製）を用いて測定する。
化合物A 4000gとHPMC2000gをアセトン54kgと水6kg（9：1）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.3MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 4000gとHPMC2000gをアセトン51kgと水9kg（8.5：1.5）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 4000gとHPMC2000gをアセトン48kgと水12kg（8：2）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 4000gとHPMC2000gをアセトン54kgと水6kg（9：1）に溶解後、排気温度70℃、アトマイザー回転数15000rpm、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 4000gとHPMC2000gをアセトン54kgと水6kg（9：1）に溶解後、排気温度80℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 800gとHPMC400gをアセトン10.2kgと水1.8kg（8.5：1.5）に溶解後、排気温度62℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 800gとHPMC400gをアセトン10.2kgと水1.8kg（8.5：1.5）に溶解後、排気温度59℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 400gとHPMC200gをアセトン5.4kgと水0.6kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 666gとHPMC333gをアセトン8.0kgと水2.0kg（8：2）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度50g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 666gとHPMC333gをアセトン8.0kgと水2.0kg（8：2）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度75g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 667gとHPMC333gをアセトン8.0kgと水2.0kg（8：2）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 667gとHPMC333gをアセトン8.0kgと水2.0kg（8：2）に溶解後、排気温度65℃、噴霧圧0.4MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1000gとHPMC500gをアセトン13.5kgと水1.5kg（9：1）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.3MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1000gとHPMC500gをアセトン13.5kgと水1.5kg（9：1）に溶解後、排気温度60、噴霧圧0.3MPa（BN160S-IS）、噴霧速度50g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1000gとHPMC500gをアセトン12.0kgと水3.0kg（8：2）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.3MPa（BN160S-IS）、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1000gとHPMC500gをアセトン12.0kgと水3.0kg（8：2）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.3MPa（BN160S-IS）、噴霧速度50g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 2000gとHPMC1000gをアセトン27.0kgと水3.0kg（9：1）に溶解後、排気温度65℃、噴霧圧0.4MPa、噴霧速度50g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 2000gとHPMC1000gをアセトン27.0kgと水3.0kg（9：1）に溶解後、排気温度65℃、噴霧圧0.4MPa、噴霧速度75g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 2000gとHPMC1000gをアセトン27.0kgと水3.0kg（9：1）に溶解後、排気温度65℃、噴霧圧0.4MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 2000gとHPMC1000gをアセトン27.0kgと水3.0kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.4MPa、噴霧速度75g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 2000gとHPMC1000gをアセトン27.0kgと水3.0kg（9：1）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.4MPa、噴霧速度75g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 667gとHPMC333gを塩化メチレン6.0kgとメタノール4.0kgに溶解後、排気温度50℃、噴霧圧0.4MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1334gとHPMC666gをアセトン18.0kgと水2.0kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、噴霧圧0.4MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1334gとHPMC666gをアセトン18.0kgと水2.0kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、アトマイザー回転数20000rpm、噴霧速度50g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1334gとHPMC666gをアセトン18.0kgと水2.0kg（9：1）に溶解後、排気温度75℃、アトマイザー回転数10000rpm、噴霧速度75g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 500gとHPMC250gをアセトン6.75kgと水1.25kg（8.5：1.5）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.3MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 3000gとHPMC1500gをアセトン40.5kgと水4.5kg（9：1）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.3MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 3000gとHPMC1500gをアセトン40.5kgと水4.5kg（9：1）に溶解後、排気温度70℃、噴霧圧0.3MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1334gとHPMC666gをアセトン18.0kgと水2.0kg（9：1）に溶解後、排気温度65℃、アトマイザー回転数10020rpm、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1334gとHPMC666gをアセトン18.0kgと水2.0kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、アトマイザー回転数1020rpm、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1334gとHPMC666gをアセトン18.0kgと水2.0kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、アトマイザー回転数15000rpm、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 1334gとHPMC666gをアセトン18.0kgと水2.0kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、アトマイザー回転数15000rpm、噴霧速度140g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 3333gとHPMC1667gをアセトン45.0kgと水5.0kg（9：1）に溶解後、排気温度60℃、アトマイザー回転数15000rpm、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 125gとHPMC375gをアセトン4.5kgと水0.5kg（9：1）に溶解後、排気温度68℃、噴霧圧0.3MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 667gとHPMC333gをアセトン9.0kgと水1.0kg（9：1）に溶解後、排気温度65℃、噴霧圧0.3MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 667gとHPMC333gをアセトン9.0kgと水1.0kg（9：1）に溶解後、排気温度67℃、噴霧圧0.1MPa、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 667gとHPMC333gをアセトン9.0kgと水1.0kg（9：1）に溶解後、排気温度66℃、アトマイザー回転数19970rpm、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 667gとHPMC333gをアセトン9.0kgと水1.0kg（9：1）に溶解後、排気温度68℃、アトマイザー回転数14980rpm、噴霧速度100g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
実施例１で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、ローラーコンパクター（WP120×40V型；アレキサンダーヴェルク社製、以下同じ）を用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、ロータリー打錠機を用いて打錠した後、フィルムコートを施し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
実施例3で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、ローラーコンパクターを用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、ロータリー打錠機を用いて打錠した後、フィルムコートを施し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
実施例4で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、ローラーコンパクターを用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、ロータリー打錠機を用いて打錠し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
化合物A 20 gとHPMC10 gをアセトン300 gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 20 gとHPMC10 gをアセトン285 g水15
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 20 gとHPMC10 gをアセトン270 g水30
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 20 gとHPMC10 gをアセトン240 g水60
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 20 gとHPMC10 gをアセトン210 g水90
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 10 gとHPMC5 gをアセトン180 g水120
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 2 gとHPMC1 gをアセトン150 g水150
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 20 gとHPMC110 gをアセトン270 g水30
gに溶解後、排気温度50℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度50℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 20 gとHPMC110 gをアセトン270 g水30
gに溶解後、排気温度60℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度60℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A 20 gとHPMC110 gをアセトン270 g水30
gに溶解後、排気温度80℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度80℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A20 gとHPMC110 gをアセトン270 g水30
gに溶解後、排気温度90℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
gに溶解後、排気温度90℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A20 gとコポリビドン（コリドンVA64、BASF社製）10 gをアセトン270 g水30 gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A20 gとHPC(HPC-L、信越化学工業社製) 10 gをアセトン270 g水30 gに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度6 g/minに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
化合物A20 kgとHPMC 60 kgをアセトン720 kg水80 kgに溶解後、排気温度70℃、噴霧速度70 kg/hrに設定した噴霧乾燥機を用い、本発明の固体分散体を得た。
実施例44で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機を用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、単発打錠機を用いて打錠し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
実施例49で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機を用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、単発打錠機を用いて打錠し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
実施例50で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機を用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、単発打錠機を用いて打錠し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
実施例51で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機を用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、単発打錠機を用いて打錠し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
実施例52で製した固体分散体、賦形剤とステアリン酸マグネシウムを混合後、単発打錠機を用いて造粒物を得た。この造粒物に対して賦形剤、崩壊剤、ステアリン酸マグネシウムを混合した後、単発打錠機を用いて打錠し、本発明の固体分散体を含有する医薬組成物を得た。
化合物A１部と、HPMC１部とを混合後、スクリュー 20rpm, 処理温度190℃に設定した２軸エクストルーダーを用い、固体分散体を得た。
化合物A１部と、コポリビドン１部とを混合後、スクリュー 20rpm, 処理温度185℃に設定した２軸エクストルーダーを用い、固体分散体を得た。
保存安定性試験
実施例１、２、３、及び比較例１について安定性を評価した。熱安定性試験は被験試料を高密度ポリエチレン製のボトルに密封後、70℃にて9日間保存した。保存開始0、5、及び9日後の類縁物質量について表１に示す。溶媒中の水の比率をコントロールすることで安定性が改善した。なお、表における個々最大とは、化合物Aの主分解物量を示す。
実施例１、２、３、及び比較例１について安定性を評価した。熱安定性試験は被験試料を高密度ポリエチレン製のボトルに密封後、70℃にて9日間保存した。保存開始0、5、及び9日後の類縁物質量について表１に示す。溶媒中の水の比率をコントロールすることで安定性が改善した。なお、表における個々最大とは、化合物Aの主分解物量を示す。
また、実施例42、43、44、45、46、47、及び48、更に比較例1及び2について被験試料を高密度ポリエチレン製のボトルに密封後、70℃にて9日間保存した。保存開始時の類縁物質量、及び70℃にて9日間保存後の主分解物量(重量%)を表２に示す。
保存安定性試験
実施例39、及び40について安定性を評価した。熱安定性試験は被験試料をアルミブリスターに密封後、25℃60%相対湿度および40℃75%相対湿度にて30日間保存した。溶媒中の水の比率をコントロールすることで安定性が改善した。
実施例39、及び40について安定性を評価した。熱安定性試験は被験試料をアルミブリスターに密封後、25℃60%相対湿度および40℃75%相対湿度にて30日間保存した。溶媒中の水の比率をコントロールすることで安定性が改善した。
固体分散体の比容積および硬度
実施例1、5、8、13、14、17、19、23、28、44、49、50、51、及び52について固体分散体の比容積および固体分散体の硬度を評価した。固体分散体の比容積、及び固体分散体の硬度の結果を表４、及び図１に示す。比容積が高い固体分散体は硬度が高かった。
実施例1、5、8、13、14、17、19、23、28、44、49、50、51、及び52について固体分散体の比容積および固体分散体の硬度を評価した。固体分散体の比容積、及び固体分散体の硬度の結果を表４、及び図１に示す。比容積が高い固体分散体は硬度が高かった。
錠剤の硬度
実施例39、41、56、58、59、及び60で製した素錠について錠剤硬度を評価した。比容積が高い固体分散体を用いて製した錠剤は硬度が高かった。
実施例39、41、56、58、59、及び60で製した素錠について錠剤硬度を評価した。比容積が高い固体分散体を用いて製した錠剤は硬度が高かった。
X線解析
実施例1、44、53、54、及び実験例１において70℃9日間保存後の実施例44について、X線を用いて固体分散体の結晶性を評価した。図２〜５より、実施例1、44、53、及び54で得た固体分散体は非晶質であった。また、図６より、実験例１において70℃9日間保存後の実施例44においても非晶質体を示した。
実施例1、44、53、54、及び実験例１において70℃9日間保存後の実施例44について、X線を用いて固体分散体の結晶性を評価した。図２〜５より、実施例1、44、53、及び54で得た固体分散体は非晶質であった。また、図６より、実験例１において70℃9日間保存後の実施例44においても非晶質体を示した。
溶解性
化合物A、実施例44、53、及び54、更に実験例１にて70℃9日間後の実施例44の固体分散体について、第十五改正日本薬局方記載の溶出試験法に基づき、溶解性を評価した。実施例で得られた全ての固体分散体はすべて薬物と比較し溶解度が改善されていた。また、70℃9日後の実施例44においては、保存前と同様の溶解性を有していた。
化合物A、実施例44、53、及び54、更に実験例１にて70℃9日間後の実施例44の固体分散体について、第十五改正日本薬局方記載の溶出試験法に基づき、溶解性を評価した。実施例で得られた全ての固体分散体はすべて薬物と比較し溶解度が改善されていた。また、70℃9日後の実施例44においては、保存前と同様の溶解性を有していた。
本発明は、ヘルペスウイルスが関与する疾患の予防並びに治療に有用なアミド誘導体と水溶性高分子物質とを含む固体分散体、並びに当該固体分散体を含有してなる、医薬組成物に関するものである。本発明は、溶解性、及び経口吸収性を改善できるだけでなく、安定かつ小型化可能な医薬組成物を提供できる技術として有用である。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
以上、本発明を特定の態様に沿って説明したが、当業者に自明の変形や改良は本発明の範囲に含まれる。
Claims (14)
- N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,3-オキサゾール-4-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、N-(4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、N-(3-フルオロ-4-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシド、及び、N-(4-クロロ-3-メチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドから選択されるアミド誘導体又はその塩と水溶性高分子物質とを含む固体分散体を含有してなり、前記水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びコポリビドンからなる群から選択され、前記固体分散体が噴霧乾燥法によって製された医薬組成物であって、前記医薬組成物を４０℃７５％相対湿度にて３０日間保存した後の、前記アミド誘導体又はその塩及びその分解物の総量に対する前記アミド誘導体又はその塩の主分解物の量が０．６重量％以下である、前記医薬組成物。
- アミド誘導体又はその塩が、N-(2,6-ジメチルフェニル)-N-(2-{[4-(1,2,4-オキサジアゾール-3-イル)フェニル]アミノ}-2-オキソエチル)テトラヒドロ-2H-チオピラン-4-カルボキサミド 1,1-ジオキシドである、請求項１記載の医薬組成物。
- 水溶性高分子物質がアミド誘導体又はその塩1重量部に対し0.1〜10重量部である、請求項１記載の医薬組成物。
- 固体分散体の比容積が、2〜15 mL/gである、請求項１記載の医薬組成物。
- 固体分散体100 mgを直径φ7.5 mmの平杵を使用し打圧2 KNで打錠したときの錠剤硬度が5〜300 Nである、請求項１記載の医薬組成物。
- さらに崩壊剤を含有してなる、請求項１記載の医薬組成物。
- 錠剤硬度が50〜250 Nである、請求項１記載の医薬組成物。
- アミド誘導体又はその塩と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁させた後、噴霧乾燥法により溶媒を留去して固体分散体が製造された、請求項１〜７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容され得る溶媒が、ケトン類、アルコール類、及び水から選択される１種または2種以上である、請求項８記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容され得る溶媒が、ケトン類、アルコール類、またはこれらの混合溶媒と水とからなり、水が0重量％を超え50重量％未満含有する、請求項９記載の製造方法により製造された医薬組成物。
- 水の含有量が5重量％〜15重量％である、請求項９又は１０記載の医薬組成物。
- 製薬学的に許容され得る溶媒が、アセトンと水との混合溶媒である、請求項９〜１１のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 水の含有量が10重量％である、請求項９〜１２のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- アミド誘導体又はその塩と水溶性高分子物質とを製薬学的に許容され得る溶媒に、溶解および／または懸濁させた後、噴霧乾燥法により溶媒を留去する請求項１〜１３のいずれか一項に記載の固体分散体の製造方法であって、前記水溶性高分子物質が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びコポリビドンからなる群から選択される、前記製造方法。
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