JP5377814B2

JP5377814B2 - 医療器具

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Publication number: JP5377814B2
Application number: JP2004524283A
Authority: JP
Inventors: リ，ジアンミン; ブケイ−コウト，ウィーンナ
Original assignee: Boston Scientific Limited
Current assignee: Boston Scientific Limited
Priority date: 2002-07-31
Filing date: 2003-07-31
Publication date: 2013-12-25
Anticipated expiration: 2023-07-31
Also published as: US9101685B2; EP1526879B1; WO2004010975A2; EP1526879A2; US20150343118A1; US20140242139A1; DE60333294D1; AU2003261335B2; JP2006500085A; US9744272B2; US8685427B2; AU2003261335A1; US20040022824A1; CA2506997A1; CA2506997C; WO2004010975A3

Description

本発明は、一般に医療器具に関する。

医療器具によって患者へ薬物を送達することができる。薬物送達用医療器具は、一般に所望の治療効果を達成するには薬物を放出するのが速すぎたり遅すぎたりすることがある。患者に放出される薬物の量は、例えば治療レベルを、さらには毒性レベルさえも超えることがある。また、薬物が医療器具から即時に放出されてしまうと、患者へ追加量の薬物を送達する必要が生じることがある。

本発明は、患者の身体内に配置された医療器具による、患者の身体内への１つ又は複数の薬物の制御された薬物送達に関する。本発明による医療器具は、１つ又は複数の薬物を所望の期間にわたり所望のレベルもしくは量で送達することができる。本発明は、放出時間および量の両方に関して、制御された方法による医療器具からの１つ又は複数の薬物の送達を可能にする。例えば、ほぼ一定かつ治療レベルの薬物を医療器具から身体内に相当に長期間にわたって放出できるが、他の薬物送達用医療器具はそのような持続的かつ一定の薬物送達プロフィールを達成できない。

１つの態様では、本発明はヒトまたは他の哺乳動物に配置するための医療器具を特徴とする。本医療器具は、医療器具を（完全にまたは部分的に）形成してその医療器具を通過する管腔を規定するポリマーマトリックスを含んでいる。このポリマーマトリックスは巨大分子を含み、該巨大分子間の空間を規定している。本医療器具は、少なくとも一部の空間内に含有された薬物および少なくとも一部の空間内に含有された１種の物質を含んでいる。この物質は、本医療器具が身体内に配置されたときのポリマーマトリックスからの薬物の拡散に影響を及ぼす。

本発明のこの態様による１つの実施形態では、この物質の分子量が薬物の分子量より大きいので、これによりポリマーマトリックスからの薬物の拡散は妨害されて延長される。また別の実施形態では、この物質は薬物がポリマーマトリックスから拡散する前にこの物質から分離せざるを得ないように少なくとも薬物と化学的に結合している。本医療器具は、例えば尿管ステントまたはカテーテルであってよく、そして本医療器具は患者の身体内に完全にまたは部分的に配置することができる。

また別の態様では、本発明は医療器具を（完全にまたは部分的に）被覆するための疎水性ポリマーマトリックスを含んでいる。このポリマーマトリックスは、巨大分子および該巨大分子間の空間を含んでいる。薬物および物質は少なくとも一部の空間内に含有されており、この物質が拡散に影響を及ぼす。

本発明のこの別の態様による１つの実施形態では、この物質の分子量が薬物の分子量より大きいので、これによりポリマーマトリックスからの薬物の拡散は妨害されて延長される。また別の実施形態では、この物質は薬物がポリマーマトリックスから拡散する前にこの物質から分離せざるを得ないように少なくともこの薬物と化学的に結合している。

さらにまた別の態様では、本発明は薬物送達方法に関する。この方法は、医療器具を、ヒトまたは他の哺乳動物の身体内に完全にまたは部分的に配置することを含んでいる。本医療器具は、医療器具が身体内に配置された後に規定時間で治療レベルの薬物を身体へ送達することができる。本方法は、規定時間の前に身体へ治療レベルの第２薬物を送達するために、規定時間の前に身体へ第２薬物を提供することをさらに含んでいる。１つの実施形態では、本医療器具は上記に記載したポリマーマトリックスを含んでいる。

本発明の上記およびその他の目的、態様、特徴、および長所は、以下の説明および特許請求項からより明白になるであろう。

本発明によると、患者の身体へ１つ又は複数の薬物を送達するための手段として医療器具が使用できる。尿管ステント、カテーテル、および／またはその他の医療器具を使用すると、その医療器具を患者の身体内に完全にまたは部分的に配置することにより１つ又は複数の薬物を送達することができる。ポリマーマトリックス内の１つ又は複数の特定の物質および薬物を使用することによって、ポリマーマトリックスからの１つ又は複数の薬物の拡散を以前は達成不可能であった方法で制御することができる。本発明は、例えば、１つ又は複数の薬物を長期間（例えば、数日間から数ヵ月間の範囲内）にわたりほぼ一定の、そして治療的レベルで患者の身体へ投与することを可能にする。

本発明による薬物送達用医療器具は、本医療器具がヒトもしくは他の哺乳動物の身体内に配置されたときの１つ又は複数の薬物およびポリマーマトリックスからの薬物の拡散に影響を及ぼす１つ又は複数の物質が充填されたポリマーマトリックスから（完全にまたは部分的に）形成できる。本医療器具は、尿管ステント、カテーテル、透析用チューブ、カニューレ、尿道ステント、縫合糸、あるいは身体内に（完全にまたは部分的に）配置するために設計された他の医療器具であってよい。本発明による医療器具は、あるいはまたそのような充填されたポリマーマトリックスで（完全にまたは部分的に）被覆することもできる。例えば、疎水性ポリマーマトリックスでリード線、ステント、またはカテーテルの全部もしくは一部分を被覆することができる。

図１Ａは、２つの保持端部１０２、中央部１０４、およびステントの全長を通って伸びる管腔１０６を含む尿管ステント１００を示している。尿管ステントを使用すると、例えば尿管閉塞もしくは尿管損傷を有する患者の腎臓から膀胱への尿の排出を補助するために、あるいは様々な医療手技において尿管の完全性を保護するために、患者の尿管の開存性を維持することができる。

図２は、チューブ２２２およびそれを通って伸びる管腔２２４を含む管状部材２２０を示している。部材２２０はカテーテルの一部分であってよい、または例えば尿管ステントであってよい。さらに経皮的もしくは自然の身体開口部を通して液体を通過させる、および／または通路を広げることを可能にするために、身体の腔内、管内、もしくは血管内に挿入することができる。カテーテルを使用すると膀胱から尿を排出する、血管構造へ物質を送達する、および／または血管構造から血液を除去する、並びに例えば膿瘍領域から排液することができる。本発明によると、ステント１００、部材２２０、および他の様々な医療器具を使用して１つ又は複数の薬物を身体に送達することができる。１つ又は複数の薬物を送達するために使用される特定医療器具が何であろうと、本発明によると、本医療器具は充填されたポリマーマトリックスから（完全にまたは部分的に）形成できる、および／または充填されたポリマーマトリックスによって（完全にまたは部分的に）被覆することができる。ポリマーマトリックス内に充填された１つ又は複数の物質および１つ又は複数の薬物は、本医療器具が患者の身体内に完全にまたは部分的に配置されたときの１つ又は複数の薬物の拡散速度および拡散特性を決定する。

ポリマーマトリックスは患者の身体に対して生体適合性でなければならない。ポリマーマトリックスは、所望の期間にわたる薬物送達のために体内環境の条件に抵抗できる能力を有していなければならない。ポリマーマトリックスは、実際的に生分解性であってよいが、しかしその分解が所望の薬物放出過程を妨害してはならない。さらに、ポリマーマトリックスは１つ又は複数の薬物およびその中に含有された１つ又は複数の物質と化学的かつ物理的に適合しなければならない。さらに、このポリマーマトリックスは、医療器具自体を形成していようと、あるいは医療器具上のコーティングであろうと、ポリマーマトリックスの内外への体液、薬物および特定物質の拡散を可能にしなければならない。ポリマーマトリックスは疎水性または親水性のいずれであってもよいが、充填されたポリマーマトリックスが医療器具上のコーティングである場合は疎水性であることが好ましい。

ポリマーマトリックスは、これらの巨大分子全体に散在する自然発生空間および空洞を備える巨大分子を主として含んでいる。これらの空間は、一部はポリマーマトリックスの内部からポリマーマトリックスの表面へ横断する可能性がある一連のチャネルを自然に形成する。これらの空洞が典型的に含んでいる全空間は、ポリマーマトリックス１ｇ当たり１ｃｍ^３未満であろう。これらの空間内には１つ又は複数の薬物および１つ又は複数の物質が存在する。１つの実施形態では、１つ又は複数の薬物および１つ又は複数の物質が少なくとも一部の同一空間内に一緒に存在する。１つ又は複数の物質は、本医療器具が身体内に（完全にまたは部分的に）配置されたときのポリマーマトリックスからの薬物の拡散に影響を及ぼす。体液および特定の粒子に対するポリマーマトリックスの透過性は、内部空間と結び付いて、一部にはポリマーマトリックス内への１つ又は複数の体液の吸収およびポリマーマトリックスからの１つ又は複数の薬物の放出を可能にする。１つ又は複数の体液が吸収されると、膨潤が発生して新規空間が作製され、それによってポリマーマトリックスからの薬物拡散にさらに影響を及ぼす可能性がある。

図１Ｂは、図１Ａの（本発明による医療器具の１つの実施例である）尿管ステント１００の線２−２に沿って切り取った断面図を示している。尿管ステントはポリマーマトリックス１１０から形成されている。ステント１００は、本医療器具が（完全にまたは部分的に）配置される哺乳動物の体液と接触する外面１０７と、およびステント１００が通過する管腔１０６を規定する内面１０８とを有する。ポリマーマトリックス１１０は巨大分子を含んでおり、該巨大分子間の空間１２０を規定している。これらの空間１２０の多くは少なくとも１種の薬物１２５および別の物質１３０を含有しており、多くの空間は薬物１２５および物質１３０の両方を含有しているであろう。物質１３０は、ステント１００が患者（ヒトまたは他の哺乳動物）の身体内に配置されたときのポリマーマトリックス１１０からの薬物１２５の拡散に影響を及ぼす。

図３は、医療器具３００を被覆している疎水性ポリマーマトリックス３１０と接触している外面３０９と医療器具３００を通過する管腔３０５を規定している内面３０７とを有する管状医療器具３００の断面を示している。管状医療器具３００は、尿管ステント、カテーテル、または身体内に完全にまたは部分的に配置するために設計された医療器具であってよい。ポリマーマトリックス３１０は巨大分子を含み、該巨大分子間の空間３２０を規定する。これらの空間３２０の多くは少なくとも１種の薬物３２５および別の物質３３０を含有するが、多くの空間は薬物３２５および物質３３０の両方を含有するであろう。物質３３０は、医療器具３００およびポリマーマトリックス３１０が患者（ヒトまたは他の哺乳動物）の身体内に配置されたときのポリマーマトリックス３１０からの薬物３２５の拡散に影響を及ぼす。

図４は、医療器具４００を被覆している疎水性ポリマーマトリックス４１０と接触している外面４０９を有する、本発明による棒状医療器具４００の断面図を示している。医療器具４００はリード線であってよい。ポリマーマトリックス４１０は巨大分子を含んでおり、該巨大分子間の空間４２０を規定している。これらの空間４２０の多くは少なくとも１種の薬物４２５および別の物質４３０を含有しているが、多くの空間は薬物４２５および物質４３０の両方を含有しているであろう。物質４３０は、医療器具４００およびポリマーマトリックスコーティング４１０が患者（ヒトまたは他の哺乳動物）の身体内に配置されたときのポリマーマトリックス４１０からの薬物４２５の拡散に影響を及ぼす。

様々なポリマーが上記に記載した特徴を有しており、したがって本発明によるポリマーマトリックスを形成するために適合する。これらのポリマーには、アシル置換酢酸セルロースおよびそれらのアルキル誘導体、部分および完全加水分解アルキレン−酢酸ビニルコポリマー、可塑剤無添加のポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニルの架橋ホモポリマーおよびコポリマー、アクリレートおよびメタクリレートの架橋ポリエステル、ポリビニルアルキルエーテル、ポリフッ化ビニル、シリコーン、ポリカーボネート、ポリウレタン、ポリアミド、ポリスルホン、スチレンアクリロニトリルコポリマー、架橋ポリ（エチレンオキシド）、ポリ（アルキレン）、ポリ（ビニルイミダゾール）、ポリ（エステル）、ポリ（エチレンテレフタレート）、およびクロロスルホン化ポリオレフィンが含まれるが、それらに限定されない。１つの実施形態では、ポリマーマトリックスは、ＤｕＰｏｎｔ社からＥｌｖａｘ４０Ｗの名称で市販されているエチレン酢酸ビニル（ＥＶＡ）を含んでいる。

ポリマーマトリックス内には１つ又は複数の薬物を含有することができる。一般に、この医療器具を配置できる身体内で所望の作用を誘導する能力を有するあらゆる薬物または薬物の組み合わせを使用できる。使用できる薬物には、抗痙攣薬、局所麻酔薬および非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）が含まれるが、それらに限定されない。１つの実施形態では、薬物は塩化オキシブチニンまたはケトロラックのいずれかを含んでいる。ポリマーマトリックス内には複数の薬物を組み込むことができるが、この説明の一部では単純化するために単一薬物について言及する。

この薬物は高度に溶解性であってよい。高溶解性の薬物は、薬物送達用医療器具から、所望するよりはるかに高速で拡散する傾向を示すが、これらは本発明による放出技術を用いて制御することができる。本発明は、低溶解性薬物にも同様に適用できる。低分子量または生分解性のいずれかである物質を含むがそれらに限定されない特定物質の組み込みは、低溶解性薬物の拡散速度を増加させるために役立つ可能性がある。

薬物粒子のサイズおよび組成はポリマーマトリックスからの薬物拡散速度を制御する能力に大きな影響を及ぼすと考えられるが、多くの場合に分子量が微粒子のサイズの尺度として使用されるので、本明細書では本発明による薬物微粒子サイズの範囲を明記するのに役立つように分子量を使用する。本発明によるポリマーマトリックス内に含有される１つ又は複数の薬物は、典型的には約１，０００未満の分子量を有する。ポリマーマトリックス内の薬物の充填量、すなわち量は、特に薬物の性質、所望の治療作用、身体内への所望の薬物送達期間、ポリマーマトリックスの量、および拡散に影響を及ぼす物質の放出プロフィールにしたがって変動する。薬物充填量は、上記にて特定したファクターによって決定され、医療器具の約０．１〜５０重量％であってよい。１つの実施形態では、薬物充填量は医療器具の約２〜２０重量％である。

１つ又は複数の薬物に加えて、ポリマーマトリックス内には他の１つ又は複数の物質を含有することができる。一般に、所望の方法でポリマーマトリックスからの薬物の拡散に影響を及ぼすあらゆる物質または物質の組み合わせを使用できる。この物質は、一般にその物理的および／または化学的特性に基づいて薬物拡散に影響を及ぼすポリマーまたは生体適合物質である。

１つ又は複数の物質は、物質の放出プロフィールに基づいて選択できる。放出プロフィールは、経験的分析によって決定できるポリマーマトリックスからの薬物拡散に経時的に影響を及ぼす物質の能力のプロフィールである。１つ又は複数の物質の微粒子のサイズが拡散制御にとって決定的な特性である可能性があるので、適切な１つ又は複数の物質は分子量に基づいて選択することができる。１つ又は複数の物質の分子量が大きいほど、それらの物質はポリマーマトリックスからの薬物拡散をよりはっきりと制限するであろう。例えば、ポリマーマトリックス内に組み込まれた薬物が約１，０００の分子量を有すると想定すると、ポリマーマトリックス内への約２０，０００の分子量を有する１つ又は複数の物質の組み込みは、約２，０００の分子量を有する１つ又は複数の物質の組み込みに比して薬物拡散速度を大きく減少させる傾向を示すであろう。そのような場合、１つ又は複数の物質は約１，０００〜約１００，０００の分子量を有していてよい。薬物より低い分子量を備える物質を選択すると、ポリマーマトリックスからの薬物拡散速度を上昇させる傾向がある。例えば薬物が約１，０００の分子量を有する場合は、物質は約１，０００未満の分子量を有していてよい。

物質が、薬物と、および任意でポリマーマトリックス自体と、化学的に結合する能力は、薬物の拡散に影響を及ぼす機構としても役立つ場合がある。組み込まれた物質がそのような能力を有する場合は、薬物がポリマーマトリックスから拡散する前に、薬物と物質との化学的結合の障壁を乗り越えることができなければならない。そのような結合はファンデルワールス結合またはイオン結合であってよい。これらの結合は物質の極性に、そしてさらに物質、薬物、およびポリマーマトリックスの疎水性または親水性の性質に基づいている。

物質は、溶解性または非溶解性のいずれであってもよい。身体内への所望の薬物放出を達成するためには、物質は、生分解性または非生分解性であってよい。生分解性物質は、過剰な生分解の前に、それが十分な量で存在する期間中にのみ薬物放出を制御するであろう。生分解性物質は、ポリマーマトリックスからの薬物拡散を上昇させるために役立つことができる。

ポリマーマトリックス内の物質の充填量は、特に物質の性質、ポリマーマトリックスの量、物質の放出プロフィール、薬物の放出プロフィール、所望の薬物拡散作用、および所望の薬物送達期間に依存して医療器具の約０〜２０重量％であってよい。１つの実施形態では、物質の充填量は医療器具の約１〜１０重量％である。

適切な物質には、スチレンエチレン−ブチレン−スチレン（ＳＩＢＳ）、コラーゲン、アルギネート、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、デキストリン、可塑剤、親油性物質およびその他の脂肪酸塩、孔形成剤、糖、ブドウ糖、デンプン、ヒアルロン酸（ＨＡ）、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）を含むキレート剤、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、およびそれらのコポリマー等が含まれるが、それらに限定されない。所望の薬物放出プロフィールを達成するために、様々な放出プロフィールを有する多数の物質を１つ又は複数の薬物と一緒にポリマーマトリックス内に組み込むことができる。

本発明による医療器具またはコーティングを製造するために様々な方法を使用できる。例えば、押出成形法または射出成形法を使用できる。

押出工程中に、溶融状態のポリマーを、開口部に通して高圧下で押し出すと、開口断面を持った医療器具が形成される。最初は、極度の熱、摩擦、および圧力下で固形ポリマーがスクリューおよびバレルの回転により溶融される。結果として生じた溶融ポリマーが所望の断面を有する予備成形されたダイに通して押し進められ、押出物は水浴中への浸漬または空気への暴露のいずれかによって冷却される。１つ又は複数の物質および１つ又は複数の薬物の組み込みは、ポリマーとの予備配合による押出工程の前に行われてよく、またはポリマーが実際の押出工程中に溶融されるにつれて行われてもよい（ＢｒｉｄｇｅＲ．，「ポリマー押出（ＰｏｌｙｍｅｒＥｘｔｒｕｓｉｏｎ）」，ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｎｇｒ．ｕｃｏｎｎ．ｅｄｕ／ｃｈｅｇ／ｐｏｌｙｍｅｒ／ｃ２５６ｈｎｐ．ｈｔｍを参照）。

射出成形法は、医療器具を作り上げるための同様の機械的方法を提供する。この工程中、射出装置はポリマーを溶融し、引き続き所望の形状にある中空の金型キャビティ内に溶融物を射出する。ラム送り式射出成形機械は、最初に薄層ポリマーを加熱領域内へ広げるため；第２にノズルでポリマー溶融物を集中させるため；そして最後に型の中に溶融物を射出するための油圧作動式プランジャーを含有している。あるいは、往復運動スクリュー式射出成形機械は、ポリマーを溶融し、混合し、そしてポンプで汲み上げるための油圧作動式回転スクリューを利用し、その後にスクリューは溶融物を型の中に射出するためのプランジャーとして機能する。１つ又は複数の物質および１つ又は複数の薬物は、両方をポリマーと予備配合することによって、または溶融工程中に添加することによって、医療器具内に組み込むことができる（ＨａｒｒｉｓＬ．，「射出成形（ＩｎｊｅｃｔｉｏｎＭｏｌｄｉｎｇ）」，ＵＲＬ：ｈｔｔｐ：／／ｗｗ．ｅｎｇｒ．ｕｃｏｎｎ．ｅｄｕ／ｃｈｅｇ／ｐｏｌｙｍｅｒ／ｉｎｊｍｏｌｄ．ｈｔｍを参照）。

さらに、ポリマーマトリックスを製造するためには様々な化学工程を使用できる。吸収法として知られる工程では、１つ又は複数の物質および１つ又は複数の薬物が、先在するポリマーマトリックス内に組み込まれる。ポリマーマトリックスは、所望濃度の１つ又は複数の薬物、所望濃度の１つ又は複数の物質および適切な溶媒の溶液中に浸漬させられる。特にトルエン、ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）およびメチルエチルケトン（ＭＥＫ）は吸収工程のために有効な溶媒を提供する。浸漬すると、ポリマーマトリックスは１つ又は複数の薬物、１つ又は複数の物質および溶媒がポリマーマトリックスのチャネル網および空洞内に浸透するにつれて膨潤する。引き続いて、溶媒を換気により除去し、それによって１つ又は複数の薬物および１つ又は複数の物質をポリマーマトリックス内に取り込むことができる。

図５を参照すると、吸収法にて、容器５００は、溶媒５０３、薬物５０５、および物質５０７を含む溶液を保持しており、そして予備成形されたポリマー製医療器具５１０（例、心金５１５によって適所に保持された数本のステント）は、薬物５０５および物質５０７が膨潤性の医療器具５１０内に吸収されるように溶液内に浸漬させられる。

溶媒キャスティング法は、それによって医療器具を製造するための代替の化学的手法を提供する。キャスティング溶液を形成するためには、所望量の１つ又は複数の薬物、１つ又は複数の物質およびマトリックスポリマーは、例えば塩化メチレンのような適切な溶媒中に溶解させられる。結果として生じた混合液は、次に所望の形状の金型の中に装填される。最後に、金型が通常は真空下で乾燥させられ、マトリックスポリマーは再結晶化させられ、相互浸透空間内に含有された１つ又は複数の物質および１つ又は複数の薬物を備える医療器具が形成される。

医療器具へポリマーマトリックスコーティングを塗布する工程は、浸漬法またはスプレー法を含むことができる。例えば、溶媒、ポリマー、１つ又は複数の薬物、および１つ又は複数の物質の混合物を浸漬法またはスプレー法の機構によってその医療器具へ塗布することができる。引き続いて溶媒担体を蒸発させると、医療器具の表面上に（１つ又は複数の薬物および１つ又は複数の物質を含有する）ポリマーマトリックスコーティングが形成される。

何らかの特定理論と結び付けなくても、ポリマーマトリックスからの薬物送達は拡散によって機能すると考えられる。１つ又は複数の薬物は、ポリマーマトリックスを含む巨大分子間の空間内に存在する。ポリマーマトリックスがヒトまたは他の哺乳動物の身体内に配置されると、体液はポリマーマトリックス内に浸透する。体液によるポリマーマトリックスの膨潤は新しい空間およびチャネルを作り出す。体液は、薬物をポリマーマトリックスの外へ、そして身体の内部へ運搬する。適正に制御されない場合は、薬物は所望の治療作用を達成するには多くの場合に速すぎる、または遅すぎる本来の速度でポリマーマトリックスの外へ拡散するであろう。本発明によって１つ又は複数の薬物およびその他の１つ又は複数の物質をポリマーマトリックスの空間内に組み込むことによって、ポリマーマトリックスからの薬物の拡散は所望通りに強化したり制限したりすることができる。

物質は、その物理的および／または化学的特性に基づいてポリマーマトリックスからの薬物の拡散を制限し、延長させることができる。図６は、１つ又は複数の薬物だけを含有していて薬物拡散に影響を及ぼす追加の１つ又は複数の物質を含有していない薬物送達用医療器具と本発明による１つ又は複数の薬物および１つ又は複数の物質を含有する薬物送達用医療器具との薬物放出プロフィールのグラフによる比較である。ポリマーマトリックス内に１つ又は複数の物質が含有されていない場合、１つ又は複数の薬物は治療レベルを、または毒性レベルさえも超えることがある急速な突発性の薬物放出を示すことがある。ポリマーマトリックス内に他の１つ又は複数の物質が含有されていると、薬物拡散を治療レベルで制限かつ延長させることができる。

ポリマーマトリックスは、物質のサイズに基づいて拡散を制限する物質を含有していてよい。何らかの特定理論に結び付けなくても、薬物の分子量より大きい分子量を有する物質はポリマーマトリックスからの薬物の拡散を物理的に妨害すると考えられる。そのような物質はポリマーマトリックス内の空間およびチャネルを閉塞させ、それによってポリマーマトリックスから薬物が拡散する能力を制限すると考えられる。大きな分子量を備える物質は優れた遮断剤として機能し、それによっていっそう大きく薬物拡散を制限する。

ポリマーマトリックスは、薬物と、およびもしかするとポリマーマトリックスと化学的に結合することによって、ポリマーマトリックスからの薬物の拡散を制限する１つ又は複数の物質を含有していてよい。化学的結合の性質は、例えばファンデルワールス結合またはイオン結合であってよいが、それらに限定されない。特定の物質は、それらが薬物およびポリマーマトリックスとファンデルワールス結合を形成する能力に基づいて選択できる。何らかの特定理論に結び付けなくても、ファンデルワールス結合は薬物の移動性を阻害し、それによってポリマーマトリックスからの薬物の拡散を制限すると考えられる。体液はこれらの結合を妨害し、ポリマーマトリックスからの薬物拡散を促進する場合がある。最終的には、薬物、ポリマーマトリックスおよび物質の間の結合の形成および破壊の繰り返しサイクルがポリマーマトリックスからの薬物拡散を制限する。

物質の分子量および相対的疎水性および／または親水性の特性は、薬物とポリマーマトリックスとを結合させるための物質を選択するために重要な基準である。所望の分子量および親水性／疎水性基の比率を有する物質は、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ社（ミズーリ州セントルイス）（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｉｇｍａ−ａｌｄｒｉｃｈ．ｃｏｍ）から市販されている。大きな分子量を備える物質は、おそらく大きな親水性基および／または疎水性基を有するであろう。所望の基のサイズが大きくなるにつれて、物質は薬物とポリマーマトリックスとを化学的に結合させるより大きな可能性を有すると考えられる。さらに、基が大きくなるにつれて、物質と薬物およびポリマーマトリックスとの化学的結合の強度もまた増加し、それによってさらにポリマーマトリックスからの薬物拡散を制限すると考えられる。

さらに、物質の疎水性および／または親水性の性質は、物質を選択するための重要な基準である可能性がある。疎水性分子は他の疎水性分子とファンデルワールス結合を形成する。同様に、親水性分子は他の親水性分子とファンデルワールス結合を形成する。したがって、１つ又は複数の物質は、１つ又は複数の物質、１つ又は複数の薬物および、任意でポリマーマトリックスとの相対的な親水性および疎水性の特性に基づいて選択できる。例えば、薬物およびマトリックスのどちらも疎水性である場合、物質が薬物およびポリマーマトリックスの両方とファンデルワールス結合を形成するようにより多くの疎水性基を備える物質を使用できる。物質の疎水性基対親水性基の比率が大きいほど、結合が形成される確率が高くなり、薬物拡散速度に及ぼす影響が大きくなるであろう。あるいは、薬物が親水性でポリマーマトリックスが疎水性である場合、物質がそれらの両方と結合できるように疎水性基および親水性基の両方を備える物質が選択されてもよい。これらの実施形態によると、この物質はポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、ポリエチレンオキシド（ＰＥＯ）、またはそれらのコポリマーであってよいが、それらに限定されない。

物質は、キレート剤であってもよい。キレート剤は、ポリマーマトリックスおよび薬物の両方と結合し、それによってポリマーマトリックスからの薬物の拡散を制限する能力を有する。一般に、キレート剤と薬物およびポリマーマトリックス各々との結合はファンデルワールス結合より強力である。その結果として、キレート剤の使用は薬物拡散速度により大きな影響を及ぼす可能性がある。物質はキレート剤のエチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）であってよい。

１つ又は複数の物質は、その極性に基づいて選択されてもよい。何らかの特定理論で結び付けることを望まなくても、ポリマーマトリックス内に非極性物質を組み込むことによって、その実質的含水量のために有極性である体液のポリマーマトリックス内への進入が制限される。その上に、非極性物質は、薬物がポリマーマトリックスから拡散するために必要な親水性体液から薬物を保護する疎水性マクロ環境を作り出すと考えられる。

図１Ｃ〜１Ｅは、本発明による薬物１２５および物質１３０を含有するポリマーマトリックス１１０の巨大分子構造の拡大図を示した図である。物質および薬物はどちらも、ポリマーマトリックス１１０の巨大分子間の空間１２０内に存在する。図１Ｃでは、高分子量物質１３０がポリマーマトリックス１１０からの薬物１２５の拡散を物理的に妨害している。図１Ｄでは、非極性物質１３０が親水性体液から薬物１２５を守り、それによってポリマーマトリックス１１０からの薬物１２５の拡散を制限する疎水性ミクロ環境を作り出している。図１Ｅでは、薬物１２５と物質１３０との化学結合１４０が、ポリマーマトリックス１１０からの薬物１２５の拡散を制限している。

ポリマーマトリックスの空間内に含有された物質はポリマーマトリックスからの薬物の拡散を増加させることができる。生分解性または低分子量物質の使用は薬物拡散速度を増加させることができる。ポリマーマトリックスが体液で膨潤するにつれて、生分解性物質は急速に生分解し、それによって新しい空間およびチャネルを作製し、さらに薬物拡散速度を上昇させる。同様に、低分子量物質はポリマーマトリックスから薬物が拡散する前にポリマーマトリックスから拡散できるので、新しい空間およびチャネルを開き、さらにそれによって薬物拡散速度を上昇させる。低分子量物質には、低分子量ＰＥＯおよびＰＥＧ、糖、ブドウ糖、デキストリン、デンプン、コラーゲン、アルギネート、およびヒアルロン酸（ＨＡ）が含まれるが、それらに限定されない。

ポリマーマトリックス製医療器具またはポリマーマトリックスコーティングで全体もしくは一部が被覆された医療器具は、身体内に、場合によっては管腔内に配置される。例えばこれらの医療器具は体腔内、管路内、または血管内に（完全もしくは部分的のいずれかで）配置できるが、それに限定されない。１つの実施形態では、例えば尿管ステントのような医療器具が患者の尿管内に配置される。配置されると、体液はポリマーマトリックス内に進入し、１つ又は複数の薬物および１つ又は複数の物質と相互作用する。引き続いて、１つ又は複数の薬物は一部には物質の化学的および／または物理的特性によって決定される速度でポリマーマトリックスから拡散するであろう。

本発明のまた別の態様は、身体内への薬物送達用医療器具の配置からその医療器具からの薬物拡散までの短期間中の薬物投与に向けられる。配置されると、薬物は拡散して規定時間で身体内での治療レベルを達成するはずである。上記の規定時間の前に身体内で治療レベルを達成する第２薬物を直接的に提供することによって、薬物の持続的な治療用量を効果的に提供することができる。１つの例として、薬物送達用尿管ステントからの薬物放出期間は３〜３０日間であってよい。投与後約２〜２４時間まで効果がある薬物の直接点滴は、身体内へ医療器具を配置してから初期数日間中は重要な補完的役割を果たすことができる。医療器具は、上記に記載した１つ又は複数の薬物および１つ又は複数の物質が組み込まれた医療器具であってよい。しかし直接薬物投与の方法は、あらゆる薬物送達用医療器具と一緒に使用できる。

図７は、患者へ薬物の持続的治療レベルを提供する２段階方法のグラフ表示である。ステントから薬物が放出される規定時間の前に薬物の治療レベルを達成する膀胱内薬物送達を提供することによって、持続的かつ長期間にわたり治療レベルの薬物を患者へ投与することができる。

薬物は直接的な膀胱内薬物点滴によって投与することができる。薬物は、尿管カテーテルによって投与することもできる。例えば、薬物は局所的に、すなわち医療器具の配置部位の近くに投与することができる。薬物は、どちらも大きなステント不快感を生じさせる範囲であると考えられる、配置された尿管ステントの遠位端または膀胱の三角部領域内に投与することができる。

直接投与される薬物は、配置された医療器具内に組み込まれた薬物と同一薬物または相違する薬物のどちらであってもよい。この実施形態に使用するための薬物の例には、抗痙攣薬、局所麻酔薬、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、他の抗炎症薬、カルシウムチャネル遮断剤、およびその他の平滑筋弛緩薬が含まれるが、それらに限定されない。

本発明は、本明細書に提供した例示的説明だけには限定されない。当業者には、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本明細書に記載した変形、修飾およびその他の実施が思い浮かぶであろう。

以上説明したように、本発明によると、患者の身体へ１つ又は複数の薬物を送達するための手段として医療器具が使用できる。尿管ステント、カテーテル、および／またはその他の医療器具を使用すると、その医療器具を患者の身体内に完全にまたは部分的に配置することにより１つ又は複数の薬物を送達することができる。ポリマーマトリックス内の１つ又は複数の特定の物質および薬物を使用することによって、ポリマーマトリックスからの１つ又は複数の薬物の拡散を以前は達成不可能であった方法で制御することができる。本発明は、例えば、１つ又は複数の薬物を長期間（例えば、数日間から数ヵ月間の範囲内）にわたりほぼ一定の、そして治療的レベルで患者の身体へ投与することを可能にする。

これらの図面は必ずしも縮尺通りではなく、その代わりに一般に本発明の原理を例示することに重点が置かれている。
本発明による医療器具、特別には尿管ステントの代表的実施形態を示した図である。本発明による医療器具の１つの実施形態の、図１Ａの線２−２で切り取った断面図である。本発明による医療器具の１つの実施形態のポリマーマトリックスの巨大分子構造の拡大図である。本発明による医療器具の１つの実施形態のポリマーマトリックスの巨大分子構造の拡大図である。本発明による医療器具の１つの実施形態のポリマーマトリックスの巨大分子構造の拡大図である。本発明による医療器具、特別にはカテーテルもしくはカテーテルの一部分等の環状部材のまた別の代表的実施形態の図である。本発明による管状医療器具（例、尿管ステントまたはカテーテル）の表面を被覆しているポリマーマトリックスの１つの実施形態の断面図である。本発明による棒状医療器具（例、リード線）の表面を被覆しているポリマーマトリックスの１つの実施形態の断面図である。溶媒、薬物、および物質の溶液を保持している容器を描出しており、本発明による医療器具の製造段階を示している。本発明による薬物および物質を含有するポリマーマトリックスの薬物放出プロフィールと、薬物だけを含有するポリマーマトリックスの薬物放出プロフィールとのグラフによる比較である。薬物送達用医療器具を配置するステップと薬物を直接提供するステップの両方によって達成できる持続的な治療的薬物レベルのグラフ表示である。

符号の説明

１００尿管ステント
１０２保持端部
１０４中央部
１０６、２２４、３０５管腔
１０７、３０９、４０９外面
１０８、３０７内面
１１０、３１０、４１０ポリマーマトリックス
１２０、３２０、４２０空間
１２５、３２５、４２５、５０５薬物
１３０、３３０、４３０、５０７物質
１４０化学結合
２２０管状部材
２２２チューブ
３００管状医療器具
４００棒状医療器具
５００容器
５０３溶媒
５１０医療器具
５１５心金

Claims

哺乳動物の身体内に配置するための医療器具であって、その医療器具は尿管ステントまたはカテーテルであり、
該医療器具を形成して該医療器具を通る管腔を規定するとともにエチレン酢酸ビニルからなる巨大分子を含んだポリマーマトリックスと、
該ポリマーマトリックスの少なくとも一部の空間内に含有された薬物と、
該医療器具が哺乳動物の身体内に配置されたときに該ポリマーマトリックスからの該薬物の拡散に影響を及ぼすために該ポリマーマトリックスの少なくとも一部の空間内に含有された物質とを含み、
前記物質はカルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、デキストリン、ブドウ糖、デンプン、及びヒアルロン酸から選択されることを特徴とする医療器具。
上記ポリマーマトリックスが疎水性であることを特徴とする請求項１に記載の医療器具。
上記薬物を含有する少なくとも一部の空間が上記物質をさらに含有することを特徴とする請求項１または２に記載の医療器具。
上記薬物が塩化オキシブチニンまたはケトロラックを含むことを特徴とする請求項１乃至３のいずれか一項に記載の医療器具。
上記物質が生分解性であることを特徴とする請求項１乃至４のいずれか一項に記載の医療器具。