JP5362937B2 - 再吸収性の移植材料 - Google Patents
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Description
技術分野
本発明は、体内の移植組織として使用される材料、特にそのような使途の再吸収可能かつ再造形可能な材料に関する。
本発明は、体内の移植組織として使用される材料、特にそのような使途の再吸収可能かつ再造形可能な材料に関する。
発明の背景
現在さまざまな再吸収可能な（ときとして吸収可能または「再造形可能」とも呼ばれる）材料が補綴用途、例えば貼布、移植組織、および／または補綴器具の構成部品に用いるために存在している。
例えばポリエステル、ポリラクチド、およびポリグリコリドから作られた合成の再吸収性の材料が医学のさまざまな分野で使用されている（例えば、Ashammaki, N. A.の論文、J. Biomed. Mater. Res.,33: 297〜303; 1996を参照）。これら材料のいろいろなバージョンがVicryl(登録商標)（Ethicon, Inc.）およびDexon（登録商標）（Davis & Geck, Inc.）の商標で市場に存在している。これらポリマーの漸進的な分解は加水分解によって助長され、また宿主の組織の生化学的作用によって触媒される（Hanbrough, J. F.等の論文、J. Burn Care Rehab., 14:485~494; 1993）。これら材料は膜として、また再吸収可能な縫合糸を製造する場合には編み合されたメッシュとして製造することができる。
合成の再吸収性材料はむしろ最近のできごとだが、コラーゲン材料については凍結乾燥したヒトの硬膜の事例のように補綴用移植材料として長年使用されており、それは1954年に遡る。ここ数年の普通のやり方としては、宿主組織の応答によって引き起こされる酵素分解に対する耐性を増す一方で異種間移植片の抗原性を減らすために、このようなコラーゲン材料をグルタルアルデヒドなどの物質で架橋している(Gratzer, P. F.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 31: 533~543; 1996)。ポリエポキシ化合物もまたこのような目的に使用されてきたが、これらは結果としてコラーゲン中に生ずるアルキル化アミンに関してより安定である（Sung, H-W. らの論文、J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 8: 587~600; 1997）。架橋した組織は長期間の移植組織としてよく働くがこれらは再吸収性ではなく、それ自体宿主組織の再造形、そしてまた体自体による移植片の最終的な置換も促進しない。
現在さまざまな再吸収可能な（ときとして吸収可能または「再造形可能」とも呼ばれる）材料が補綴用途、例えば貼布、移植組織、および／または補綴器具の構成部品に用いるために存在している。
例えばポリエステル、ポリラクチド、およびポリグリコリドから作られた合成の再吸収性の材料が医学のさまざまな分野で使用されている（例えば、Ashammaki, N. A.の論文、J. Biomed. Mater. Res.,33: 297〜303; 1996を参照）。これら材料のいろいろなバージョンがVicryl(登録商標)（Ethicon, Inc.）およびDexon（登録商標）（Davis & Geck, Inc.）の商標で市場に存在している。これらポリマーの漸進的な分解は加水分解によって助長され、また宿主の組織の生化学的作用によって触媒される（Hanbrough, J. F.等の論文、J. Burn Care Rehab., 14:485~494; 1993）。これら材料は膜として、また再吸収可能な縫合糸を製造する場合には編み合されたメッシュとして製造することができる。
合成の再吸収性材料はむしろ最近のできごとだが、コラーゲン材料については凍結乾燥したヒトの硬膜の事例のように補綴用移植材料として長年使用されており、それは1954年に遡る。ここ数年の普通のやり方としては、宿主組織の応答によって引き起こされる酵素分解に対する耐性を増す一方で異種間移植片の抗原性を減らすために、このようなコラーゲン材料をグルタルアルデヒドなどの物質で架橋している(Gratzer, P. F.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 31: 533~543; 1996)。ポリエポキシ化合物もまたこのような目的に使用されてきたが、これらは結果としてコラーゲン中に生ずるアルキル化アミンに関してより安定である（Sung, H-W. らの論文、J. Biomater. Sci. Polymer Edn., 8: 587~600; 1997）。架橋した組織は長期間の移植組織としてよく働くがこれらは再吸収性ではなく、それ自体宿主組織の再造形、そしてまた体自体による移植片の最終的な置換も促進しない。
Aesculap AG & Co. (B. Braun Surgical)は、Lyoplant(登録商標)の商標のもとにウシの心膜ベースの再吸収可能な硬膜の代用品の形で製品を販売している。Lyoplant(登録商標)は、付着脂肪および結合組織の機械的な除去、酵素および潜在的な病原体を不活性化するための化学処理、凍結乾燥、いろいろなサイズへの切断、包装、および最後のエチレンオキシドによる滅菌を含むプロセスによって製造される。製品は、大脳および小脳の硬膜欠損部の被覆用に、頭蓋内圧が増加した場合の除圧硬膜形成術用に、脊髄硬膜欠損部の被覆用に、また脊髄の除圧硬膜形成術用に使用されることが表示されている。この材料は、移植後１年以内に完全に再造形されることが観察された。
Tutogen Medical, Inc.は、溶剤で脱水し、ガンマ線照射で保存加工したヒトの心膜の形の加工した心膜の製品をTutoplast(登録商標)の商標のもとに提供している。Tutoplast(登録商標)の組織の加工は、徹底的な清浄化、加工、脱水、および保存を含む。このプロセスは有害な残留物を何も残さないと云われており、抗原の潜在能力を最小限に抑える。多方向性繊維を含むコラーゲン結合組織は本来の心膜の機械的強度および弾性を保持し、新しい内生組織による置換を支援するための基本的な形成構造を提供する。この組織は、硬膜形成術（ヒトの硬膜の代用品として）、また腹部、泌尿器科、眼科、および血管の手術を含むさまざまな外科的用途に使用されることが表示されている。吸収および内生組織の再形成のプロセスは、移植の１ないし２日後に始まり移植片のサイズおよび移植部位の応答状態次第で数週間、数ヶ月、または数年続く。Mentor Corporationは、Tutoplast(登録商標)技術を尿失禁用の再吸収可能な三角布（Suspend(商標)）の製造に用いるためにTutogen Medical, Inc.と戦略的提携を始めた。
再吸収性材料のさまざまな他の使い方が特許資料に記載されている。例えば、再吸収性材料から作られる生物学的人工心臓弁のステントに関する米国特許第5,895,420号（Mirsch, II他、「Bioresorbable Heart Valve Support」）を参照されたい。このようなステントは弁状移植片の形状に輪郭を合わせた鞘または枠として形成することができる。このステントは最終的には患者によって再吸収され、鋳型にした弁移植組織と比べて血行動態特性の改善された機能性の「ステントレス」弁が残る。
Tutogen Medical, Inc.は、溶剤で脱水し、ガンマ線照射で保存加工したヒトの心膜の形の加工した心膜の製品をTutoplast(登録商標)の商標のもとに提供している。Tutoplast(登録商標)の組織の加工は、徹底的な清浄化、加工、脱水、および保存を含む。このプロセスは有害な残留物を何も残さないと云われており、抗原の潜在能力を最小限に抑える。多方向性繊維を含むコラーゲン結合組織は本来の心膜の機械的強度および弾性を保持し、新しい内生組織による置換を支援するための基本的な形成構造を提供する。この組織は、硬膜形成術（ヒトの硬膜の代用品として）、また腹部、泌尿器科、眼科、および血管の手術を含むさまざまな外科的用途に使用されることが表示されている。吸収および内生組織の再形成のプロセスは、移植の１ないし２日後に始まり移植片のサイズおよび移植部位の応答状態次第で数週間、数ヶ月、または数年続く。Mentor Corporationは、Tutoplast(登録商標)技術を尿失禁用の再吸収可能な三角布（Suspend(商標)）の製造に用いるためにTutogen Medical, Inc.と戦略的提携を始めた。
再吸収性材料のさまざまな他の使い方が特許資料に記載されている。例えば、再吸収性材料から作られる生物学的人工心臓弁のステントに関する米国特許第5,895,420号（Mirsch, II他、「Bioresorbable Heart Valve Support」）を参照されたい。このようなステントは弁状移植片の形状に輪郭を合わせた鞘または枠として形成することができる。このステントは最終的には患者によって再吸収され、鋳型にした弁移植組織と比べて血行動態特性の改善された機能性の「ステントレス」弁が残る。
さまざまな他の再吸収性材料を非血管移植組織の血管と一緒に使用することが示唆または提案されている。例えばGoldberg他の米国特許第5,085,629号には、尿管閉鎖症の治療に使用される生分解性の注入ステントが開示されている。Stack他の米国特許第5,306,286号には、冠動脈形成術における血管内配置用の吸収性ステントが開示されている。Duranの米国特許第5,376,112号には、本来の心臓弁と一緒に機能するように心臓の中に埋め込まれるヘルニア輪が開示されている。
別の態様において米国特許第5,837,278号（Geistlich他の「Resorbable Collagen Membrane for Use in Guided Tissue Regeneration」）には、誘導型組織再生にコラーゲンを含有する膜を使用することが開示されている。この特許は、誘導型組織再生に使用される再吸収可能なコラーゲン膜を提供し、その膜の一方の面は繊維質でそれによってその上に細胞が増殖することを可能にし、反対側の面は滑らかでそれによってその上に細胞が接着するのを防止する。
別の態様において米国特許第5,837,278号（Geistlich他の「Resorbable Collagen Membrane for Use in Guided Tissue Regeneration」）には、誘導型組織再生にコラーゲンを含有する膜を使用することが開示されている。この特許は、誘導型組織再生に使用される再吸収可能なコラーゲン膜を提供し、その膜の一方の面は繊維質でそれによってその上に細胞が増殖することを可能にし、反対側の面は滑らかでそれによってその上に細胞が接着するのを防止する。
最後に、生分解に対する抵抗性を増すために湿式化学処理プロセスにより牛の心臓周囲の組織を処理する方法について記載した米国特許第5,413,798号（Scholl他）を参照されたい。この組織の使い方について、移植の３および６ヶ月後には自生の硬膜ともはや区別できないようにかなり一体化される（繊維細胞によって生き返らされ辺縁領域の血管によってトラバースされる）移植組織の形態が例示されている。移植組織の内側は自己由来の硬膜と同じ型の細胞で被覆する。
さらに別の話題に関して幾つかの論文には、コラーゲンなどの材料に与えるアルキル化剤の効果の調査を目的とした基礎的な研究について記載されている。例えば、Sung, H. W.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 37: 376〜383 (1997)およびTu, R. 等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 28: 677〜684 (1994)を参照されたい。しかしながら本発明人等の知るかぎりではこのような参考文献のいずれもこのような材料をインビボで使用する方法については示唆しておらず、そしてまたこのような材料が体によって許容されるかどうか、まして再吸収および再造形されるかどうかの問題については取り上げていない。
本権利者は、心膜ベースの材料の開発および製造におけるリーダーとして認められている。例えば、その各々が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,752,965号、第5,575,803号、第5,549,628号、第5,503,638号、および第4,915,113号、ならびに国際出願米国公開第98/25674号を参照されたい。
一般に心膜材料は、例えばグルタルアルデヒドを用いて架橋され、したがって一般には非再吸収性であると考えられる。このような材料は、貼布、縫合糸およびステープル線のバットレス部材、ならびに外科用綿撒糸などを含むさまざまな用途に使用されてきた。
さらに別の話題に関して幾つかの論文には、コラーゲンなどの材料に与えるアルキル化剤の効果の調査を目的とした基礎的な研究について記載されている。例えば、Sung, H. W.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 37: 376〜383 (1997)およびTu, R. 等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 28: 677〜684 (1994)を参照されたい。しかしながら本発明人等の知るかぎりではこのような参考文献のいずれもこのような材料をインビボで使用する方法については示唆しておらず、そしてまたこのような材料が体によって許容されるかどうか、まして再吸収および再造形されるかどうかの問題については取り上げていない。
本権利者は、心膜ベースの材料の開発および製造におけるリーダーとして認められている。例えば、その各々が参照により本明細書に組み込まれている米国特許第5,752,965号、第5,575,803号、第5,549,628号、第5,503,638号、および第4,915,113号、ならびに国際出願米国公開第98/25674号を参照されたい。
一般に心膜材料は、例えばグルタルアルデヒドを用いて架橋され、したがって一般には非再吸収性であると考えられる。このような材料は、貼布、縫合糸およびステープル線のバットレス部材、ならびに外科用綿撒糸などを含むさまざまな用途に使用されてきた。
発明の概要
本発明は、再吸収可能かつ再造形可能な方式の移植可能な材料として特定の用途を有する非架橋の、細胞除去し、かつ精製した哺乳類の組織（例えばウシの心膜）を提供する。この材料は、組織の抗原性を低減させるのに十分な方式で、そしてまた処理された組織をインビボで、かつ架橋せずに使用することを可能にする程度まで天然の組織の第一アミン基をアルキル化し、それによって再吸収可能にすることによって調製される。
この材料は例えば一定の期間、軟組織の欠損の外科的修復に使用することができ、その間に移植組織自体が宿主によって次第に再造形または吸収される。関連する態様において本発明は、このような材料を調製する方法およびこのような材料を外科的修復に使用する方法を提供する。本発明の材料に関して本明細書中で用いられる単語「再吸収」およびその語形変化は、いったんインビボに埋め込まれると体によって体自体の表面または内部に過度の有害な影響を与えることなく徐々に吸収される材料を意味するものとする。本発明の材料に関して用いられる単語「再造形」およびその語形変化は、例えば体内の移植の位置および方法によって移植組織の構造および／または機能の幾つかまたは全てが新たに形成される本来の組織と置き換わることを促進および／または可能にするようにした再吸収可能な材料を意味するものとする。理論に拘束されるつもりはないが、少なくとも本発明の幾つかの実施形態において再造形は、移植組織の固有の網目組織がその部位に保持されている間に、移植材料のかなりの部分が漸次吸収されるゆるやかな身体のプロセスによって起こるようにみえる。そしてまた網目組織は、新しい組織または組織構成部分の発生の基本的な足場として体によって使用される。
好ましい実施形態において本発明は、その遊離アミン基の大部分をアルキル化した、非架橋の、細胞除去し、かつ精製した哺乳類の組織を含む再吸収性の移植可能な材料を提供する。特に好ましい実施形態において組織は、心膜、腹膜、大腿筋膜、硬膜、真皮、および小腸粘膜下組織からなる群から選択され、材料は１，２−エポキシ−R化合物（ただしRは炭素原子６個までのアルキル基）からなる群から選択されるアルキル化剤によってアルキル化される。このような材料は任意の適切な形態、例えば平坦またはテキスチャー仕上げされたシートまたはストリップとして提供することができ、硬膜形成、胸部、腹部、泌尿器科、眼科、心臓、および血管の手術からなる群から選択されるものを含むさまざまな外科的用途に使用するようにすることができる。
本発明は、再吸収可能かつ再造形可能な方式の移植可能な材料として特定の用途を有する非架橋の、細胞除去し、かつ精製した哺乳類の組織（例えばウシの心膜）を提供する。この材料は、組織の抗原性を低減させるのに十分な方式で、そしてまた処理された組織をインビボで、かつ架橋せずに使用することを可能にする程度まで天然の組織の第一アミン基をアルキル化し、それによって再吸収可能にすることによって調製される。
この材料は例えば一定の期間、軟組織の欠損の外科的修復に使用することができ、その間に移植組織自体が宿主によって次第に再造形または吸収される。関連する態様において本発明は、このような材料を調製する方法およびこのような材料を外科的修復に使用する方法を提供する。本発明の材料に関して本明細書中で用いられる単語「再吸収」およびその語形変化は、いったんインビボに埋め込まれると体によって体自体の表面または内部に過度の有害な影響を与えることなく徐々に吸収される材料を意味するものとする。本発明の材料に関して用いられる単語「再造形」およびその語形変化は、例えば体内の移植の位置および方法によって移植組織の構造および／または機能の幾つかまたは全てが新たに形成される本来の組織と置き換わることを促進および／または可能にするようにした再吸収可能な材料を意味するものとする。理論に拘束されるつもりはないが、少なくとも本発明の幾つかの実施形態において再造形は、移植組織の固有の網目組織がその部位に保持されている間に、移植材料のかなりの部分が漸次吸収されるゆるやかな身体のプロセスによって起こるようにみえる。そしてまた網目組織は、新しい組織または組織構成部分の発生の基本的な足場として体によって使用される。
好ましい実施形態において本発明は、その遊離アミン基の大部分をアルキル化した、非架橋の、細胞除去し、かつ精製した哺乳類の組織を含む再吸収性の移植可能な材料を提供する。特に好ましい実施形態において組織は、心膜、腹膜、大腿筋膜、硬膜、真皮、および小腸粘膜下組織からなる群から選択され、材料は１，２−エポキシ−R化合物（ただしRは炭素原子６個までのアルキル基）からなる群から選択されるアルキル化剤によってアルキル化される。このような材料は任意の適切な形態、例えば平坦またはテキスチャー仕上げされたシートまたはストリップとして提供することができ、硬膜形成、胸部、腹部、泌尿器科、眼科、心臓、および血管の手術からなる群から選択されるものを含むさまざまな外科的用途に使用するようにすることができる。
詳細な説明
本発明の組織は、哺乳類の供給源を含む任意の適切な供給源から、例えば三次元の絡み合った繊維をもつコラーゲン結合組織の形態で得ることができる。このような組織には一般に漿膜及び繊維漿膜が含まれる。特に好ましい実施形態において組織の供給源は、ウシの心膜、腹膜、大腿筋膜、硬膜、真皮、および小腸粘膜下組織から選択される。さらに好ましい実施形態において組織はウシの心膜であり、本明細書に記載の方法を用いて処理して生体適合性、厚さ、およびその他の物理的および生理学的特性の最適な組み合わせを有する処理された組織を提供する。
本発明の組織は、例えば神経外科用途に使用するために硬膜から得ることができる。本明細書に記載の方式で処理した場合、三次元の絡み合った繊維をもつコラーゲン結合組織は本来の硬膜の多方向の機械的強度を保持し、その間新しい内生組織による交代を支援するための基本的な形成構造を提供する。
本発明の組織は、哺乳類の供給源を含む任意の適切な供給源から、例えば三次元の絡み合った繊維をもつコラーゲン結合組織の形態で得ることができる。このような組織には一般に漿膜及び繊維漿膜が含まれる。特に好ましい実施形態において組織の供給源は、ウシの心膜、腹膜、大腿筋膜、硬膜、真皮、および小腸粘膜下組織から選択される。さらに好ましい実施形態において組織はウシの心膜であり、本明細書に記載の方法を用いて処理して生体適合性、厚さ、およびその他の物理的および生理学的特性の最適な組み合わせを有する処理された組織を提供する。
本発明の組織は、例えば神経外科用途に使用するために硬膜から得ることができる。本明細書に記載の方式で処理した場合、三次元の絡み合った繊維をもつコラーゲン結合組織は本来の硬膜の多方向の機械的強度を保持し、その間新しい内生組織による交代を支援するための基本的な形成構造を提供する。
体の中に埋め込むためには異種移植組織、あるいはさらに同種移植組織ベースの材料の抗原特性を低減しまたは除去することが望ましいが、その材料の体による吸収および／または再造形を望むならば架橋は行えない。したがって、コラーゲンベースの材料のこのような修飾を特に行なうには単官能性の試薬を用いる。この試薬は、それが組織のタンパク質の有効アミンの官能基と反応する、したがって終結、すなわち「キャップ」するようにするが隣接する基とはさらに反応しないという点で「単官能性」である。したがって本発明の最適な試薬は、アミンなどタンパク質の基と反応した場合それらの基と結合するが、普通ならコラーゲンの基質の生物学的特性をその意図する使途にとって不適切な組織にするほどまでは変えないはずの比較的小さくかつ構造的に簡単な化合物が好ましい。
特に好ましい実施形態において本発明の組織は、その組織をインビボに埋め込み、使用することを可能にするのに十分な程度までその有効アミン基の過半数をアルキル化することを含む方法によって処理される。好ましくは組織は、当初存在したアミン基の８０％以上、好ましくは９０％以上、最も好ましくは９５％以上を反応させるのに十分な程度までそのアミンをアルキル化することによって加工される。効率およびアルキル化の程度は本明細書に記載のさまざまな手段によって決めることができ、これには処理前後のアミン基の相対的なレベルを決めるためのニンヒドリンベースの検定法（「アミン指数」）の使用が含まれる（例えば、Sung H-W等の論文、Art Org., 21: 50〜58; 1997およびSung H-Wの論文、J. Biomed. Mater. Res., 33: 177〜186; 1996参照）。好ましくはアルキル化プロセスの効率はさらに、用いたアルキル化剤のそのバッチインキュベーション中の未反応量を決定することによって評価される。
好ましいアルキル化剤は、例えばｐＨが約９と約１１の間、濃度が約２％と約５％（v／v）の間で、組織をそのアルキル化剤を含有する溶液に少なくとも４８時間曝すことにより用いることができる。
好ましいアルキル化剤には、ホルムアルデヒドおよび１，２−エポキシ化合物などの小さくかつ反応性のあるアミンをアルキル化する物質が含まれる。エポキシはそれらがアミンとの反応中に、より安定なアダクトを生成する傾向があるという点でホルムアルデヒドを凌ぐ利点を有する（Sung H-W等の論文、Biomater., 17: 2357〜2365: 1996）。１，２−エポキシ剤はアルカリ性のｐＨで第一アミンと反応してきわめて安定な２−ヒドロキシ第二アミンを生成することができる。しかしながらホルムアルデヒドなどのアルデヒドは、第一アミンと反応して少しばかり不安定な、可逆的に二重結合したアルジミンを生成する（Girardot, J-MおよびGirardot, M-Nの論文、J. Heart Valve Dis., 5: 518〜525; 1996）。
さまざまな単官能性の１，２−エポキシ剤の中では、プロピレンオキシド（「ＰＯ」）が、その材料プロセスを簡単だが効果的なものにする特徴を持つので特に好ましい。プロピレンオキシド（エポキシプロパン）は室温では液体として存在するが、この数年間殺菌剤として大部分が気体の状態で使用されている（Hart, AおよびBrown, Wの論文、App. Microbiol., 28: 1069~1070; 1975）。ＰＯは、ある条件下でタンパク質のカルボキシル、チオール、フェノール、およびアミン基を直接修飾することが以前に明らかにされた（Fraenkal-Conrat, H.の論文、J. Biol. Chem., 154: 227~238; 1944）。他のエポキシドで実証されているようにプロピレンオキシドは大部分がアルカリ性のｐＨでアミンと反応する。コラーゲンをアルカリ性のｐＨで膨潤し、よりアクセスしやすくしてプロピレンオキシドなどの水溶性物質でアルキル化する。
好ましいアルキル化剤は、例えばｐＨが約９と約１１の間、濃度が約２％と約５％（v／v）の間で、組織をそのアルキル化剤を含有する溶液に少なくとも４８時間曝すことにより用いることができる。
好ましいアルキル化剤には、ホルムアルデヒドおよび１，２−エポキシ化合物などの小さくかつ反応性のあるアミンをアルキル化する物質が含まれる。エポキシはそれらがアミンとの反応中に、より安定なアダクトを生成する傾向があるという点でホルムアルデヒドを凌ぐ利点を有する（Sung H-W等の論文、Biomater., 17: 2357〜2365: 1996）。１，２−エポキシ剤はアルカリ性のｐＨで第一アミンと反応してきわめて安定な２−ヒドロキシ第二アミンを生成することができる。しかしながらホルムアルデヒドなどのアルデヒドは、第一アミンと反応して少しばかり不安定な、可逆的に二重結合したアルジミンを生成する（Girardot, J-MおよびGirardot, M-Nの論文、J. Heart Valve Dis., 5: 518〜525; 1996）。
さまざまな単官能性の１，２−エポキシ剤の中では、プロピレンオキシド（「ＰＯ」）が、その材料プロセスを簡単だが効果的なものにする特徴を持つので特に好ましい。プロピレンオキシド（エポキシプロパン）は室温では液体として存在するが、この数年間殺菌剤として大部分が気体の状態で使用されている（Hart, AおよびBrown, Wの論文、App. Microbiol., 28: 1069~1070; 1975）。ＰＯは、ある条件下でタンパク質のカルボキシル、チオール、フェノール、およびアミン基を直接修飾することが以前に明らかにされた（Fraenkal-Conrat, H.の論文、J. Biol. Chem., 154: 227~238; 1944）。他のエポキシドで実証されているようにプロピレンオキシドは大部分がアルカリ性のｐＨでアミンと反応する。コラーゲンをアルカリ性のｐＨで膨潤し、よりアクセスしやすくしてプロピレンオキシドなどの水溶性物質でアルキル化する。
本発明で使用される別の好ましい単官能性エポキシ試薬は、Nagase Corp., Osaka, Japanによって製造され、Denacol(登録商標)EX-131の製品名で販売されているメチルグリシジルエーテルである。この製品は低分子量を有し水溶性であり、ホルムアルデヒドよりもっと有望なブタの心膜のアルキル化剤であることが示された（Sung H-W等の論文、J. Biomed. Mater. Res.,35: 147~155; 1997）。
アミンアルキル化剤による組織の修飾を立証するために「アミン指数」に加えて別の試験法を使用することもできる。変性（収縮する）温度（Td）が、グルタルアルデヒドなどの物質によるコラーゲンの架橋を検証するためによく使用される。化学的に架橋されると、コラーゲン中に存在する水素結合の安定性が増すことにより見掛け上Tdが著しく増加する。これとは対照的にプロピレンオキシドなどの単官能性物質でアルキル化するとTdは著しく低下する。この現象は、アルキル化剤の作用および引き続いて起こるコラーゲンの基質の変性によるコラーゲンポリマーの分枝により生ずると考えられる（Tu, R.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 28: 677〜684; 1994）。
また好ましい実施形態において本発明の組織は、ウシ海綿状脳症（BSE）の伝播のすでにきわめて小さい可能性をさらに低減させるために水酸化ナトリウム（NaOH）などの塩基で処理される。NaOH処理した組織（例えば心膜）の組織学的分析は、この処理によるほぼ完全な細胞除去を明らかにした。組織の細胞構成部分がほとんどの抗原負荷を含有することが知られている（Courtman, D. W.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 28: 655〜666; 1994）ので、NaOHによる細胞除去処理は抗原性の低減においてアルキル化剤の使用を補完することができる。
本発明の組織を用いて、任意の適切な形状または構造を有し、その意図する使途に適した任意の寸法の補綴製品に二次加工することができる。例えば組織は、その主要な面の片側または両側が最適な状態のテキスチャー仕上げされた、または修飾（例えば、生物学的活性因子、滑剤、殺菌剤などの共有結合、混入、および／または吸着による）された平坦な構造（例えばシートまたはテープのような）で提供し、また包装することができる。
アミンアルキル化剤による組織の修飾を立証するために「アミン指数」に加えて別の試験法を使用することもできる。変性（収縮する）温度（Td）が、グルタルアルデヒドなどの物質によるコラーゲンの架橋を検証するためによく使用される。化学的に架橋されると、コラーゲン中に存在する水素結合の安定性が増すことにより見掛け上Tdが著しく増加する。これとは対照的にプロピレンオキシドなどの単官能性物質でアルキル化するとTdは著しく低下する。この現象は、アルキル化剤の作用および引き続いて起こるコラーゲンの基質の変性によるコラーゲンポリマーの分枝により生ずると考えられる（Tu, R.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 28: 677〜684; 1994）。
また好ましい実施形態において本発明の組織は、ウシ海綿状脳症（BSE）の伝播のすでにきわめて小さい可能性をさらに低減させるために水酸化ナトリウム（NaOH）などの塩基で処理される。NaOH処理した組織（例えば心膜）の組織学的分析は、この処理によるほぼ完全な細胞除去を明らかにした。組織の細胞構成部分がほとんどの抗原負荷を含有することが知られている（Courtman, D. W.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 28: 655〜666; 1994）ので、NaOHによる細胞除去処理は抗原性の低減においてアルキル化剤の使用を補完することができる。
本発明の組織を用いて、任意の適切な形状または構造を有し、その意図する使途に適した任意の寸法の補綴製品に二次加工することができる。例えば組織は、その主要な面の片側または両側が最適な状態のテキスチャー仕上げされた、または修飾（例えば、生物学的活性因子、滑剤、殺菌剤などの共有結合、混入、および／または吸着による）された平坦な構造（例えばシートまたはテープのような）で提供し、また包装することができる。
好ましい実施形態において本発明のプロセスは、
ａ）適切な（例えばUSDA認可の）供給源から心膜を得ること
ｂ）組織を清浄にし、任意選択でまた好ましくは、例えば細胞除去するために、および／または潜在するBSEの感染を低減／排除するために組織を処理すること、
ｃ）組織をアルキル化（例えばプロピレンオキシドを用いたヒドロキシプロピル化）し、有効（例えば潜在的に反応性の）アミン基の過半数をキャップすること、また任意選択で
ｄ）組織を洗浄、乾燥、滅菌、および包装することの１または複数のステップを含む最終加工、のステップを含む。
本発明の方法で使用するのに適した天然の組織は、好ましくは感染症を伝染させる危険性を減らすためにドナーの選別および実験室の試験の間に厳しい基準値を満たす。組織の加工は、清浄化、加工、脱水、および保管を含む厳しい品質管理手順を含む。この方法は有害な残留物を少しも残さず、抗原の潜在性をできるだけ減らす。滅菌は好ましくは、ガンマまたは電子ビームの照射（一般には2.5Mrad）またはエチレンオキシドガスを用いて達成される。
本発明の処理済みの組織は、適応の一連の範囲を移植用と表示される。多方向性繊維を有するこの種のコラーゲン結合組織は、新しい内生組織による置換を支援するための基本的な形成構造を提供する間、生来の心膜の機械的強度および弾性のかなりの分量を保持することができる。この組織は、硬膜形成術（ヒトの硬膜の代用品として）を含むさまざまな外科的用途に、また胸部、腹部、泌尿器科、眼科、心臓、および血管の手術に使用することが表示される。
活性または潜伏感染あるいは組織の壊死の徴候を有する領域、ならびに漏洩のある循環を有する領域または手術後の合併症の容認できない危険性を生み出すことになる任意の疾病のある領域に移植することは避けるべきである。
組織は、包装が開封および／または損傷を受けないかぎりその組織および包装内容物が滅菌された非発熱性のままであるような通常の手段を用いて包装することができる。移植片は有効期限前に使用されなければならない。しかるべき当業者ならば、現場での組織の適切な配置および固定が移植片の耐用寿命に及ぼす潜在的な悪影響を避けるという点で重要な因子の可能性があるそのやり方を正当に評価するはずである。本発明の組織はさまざまなサイズ（例えば厚さ、長さ、および幅）に調製し、包装することができる。使用される組織の寸法は、それぞれの欠損の大きさに対応すべきである。
いったん埋め込まれると吸収および内生組織の再形成のプロセスが、移植片のサイズおよび移植部位の応答状態に応じて移植の１ないし２日後に始まり、数週間、数ヶ月、または数年続く。乾燥または脱水状態で包装した場合、組織を所望の稠度に応じて、感染予防／滅菌技術を用いて約２ないし約３０分前に再水和させる。外科医もまた、再水和中ならびに移植片を切断および成形している間、目視検査によって再水和の結果を監視すべきである。移植は移植組織の自由端が、接着すると問題を引き起こす恐れのある領域中に延びないような方法で行なわれるべきである。
ａ）適切な（例えばUSDA認可の）供給源から心膜を得ること
ｂ）組織を清浄にし、任意選択でまた好ましくは、例えば細胞除去するために、および／または潜在するBSEの感染を低減／排除するために組織を処理すること、
ｃ）組織をアルキル化（例えばプロピレンオキシドを用いたヒドロキシプロピル化）し、有効（例えば潜在的に反応性の）アミン基の過半数をキャップすること、また任意選択で
ｄ）組織を洗浄、乾燥、滅菌、および包装することの１または複数のステップを含む最終加工、のステップを含む。
本発明の方法で使用するのに適した天然の組織は、好ましくは感染症を伝染させる危険性を減らすためにドナーの選別および実験室の試験の間に厳しい基準値を満たす。組織の加工は、清浄化、加工、脱水、および保管を含む厳しい品質管理手順を含む。この方法は有害な残留物を少しも残さず、抗原の潜在性をできるだけ減らす。滅菌は好ましくは、ガンマまたは電子ビームの照射（一般には2.5Mrad）またはエチレンオキシドガスを用いて達成される。
本発明の処理済みの組織は、適応の一連の範囲を移植用と表示される。多方向性繊維を有するこの種のコラーゲン結合組織は、新しい内生組織による置換を支援するための基本的な形成構造を提供する間、生来の心膜の機械的強度および弾性のかなりの分量を保持することができる。この組織は、硬膜形成術（ヒトの硬膜の代用品として）を含むさまざまな外科的用途に、また胸部、腹部、泌尿器科、眼科、心臓、および血管の手術に使用することが表示される。
活性または潜伏感染あるいは組織の壊死の徴候を有する領域、ならびに漏洩のある循環を有する領域または手術後の合併症の容認できない危険性を生み出すことになる任意の疾病のある領域に移植することは避けるべきである。
組織は、包装が開封および／または損傷を受けないかぎりその組織および包装内容物が滅菌された非発熱性のままであるような通常の手段を用いて包装することができる。移植片は有効期限前に使用されなければならない。しかるべき当業者ならば、現場での組織の適切な配置および固定が移植片の耐用寿命に及ぼす潜在的な悪影響を避けるという点で重要な因子の可能性があるそのやり方を正当に評価するはずである。本発明の組織はさまざまなサイズ（例えば厚さ、長さ、および幅）に調製し、包装することができる。使用される組織の寸法は、それぞれの欠損の大きさに対応すべきである。
いったん埋め込まれると吸収および内生組織の再形成のプロセスが、移植片のサイズおよび移植部位の応答状態に応じて移植の１ないし２日後に始まり、数週間、数ヶ月、または数年続く。乾燥または脱水状態で包装した場合、組織を所望の稠度に応じて、感染予防／滅菌技術を用いて約２ないし約３０分前に再水和させる。外科医もまた、再水和中ならびに移植片を切断および成形している間、目視検査によって再水和の結果を監視すべきである。移植は移植組織の自由端が、接着すると問題を引き起こす恐れのある領域中に延びないような方法で行なわれるべきである。
吸収性または非吸収性の縫合材料、膠などを用いて組織を所定の位置に固定することができる。連続的な縫合糸の場合、縫合糸のゲージは外科医の指示によるが、吸収性の縫合材料および丸くて外傷を起こさない針が推奨される。縫合糸は、移植片の端から２ないし３ｍｍに位置すべきである。中ないし高い応力下にある縫合糸の部位では断面を二つに折るとよい結果が得られる。
本発明の組織は、外科用に直ぐ使用でき、貴重な手術室の所要時間を節約することができるという事実を含むさまざまな特徴および利点を提供する。その上、二次手術の部位がなくまた患者にとってストレスが少ない。その結果麻酔をかけておく時間が短く、ドナー側の苦痛または病的状態もなく、また費用も少なくて済む可能性がある。組織は広範囲のサイズで入手できるようにすることができ、外科医は必要とするサイズを選択することができ、その結果屑をできるだけ少なくすることになる。すべての生体製品と同様に、肝炎、クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、またはウシ海綿状脳症（BSE）などの汚染性感染症が全くないという絶対的保証を与えることは不可能である。CJDおよびBSEの事例におけるNaOHの使用などの加工処理がどんな伝染の危険性でも低減できることを示しており、特に厳しいドナーの選別および実験室の試験と組み合わせると有効である。本発明の処理済みの組織は、清浄な乾燥した環境、および４℃および３０℃の間（５９から８６oＦ）の管理された温度で貯蔵することができる。
本発明の組織は、外科用に直ぐ使用でき、貴重な手術室の所要時間を節約することができるという事実を含むさまざまな特徴および利点を提供する。その上、二次手術の部位がなくまた患者にとってストレスが少ない。その結果麻酔をかけておく時間が短く、ドナー側の苦痛または病的状態もなく、また費用も少なくて済む可能性がある。組織は広範囲のサイズで入手できるようにすることができ、外科医は必要とするサイズを選択することができ、その結果屑をできるだけ少なくすることになる。すべての生体製品と同様に、肝炎、クロイツフェルト・ヤコブ病（CJD）、またはウシ海綿状脳症（BSE）などの汚染性感染症が全くないという絶対的保証を与えることは不可能である。CJDおよびBSEの事例におけるNaOHの使用などの加工処理がどんな伝染の危険性でも低減できることを示しており、特に厳しいドナーの選別および実験室の試験と組み合わせると有効である。本発明の処理済みの組織は、清浄な乾燥した環境、および４℃および３０℃の間（５９から８６oＦ）の管理された温度で貯蔵することができる。
試験手順：
コラゲナーゼ検定
コラゲナーゼと呼ばれる酵素のクラスが、この数年そのコラーゲン生体材料に及ぼすその影響を調べるために使用されている。例えばClostridium Histolyticum由来の細菌性コラゲナーゼは、哺乳類の宿主による材料の再吸収の傾向および速度の正確な予測物質として用いることができる（Yannas, I. V.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 9: 623~628; 1975）。架橋剤によるコラーゲンの修飾はコラゲナーゼの作用に対する受感性の著しい減少をもたらすので、そのような修飾が再吸収されるべき組織については行なわれないことが大切である。架橋がコラゲナーゼの活性を妨げる機構は完全には分かっていない。驚くべきことに本出願人等は、細菌コラゲナーゼが本発明の処理済み（アルキル化した）の組織を実際に分解することができることを発見した。したがってPOなどの物質によってアルキル化された組織は適切な機能上の特性をもち、コラゲナーゼ検定はこうして処理した組織の有用性を確かめるための依然として有効な道具である。
コラゲナーゼ検定
コラゲナーゼと呼ばれる酵素のクラスが、この数年そのコラーゲン生体材料に及ぼすその影響を調べるために使用されている。例えばClostridium Histolyticum由来の細菌性コラゲナーゼは、哺乳類の宿主による材料の再吸収の傾向および速度の正確な予測物質として用いることができる（Yannas, I. V.等の論文、J. Biomed. Mater. Res., 9: 623~628; 1975）。架橋剤によるコラーゲンの修飾はコラゲナーゼの作用に対する受感性の著しい減少をもたらすので、そのような修飾が再吸収されるべき組織については行なわれないことが大切である。架橋がコラゲナーゼの活性を妨げる機構は完全には分かっていない。驚くべきことに本出願人等は、細菌コラゲナーゼが本発明の処理済み（アルキル化した）の組織を実際に分解することができることを発見した。したがってPOなどの物質によってアルキル化された組織は適切な機能上の特性をもち、コラゲナーゼ検定はこうして処理した組織の有用性を確かめるための依然として有効な道具である。
コラゲナーゼ検定は、コラゲナーゼ酵素の作用によって生成される可溶性のコラーゲンペプチドの存在を示すニンヒドリンベースの検定法であり、下記のように行なうことができる。
１．組織を25〜30 mgの範囲で計量する。
２．コラゲナーゼ溶液（25mM塩化カルシウムを含む50mM Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２アミノエタンスルホン酸（「TES」）緩衝液（pH 7.4~7.5）に溶かしたコラゲナーゼ酵素（Sigma, type 1A）0.01 mg/ml）3.0 mlを加える。
３．３７℃で２４から９６時間インキュベートする。
４．割り当てられた時点で、コラゲナーゼ溶液100μlおよびニンヒドリン溶液（0.16%（w/v）塩化スズ（II）を含む200 mMクエン酸（pH 5.0）１部に対してエチレングリコールモノエチルエーテルに溶かした4%（w/v）ニンヒドリン１部）1.0mlを９５〜１００℃で３０分間インキュベートする。
５．室温で管を冷却する。
６．50%イソプロパノール1.0mlにコラゲナーゼ試料250μlを加える。
７．渦流を形成させ、570nmで吸光度を読み取る。
８．570nmにおける吸光度を組織片の重量で除してOD/mgを得る。OD/mgは、コラゲナーゼ酵素の作用によって分解したコラーゲンペプチド量の数値である。
コラゲナーゼ検定の結果は、試料をポジティブ（未処理）およびネガティブ（グルタルアルデヒドで架橋）対照試料の両者と比較することによって決定される。
１．組織を25〜30 mgの範囲で計量する。
２．コラゲナーゼ溶液（25mM塩化カルシウムを含む50mM Ｎ−トリス（ヒドロキシメチル）メチル−２アミノエタンスルホン酸（「TES」）緩衝液（pH 7.4~7.5）に溶かしたコラゲナーゼ酵素（Sigma, type 1A）0.01 mg/ml）3.0 mlを加える。
３．３７℃で２４から９６時間インキュベートする。
４．割り当てられた時点で、コラゲナーゼ溶液100μlおよびニンヒドリン溶液（0.16%（w/v）塩化スズ（II）を含む200 mMクエン酸（pH 5.0）１部に対してエチレングリコールモノエチルエーテルに溶かした4%（w/v）ニンヒドリン１部）1.0mlを９５〜１００℃で３０分間インキュベートする。
５．室温で管を冷却する。
６．50%イソプロパノール1.0mlにコラゲナーゼ試料250μlを加える。
７．渦流を形成させ、570nmで吸光度を読み取る。
８．570nmにおける吸光度を組織片の重量で除してOD/mgを得る。OD/mgは、コラゲナーゼ酵素の作用によって分解したコラーゲンペプチド量の数値である。
コラゲナーゼ検定の結果は、試料をポジティブ（未処理）およびネガティブ（グルタルアルデヒドで架橋）対照試料の両者と比較することによって決定される。
アミン指数
アミン指数は、アミン試薬との反応によって修飾された（およびそれによって実質上インビボで非反応性にされた）当初の有効アミンの割合と定義することができる。このような修飾は、ニンヒドリンに添加されたときアミンの「ルーヘマン紫」の呈色ができなくするはずであり、この直接関連する検定は下記のように行なうことができる。
１．ＤＩ水200μlを組織25〜30mgに加えた。
２．ニンヒドリン溶液1 mlを各管に加える。
３．管を９５〜１００℃で３０〜３５分間インキュベートする。
４．管を室温で冷却する。
５． 50%イソプロパノール溶液1 mlに試料250μlを加える。
６．渦流を形成させ、570nmで吸光度を読み取る。
７．アミン指数を計算する。
修飾された元のアミンの割合を計算するためには下記の式が用いられる。
アミン指数（％）＝｛〔対照*（OD/mg）−試料（OD/mg）〕／対照（OD/mg）｝×１００
OD/mgは、OD＠570を組織片の重量で除することによって求められる。
* 対照は修飾されていない組織である。
アミン指数は、アミン試薬との反応によって修飾された（およびそれによって実質上インビボで非反応性にされた）当初の有効アミンの割合と定義することができる。このような修飾は、ニンヒドリンに添加されたときアミンの「ルーヘマン紫」の呈色ができなくするはずであり、この直接関連する検定は下記のように行なうことができる。
１．ＤＩ水200μlを組織25〜30mgに加えた。
２．ニンヒドリン溶液1 mlを各管に加える。
３．管を９５〜１００℃で３０〜３５分間インキュベートする。
４．管を室温で冷却する。
５． 50%イソプロパノール溶液1 mlに試料250μlを加える。
６．渦流を形成させ、570nmで吸光度を読み取る。
７．アミン指数を計算する。
修飾された元のアミンの割合を計算するためには下記の式が用いられる。
アミン指数（％）＝｛〔対照*（OD/mg）−試料（OD/mg）〕／対照（OD/mg）｝×１００
OD/mgは、OD＠570を組織片の重量で除することによって求められる。
* 対照は修飾されていない組織である。
未反応のアルキル化剤の定量検定
この検定の目的は、一般にアミンの１００％のアルキル化は達成されないが、これが適切なアルキル化剤がないことによるものではないことを立証することである。本質においてこの検定は、余すところなく組織に曝したときアルキル化剤の検出可能なレベルがインキュベーション溶液中に残っていることを確認するために用いられる。組織がアルキル化剤に曝されたとき、残っている割合を定量するためにアルキル化剤溶液をサンプリングすることができる。この試験は、一部はアルキル化効率を評価する目的で行なわれる。
定量化には標準曲線を用いた評価を行なう。
１．グリシン0.0375gに0.2M炭酸塩（Na+2）緩衝液50 mlを加えることによって10mMグリシン溶液を調製する。
２．プロピレンオキシド（PO）の標準液を調製する（例えば、0.5%POから5%POの範囲）。この標準液は、合計5 mlになるように炭酸塩緩衝液にPOの正確な量を加えることによって調製される。
３．グリシン溶液1 mlをラベルを貼った試験管に加える。
４．各PO標準液1 mlをラベルを貼った試験管に加える。
５．渦流を形成させて混合し、室温で２４時間反応させる。
６．２４時間後、各標準液50μlをニンヒドリン溶液1 mlに加えた。
７．管を９５〜１００℃で３０分間インキュベートする。
８．管を室温で冷却する。
９．標準液250μlを50%イソプロパノール溶液1 mlに加えた。
１０．渦流を形成させ、570nmで吸光度を読み取る。
未知のプロピレンオキシド濃度を含有する試料を上記の方法を用いて評価する。いったんプロピレンオキシド標準曲線がプロットされたならば、標準曲線を用いてその未知のプロピレンオキシド濃度を含有する試料を推定することができる。
この検定の目的は、一般にアミンの１００％のアルキル化は達成されないが、これが適切なアルキル化剤がないことによるものではないことを立証することである。本質においてこの検定は、余すところなく組織に曝したときアルキル化剤の検出可能なレベルがインキュベーション溶液中に残っていることを確認するために用いられる。組織がアルキル化剤に曝されたとき、残っている割合を定量するためにアルキル化剤溶液をサンプリングすることができる。この試験は、一部はアルキル化効率を評価する目的で行なわれる。
定量化には標準曲線を用いた評価を行なう。
１．グリシン0.0375gに0.2M炭酸塩（Na+2）緩衝液50 mlを加えることによって10mMグリシン溶液を調製する。
２．プロピレンオキシド（PO）の標準液を調製する（例えば、0.5%POから5%POの範囲）。この標準液は、合計5 mlになるように炭酸塩緩衝液にPOの正確な量を加えることによって調製される。
３．グリシン溶液1 mlをラベルを貼った試験管に加える。
４．各PO標準液1 mlをラベルを貼った試験管に加える。
５．渦流を形成させて混合し、室温で２４時間反応させる。
６．２４時間後、各標準液50μlをニンヒドリン溶液1 mlに加えた。
７．管を９５〜１００℃で３０分間インキュベートする。
８．管を室温で冷却する。
９．標準液250μlを50%イソプロパノール溶液1 mlに加えた。
１０．渦流を形成させ、570nmで吸光度を読み取る。
未知のプロピレンオキシド濃度を含有する試料を上記の方法を用いて評価する。いったんプロピレンオキシド標準曲線がプロットされたならば、標準曲線を用いてその未知のプロピレンオキシド濃度を含有する試料を推定することができる。
含水率
含水率はMettler-Toledo HG53 Halogen Moisture Analyzerで分析した。２００℃の温度設定を用いた。結果は含水率％で記録される。
変性（収縮する）温度
変性温度は、コラーゲンが変性する温度である。この試験は、ChemDyne MC1000式引張試験装置で行なった。変性温度は、安定して温度の上昇する水浴中で30gの予備荷重を用いて測定した。結果は℃で表される。
本発明を下記の非限定的な実施例に関してさらに記述することにする。本発明の範囲から逸脱することなく、記述した実施形態で多くの変化を行うことが可能なことは当業者には明らかなはずである。したがって本発明の範囲は、本明細書に記載の実施形態には限定されるべきではなく、特許請求の範囲の言語によって記述される実施形態およびそれら実施形態と等価のものによってのみ限定されるべきである。
含水率はMettler-Toledo HG53 Halogen Moisture Analyzerで分析した。２００℃の温度設定を用いた。結果は含水率％で記録される。
変性（収縮する）温度
変性温度は、コラーゲンが変性する温度である。この試験は、ChemDyne MC1000式引張試験装置で行なった。変性温度は、安定して温度の上昇する水浴中で30gの予備荷重を用いて測定した。結果は℃で表される。
本発明を下記の非限定的な実施例に関してさらに記述することにする。本発明の範囲から逸脱することなく、記述した実施形態で多くの変化を行うことが可能なことは当業者には明らかなはずである。したがって本発明の範囲は、本明細書に記載の実施形態には限定されるべきではなく、特許請求の範囲の言語によって記述される実施形態およびそれら実施形態と等価のものによってのみ限定されるべきである。
実施例
実施例１．
ウシの心膜嚢を、最低年齢が生後１２ヵ月のUSDAが検定した健康な雌牛から採取した。新鮮な心膜を取り、一連の洗浄液、その後最終的に氷で冷やした洗浄水を通した。組織から外生組織を一掃し、新鮮な状態または−２０℃に保管して使用した。下記の通常の手順を用いて本発明に従って処理済みの組織を調製した。すべての試験手順は２０〜２５℃で行なった。
NaOHと中和
１．ウシの心膜40〜45ｇを計量する。
２．心膜を1.0M NaOH（ＤＩ水1 lに溶かしたNaOH 40g）1 l中に６０〜６５分間置く。pH測定用の試料を浸液の端から採取する。
３．NaOHをデカントし、組織を軽く搾り、濾過したＤＩ水2 l中に１５〜２０分間置く。
４．ＤＩ水をデカントし、組織をクエン酸塩緩衝液（ＤＩ水2 lに溶かしたクエン酸ナトリウム28gおよびクエン酸2.0g）2 l中に６０〜６５分間置く。pH測定用の試料を浸液の端から採取する。
５．クエン酸塩緩衝液をデカントし、組織を軽く搾り、組織を別のＤＩ水2 l中に３０〜３５分間置く。
組織のアルキル化
１．5%プロピレンオキシド溶液（0.2M炭酸塩緩衝液（pH 10.5〜10.6）950 mlに溶かしたプロピレンオキシド50 ml）を調製する。
２．NaOH処理した組織をプロピレンオキシド溶液中に置く。
３．プラットホーム式ふりまぜ機で７２〜９６時間混合する。
４．組織を溶液から取り出し、ＤＩ水1.5 l中に２４時間置く。
組織をヒドロキシプロピル化した後、アミン指数および未反応アルキル化剤の定量検定を行なって十分アルキル化されたことおよびPOを検証する。組織をワイヤメッシュのラック上に移し、Virtis Genesis式真空乾燥機中で115 mTorr（約0.13 Pa）で乾燥した。
結果：
表１．コラゲナーゼ活性
下記の表は、本明細書に記載の方法で調製した再吸収性組織をコラゲナーゼ0.01mg/mlで２４〜９６時間インキュベートしたときのコラゲナーゼ検定の結果を提供する。
実施例１．
ウシの心膜嚢を、最低年齢が生後１２ヵ月のUSDAが検定した健康な雌牛から採取した。新鮮な心膜を取り、一連の洗浄液、その後最終的に氷で冷やした洗浄水を通した。組織から外生組織を一掃し、新鮮な状態または−２０℃に保管して使用した。下記の通常の手順を用いて本発明に従って処理済みの組織を調製した。すべての試験手順は２０〜２５℃で行なった。
NaOHと中和
１．ウシの心膜40〜45ｇを計量する。
２．心膜を1.0M NaOH（ＤＩ水1 lに溶かしたNaOH 40g）1 l中に６０〜６５分間置く。pH測定用の試料を浸液の端から採取する。
３．NaOHをデカントし、組織を軽く搾り、濾過したＤＩ水2 l中に１５〜２０分間置く。
４．ＤＩ水をデカントし、組織をクエン酸塩緩衝液（ＤＩ水2 lに溶かしたクエン酸ナトリウム28gおよびクエン酸2.0g）2 l中に６０〜６５分間置く。pH測定用の試料を浸液の端から採取する。
５．クエン酸塩緩衝液をデカントし、組織を軽く搾り、組織を別のＤＩ水2 l中に３０〜３５分間置く。
組織のアルキル化
１．5%プロピレンオキシド溶液（0.2M炭酸塩緩衝液（pH 10.5〜10.6）950 mlに溶かしたプロピレンオキシド50 ml）を調製する。
２．NaOH処理した組織をプロピレンオキシド溶液中に置く。
３．プラットホーム式ふりまぜ機で７２〜９６時間混合する。
４．組織を溶液から取り出し、ＤＩ水1.5 l中に２４時間置く。
組織をヒドロキシプロピル化した後、アミン指数および未反応アルキル化剤の定量検定を行なって十分アルキル化されたことおよびPOを検証する。組織をワイヤメッシュのラック上に移し、Virtis Genesis式真空乾燥機中で115 mTorr（約0.13 Pa）で乾燥した。
結果：
表１．コラゲナーゼ活性
下記の表は、本明細書に記載の方法で調製した再吸収性組織をコラゲナーゼ0.01mg/mlで２４〜９６時間インキュベートしたときのコラゲナーゼ検定の結果を提供する。
OD/mgは、コラゲナーゼ酵素の作用によって分解したコラーゲンの量の相対値である。本発明のアルキル化した組織を含む各組織がコラゲナーゼの消化を受けやすいことが分かり、これはそれらが体内で再吸収される可能性の現れである。
表２．pH依存性
下記の表は、5%PO溶液中で２種類の異なるpHでインキュベートした場合のNaOH/PO処理した組織のアミン指数の結果を提供する。
組織 pH 9.5でアミン指数 pH 10.5でのアミン指数
NaOH/PO 84.76% 96.29%
関与した実験環境下では、アルキル化の程度はpHが高いほど増加する可能性があることが分かる。
下記の表は、5%PO溶液中で２種類の異なるpHでインキュベートした場合のNaOH/PO処理した組織のアミン指数の結果を提供する。
組織 pH 9.5でアミン指数 pH 10.5でのアミン指数
NaOH/PO 84.76% 96.29%
関与した実験環境下では、アルキル化の程度はpHが高いほど増加する可能性があることが分かる。
表３．時間依存性
下記の表は、5%PO溶液中pH 10.5で、ある時間インキュベートした場合のNaOH/PO処理した組織のアミン指数の結果を提供する。
組織 POインキュベーション72 時間 POインキュベーション72 時間
NaOH/PO 93.95% 96.29%
７２時間から９６時間までのインキュベーション期間中でさえ、わずかにアルキル化の増加があることが分かる。
下記の表は、5%PO溶液中pH 10.5で、ある時間インキュベートした場合のNaOH/PO処理した組織のアミン指数の結果を提供する。
組織 POインキュベーション72 時間 POインキュベーション72 時間
NaOH/PO 93.95% 96.29%
７２時間から９６時間までのインキュベーション期間中でさえ、わずかにアルキル化の増加があることが分かる。
表４．未反応アルキル化剤の定量検定
下記の表は、未反応アルキル化剤の検定から得られる標準曲線の例である。
570でのＯＤ
未反応アルキル化剤 0.7734
上記データをプロットするとそれは標準曲線を提供し、一般的な調製においてこの実施例の実験条件下では0.4から0.5％の間のプロピレンオキシドがアルキル化溶液中に未反応のまま残ると推定される。
下記の表は、未反応アルキル化剤の検定から得られる標準曲線の例である。
未反応アルキル化剤 0.7734
上記データをプロットするとそれは標準曲線を提供し、一般的な調製においてこの実施例の実験条件下では0.4から0.5％の間のプロピレンオキシドがアルキル化溶液中に未反応のまま残ると推定される。
表５．含水率
下記の表は、組織がアルキル化プロセスを通過する（７２〜９６時間の間に）に従って含水率がいかに増加する傾向にあるかを示している。
下記の表は、組織がアルキル化プロセスを通過する（７２〜９６時間の間に）に従って含水率がいかに増加する傾向にあるかを示している。
表６．変性温度
下記の表は、組織がアルキル化プロセスを通過するに従って変性（収縮する）温度が低下する傾向にある様子を示している。
下記の表は、組織がアルキル化プロセスを通過するに従って変性（収縮する）温度が低下する傾向にある様子を示している。
実施例２．
POでキャップしたウシの心膜のインビボにおける生体適合性および生体安定性の調査。
この調査では炎症、物性の変化、および宿主細胞による移植組織の基質の再造形の観点から、皮下の動物モデルでプロピレンオキシド（PO）でキャップした非架橋のウシの心膜をグルタルアルデヒド（GA）で架橋したウシの心膜と比較した。
POでキャップしたウシの心膜のインビボにおける生体適合性および生体安定性の調査。
この調査では炎症、物性の変化、および宿主細胞による移植組織の基質の再造形の観点から、皮下の動物モデルでプロピレンオキシド（PO）でキャップした非架橋のウシの心膜をグルタルアルデヒド（GA）で架橋したウシの心膜と比較した。
PO処理した組織の調製
新鮮なウシの心膜の貼布（約4cm×6cm）をまずlN NaOH中で１時間処理し、続いて50mMクエン酸塩緩衝液4 l中に２〜３回、１時間浸漬した。次いでNaOH処理した組織を、0.2M NaHCO3緩衝液（pH 10.5）100mlおよび2%プロピレンオキシドを含有する大型の試験管の中に入れた。管を自動ロッカー上で室温、４８時間静かに振とうさせた。組織をpHレベル6.5~7.5までの塩類液で十分に洗浄し、70％エタノール中で貯蔵した。
新鮮なウシの心膜の貼布（約4cm×6cm）をまずlN NaOH中で１時間処理し、続いて50mMクエン酸塩緩衝液4 l中に２〜３回、１時間浸漬した。次いでNaOH処理した組織を、0.2M NaHCO3緩衝液（pH 10.5）100mlおよび2%プロピレンオキシドを含有する大型の試験管の中に入れた。管を自動ロッカー上で室温、４８時間静かに振とうさせた。組織をpHレベル6.5~7.5までの塩類液で十分に洗浄し、70％エタノール中で貯蔵した。
GAで架橋した組織の調製
グルタルアルデヒド（GA）で架橋したウシの心膜の貼布は、Supple PeriGuard(商標)を含む「PeriGuard」の商標で市販されており、Bio-Vascular, Inc., St. Paul, MNから入手した。
グルタルアルデヒド（GA）で架橋したウシの心膜の貼布は、Supple PeriGuard(商標)を含む「PeriGuard」の商標で市販されており、Bio-Vascular, Inc., St. Paul, MNから入手した。
滅菌
濡れた組織の貼布を試料サイズ1cm×2cmに切断した。試料をプラスチックの包装紙（各４枚）上に平らに置き、プラスチックの包装紙を巻きつけることによって密封した。包まれた試料をプラスチック／アルミニウム箔の袋の中に入れ、その後アルゴンガスでパージし、ヒートシールした。袋は電子ビーム照射25±2.5Kgyによる滅菌用に送られた。
濡れた組織の貼布を試料サイズ1cm×2cmに切断した。試料をプラスチックの包装紙（各４枚）上に平らに置き、プラスチックの包装紙を巻きつけることによって密封した。包まれた試料をプラスチック／アルミニウム箔の袋の中に入れ、その後アルゴンガスでパージし、ヒートシールした。袋は電子ビーム照射25±2.5Kgyによる滅菌用に送られた。
移植
動物は生後３ヶ月のFisher 344の雄のラットである。各動物は２種類の異なる材料の移植組織を与えられた。手術の手順では動物をペントバルビタール（5 mg/100g）で麻酔し、背の上部を剃毛し、ブタジエン溶液で洗浄した。動物の背の中線上に2cmの切開を行なった。皮下組織の平坦部を横に切り裂いて背の左右の側に袋を形成した。１枚の試料を挿入し、各袋の中に平らに広げた。傷を手術用縫合糸で塞ぎ、ブタジエンで洗浄した。麻酔から覚めた後、動物を檻に戻した。
動物は生後３ヶ月のFisher 344の雄のラットである。各動物は２種類の異なる材料の移植組織を与えられた。手術の手順では動物をペントバルビタール（5 mg/100g）で麻酔し、背の上部を剃毛し、ブタジエン溶液で洗浄した。動物の背の中線上に2cmの切開を行なった。皮下組織の平坦部を横に切り裂いて背の左右の側に袋を形成した。１枚の試料を挿入し、各袋の中に平らに広げた。傷を手術用縫合糸で塞ぎ、ブタジエンで洗浄した。麻酔から覚めた後、動物を檻に戻した。
外殖
移植して４および１２週間後、動物を二酸化炭素の吸入によって屠殺した。試料を周囲の粘着組織と一緒に回収した。回収した試料を３片に切断した。１片は0.3%アジ化ナトリウムを含む塩類液中で貯蔵して縫合保持試験に使用され、第２片はブーアン固定液中で固定して包埋し、薄片に切り、ヘマトキシリンおよびエオジン（「H & E」）染色するために送られ、第３片は凍結して酵素消化検定に使用された。
移植して４および１２週間後、動物を二酸化炭素の吸入によって屠殺した。試料を周囲の粘着組織と一緒に回収した。回収した試料を３片に切断した。１片は0.3%アジ化ナトリウムを含む塩類液中で貯蔵して縫合保持試験に使用され、第２片はブーアン固定液中で固定して包埋し、薄片に切り、ヘマトキシリンおよびエオジン（「H & E」）染色するために送られ、第３片は凍結して酵素消化検定に使用された。
縫合保持の測定
補綴材から縫合糸のループを引き抜くのに必要な力を決定する縫合保持試験をChemDyne MC1000 (Columbia Labs, Inc.)式引張試験装置で行なった。5 - 0 Prolene縫合糸を、組織の端から2mm食い込んだところで組織を貫いてループにした。縫合糸のループを抜取率20 Hz、速度100mm／分で引き抜いた。
補綴材から縫合糸のループを引き抜くのに必要な力を決定する縫合保持試験をChemDyne MC1000 (Columbia Labs, Inc.)式引張試験装置で行なった。5 - 0 Prolene縫合糸を、組織の端から2mm食い込んだところで組織を貫いてループにした。縫合糸のループを抜取率20 Hz、速度100mm／分で引き抜いた。
酵素消化検定
組織試料をそれぞれ40 U/mlコラゲナーゼ（Worthington, Biochem Corp.）1.0mlおよび0.05%トリプシン／EDTA溶液1.0mlに浸潰した。試料を３７℃で１２時間インキュベートし、組織の完全性を目視で得点を与えた。
組織試料をそれぞれ40 U/mlコラゲナーゼ（Worthington, Biochem Corp.）1.0mlおよび0.05%トリプシン／EDTA溶液1.0mlに浸潰した。試料を３７℃で１２時間インキュベートし、組織の完全性を目視で得点を与えた。
結果：
縫合の保持
GAで架橋したウシの心膜は、移植期間（Eビームによる滅菌後１２週間まで）を通じてその縫合保持特性をほぼ維持したが、POでキャップした組織はEビームによる滅菌および移植終了後にかなりの変化があった（表７）。Eビーム照射は、POでキャップした組織の縫合保持率を約６０％まで低下させた。縫合保持率は、移植期間中にさらに低下した。しかしながら、POでキャップした組織の縫合保持率は移植後４週間で最も低いレベルに達したのち時間とともに増加するようにみえることは興味深い。
縫合の保持
GAで架橋したウシの心膜は、移植期間（Eビームによる滅菌後１２週間まで）を通じてその縫合保持特性をほぼ維持したが、POでキャップした組織はEビームによる滅菌および移植終了後にかなりの変化があった（表７）。Eビーム照射は、POでキャップした組織の縫合保持率を約６０％まで低下させた。縫合保持率は、移植期間中にさらに低下した。しかしながら、POでキャップした組織の縫合保持率は移植後４週間で最も低いレベルに達したのち時間とともに増加するようにみえることは興味深い。
表７．ラットにおけるEビームによる滅菌および移植前および後の組織試料の縫合保持力（g）
酵素消化
GA架橋は、移植の前および後（１２週間まで）のウシの心膜をコラゲナーゼおよび／またはトリプシンに対して耐性にした。しかしながらPOでキャップしたウシの心膜は、移植前にコラゲナーゼおよびトリプシンによって容易に消化された。ウシの心膜は、その自然の状態（すなわち非架橋）ではコラゲナーゼによって消化できるが、トリプシンによって消化できないコラーゲンにより大部分が作られているので、その組織がPOキャップ後トリプシンに影響されやすくなったことは興味深い。移植の終了後、POでキャップした試料は４週間目ではトリプシンにより完全に消化可能であったが１２週間目では部分的であった。移植の後期の段階では試料中に新しいコラーゲンが形成された可能性がある。
GA架橋は、移植の前および後（１２週間まで）のウシの心膜をコラゲナーゼおよび／またはトリプシンに対して耐性にした。しかしながらPOでキャップしたウシの心膜は、移植前にコラゲナーゼおよびトリプシンによって容易に消化された。ウシの心膜は、その自然の状態（すなわち非架橋）ではコラゲナーゼによって消化できるが、トリプシンによって消化できないコラーゲンにより大部分が作られているので、その組織がPOキャップ後トリプシンに影響されやすくなったことは興味深い。移植の終了後、POでキャップした試料は４週間目ではトリプシンにより完全に消化可能であったが１２週間目では部分的であった。移植の後期の段階では試料中に新しいコラーゲンが形成された可能性がある。
組織学的評価
組織学的試料のスライドガラス（H & E染色）を光学顕微鏡を用いて評価し、１から４段階で得点を与えた（表７）。移植後４週間でGA架橋した試料は、主に移植組織の外面に見られるかなりの量の多形核白血球（PMN）、マクロファージ、および異物巨細胞、ならびにリンパ球を特徴とする軽微ないし中位レベルの炎症性の応答を引き起こした。これと比べてきれいに見え、きわめてわずかな炎症性の細胞が存在するPOでキャップした試料では、きわめて軽度な反応が見られるかまたは全く見られなかった。GA架橋した組織の移植組織の周囲には繊維質の被嚢が現れたが、POでキャップした試料ではほとんど検出されなかった。POでキャップした移植組織は層状剥離しぼろぼろになっているように見えたが、GA架橋した組織の基質中のコラーゲン繊維構造は変化しなかった。
GA架橋した組織に対する炎症性の応答は移植後１２週間では４週目と同様で物質的完全性にほとんど変化がなかったが、PO処理した試料には顕著な変化があった。PO処理した組織の周囲および内部には、より多くの細胞性浸潤（特に繊維芽細胞）があった。POでキャップした組織の基質は、普通のウシの心膜で観察されるように起伏のない繊維質の構造を有する均質かつ異方性になった。組織の基質は、薄い繊維質の被膜下の若干の領域では繊維芽細胞、ネオコラーゲン、およびマクロファージをもつ肉芽組織に発展する特徴と似ていた。
組織学的試料のスライドガラス（H & E染色）を光学顕微鏡を用いて評価し、１から４段階で得点を与えた（表７）。移植後４週間でGA架橋した試料は、主に移植組織の外面に見られるかなりの量の多形核白血球（PMN）、マクロファージ、および異物巨細胞、ならびにリンパ球を特徴とする軽微ないし中位レベルの炎症性の応答を引き起こした。これと比べてきれいに見え、きわめてわずかな炎症性の細胞が存在するPOでキャップした試料では、きわめて軽度な反応が見られるかまたは全く見られなかった。GA架橋した組織の移植組織の周囲には繊維質の被嚢が現れたが、POでキャップした試料ではほとんど検出されなかった。POでキャップした移植組織は層状剥離しぼろぼろになっているように見えたが、GA架橋した組織の基質中のコラーゲン繊維構造は変化しなかった。
GA架橋した組織に対する炎症性の応答は移植後１２週間では４週目と同様で物質的完全性にほとんど変化がなかったが、PO処理した試料には顕著な変化があった。PO処理した組織の周囲および内部には、より多くの細胞性浸潤（特に繊維芽細胞）があった。POでキャップした組織の基質は、普通のウシの心膜で観察されるように起伏のない繊維質の構造を有する均質かつ異方性になった。組織の基質は、薄い繊維質の被膜下の若干の領域では繊維芽細胞、ネオコラーゲン、およびマクロファージをもつ肉芽組織に発展する特徴と似ていた。
表７．外殖片の４および１２週目の顕微鏡による評価（段階１から４）
パラメーター GA架橋 GA架橋 POキャップ POキャップ
(4週間） (12週間） (4週間） (12週間）
多形核白血球（PMN） ２ ２ １ １
リンパ球 ２ ２ １ １
血漿細胞 ０ ０ ０ ０
マクロファージ １ ２ ０ １
巨細胞 ２ ２ ０ １
壊死 ０ ０ ０ ０
腺維増殖 ０ ０ ０ ０
繊維形成 ２ ３ １ ２
脂肪浸潤物 ０ ０ ０ ０
繊維芽細胞の増殖 ０ ０ １ ２
パラメーター GA架橋 GA架橋 POキャップ POキャップ
(4週間） (12週間） (4週間） (12週間）
多形核白血球（PMN） ２ ２ １ １
リンパ球 ２ ２ １ １
血漿細胞 ０ ０ ０ ０
マクロファージ １ ２ ０ １
巨細胞 ２ ２ ０ １
壊死 ０ ０ ０ ０
腺維増殖 ０ ０ ０ ０
繊維形成 ２ ３ １ ２
脂肪浸潤物 ０ ０ ０ ０
繊維芽細胞の増殖 ０ ０ １ ２
結論として、GA架橋したウシの心膜と比較してPOでキャップした非架橋のウシの心膜は、移植後４および１２週目に現れる炎症細胞（PMNおよびマクロファージ）がより少ないことによって示されるように、引き起こされる炎症がより少なかった。GA架橋した組織はその物質的および構造的完全性の大部分を移植期間を通じて維持したが、POでキャップした組織は移植期間中に顕著な変化を受けるように見えた。移植の後、POでキャップした組織は最初の数週間以内に一部分解して縫合保持率の低下をもたらした。しかしながら、興味深いことに完全に体内に吸着されるのではなく、材料は新しい宿主細胞と一緒に徐々に再造形されるように見え、より強くなって縫合保持率を増した。１２週目の繊維芽細胞の増殖およびトリプシン消化に対する外殖片の耐性の増加によって示されるように、恐らく再造形プロセス中に新しいコラーゲンの形成が起こったと考えられる。組織学的実験は、移植の後期の段階（例えば１２週目）にはPOでキャップしたウシの心膜の基質が、正常な治癒過程を示す組織の特殊な型である肉芽組織に似はじめることを明らかにした。
Claims (11)
- 有効アミン基の８０％以上がアルキル化した滅菌された、非架橋の、細胞除去された、かつ精製されたウシの心膜組織を含む再吸収可能かつ再造形可能な移植材料。
- 有効アミン基の９０％以上がアルキル化した請求項１に記載の移植材料。
- 有効アミン基の９５％以上がアルキル化した請求項１に記載の移植材料。
- 材料が１，２−エポキシ−R（ただしRは炭素原子６個までのアルキル基）からなる群から選択されるアルキル化剤によってアルキル化されている、請求項１〜３のいずれか１項に記載の材料。
- アルキル化剤がプロピレンオキシドである、請求項４に記載の材料。
- アルキル化剤がメチルグリシジルエーテルである、請求項１に記載の材料。
- 請求項１〜６のいずれか１項に記載の再吸収可能で再造形可能な移植材料の調製方法であって、前記方法が、架橋剤を使用することなく、ウシの心膜組織をアルキル化剤でその組織中の有効アミン基の８０％以上がアルキル化されるのに適した条件下で処理するステップと、処理された組織をインビボで使用するために滅菌するステップとを含、方法。
- 前記組織がアルキル化されるのに適した条件下で処理を行うステップにおいて、その組織中の有効アミン基の９０％以上がアルキル化される、請求項７に記載の方法。
- 前記組織がアルキル化されるのに適した条件下で処理を行うステップにおいて、その組織中の有効アミン基の９５％以上がアルキル化される、請求項７に記載の方法。
- 清浄化した組織を前記アルキル化のステップの前に塩基で処理する、請求項７〜９のいずれか１項に記載の方法。
- アルキル化剤をpH９と１１の間で用い、アルキル化剤の濃度が２％（v／v）と５％（v／v）の間にあり、組織を少なくとも４８時間アルキル化剤に曝す、請求項７〜１０のいずれか１項に記載の方法。
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| WO1999058082A2 (en) * | 1998-05-14 | 1999-11-18 | The Cleveland Clinic Foundation | Processing of implantable animal tissues for dry storage |
| US7452371B2 (en) * | 1999-06-02 | 2008-11-18 | Cook Incorporated | Implantable vascular device |
| US6743574B1 (en) | 2000-09-12 | 2004-06-01 | Lifenet | Process for devitalizing soft-tissue engineered medical implants, and devitalized soft-tissue medical implants produced |
| US6734018B2 (en) * | 1999-06-07 | 2004-05-11 | Lifenet | Process for decellularizing soft-tissue engineered medical implants, and decellularized soft-tissue medical implants produced |
| US7063726B2 (en) * | 1998-06-30 | 2006-06-20 | Lifenet | Plasticized bone grafts and methods of making and using same |
| US8563232B2 (en) | 2000-09-12 | 2013-10-22 | Lifenet Health | Process for devitalizing soft-tissue engineered medical implants, and devitalized soft-tissue medical implants produced |
| US6293970B1 (en) * | 1998-06-30 | 2001-09-25 | Lifenet | Plasticized bone and soft tissue grafts and methods of making and using same |
| US6214054B1 (en) | 1998-09-21 | 2001-04-10 | Edwards Lifesciences Corporation | Method for fixation of biological tissues having mitigated propensity for post-implantation calcification and thrombosis and bioprosthetic devices prepared thereby |
| US6312474B1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-11-06 | Bio-Vascular, Inc. | Resorbable implant materials |
| US9522217B2 (en) | 2000-03-15 | 2016-12-20 | Orbusneich Medical, Inc. | Medical device with coating for capturing genetically-altered cells and methods for using same |
| US8460367B2 (en) | 2000-03-15 | 2013-06-11 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US8088060B2 (en) | 2000-03-15 | 2012-01-03 | Orbusneich Medical, Inc. | Progenitor endothelial cell capturing with a drug eluting implantable medical device |
| US9433457B2 (en) | 2000-12-09 | 2016-09-06 | Tsunami Medtech, Llc | Medical instruments and techniques for thermally-mediated therapies |
| US7549987B2 (en) | 2000-12-09 | 2009-06-23 | Tsunami Medtech, Llc | Thermotherapy device |
| US8465516B2 (en) * | 2001-07-26 | 2013-06-18 | Oregon Health Science University | Bodily lumen closure apparatus and method |
| EP1408847B1 (en) * | 2001-07-26 | 2005-05-04 | Oregon Health Sciences University | Vessel closure member and delivery apparatus |
| US8444636B2 (en) | 2001-12-07 | 2013-05-21 | Tsunami Medtech, Llc | Medical instrument and method of use |
| US6878168B2 (en) | 2002-01-03 | 2005-04-12 | Edwards Lifesciences Corporation | Treatment of bioprosthetic tissues to mitigate post implantation calcification |
| US8308797B2 (en) | 2002-01-04 | 2012-11-13 | Colibri Heart Valve, LLC | Percutaneously implantable replacement heart valve device and method of making same |
| US7128748B2 (en) | 2002-03-26 | 2006-10-31 | Synovis Life Technologies, Inc. | Circular stapler buttress combination |
| US20030187515A1 (en) * | 2002-03-26 | 2003-10-02 | Hariri Robert J. | Collagen biofabric and methods of preparing and using the collagen biofabric |
| AU2003228979A1 (en) * | 2002-05-10 | 2003-11-11 | Tyco Healthcare Group, Lp | Surgical stapling apparatus having a wound closure material applicator assembly |
| ES2383252T3 (es) | 2002-06-17 | 2012-06-19 | Tyco Healthcare Group Lp | Estructuras anulares de soporte |
| US7682392B2 (en) | 2002-10-30 | 2010-03-23 | Depuy Spine, Inc. | Regenerative implants for stabilizing the spine and devices for attachment of said implants |
| US7144588B2 (en) * | 2003-01-17 | 2006-12-05 | Synovis Life Technologies, Inc. | Method of preventing surgical adhesions |
| US8834864B2 (en) | 2003-06-05 | 2014-09-16 | Baxter International Inc. | Methods for repairing and regenerating human dura mater |
| BRPI0410919B8 (pt) * | 2003-06-05 | 2021-06-22 | Baxter Healthcare Sa | uso de uma película de colágeno eqüino |
| US7927626B2 (en) | 2003-08-07 | 2011-04-19 | Ethicon, Inc. | Process of making flowable hemostatic compositions and devices containing such compositions |
| US8337545B2 (en) | 2004-02-09 | 2012-12-25 | Cook Medical Technologies Llc | Woven implantable device |
| US20080140115A1 (en) * | 2004-08-17 | 2008-06-12 | Stopek Joshua B | Stapling Support Structures |
| US20060047291A1 (en) * | 2004-08-20 | 2006-03-02 | Uptake Medical Corporation | Non-foreign occlusion of an airway and lung collapse |
| US8372094B2 (en) | 2004-10-15 | 2013-02-12 | Covidien Lp | Seal element for anastomosis |
| CA2583866C (en) | 2004-10-18 | 2013-03-12 | Michael Bettuchi | Annular adhesive structure |
| US7455682B2 (en) | 2004-10-18 | 2008-11-25 | Tyco Healthcare Group Lp | Structure containing wound treatment material |
| US7845536B2 (en) | 2004-10-18 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Annular adhesive structure |
| US7938307B2 (en) | 2004-10-18 | 2011-05-10 | Tyco Healthcare Group Lp | Support structures and methods of using the same |
| BRPI0518437A2 (pt) * | 2004-11-16 | 2008-11-18 | Brian Cran | dispositivo e mÉtodo para tratamento de pulmço |
| US7744621B2 (en) * | 2004-12-06 | 2010-06-29 | Cook Incorporated | Inflatable occlusion devices, methods, and systems |
| US20060173470A1 (en) * | 2005-01-31 | 2006-08-03 | Oray B N | Surgical fastener buttress material |
| US7942890B2 (en) | 2005-03-15 | 2011-05-17 | Tyco Healthcare Group Lp | Anastomosis composite gasket |
| US9364229B2 (en) | 2005-03-15 | 2016-06-14 | Covidien Lp | Circular anastomosis structures |
| US20070203510A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-08-30 | Bettuchi Michael J | Annular disk for reduction of anastomotic tension and methods of using the same |
| US8197534B2 (en) * | 2005-03-31 | 2012-06-12 | Cook Medical Technologies Llc | Valve device with inflatable chamber |
| US20100012703A1 (en) * | 2005-05-05 | 2010-01-21 | Allison Calabrese | Surgical Gasket |
| KR20080026198A (ko) * | 2005-06-30 | 2008-03-24 | 안트로제네시스 코포레이션 | 태반 유도된 콜라겐 바이오패브릭을 사용한 고막의 복원 |
| CN1903144A (zh) * | 2005-07-29 | 2007-01-31 | 广东冠昊生物科技有限公司 | 生物型人工韧带及其制备方法 |
| CN1903143A (zh) * | 2005-07-29 | 2007-01-31 | 广东冠昊生物科技有限公司 | 生物型人工血管及其制备方法 |
| US20070032785A1 (en) | 2005-08-03 | 2007-02-08 | Jennifer Diederich | Tissue evacuation device |
| CN100482178C (zh) * | 2005-08-04 | 2009-04-29 | 广东冠昊生物科技有限公司 | 带生物膜的血管瘤夹 |
| US7658706B2 (en) * | 2005-12-05 | 2010-02-09 | Rti Biologics, Inc. | Vascular graft sterilization and decellularization |
| CN1986001B (zh) * | 2005-12-20 | 2011-09-14 | 广东冠昊生物科技股份有限公司 | 生物护创膜 |
| CN1985778B (zh) * | 2005-12-20 | 2010-10-13 | 广东冠昊生物科技股份有限公司 | 生物型人工角膜 |
| CN1986007B (zh) * | 2005-12-20 | 2011-09-14 | 广东冠昊生物科技股份有限公司 | 生物型外科补片 |
| CN1986006A (zh) | 2005-12-20 | 2007-06-27 | 广州知光生物科技有限公司 | 生物型神经导管 |
| US7670762B2 (en) * | 2006-01-17 | 2010-03-02 | Brennen Medical, Llc | Biocompatible tissue graft material for implant and method of making |
| US9629626B2 (en) | 2006-02-02 | 2017-04-25 | Covidien Lp | Mechanically tuned buttress material to assist with proper formation of surgical element in diseased tissue |
| US7793813B2 (en) | 2006-02-28 | 2010-09-14 | Tyco Healthcare Group Lp | Hub for positioning annular structure on a surgical device |
| ES2575933T3 (es) | 2006-05-31 | 2016-07-04 | Baxter International Inc. | Colágeno para su uso en la prevención de la formación de fibrosis epidural después de cirugía espinal |
| CN101332316B (zh) * | 2008-07-22 | 2012-12-26 | 广东冠昊生物科技股份有限公司 | 生物型鼻梁植入体 |
| US20100023129A1 (en) * | 2008-07-22 | 2010-01-28 | Guo-Feng Xu | Jawbone prosthesis and method of manufacture |
| CN101332314B (zh) * | 2008-07-22 | 2012-11-14 | 广东冠昊生物科技股份有限公司 | 生物型关节软骨修补件 |
| TWI436793B (zh) | 2006-08-02 | 2014-05-11 | Baxter Int | 快速作用之乾密封膠及其使用和製造方法 |
| WO2008021391A1 (en) * | 2006-08-15 | 2008-02-21 | Anthrogenesis Corporation | Umbilical cord biomaterial for medical use |
| WO2008060377A2 (en) | 2006-10-04 | 2008-05-22 | Anthrogenesis Corporation | Placental or umbilical cord tissue compositions |
| CA3178363A1 (en) | 2006-10-06 | 2008-05-15 | Celularity Inc. | Human placental collagen compositions, and methods of making and using the same |
| US7845533B2 (en) | 2007-06-22 | 2010-12-07 | Tyco Healthcare Group Lp | Detachable buttress material retention systems for use with a surgical stapling device |
| JP5528112B2 (ja) | 2006-10-26 | 2014-06-25 | コヴィディエン リミテッド パートナーシップ | バットレスアタッチメントに形状記憶合金を使用する方法 |
| WO2008073582A2 (en) | 2006-10-27 | 2008-06-19 | Edwards Lifesciences Corporation | Biological tissue for surgical implantation |
| US7993323B2 (en) | 2006-11-13 | 2011-08-09 | Uptake Medical Corp. | High pressure and high temperature vapor catheters and systems |
| US8585645B2 (en) * | 2006-11-13 | 2013-11-19 | Uptake Medical Corp. | Treatment with high temperature vapor |
| US8011550B2 (en) | 2009-03-31 | 2011-09-06 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical stapling apparatus |
| US8011555B2 (en) | 2007-03-06 | 2011-09-06 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical stapling apparatus |
| US8413871B2 (en) | 2007-03-06 | 2013-04-09 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus |
| US8038045B2 (en) | 2007-05-25 | 2011-10-18 | Tyco Healthcare Group Lp | Staple buttress retention system |
| US9101691B2 (en) | 2007-06-11 | 2015-08-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for pre-stressing and capping bioprosthetic tissue |
| US7950561B2 (en) | 2007-06-18 | 2011-05-31 | Tyco Healthcare Group Lp | Structure for attachment of buttress material to anvils and cartridges of surgical staplers |
| US7665646B2 (en) | 2007-06-18 | 2010-02-23 | Tyco Healthcare Group Lp | Interlocking buttress material retention system |
| US8062330B2 (en) | 2007-06-27 | 2011-11-22 | Tyco Healthcare Group Lp | Buttress and surgical stapling apparatus |
| US8932619B2 (en) * | 2007-06-27 | 2015-01-13 | Sofradim Production | Dural repair material |
| WO2009009398A1 (en) | 2007-07-06 | 2009-01-15 | Tsunami Medtech, Llc | Medical system and method of use |
| US20090018655A1 (en) * | 2007-07-13 | 2009-01-15 | John Brunelle | Composite Implant for Surgical Repair |
| US20090024224A1 (en) | 2007-07-16 | 2009-01-22 | Chen Silvia S | Implantation of cartilage |
| DE102007037051A1 (de) | 2007-07-24 | 2009-01-29 | Aesculap Ag | Flächiges Implantat |
| EP2198797B1 (en) | 2007-08-23 | 2011-04-13 | Aegea Medical, Inc. | Uterine therapy device |
| US20090068250A1 (en) | 2007-09-07 | 2009-03-12 | Philippe Gravagna | Bioresorbable and biocompatible compounds for surgical use |
| CZ301086B6 (cs) * | 2007-10-17 | 2009-11-04 | Bio-Skin, A. S. | Sterilní autologní, allogenní nebo xenogenní implantát a zpusob jeho výroby |
| US8322335B2 (en) | 2007-10-22 | 2012-12-04 | Uptake Medical Corp. | Determining patient-specific vapor treatment and delivery parameters |
| US8147532B2 (en) | 2007-10-22 | 2012-04-03 | Uptake Medical Corp. | Determining patient-specific vapor treatment and delivery parameters |
| TWI461227B (zh) * | 2007-10-30 | 2014-11-21 | Baxter Int | 再生生物功能性膠原生物基質用來治療內臟或體壁缺陷的用途 |
| US9308068B2 (en) | 2007-12-03 | 2016-04-12 | Sofradim Production | Implant for parastomal hernia |
| US8357387B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-01-22 | Edwards Lifesciences Corporation | Capping bioprosthetic tissue to reduce calcification |
| US9924992B2 (en) | 2008-02-20 | 2018-03-27 | Tsunami Medtech, Llc | Medical system and method of use |
| EP2259803B2 (en) | 2008-02-29 | 2019-03-13 | Ferrosan Medical Devices A/S | Device for promotion of hemostasis and/or wound healing |
| EP2113261B1 (en) * | 2008-04-29 | 2013-11-06 | Proxy Biomedical Limited | A Tissue Repair Implant |
| GB2471632B (en) * | 2008-05-02 | 2012-04-18 | Cook Biotech Inc | Self deploying SIS in needle |
| US8721632B2 (en) | 2008-09-09 | 2014-05-13 | Tsunami Medtech, Llc | Methods for delivering energy into a target tissue of a body |
| US8579888B2 (en) | 2008-06-17 | 2013-11-12 | Tsunami Medtech, Llc | Medical probes for the treatment of blood vessels |
| US9242026B2 (en) | 2008-06-27 | 2016-01-26 | Sofradim Production | Biosynthetic implant for soft tissue repair |
| US9387280B2 (en) * | 2008-09-05 | 2016-07-12 | Synovis Orthopedic And Woundcare, Inc. | Device for soft tissue repair or replacement |
| US20100094270A1 (en) | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Sharma Virender K | Method and Apparatus for Tissue Ablation |
| US10695126B2 (en) | 2008-10-06 | 2020-06-30 | Santa Anna Tech Llc | Catheter with a double balloon structure to generate and apply a heated ablative zone to tissue |
| US9561067B2 (en) | 2008-10-06 | 2017-02-07 | Virender K. Sharma | Method and apparatus for tissue ablation |
| US9561066B2 (en) | 2008-10-06 | 2017-02-07 | Virender K. Sharma | Method and apparatus for tissue ablation |
| US9561068B2 (en) | 2008-10-06 | 2017-02-07 | Virender K. Sharma | Method and apparatus for tissue ablation |
| US10064697B2 (en) | 2008-10-06 | 2018-09-04 | Santa Anna Tech Llc | Vapor based ablation system for treating various indications |
| US20100147921A1 (en) | 2008-12-16 | 2010-06-17 | Lee Olson | Surgical Apparatus Including Surgical Buttress |
| US11284931B2 (en) | 2009-02-03 | 2022-03-29 | Tsunami Medtech, Llc | Medical systems and methods for ablating and absorbing tissue |
| US8365972B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-02-05 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus |
| US7988027B2 (en) | 2009-03-31 | 2011-08-02 | Tyco Healthcare Group Lp | Crimp and release of suture holding buttress material |
| US8016178B2 (en) | 2009-03-31 | 2011-09-13 | Tyco Healthcare Group Lp | Surgical stapling apparatus |
| US8348126B2 (en) | 2009-03-31 | 2013-01-08 | Covidien Lp | Crimp and release of suture holding buttress material |
| US9486215B2 (en) | 2009-03-31 | 2016-11-08 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus |
| US7967179B2 (en) | 2009-03-31 | 2011-06-28 | Tyco Healthcare Group Lp | Center cinch and release of buttress material |
| WO2010129162A1 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Hansa Medical Products, Inc. | Self-adjusting medical device |
| US9039783B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-05-26 | Baxter International, Inc. | Method for the improvement of mesh implant biocompatibility |
| PT2442835E (pt) | 2009-06-16 | 2015-03-23 | Baxter Healthcare Sa | Esponja hemostática |
| FR2949688B1 (fr) | 2009-09-04 | 2012-08-24 | Sofradim Production | Tissu avec picots revetu d'une couche microporeuse bioresorbable |
| US9693772B2 (en) | 2009-10-15 | 2017-07-04 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for anvil and cartridge |
| US8157151B2 (en) | 2009-10-15 | 2012-04-17 | Tyco Healthcare Group Lp | Staple line reinforcement for anvil and cartridge |
| US20150231409A1 (en) | 2009-10-15 | 2015-08-20 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
| US10293553B2 (en) | 2009-10-15 | 2019-05-21 | Covidien Lp | Buttress brachytherapy and integrated staple line markers for margin identification |
| US9610080B2 (en) | 2009-10-15 | 2017-04-04 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for anvil and cartridge |
| US10842485B2 (en) | 2009-10-15 | 2020-11-24 | Covidien Lp | Brachytherapy buttress |
| US8900223B2 (en) | 2009-11-06 | 2014-12-02 | Tsunami Medtech, Llc | Tissue ablation systems and methods of use |
| US20140286911A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Allosource | Cell repopulated collagen matrix for soft tissue repair and regeneration |
| KR101811070B1 (ko) | 2009-12-16 | 2017-12-20 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 지혈 스폰지 |
| US9161801B2 (en) | 2009-12-30 | 2015-10-20 | Tsunami Medtech, Llc | Medical system and method of use |
| EP2542184B1 (en) | 2010-03-01 | 2016-05-25 | Colibri Heart Valve LLC | Percutaneously deliverable heart valve and methods associated therewith |
| US8679404B2 (en) | 2010-03-05 | 2014-03-25 | Edwards Lifesciences Corporation | Dry prosthetic heart valve packaging system |
| BR112012023769B1 (pt) | 2010-03-23 | 2020-11-10 | Edwards Lifesciences Corporation | método para preparar material de membrana de tecido bioprotético |
| SA111320355B1 (ar) | 2010-04-07 | 2015-01-08 | Baxter Heathcare S A | إسفنجة لايقاف النزف |
| CN103037845B (zh) | 2010-06-01 | 2015-11-25 | 巴克斯特国际公司 | 用于制备干燥、稳定的止血组合物的方法 |
| KR101865427B1 (ko) | 2010-06-01 | 2018-06-07 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 건성의 안정된 지혈 조성물의 제조 방법 |
| JP5973997B2 (ja) | 2010-06-01 | 2016-08-23 | バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッドＢａｘｔｅｒ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｃｏｒｐ０Ｒａｔｅｄ | 乾燥した安定な止血用組成物を作製するためのプロセス |
| US8906601B2 (en) | 2010-06-17 | 2014-12-09 | Edwardss Lifesciences Corporation | Methods for stabilizing a bioprosthetic tissue by chemical modification of antigenic carbohydrates |
| WO2012006124A2 (en) | 2010-06-28 | 2012-01-12 | Vela Biosystems Llc | Method and apparatus for the endoluminal delivery of intravascular devices |
| US9943353B2 (en) | 2013-03-15 | 2018-04-17 | Tsunami Medtech, Llc | Medical system and method of use |
| EP2637590B1 (en) | 2010-11-09 | 2022-04-13 | Aegea Medical, Inc. | Positioning apparatus for delivering vapor to the uterus |
| US9351829B2 (en) | 2010-11-17 | 2016-05-31 | Edwards Lifesciences Corporation | Double cross-linkage process to enhance post-implantation bioprosthetic tissue durability |
| US8348130B2 (en) | 2010-12-10 | 2013-01-08 | Covidien Lp | Surgical apparatus including surgical buttress |
| AU2011343755A1 (en) | 2010-12-14 | 2013-06-06 | Colibri Heart Valve Llc | Percutaneously deliverable heart valve including folded membrane cusps with integral leaflets |
| US9498317B2 (en) | 2010-12-16 | 2016-11-22 | Edwards Lifesciences Corporation | Prosthetic heart valve delivery systems and packaging |
| US9084602B2 (en) | 2011-01-26 | 2015-07-21 | Covidien Lp | Buttress film with hemostatic action for surgical stapling apparatus |
| US8479968B2 (en) | 2011-03-10 | 2013-07-09 | Covidien Lp | Surgical instrument buttress attachment |
| FR2972626B1 (fr) | 2011-03-16 | 2014-04-11 | Sofradim Production | Prothese comprenant un tricot tridimensionnel et ajoure |
| US8789737B2 (en) | 2011-04-27 | 2014-07-29 | Covidien Lp | Circular stapler and staple line reinforcement material |
| US8965499B2 (en) | 2011-04-29 | 2015-02-24 | Cyberonics, Inc. | Overwrap for nerve stimulation system |
| FR2977790B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
| FR2977789B1 (fr) | 2011-07-13 | 2013-07-19 | Sofradim Production | Prothese pour hernie ombilicale |
| US8998059B2 (en) | 2011-08-01 | 2015-04-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Adjunct therapy device having driver with cavity for hemostatic agent |
| EP2741676A1 (en) | 2011-08-09 | 2014-06-18 | Cook General Biotechnology LLC | Vial useable in tissue extraction procedures |
| US9492170B2 (en) | 2011-08-10 | 2016-11-15 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Device for applying adjunct in endoscopic procedure |
| US9101359B2 (en) | 2011-09-13 | 2015-08-11 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical staple cartridge with self-dispensing staple buttress |
| US8998060B2 (en) | 2011-09-13 | 2015-04-07 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Resistive heated surgical staple cartridge with phase change sealant |
| US9999408B2 (en) | 2011-09-14 | 2018-06-19 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with fluid fillable buttress |
| US9254180B2 (en) | 2011-09-15 | 2016-02-09 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with staple reinforcement clip |
| US9125649B2 (en) | 2011-09-15 | 2015-09-08 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical instrument with filled staple |
| US8814025B2 (en) | 2011-09-15 | 2014-08-26 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Fibrin pad matrix with suspended heat activated beads of adhesive |
| US9393018B2 (en) | 2011-09-22 | 2016-07-19 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical staple assembly with hemostatic feature |
| US9198644B2 (en) | 2011-09-22 | 2015-12-01 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Anvil cartridge for surgical fastening device |
| US8985429B2 (en) | 2011-09-23 | 2015-03-24 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Surgical stapling device with adjunct material application feature |
| CA2847615A1 (en) | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Sofradim Production | Multilayer implants for delivery of therapeutic agents |
| JP2014528264A (ja) | 2011-09-30 | 2014-10-27 | ソフラディム・プロダクション | 軽重量メッシュの可逆性硬さ |
| US8899464B2 (en) | 2011-10-03 | 2014-12-02 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Attachment of surgical staple buttress to cartridge |
| US9089326B2 (en) | 2011-10-07 | 2015-07-28 | Ethicon Endo-Surgery, Inc. | Dual staple cartridge for surgical stapler |
| CA2851355C (en) | 2011-10-07 | 2020-02-18 | Aegea Medical Inc. | Integrity testing method and apparatus for delivering vapor to the uterus |
| EP2766059B1 (en) | 2011-10-11 | 2022-11-23 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
| WO2013053755A2 (en) | 2011-10-11 | 2013-04-18 | Baxter International Inc. | Hemostatic compositions |
| US9675351B2 (en) | 2011-10-26 | 2017-06-13 | Covidien Lp | Buttress release from surgical stapler by knife pushing |
| AR088531A1 (es) | 2011-10-27 | 2014-06-18 | Baxter Int | Composiciones hemostaticas |
| US8584920B2 (en) | 2011-11-04 | 2013-11-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable buttress |
| US8967448B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-03-03 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including buttress attachment via tabs |
| US9113885B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-08-25 | Covidien Lp | Buttress assembly for use with surgical stapling device |
| US9010608B2 (en) | 2011-12-14 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Releasable buttress retention on a surgical stapler |
| US9351732B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-05-31 | Covidien Lp | Buttress attachment to degradable polymer zones |
| US9351731B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-05-31 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus including releasable surgical buttress |
| US9237892B2 (en) | 2011-12-14 | 2016-01-19 | Covidien Lp | Buttress attachment to the cartridge surface |
| US9162011B2 (en) | 2011-12-19 | 2015-10-20 | Allosource | Flowable matrix compositions and methods |
| FR2985271B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Tricot a picots |
| FR2985170B1 (fr) | 2011-12-29 | 2014-01-24 | Sofradim Production | Prothese pour hernie inguinale |
| US9010612B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Buttress support design for EEA anvil |
| US9010609B2 (en) | 2012-01-26 | 2015-04-21 | Covidien Lp | Circular stapler including buttress |
| US9326773B2 (en) | 2012-01-26 | 2016-05-03 | Covidien Lp | Surgical device including buttress material |
| US10940167B2 (en) | 2012-02-10 | 2021-03-09 | Cvdevices, Llc | Methods and uses of biological tissues for various stent and other medical applications |
| US9931116B2 (en) | 2012-02-10 | 2018-04-03 | Covidien Lp | Buttress composition |
| US8820606B2 (en) | 2012-02-24 | 2014-09-02 | Covidien Lp | Buttress retention system for linear endostaplers |
| JP6241624B2 (ja) | 2012-03-06 | 2017-12-06 | フェロサン メディカル デバイシーズ エイ／エス | 止血ペーストを収容する加圧容器 |
| EP2825216B1 (en) | 2012-06-12 | 2015-08-19 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry haemostatic composition |
| US20140005793A1 (en) * | 2012-06-21 | 2014-01-02 | Keith Cameron Koford | Novel biological implant compositions, implants and methods |
| US9572576B2 (en) | 2012-07-18 | 2017-02-21 | Covidien Lp | Surgical apparatus including surgical buttress |
| FR2994185B1 (fr) | 2012-08-02 | 2015-07-31 | Sofradim Production | Procede de preparation d’une couche poreuse a base de chitosane |
| US20140048580A1 (en) | 2012-08-20 | 2014-02-20 | Covidien Lp | Buttress attachment features for surgical stapling apparatus |
| FR2995788B1 (fr) | 2012-09-25 | 2014-09-26 | Sofradim Production | Patch hemostatique et procede de preparation |
| FR2995779B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-09-25 | Sofradim Production | Prothese comprenant un treillis et un moyen de consolidation |
| FR2995778B1 (fr) | 2012-09-25 | 2015-06-26 | Sofradim Production | Prothese de renfort de la paroi abdominale et procede de fabrication |
| EP2900174B1 (en) | 2012-09-28 | 2017-04-12 | Sofradim Production | Packaging for a hernia repair device |
| US9161753B2 (en) | 2012-10-10 | 2015-10-20 | Covidien Lp | Buttress fixation for a circular stapler |
| US10238771B2 (en) | 2012-11-08 | 2019-03-26 | Edwards Lifesciences Corporation | Methods for treating bioprosthetic tissue using a nucleophile/electrophile in a catalytic system |
| US20140131418A1 (en) | 2012-11-09 | 2014-05-15 | Covidien Lp | Surgical Stapling Apparatus Including Buttress Attachment |
| US9192384B2 (en) | 2012-11-09 | 2015-11-24 | Covidien Lp | Recessed groove for better suture retention |
| US9295466B2 (en) | 2012-11-30 | 2016-03-29 | Covidien Lp | Surgical apparatus including surgical buttress |
| US9681936B2 (en) | 2012-11-30 | 2017-06-20 | Covidien Lp | Multi-layer porous film material |
| US9522002B2 (en) | 2012-12-13 | 2016-12-20 | Covidien Lp | Surgical instrument with pressure distribution device |
| US9402627B2 (en) | 2012-12-13 | 2016-08-02 | Covidien Lp | Folded buttress for use with a surgical apparatus |
| US9204881B2 (en) | 2013-01-11 | 2015-12-08 | Covidien Lp | Buttress retainer for EEA anvil |
| US9433420B2 (en) | 2013-01-23 | 2016-09-06 | Covidien Lp | Surgical apparatus including surgical buttress |
| US9192383B2 (en) | 2013-02-04 | 2015-11-24 | Covidien Lp | Circular stapling device including buttress material |
| US9414839B2 (en) | 2013-02-04 | 2016-08-16 | Covidien Lp | Buttress attachment for circular stapling device |
| AU2014214700B2 (en) | 2013-02-11 | 2018-01-18 | Cook Medical Technologies Llc | Expandable support frame and medical device |
| US9504470B2 (en) | 2013-02-25 | 2016-11-29 | Covidien Lp | Circular stapling device with buttress |
| US20140239047A1 (en) | 2013-02-28 | 2014-08-28 | Covidien Lp | Adherence concepts for non-woven absorbable felt buttresses |
| US9782173B2 (en) | 2013-03-07 | 2017-10-10 | Covidien Lp | Circular stapling device including buttress release mechanism |
| FR3006581B1 (fr) | 2013-06-07 | 2016-07-22 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| FR3006578B1 (fr) | 2013-06-07 | 2015-05-29 | Sofradim Production | Prothese a base d’un textile pour voie laparoscopique |
| WO2014202760A2 (en) | 2013-06-21 | 2014-12-24 | Ferrosan Medical Devices A/S | Vacuum expanded dry composition and syringe for retaining same |
| US9615922B2 (en) | 2013-09-30 | 2017-04-11 | Edwards Lifesciences Corporation | Method and apparatus for preparing a contoured biological tissue |
| US9782211B2 (en) | 2013-10-01 | 2017-10-10 | Uptake Medical Technology Inc. | Preferential volume reduction of diseased segments of a heterogeneous lobe |
| US10959839B2 (en) | 2013-10-08 | 2021-03-30 | Edwards Lifesciences Corporation | Method for directing cellular migration patterns on a biological tissue |
| US9655620B2 (en) | 2013-10-28 | 2017-05-23 | Covidien Lp | Circular surgical stapling device including buttress material |
| EP3470094B1 (en) | 2013-12-11 | 2020-07-22 | Ferrosan Medical Devices A/S | Dry composition comprising an extrusion enhancer |
| US9844378B2 (en) | 2014-04-29 | 2017-12-19 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus and methods of adhering a surgical buttress thereto |
| US9993290B2 (en) | 2014-05-22 | 2018-06-12 | Aegea Medical Inc. | Systems and methods for performing endometrial ablation |
| US10179019B2 (en) | 2014-05-22 | 2019-01-15 | Aegea Medical Inc. | Integrity testing method and apparatus for delivering vapor to the uterus |
| EP3000489B1 (en) | 2014-09-24 | 2017-04-05 | Sofradim Production | Method for preparing an anti-adhesion barrier film |
| EP3000432B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-05-04 | Sofradim Production | Textile-based prosthesis for treatment of inguinal hernia |
| EP3000433B1 (en) | 2014-09-29 | 2022-09-21 | Sofradim Production | Device for introducing a prosthesis for hernia treatment into an incision and flexible textile based prosthesis |
| JP6726852B2 (ja) | 2014-10-13 | 2020-07-22 | フェッローサン メディカル ディバイス エー／エス | 止血および創傷治癒に使用するための乾燥組成物 |
| US10485604B2 (en) | 2014-12-02 | 2019-11-26 | Uptake Medical Technology Inc. | Vapor treatment of lung nodules and tumors |
| EP3029189B1 (en) | 2014-12-05 | 2021-08-11 | Sofradim Production | Prosthetic porous knit, method of making same and hernia prosthesis |
| US10835216B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-11-17 | Covidien Lp | Spinneret for manufacture of melt blown nonwoven fabric |
| AU2015371184B2 (en) | 2014-12-24 | 2020-06-25 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for retaining and mixing first and second substances |
| US10531906B2 (en) | 2015-02-02 | 2020-01-14 | Uptake Medical Technology Inc. | Medical vapor generator |
| US10470767B2 (en) | 2015-02-10 | 2019-11-12 | Covidien Lp | Surgical stapling instrument having ultrasonic energy delivery |
| EP3059255B1 (en) | 2015-02-17 | 2020-05-13 | Sofradim Production | Method for preparing a chitosan-based matrix comprising a fiber reinforcement member |
| WO2016164519A1 (en) | 2015-04-10 | 2016-10-13 | Covidien Lp | Surgical stapler with integrated bladder |
| EP3085337B1 (en) | 2015-04-24 | 2022-09-14 | Sofradim Production | Prosthesis for supporting a breast structure |
| EP3106185B1 (en) | 2015-06-19 | 2018-04-25 | Sofradim Production | Synthetic prosthesis comprising a knit and a non porous film and method for forming same |
| CA2986981A1 (en) | 2015-07-03 | 2017-01-12 | Ferrosan Medical Devices A/S | Syringe for mixing two components and for retaining a vacuum in a storage condition |
| EP3195830B1 (en) | 2016-01-25 | 2020-11-18 | Sofradim Production | Prosthesis for hernia repair |
| CN109069064B (zh) | 2016-02-19 | 2022-05-13 | 埃杰亚医疗公司 | 用于确定体腔的完整性的方法和设备 |
| US11331140B2 (en) | 2016-05-19 | 2022-05-17 | Aqua Heart, Inc. | Heated vapor ablation systems and methods for treating cardiac conditions |
| US10959731B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-03-30 | Covidien Lp | Buttress attachment for surgical stapling instrument |
| WO2018007849A1 (en) * | 2016-07-05 | 2018-01-11 | Carlos Alvarado | Serous membrane for ocular surface disorders |
| US20180071526A1 (en) * | 2016-09-10 | 2018-03-15 | Cook Biotech Incorporated | Electrostimulative graft products, and related methods of use and manufacture |
| EP3312325B1 (en) | 2016-10-21 | 2021-09-22 | Sofradim Production | Method for forming a mesh having a barbed suture attached thereto and the mesh thus obtained |
| US11026686B2 (en) | 2016-11-08 | 2021-06-08 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress to anvil and/or cartridge of surgical stapling instrument |
| US10874768B2 (en) | 2017-01-20 | 2020-12-29 | Covidien Lp | Drug eluting medical device |
| US10925607B2 (en) | 2017-02-28 | 2021-02-23 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with staple sheath |
| US10368868B2 (en) | 2017-03-09 | 2019-08-06 | Covidien Lp | Structure for attaching buttress material to anvil and cartridge of surgical stapling instrument |
| US11096610B2 (en) | 2017-03-28 | 2021-08-24 | Covidien Lp | Surgical implants including sensing fibers |
| EP3398554A1 (en) | 2017-05-02 | 2018-11-07 | Sofradim Production | Prosthesis for inguinal hernia repair |
| US11129673B2 (en) | 2017-05-05 | 2021-09-28 | Uptake Medical Technology Inc. | Extra-airway vapor ablation for treating airway constriction in patients with asthma and COPD |
| US10849625B2 (en) | 2017-08-07 | 2020-12-01 | Covidien Lp | Surgical buttress retention systems for surgical stapling apparatus |
| US10945733B2 (en) | 2017-08-23 | 2021-03-16 | Covidien Lp | Surgical buttress reload and tip attachment assemblies for surgical stapling apparatus |
| US11344364B2 (en) | 2017-09-07 | 2022-05-31 | Uptake Medical Technology Inc. | Screening method for a target nerve to ablate for the treatment of inflammatory lung disease |
| WO2019051476A1 (en) | 2017-09-11 | 2019-03-14 | Incubar, LLC | SEALING DEVICE FOR USE AS A VASCULAR DUCT IMPLANT FOR REDUCING ENDOFUCTION |
| US11350988B2 (en) | 2017-09-11 | 2022-06-07 | Uptake Medical Technology Inc. | Bronchoscopic multimodality lung tumor treatment |
| USD845467S1 (en) | 2017-09-17 | 2019-04-09 | Uptake Medical Technology Inc. | Hand-piece for medical ablation catheter |
| US11419658B2 (en) | 2017-11-06 | 2022-08-23 | Uptake Medical Technology Inc. | Method for treating emphysema with condensable thermal vapor |
| US11141151B2 (en) | 2017-12-08 | 2021-10-12 | Covidien Lp | Surgical buttress for circular stapling |
| US11490946B2 (en) | 2017-12-13 | 2022-11-08 | Uptake Medical Technology Inc. | Vapor ablation handpiece |
| US11065000B2 (en) | 2018-02-22 | 2021-07-20 | Covidien Lp | Surgical buttresses for surgical stapling apparatus |
| US10758237B2 (en) | 2018-04-30 | 2020-09-01 | Covidien Lp | Circular stapling apparatus with pinned buttress |
| US11432818B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-09-06 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies |
| US11426163B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-08-30 | Covidien Lp | Universal linear surgical stapling buttress |
| EP4321182A2 (en) | 2018-05-09 | 2024-02-14 | Ferrosan Medical Devices A/S | Method for preparing a haemostatic composition |
| US11284896B2 (en) | 2018-05-09 | 2022-03-29 | Covidien Lp | Surgical buttress loading and attaching/detaching assemblies |
| CN113015494A (zh) | 2018-06-01 | 2021-06-22 | 圣安娜技术有限公司 | 多级蒸汽消融治疗方法以及蒸汽产生和输送系统 |
| US11219460B2 (en) | 2018-07-02 | 2022-01-11 | Covidien Lp | Surgical stapling apparatus with anvil buttress |
| US10806459B2 (en) | 2018-09-14 | 2020-10-20 | Covidien Lp | Drug patterned reinforcement material for circular anastomosis |
| CN109260517B (zh) * | 2018-09-19 | 2020-10-30 | 杭州启明医疗器械股份有限公司 | 一种可预装干燥生物心脏瓣膜及其制备方法 |
| US10952729B2 (en) | 2018-10-03 | 2021-03-23 | Covidien Lp | Universal linear buttress retention/release assemblies and methods |
| EP3852683A1 (en) | 2018-11-01 | 2021-07-28 | Edwards Lifesciences Corporation | Transcatheter pulmonic regenerative valve |
| EP3653171A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-20 | Sofradim Production | Implants suitable for soft tissue repair |
| US11653927B2 (en) | 2019-02-18 | 2023-05-23 | Uptake Medical Technology Inc. | Vapor ablation treatment of obstructive lung disease |
| US11730472B2 (en) | 2019-04-25 | 2023-08-22 | Covidien Lp | Surgical system and surgical loading units thereof |
| US11478245B2 (en) | 2019-05-08 | 2022-10-25 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
| US11596403B2 (en) | 2019-05-08 | 2023-03-07 | Covidien Lp | Surgical stapling device |
| CN110420352A (zh) * | 2019-07-01 | 2019-11-08 | 薛安全 | 一种生物型眼组织修复材料及其制备方法 |
| CN110327135B (zh) * | 2019-08-29 | 2019-12-20 | 上海白衣缘生物工程有限公司 | 一种硬脑膜生物补片及其制备方法 |
| US11571208B2 (en) | 2019-10-11 | 2023-02-07 | Covidien Lp | Surgical buttress loading units |
| US11523824B2 (en) | 2019-12-12 | 2022-12-13 | Covidien Lp | Anvil buttress loading for a surgical stapling apparatus |
| US11547407B2 (en) | 2020-03-19 | 2023-01-10 | Covidien Lp | Staple line reinforcement for surgical stapling apparatus |
| US11337699B2 (en) | 2020-04-28 | 2022-05-24 | Covidien Lp | Magnesium infused surgical buttress for surgical stapler |
| US11707276B2 (en) | 2020-09-08 | 2023-07-25 | Covidien Lp | Surgical buttress assemblies and techniques for surgical stapling |
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Family Cites Families (29)
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| US3991184A (en) | 1973-10-05 | 1976-11-09 | Martin Kludas | Agent for the care of skin |
| JPH0679616B2 (ja) * | 1985-07-25 | 1994-10-12 | 株式会社高研 | 架橋化医用品 |
| US5059211A (en) | 1987-06-25 | 1991-10-22 | Duke University | Absorbable vascular stent |
| US5749915A (en) * | 1988-08-24 | 1998-05-12 | Focal, Inc. | Polymeric endoluminal paving process |
| US5085629A (en) | 1988-10-06 | 1992-02-04 | Medical Engineering Corporation | Biodegradable stent |
| DE3835237C1 (ja) * | 1988-10-15 | 1989-12-28 | B. Braun Melsungen Ag, 3508 Melsungen, De | |
| US4915113A (en) | 1988-12-16 | 1990-04-10 | Bio-Vascular, Inc. | Method and apparatus for monitoring the patency of vascular grafts |
| US5258021A (en) | 1992-01-27 | 1993-11-02 | Duran Carlos G | Sigmoid valve annuloplasty ring |
| US5411965A (en) * | 1993-08-23 | 1995-05-02 | Arizona Board Of Regents | Use of delta opioid receptor antagonists to treat cocaine abuse |
| GB9400163D0 (en) | 1994-01-06 | 1994-03-02 | Geistlich Soehne Ag | Membrane |
| US5503638A (en) | 1994-02-10 | 1996-04-02 | Bio-Vascular, Inc. | Soft tissue stapling buttress |
| WO1995031946A1 (en) * | 1994-05-24 | 1995-11-30 | Smith & Nephew Plc | Intervertebral disc implant |
| US5783214A (en) * | 1994-06-13 | 1998-07-21 | Buford Biomedical, Inc. | Bio-erodible matrix for the controlled release of medicinals |
| US5447922A (en) * | 1994-08-24 | 1995-09-05 | Bristol-Myers Squibb Company | α-phosphonosulfinic squalene synthetase inhibitors |
| US5837533A (en) * | 1994-09-28 | 1998-11-17 | American Home Products Corporation | Complexes comprising a nucleic acid bound to a cationic polyamine having an endosome disruption agent |
| US5599852A (en) * | 1994-10-18 | 1997-02-04 | Ethicon, Inc. | Injectable microdispersions for soft tissue repair and augmentation |
| US5998401A (en) * | 1995-02-28 | 1999-12-07 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, compositions, and methods |
| US5728152A (en) | 1995-06-07 | 1998-03-17 | St. Jude Medical, Inc. | Bioresorbable heart valve support |
| CN1228780A (zh) * | 1996-08-28 | 1999-09-15 | 普罗克特和甘保尔公司 | 用作基质金属蛋白酶抑制剂的次膦酸酰胺 |
| US5752965A (en) | 1996-10-21 | 1998-05-19 | Bio-Vascular, Inc. | Apparatus and method for producing a reinforced surgical fastener suture line |
| US5932236A (en) | 1997-03-06 | 1999-08-03 | Bass; James S. | Pharmaceutical composition and methods for using it |
| CA2290481C (en) * | 1997-05-22 | 2009-09-08 | Merck Patent Gesellschaft Mit Beschraenkter Haftung | Peptide-coated implants and processes for their preparation |
| US6166184A (en) * | 1997-08-18 | 2000-12-26 | Medtronic Inc. | Process for making a bioprosthetic device |
| ATE212865T1 (de) | 1998-03-23 | 2002-02-15 | Bio Vascular Inc | Implantate und verfahren zu deren herstellung |
| US6106555A (en) * | 1998-12-15 | 2000-08-22 | Av Healing Llc | Method for tissue fixation |
| AU3910700A (en) * | 1999-03-22 | 2000-10-09 | Immugen Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of immune diseases |
| EP1211347B1 (en) * | 1999-06-25 | 2007-08-22 | Kaneka Corporation | Regenerated collagen fiber reduced in odor and improved in suitability for setting, process for producing the same, and method of setting |
| US6312474B1 (en) * | 1999-09-15 | 2001-11-06 | Bio-Vascular, Inc. | Resorbable implant materials |
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