JP5358219B2

JP5358219B2 - 腸疾患治療剤

Info

Publication number: JP5358219B2
Application number: JP2009044126A
Authority: JP
Inventors: 武神谷; 卓志城; 美千子鹿野; 泰夫二宮
Original assignee: Daiwa Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiwa Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2009-02-26
Filing date: 2009-02-26
Publication date: 2013-12-04
Anticipated expiration: 2029-02-26
Also published as: JP2010195728A

Description

本発明は、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群などの治療に有効な腸疾患治療剤に関するものである。

近年、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群の患者が増加している。炎症性腸疾患は、潰瘍性大腸炎とクローン病とに分けられ、炎症を伴う腸疾患である。これらの腸疾患は、原因として細菌やウイルスの感染、アレルギーによる消化管の微小炎症、遺伝、消化管免疫異常などが関連しているものと考えられているが、特定はされていない。

炎症性腸疾患の治療法としては、外科的処置、ステロイド剤の投与、また、サリチル酸誘導体の投与が行われるが、いずれも対処療法であり、薬剤の投与を中止すると、症状が再発する。また、上述した薬剤の投与では、副作用の問題が生じる。

また、過敏性腸症候群は、これまで緊張や不安によるものと考えられてきた。しかしながら、近年、感染症後過敏性腸症候群の概念が確立され、過敏性腸症候群患者では、神経と接するマスト細胞数が増加していることや、炎症性サイトカインの産生亢進などの報告（非特許文献１参照）もあり、多くの因子が関与しているものと考えられるようになってきた。

L-H Wang, et al. ,"Bacillary dysentery as a causative factor of irritable bowel syndrome and pathogenesis", BMJ Publishing Group Ltd & British Society of Gastroenterology,vol.53, pp.1096-1101, 2004. T.Hirata, et al. "Evaluation of Pharamacological Profile of Ramosetron, a Novel Therpeutic Agent for Irritable Bowel Syndrome", Journal of Pharmacological Sciences, vol.104, pp.263-273, 2007. 宮本英典、他、「ＧＳＲＳが六君子湯による消化器症状のＱＯＬ改善の評価に有用であった１例」、四国医学雑誌、第６３巻、第３，４号、２００７年。

ところで、近年、過敏性腸症候群に有効な薬剤が開発されている（アステラス製薬株式会社製：イリボー（登録商標）および非特許文献２参照）。しかしながら、この使用が男性に限られているという問題がある。また、上述したように、炎症性腸疾患に対しては、対処療法としての薬剤はあるが、直接有効な薬剤が開発されていないという問題がある。このように、現状では、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤があまり開発されていないという問題がある。

本発明は、以上のような問題点を解消するためになされたものであり、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤を提供することを目的とする。

本発明に係る腸疾患治療剤は、米糠より抽出したでんぷんをグルコアミラーゼで分解して水溶性多糖体抽出液を得る第１過程と、バシディオミセテス類のレンチナスエドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｓｅｄｏｄｅｓ）を培養した培養濾液に硫酸アンモニウムを加え、この沈澱物から酵素の複合体を得る第２過程と、第１過程で得た水溶性多糖体抽出液と第２過程で得た酵素の複合体とを加えｐＨ４．５で３０〜６０分反応させ、さらにｐＨ６．０で３０〜６０分反応させることによって、第１過程で得た水溶性多糖体抽出液に生物学的装飾を施す第３過程とにより生成した生成物質を有効成分として含むものである。

上記腸疾患治療剤において、生成物質は、多糖複合体である。なお、この腸疾患治療剤は、上記生成物質を有効成分として炎症性腸疾患および過敏性腸症候群の治療に用いられるものである。

以上説明したように、本発明によれば、第１過程で得た水溶性多糖体抽出液と第２過程で得た酵素の複合体とを加えて反応させ、さらにｐＨ６．０で３０〜６０分反応させることによって、第１過程で得た水溶性多糖体抽出液に生物学的装飾を施すことで生成した生成物質により、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群の治療に有効な薬剤を提供することができるという優れた効果が得られる。

以下、本発明の実施の形態について説明する。本発明の実施の形態における腸疾患治療剤の製造について説明する。

まず、米糠より抽出したでんぷんをグルコアミラーゼで分解し、水溶性多糖体抽出液を得る。例えば、米糠１０００ｇに水５リットルを加え、これを１００℃に加熱して熱水抽出を６０分間行った後、不溶物を濾別する。このように、米糠より熱水で抽出して不溶物を濾別した後、濾別した濾液中のでんぷんをグルコアミラーゼで加水分解することにより、米糠ヘミセルロース抽出液を得る。米糠以外にもヘミセルロースであれば使用し得る。特にイネ科の植物のヘミセルロースは原料として優れている。

次に、バシディオミセテス類のレンチナスエドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｓｅｄｏｄｅｓ）を培養した酵素複合体を作製する。この培地組成について、以下の表１に示す。

上述した培地での培養の後、培養濾液に硫酸アンモニウムを５０％飽和となるように加え、生じた沈澱物を分別し、Ｌｅｎｔｉｎｕｓｅｄｏｄｅｓの酵素複合体（Ｅｎｚｙｍｅ−ＬＥ）を得る。

最後に、前述した米糠ヘミセルロース（水溶性多糖体）抽出液４．５リットルに、上述したＥｎｚｙｍｅ−ＬＥ３ｇを加え、最初にｐＨを４．５に調整し、４０℃で３０分反応させて、さらにｐＨを６．０に調整して３０分反応させ、Ｌｅｎｔｉｎｕｓｅｄｏｄｅｓの菌体外酵素によって修飾された米糠ヘミセルロース（ＲＢＸ−ＬＥ：生成物質）を作製する。これが、本実施の形態における腸疾患治療剤の有効成分である。この有効成分となる物質の主成分は、β−１,４キシロピラノース鎖を主とするキシランであることが分析の結果判明している。

例えば、上述したようにして作製した生成物質を除菌、滅菌してこのまま濃縮すれば、腸疾患治療剤の液剤として使用することができる。さらに凍結乾燥やスプレードライによって粉体化して錠剤、顆粒の腸疾患治療剤として使用することもできる。

ここで、ＲＢＸ−ＬＥの理化学的性質は以下の表２に示す通りである。

次に、上述した本実施の形態における腸疾患治療剤の効果について、実施例を用いて説明する。

［実施例１］
始めに、実施例１について説明する。本実施例では、炎症性腸疾患モデルとして、「Swiss-Webster,CD-1」マウスを対象とする。

＜実験内容＞
まず、試験開始日において、上記マウスの正常群および対照群に、溶媒を経口投与する。この溶媒は、ＲＢＸ−ＬＥからなる腸疾患治療剤を投与するときに溶解するために用いられるものである。また、正常群を除く各群に、炎症性腸疾患を発生させる目的として、５％の硫酸デキストランナトリウム（DDS）水溶液を、試験開始日から試験終了の１日前まで、自由摂取（平均摂水量：１０ｍｌ／日）させる。加えて、正常群を除く対照群の中において、低用量群には１２．５ｍｇ／ｋｇ、中用量群には２５ｍｇ／ｋｇ、また、高用量群には５０ｍｇ／ｋｇとなるように、ＲＢＸ−ＬＥからなる腸疾患治療剤を経口投与する。なお、例えば、１２．５ｍｇ／ｋｇは、体重１ｋｇ当たりに１２．５ｍｇを投与することを示す。また、正常群には、DDSを含まない水道水を与える。

＜評価＞
評価１：（１）体重の減少、（２）便の性状、（３）血便の程度の、症状および兆候の程度を、０〜４の５段階で評価し、各個体の評価値の平均値をＤＡＩ（Disease Activity Index）とする。例えば、評価値０は、（１）、（２）、（３）の各症状が見られない状態である。
評価２：試験終了後に剖検し、大腸の長さを測定し、各群間での比較を行う。
＜統計処理＞
各群の比較は、一元配置分散分析を行い、Dunnettの多重比較を行う。有意水準は５％とする。

＜結果＞
上述した実験による評価の結果について以下の表３に示す。

表３からわかるように、ＲＢＸ−ＬＥからなる腸疾患治療剤５０ｍｇ／ｋｇ投与した群は、投与しない群（対象）に比較して、ＤＩＡが低く、効果が認められた。

［実施例２］
次に、実施例２について説明する。本実施例では、炎症性腸疾患モデルとして、ローマＩＩ〜ＩＩＩ基準により過敏性腸症候群と診断された患者（２８名、２５〜７０歳）を被検者とする。なお、試験の実施に先立ち、被検者には、試験を実施した医院の倫理委員会で承認された試験実施計画に基づいた試験の説明を行い、被検者より、文書による同意を取得している。

＜実験内容＞
被検者群を無作為に２群に分ける。
一方の群は、ＲＢＸ−ＬＥからなる腸疾患治療剤１ｇを１日２回、４週間摂取する。この群は１６名である。
他方の群は、プラセボ１ｇを、１日２回、４週間摂取する。この群は１２名である。

＜評価＞
評価１：各群において、試験開始時および試験終了時に、消化器症状をＧＳＲＳ（Gastrointestinal Symptom Rating Scale）スコアとして評価する（非特許文献３参照）。
評価２：試験終了後に、被検者により体調を評価する。腸疾患治療剤を摂取したことによる効果を、「よかった］，「まあまあよかった」，「どちらともいえない」，「あまりよくなかった」，および「悪かった」で、被検者に示してもらう。

＜結果＞
上述した実験による評価の結果について以下に示す。

評価１の結果
表４に、ＧＳＲＳの総合スコアの結果を示す。また、表５に、ＧＳＲＳの中の「下痢」についての評価結果を示す。また、表６に、ＧＳＲＳの中の「便秘」についての評価結果を示す。総合スコアの結果では、腸疾患治療剤を摂取した群で有意に低く、消化器症状の改善が示された。また、「下痢」および「便秘」のＧＳＲＳスコアについても、腸疾患治療剤を摂取した群においては、摂取の前後で誘起なスコアの低下が確認される。なお、これらの評価結果は、「Wilcoxon sign rank test」に従って検定している。

評価２の結果
表７に、被検者による体調評価の結果を示す。表７では、「よかった］，「まあまあよかった」を「有効」とした。また、「どちらともいえない」，「あまりよくなかった」，および「悪かった」を、「無効・悪化」とした。表７の結果より、腸疾患治療剤を摂取した群で、腸疾患治療剤の有効性が高いことが示されている。

なお、腸疾患治療剤を摂取したいずれの群においても、この摂取に起因する副作用は確認されない。

以上に説明したように、本発明の腸疾患治療剤によれば、これを摂取することが、炎症性腸疾患や過敏性腸症候群の治療に有効であることがわかる。

Claims

米糠より抽出したでんぷんをグルコアミラーゼで分解して水溶性多糖体抽出液を得る第１過程と、
バシディオミセテス類のレンチナスエドデス（Ｌｅｎｔｉｎｕｓｅｄｏｄｅｓ）を培養した培養濾液に硫酸アンモニウムを加え、この沈澱物から酵素の複合体を得る第２過程と、
前記第１過程で得た水溶性多糖体抽出液に前記第２過程で得た酵素の複合体を加えてｐＨ４．５で３０〜６０分反応させ、さらにｐＨ６．０で３０〜６０分反応させることによって、前記第１過程で得た水溶性多糖体抽出液に生物学的装飾を施す第３過程と
により生成した生成物質を有効成分として含み、
前記生成物質を有効成分として炎症性腸疾患および過敏性腸症候群の治療に用いられることを特徴とする腸疾患治療剤。
請求項１記載の腸疾患治療剤において、
前記生成物質は、多糖複合体であることを特徴とする腸疾患治療剤。